JP6097764B2 - 生分解性組織接着剤用のイソシアネート官能性プレポリマー - Google Patents

Description

本発明は、イソシアネート官能性プレポリマー、ならびにその製造方法に関する。本発明はまた、かかるイソシアネート官能性プレポリマーを含有する組織接着剤系、ならびに少なくとも２つのチャンバーおよびこの型の組織接着剤系を有する分配装置に関する。

最近になって、適切な接着剤の使用を通して縫合糸に代わるまたは補助することに大きな関心が広がっている。特に、傷跡を小さく、ほとんど目立たないようにすることに重点を置く、整形外科の分野にて、接着剤がより頻繁に使用されている。

手術用の縫合糸の代替品として許容されるためには、組織接着剤は様々な特有の特性を有する必要がある。これには、使用が容易であること、接着剤が組織のより深層にまで侵入または到達し得ないように適度の粘度を有することが挙げられる。古典的な手術では、迅速に硬化することがさらに要求されるのに対して、整形外科では接着剤接合を修正することが可能であり、したがって硬化速度は速すぎてはならない。接着剤はまた、生体適合するものでなければならず、組織傷害性または血栓形成能があっても、あるいはアレルギー誘発性であってもならない。

組織接着剤として使用される種々の材料が商業的に利用可能である。これには、シアノアクリレート、すなわち、デルマボンド（Dermabond（登録商標））（オクチル−２−シアノアクリレート）およびヒストアクリル・ブルー（Histoacryl Blue（登録商標））（ブチルシアノアクリレート）が挙げられる。しかしながら、短い硬化時間および結合領域の脆性はその使用を制限する。シアノアクリレートは、その生分解性が乏しいため、生体外での使用にしか適さない。

バイオグルー（BioGlue（登録商標））、すなわちグルタルアルデヒドとウシ血清アルブミンの混合物、種々のコラーゲンおよびゼラチンに基づく系（フロシール（FloSeal（登録商標））ならびにフィブリン接着剤（ティスコール（Tissucol））などの生物学的接着剤が、シアノアクリレートの代替品として利用可能である。これらの系の主たる役割は出血を止めること（止血）である。フィブリン接着剤は、コストが高い他に、接着力が相対的に弱く、破壊が速いことを特徴とし、その結果、引っ張られていない組織でそれほど重度でない損傷に使用され得るに過ぎない。フロシール（登録商標）などのコラーゲンおよびゼラチンに基づく系は、専ら止血効果が得られるように作用する。さらには、フィブリンおよびトロンビンはヒト材料より抽出され、コラーゲンおよびゼラチンは動物材料より抽出されるため、生物学的系による感染の危険が常にある。その上、生物学的材料は冷凍庫での貯蔵が不可欠であり、そのため被災地におけるなどの緊急時対応に、軍事演習等に用いることができない。この場合、外傷性傷害は、緊急時に創傷部に塗布され、水分を除去することで血液凝固を惹起する無機粒状物である、クイッククロット（QuikClot（登録商標））またはクイッククロット ＡＣＳ＋（QuikClot ACS+）（登録商標）で治療することができる。クイッククロット（登録商標）は、火傷に至る、大きな発熱反応をもたらす。クイッククロット ＡＣＳ＋（登録商標）はその中に塩が組み込まれているガーゼである。出血を止めるのに該系を創傷部にしっかりと押さえ付ける必要がある。

ＥＰ２０１１８０８Ａ１は、親水性２成分系ポリウレタン系に基づく組織接着剤に言及する。これらの組織接着剤は、細胞組織を覆うか、閉じるか、または結合するのに、特に創傷部を結合するのに用いられる。これに記載の組織接着剤は、組織との強い結合、接合した継ぎ目で得られる高レベルの柔軟性、塗布の容易性、広く調節可能な硬化時間および高い生体適合性により区別される。

しかしながら、従来の組織接着剤を用いる場合には、ある問題も生じる。組織接着剤が長期にわたって水にさらされると、ポリウレタン系は親水性であるために、その膨潤が起こる可能性がある。その結果、組織接着剤の組織への結合は減少し、それが結合の耐久性に全体として悪影響をもたらしうる。

ＥＰ２１４５６３４Ａ１はポリウレアに基づく２Ｋ接着剤系を強調して記載する。これらの接着剤系は、アミノ酸より特にかつ構造的に誘導される第二ジアミンを有する、脂肪族イソシアネートに基づくイソシアネート官能性プレポリマーの反応を介してなし得ることができる。これらの接着剤系は出血を止める止血剤として特に適しており、有益な結合特性も有する。さらには、これらの系は、より重度の損傷においてさえ、組織片を再接合または結合させ、そのことは創傷部を治癒するのに都合がよい。

ポリウレタンに基づく接着剤がＥＰ２１４５６３４Ａ１に記載されるが、それは主に外用剤を意図とするものである。かくして、体に塗布する場合、傷が癒えた後、該接着剤がそこで分解する必要がある。これは従来の接着剤には当てはまらない。

ＷＯ２００９／１０６２４５Ａ２は、組織接着剤としてのポリウレア系の製造および使用を強調して記載する。そこに示される系は少なくとも２種の成分を含む。この系は、脂肪族ポリイソシアネートとポリエステルポリオールとの反応を介して得ることができる、アミノ官能性アスパラギン酸エステルおよびイソシアネート官能性プレポリマーを含む。記載されている２成分系ポリウレア系は、ヒトおよび動物の細胞構造体の創傷部を塞ぐための組織接着剤として使用され得る。その際に、極めて有益な接着結果が得られ得る。ポリウレア系は６ヶ月までの期間内に生分解するように設計されている。

ＷＯ２００９／１０６２４５Ａ２に記載されている系の場合で、生分解の間に主に分離されるエステル基は、使用されるプレポリマーのポリオール成分中に認められる。個々の成分の製造には相対的に大きな労力を必要とする。

かくして、アクセスが容易なだけでなく、生理条件下で分離され得るさらなるまたは代替的な官能基を有する新規なプレポリマーを提供することが望ましい。

従って、本発明の目的は、容易にアクセスでき、生理条件下で優れた分解能を示し、生理条件下にて硬化剤で有益な接着性を示す物質に速やかに変形するプレポリマーを提供することである。

この課題は、
ａ）少なくとも１個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有するＨ官能性スターター化合物とアルキレンオキシドおよびコモノマーとのヒドロキシル基を有する前駆体（Hydroxygruppen tragenden Vorstufe）への反応、ここで、該コモノマーは、ラクチド、グリコリド、環状ジカルボン酸無水物ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され、該コモノマーは、統計共重合によりヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖中に組み込まれ、および
ｂ）工程ａ）からのヒドロキシル基を有する前駆体と多官能性イソシアネートとの、イソシアネート官能性プレポリマーへの反応
によって得られるイソシアネート官能性プレポリマーによって解決された。

換言すれば、本発明のポリマー鎖中のイソシアネート官能性プレポリマーは、アルキレンオキシド化合物と、およびラクチド、グリコリドおよび／または環状ジカルボン酸無水物とを、ツェレビチノフ活性Ｈ原子を含有するスターター化合物上で統計共重合に付して得られるエステル基を含有する。該エステル基は、特に、ブロック中に組み込まれるものではない。該方法にて、不定冠詞「ａ」、「ａｎ」等は、各々、これらの成分が数種ある時でさえ、所望により互いに反応しうることを意味する。特定の成分、特にコモノマーはまた、二量体または三量体として、例えばジラクチドとして使用され得る。

意外にも、かかるイソシアネート官能性プレポリマーが、例えば患者の体内で生物学的に分解可能であることが明らかにされた。この点において、分解期間は、創傷部を塞ぐ治癒の持続期間より長く、例えば、４週間である。これに関して、特にポリマー鎖中のコモノマー単位の統計分布は、それらが硬化接着剤における「所定の破壊点」として作用するため、分解速度に有益に働くようである。コモノマー成分が生分解の間に影響を受けるか、または破壊されるとすれば、ポリマーの鎖長は結果的に極めて迅速に短くなる。

同時に、本発明のイソシアネート官能性プレポリマーは、特にヒトまたは動物組織への高接着性ならびに高硬化速度により区別される。その上、本発明のイソシアネート官能性プレポリマーを含む接着剤系は、上記した組織毒性、血栓形成およびアレルギー形成の可能性に関する要件とも合致する。

本発明は、その範囲にて、少なくとも１個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有するＨ官能性スターター化合物を提供する。ツェレビチノフ活性Ｈ原子とは、本発明の範囲内にある酸性Ｈ原子または「活性」Ｈ原子を示す。それは、通常、適切なグリニャール試薬との反応を通して決定され得る。ツェレビチノフ活性Ｈ原子の量は、典型的には、試験される物質と、臭化メチルマグネシウム（ＣＨ３−ＭｇＢｒ）との反応である、次の反応式：ＣＨ_３−ＭｇＢｒ ＋ ＲＯＨ → ＣＨ_４ ＋ Ｍｇ（ＯＲ）Ｂｒ
に従って発生する、メタンの放出を通して測定される。

ツェレビチノフ活性Ｈ原子は、典型的には、Ｃ−Ｈ酸性基、有機基、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ（有機基としてのＲを有する）、および−ＣＯＯＨから由来する。

特に適切なＨ官能性スターター化合物は１〜３５の、特に１〜１６の、好ましくは１〜８の１個のＨ官能基を有し、ここでＨ官能基は上記したツェレビチノフ活性Ｈ原子と関連する。

直鎖および／または分岐鎖のポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテル−ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル−ポリカーボネートおよびそれらの組み合わせより特に選択される、ポリヒドロキシ官能性ポリマーは、Ｈ官能性スターター化合物として特に適する。

Ｈ官能性スターター化合物として用いられるヒドロキシル基を有するポリマーがポリエーテルであるか、またはポリエーテル基を有する限りにおいて、それらは、より好ましくはエチレンオキシド単位を含有し、ここでそのような最終前のアルキレンオキシド付加生成物中のエチレンオキシドの比例重量は、特に少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％である。例えば、エチレンオキシド単位の比例重量は、各々、ヒドロキシル基を有するポリマーの質量に関連して、４０〜９０重量％、好ましくは５０〜８０重量％である。ポリエーテル構造またはポリエーテル成分の基は、各々、他のアルキレンオキシド単位、特に例えば、（ポリ）プロピレンオキシド、（ポリ）ブチレンオキシドまたは他の（ポリ）アルキレンオキシド基およびその混合物を通して形成され得る。Ｈ官能性スターター化合物の分子量は広く変化し得る。かくして、平均分子量は、例えば、１７〜１００００ｇ／モル、とりわけより好ましくは２００〜９０００ｇ／モルである。平均分子量は、一般的方法を用いて、例えばゲル浸透クロマトグラフィーを介して、またはＯＨ値を測定することにより決定され得る、ポリマー化合物の数平均を示す。言い換えれば、モノマースターター化合物は、アンモニアまたはエチレングリコールなどの本発明のプレポリマーのＨ官能性スターター化合物として選択され得る。また、オリゴマースターター化合物として、例えば、平均分子量が２００〜６００ｇ／モルのポリエーテル、ならびに６００より大きく１００００ｇ／モルまでの、または８００〜９０００ｇ／モルの高分子量のポリマースターター化合物が挙げられる。

使用が好ましい、ヒドロキシ官能性スターターの他に、アミノ官能性スターターが使用されてもよい。ヒドロキシ官能性スターター化合物の例は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび高級脂肪族モノオール、特に脂肪族アルコール、フェノール、アルキル置換のフェノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，１２−ドデカンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、シュークロース、ヒドロキノン、ベンズカテコール、レソルシノール、ビスフェノールＦ、ビスフェノールＡ、１，３，５−トリヒドロキシベンゼン、ならびにホルムアルデヒドおよびフェノールからなるメチロール基を含有する縮合体またはウレアである。高官能性スターター化合物もまた、水素添加された澱粉の加水分解生成物に基づいて使用されてもよい。これらは、例えばＥＰ１５２５２４４Ａ１に記載される。

アミノ基含有のＨ官能性スターター化合物の例は、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、アニリン、トルイジンの異性体、ジアミノトルエンの異性体、ジアミノジフェニルメタンの異性体、ならびにメチロール基を含有ホルムアルデヒドとメラミンとからなる縮合物の他に、アニリンとホルムアルデヒドを縮合させてジアミノジフェニルメタンとするより固形の生成物、ならびにマンニッヒ塩基である。また、環状カルボン酸からの開環生成物もまた、水素化物およびポリオールにおけるスターター化合物として使用され得る。一例として、一方で、フタル酸無水物またはコハク酸無水物からなる開環生成物が挙げられ、他方で、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，１２−ドデカンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトールまたはソルビトールが挙げられる。さらに、一または多官能性カルボン酸をスターター化合物として直接使用することも可能である。

さらには、該スターター化合物のプレハブ化アルキレンオキシドの付加生成物、すなわち好ましくは、５〜１０００ｍｇＫＯＨ／ｇの、好ましくは１０〜１０００ＫＯＨｍｇ／ｇのＯＨ値を有するポリエーテルポリオールも、この方法におけるスターター化合物として用いることができ、あるいは反応混合物に添加され得る。ポリエステルポリオール、好ましくはＯＨ値を６〜８００ｍｇＫＯＨ／ｇの範囲で含むポリエステルポリオールをコスターターとして本発明の方法にて用いることも可能である。この点、適当なポリエステルポリオールは従来の方法に従って、例えば炭素数２〜１２の有機ジカルボン酸および多価アルコール、好ましくは炭素数２〜１２、好ましくは炭素数２〜６のジオールより生成することができる。

その上、Ｈ官能性スターター物質として、ポリカーボネートポリオール、ポリエステルカーボネートポリオールまたはポリエーテルカーボネートポリオール（好ましくは、ポリカーボネートジオール、ポリエステルカーボネートジオールまたはポリエーテルカーボネートジオール）であって、好ましくは各々が６〜８００ｍｇＫＯＨ／ｇの範囲のＯＨ値を有する化合物をスターターまたはコスターターとして用いることができる。これらの化合物は、例えば、ホスゲン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたは炭酸ジフェニルと、二またはそれ以上の官能性アルコールあるいはポリエステルポリオールまたはポリエーテルポリオールとの反応を通して生成される。

ポリエーテルカーボネートポリオールはまた、それらが、例えば、Ｈ官能性スターター物質の存在下、アルキレンオキシド（エポキシド）と二酸化炭素との触媒反応を通して得られるようにも使用し得る（例えば、ＥＰ−Ａ ２０４６８６１を参照のこと）。これらのポリエーテルカーボネートポリオールは、好ましくは、５ｍｇＫＯＨ／ｇ以上で、２４０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下のＯＨ値を、特に好ましくは９ｍｇＫＯＨ／ｇ以上で、２００ｍｇＫＯＨ／ｇ以下のＯＨ値を有する。

本発明のプレポリマーを製造する工程ａ）にて、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび高級脂肪族モノオール、特に脂肪アルコール、フェノール、アルキル置換のフェノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，１２−ドデカンジオール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、シュークロース、ヒドロキノン、ブレンズカテコール、レゾルシン、ビスフェノールＦ、ビスフェノールＡ、１，３，５−トリヒドロキシベンゾール、メチロール基含有のホルムアルデヒドとフェノールとの縮合体、および水素化デンプン加水分解生成物などの、好ましくはヒドロキシル基を含むアミノ基不含のＨ官能性スターター化合物を活性水素の担体として供する。Ｈ官能性スターター化合物の混合物も同様に使用され得る。

本発明に従って用いることのできるアルキレンオキシド化合物として、それらは、代替的に、炭素数２〜２４の、特に炭素数２〜１２の、より好ましくは炭素数２〜６のアルキレンオキシドより、ならびに上記される型の種々のアルキレンオキシド化合物の組み合わせより選択される。炭素数２〜２４のエポキシドは、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１−ブテンオキシド、２，３−ブテンオキシド、２−メチル−１，２−プロペンオキシド（イソブテンオキシド）、１−ペンテンオキシド、２，３−ペンテンオキシド、２−メチル−１，２−ブテンオキシド、３−メチル−１，２−ブテンオキシド、１−ヘキセンオキシド、２，３−ヘキセンオキシド、３，４−ヘキセンオキシド、２−メチル−１，２−ペンテンオキシド、４−メチル−１，２−ペンテンオキシド、２−エチル−１，２−ブテンオキシド、１−ヘプテンオキシド、１−オクテンオキシド、１−ノネンオキシド、１−デセンオキシド、１−ウンデセンオキシド、１−ドデセンオキシド、４−メチル−１，２−ペンテンオキシド、ブタジエンモノキシド、イソプレンモノキシド、シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、シクロヘプテンオキシド、シクロオクテンオキシド、スチレンオキシド、メチルスチレンオキシド、ピネンオキシド、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどの１または複数のエポキシ化脂肪、エポキシ化脂肪酸、エポキシ化脂肪酸のＣ１−Ｃ２４エステル、エピクロロヒドリン、グリシドール、およびメチルグリシジルエーテル、エチルグリシジルエーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、グリシジルメタクリレートなどのグリシドールの誘導体、ならびに３−グリシジルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルトリエトキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルトリプロポキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルエチルジエトキシシラン、および３−グリシジルオキシプロピルトリイソプロポキシシランなどのエポキシド官能性アルキルオキシシランからなる群より選択される１または複数の化合物である。エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドを用いるのが好ましい。特に、エチレンオキシドの重量は分配されるアルキレンオキシド化合物の全質量に比例して、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％である。例えば、エチレンオキシドの重量は、分配されるアルキレンオキシド化合物の全質量に比例して、各々、４０〜９０重量％、好ましくは５０〜８０重量％である。

本発明は、統計共重合を通して、ヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖に組み込まれる、ラクチド、グリコリドおよび／または環状二カルボン酸無水物から由来の成分を含有するイソシアネートプレポリマーを提供する。好ましい方法で、ヒドロキシル基を有する前駆体中の、アルキレンオキシド化合物のこのコモノマーに対するモル比は２００：１ないし１：１、特に１０：１ないし５：１である。そのような前駆体のプレポリマーを含有する組織接着剤は、最低限の硬化時間で良好な接着特性を有し、生理学的条件下で速やかに分解するため、これらのモル比が特に好ましい。

特に、環状無水物または二酸化炭素などのさらなる成分を統計共重合を通してヒドロキシル基を有するプレポリマーのポリマー鎖中に組み入れることも可能である。

好ましい態様において、工程ｂ）で用いられる多官能性イソシアネートが、脂肪族イソシアネートから、特にヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、ビスイソシアナトシクロヘキシルメタン（ＨＭＤＩ）、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ビスイソシアナトメチルシクロヘキサン、ビスイソシアナトメチルトリシクロデカン、キシレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、ノルボルナンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、ジイソシアナトドデカンまたはそれらの組み合わせより選択される。この点において、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）およびビス（イソシアナトシクロヘキシル）メタン（ＨＭＤＩ）が好ましい。ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ブチレンジイソシアネートが特に好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートがさらに特に好ましい。

しかしながら、本発明は、基本的には、脂肪族イソシアネートの使用に制限されるものではなく、かくしてトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）またはフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）などの従来の芳香族イソシアネートが使用され得る。

工程ａ）で得られるヒドロキシル基を有するプレポリマーと、工程ｂ）の多官能性イソシアネートとの反応が、ＮＣＯ／ＯＨの割合（４：１〜１２：１、好ましくは８：１）で起こり、その後で共有されている未反応のイソシアネートを適当な方法を用いて分けることができる。通常、このために薄膜蒸留法が使用され、プレポリマーは、残りのモノマー含量が１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、特に好ましくは０．０３重量％未満であるように得られる。

塩化ベンゾイル、イソフタロイルクロリド、ジブチルホスフェート、３−クロルプロピオン酸またはメチルトシレートなどの安定剤が、イソシアネート官能性プレポリマーを生成する間に潜在的に添加され得る。

工程ｂ）の反応のための反応温度は、好ましくは２０〜１２０℃で、より好ましくは６０〜１００℃である。

イソシアネート官能性プレポリマーは、好ましくは、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１９０９に従って測定して、２〜１０重量％、好ましくは２．５〜８重量％の平均ＮＣＯ含量を有する。

イソシアネート官能性プレポリマーの平均ＮＣＯ官能度は、好ましくは１.５〜６、より好ましくは１.６〜５、さらにより好ましくは１.７〜４、特により好ましくは１.８〜３.５、とりわけ３である。

本発明のさらなる目的は、次の工程：
ａ）少なくとも１個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有するＨ官能性スターター化合物とアルキレンオキシドおよびコモノマーとをヒドロキシル基を有する前駆体へ反応させる工程、ここで、該コモノマーはラクチド、グリコリド、環状ジカルボン酸無水物ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され、該コモノマーは統計共重合によりヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖中に組み込まれ、および
ｂ）工程ａ）からのヒドロキシル基を有する前駆体と多官能性イソシアネートとをイソシアネート官能性プレポリマーへ反応させる工程
を含む、イソシアネート官能性プレポリマーの製造方法に関する。

本発明の方法は、触媒を用いることなく達成され得るが、触媒を用いることが好ましい。この点、特に工程ａ）は、特にヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸亜鉛、亜鉛ヘキサシアノイリデート（ＩＩＩ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸亜鉛またはヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸コバルト（ＩＩ）を含有する複合金属シアン化物触媒（ＤＭＣ触媒）を用いて触媒化され得る。

本発明の方法のこの構成における特有の利点は、工程ａ）の中間生成物として得られるヒドロキシル基を有する前駆体が比較的近い分子鎖長分布を有する、ということである。ＤＭＣ触媒ではいわゆる「キャッチアップ」速度論を説明しているため、その理由の一つをかかる触媒の使用に認めることができる。これは、隣接するモノマー成分を結合させる触媒活性が鎖長の増加に伴って次第に減少し、かくして反応速度も減少することを意味する。

この効果を用いて、本発明の方法を半連続的に、または完全に連続的に操作することもできる。半連続的方法の場合には、特定量のヒドロキシル基を有する前駆体が溶媒として添加され、ここでこのヒドロキシル基を有する前駆体は本発明の方法における工程ａ）より以前の製造工程に由来するか、あるいは他の供給源に由来するものであってもよい。新たに合成されるヒドロキシル基を有する前駆体が「溶媒」として用いられる初期の製造段階から該前駆体の適切な鎖長に達するまでは、ＤＭＣ触媒は確実に該前駆体がそのような鎖長の構造体となるようにさせる。次に、ヒドロキシル基を有する前駆体を共有する特定の生成物は、工程ｂ）を行うために反応混合物より、例えば９０％が除去され、その場合、残りの１０％は工程ａ）の新たな反応を行うために留まることとなる。

適切なＤＭＣ触媒は現状より周知であり、例えば、ＵＳ３４０４１０９Ａ１、ＵＳ３８２９５０５Ａ１、ＵＳ３９４１８４９Ａ１、およびＵＳ５１５８９２２Ａ１に公開されている。

ＵＳ５４７０８１３Ａ１、ＥＰ７００９４９Ａ１、ＥＰ７４３０９３Ａ１、ＥＰ７６１７０８Ａ１、ＷＯ９７／４００８６Ａ１、ＷＯ９８／１６３１０Ａ１、およびＷＯ００／４７６４９Ａ１に記載のＤＭＣ触媒は、アルキレンオキシドの高分子化において極めて高い活性を有し、極めて低い触媒濃度（２５ｐｐｍ以下）でポリエーテルポリオールの生成を可能とし、それで触媒の最終生成物からの分離は一般的にはもはや必要ではない。ＥＰ７００９４９Ａ１には、ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸亜鉛などの複合金属シアン化化合物、およびｔｅｒｔ−ブタノールなどの有機錯体配位子の他に、５００ｇ／モルより大きな数平均分子量を有するさらなるポリエーテルを含有する、典型例としての高活性ＤＭＣ触媒が記載される。ＥＰ出願番号１０１６３１７０．３に公開されているアルカリ性ＤＭＣ触媒を用いることも可能である。

複合金属シアン化化合物を生成するのに適するシアン化物不含の金属塩は、好ましくは、一般式（ＩＩ）：
Ｍ（Ｘ）_ｎ （ＩＩ）
［式中
Ｍは金属カチオン、すなわちＺｎ^２＋、Ｆｅ^２＋、Ｎｉ^２＋、Ｍｎ^２＋、Ｃｏ^２＋、Ｓｒ^２＋、Ｓｎ^２＋、Ｐｂ^２＋およびＣｕ^２＋より選択され、その中でもＭはＺｎ^２＋、Ｆｅ^２＋、Ｃｏ^２＋またはＮｉ^２＋が好ましく、
Ｘは一または複数の（すなわち、様々な）アニオンを表し、それは好ましくはハロゲン化物（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシド、サルフェート、カーボネート、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレート、オキサレート、およびニトレートの群より選択され；
Ｘがサルフェート、カーボネートまたはオキサレートである場合、ｎは１であり、および
Ｘがハロゲン化物、ヒドロキシド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートまたはニトレートである場合、ｎは２である］
で示される。

さらに適切なシアン化物不含の金属塩は、一般式（ＩＩＩ）：
Ｍ_ｒ（Ｘ）_３ （ＩＩＩ）
［式中
Ｍは金属カチオン、すなわちＦｅ^３＋、Ａｌ^３＋、およびＣｒ^３＋より選択され、
Ｘは一または複数の型のアニオンを表し、ここで該アニオンは好ましくはハロゲン化物（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシド、サルフェート、カーボネート、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレート、オキサレート、およびニトレートの群より選択され；
Ｘがサルフェート、カーボネートまたはオキサレートである場合、ｎは２であり、および
Ｘがハロゲン化物、ヒドロキシド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレートまたはニトレートである場合、ｎは１である］
で示される。

他の適切なシアン化物不含の金属塩は、一般式（ＩＶ）：
Ｍ（Ｘ）_ｓ （ＩＶ）
［式中
Ｍは金属カチオン、すなわちＭｏ^４＋、Ｖ^４＋、およびＷ^４＋より選択され、
Ｘは一または複数の型のアニオンを表し、ここで該アニオンは好ましくはハロゲン化物（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシド、サルフェート、カーボネート、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレート、オキサレート、およびニトレートの群より選択され；
Ｘがサルフェート、カーボネートまたはオキサレートである場合、ｓは２であり、および
Ｘがハロゲン化物、ヒドロキシド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレートまたはニトレートである場合、ｎは４である］
で示される。

同様に適切なシアン化物不含の金属塩は、一般式（Ｖ）：
Ｍ（Ｘ）_ｔ （Ｖ）
［式中
Ｍは金属カチオン、すなわちＭｏ^６＋、およびＷ^６＋より選択され、
Ｘは一または複数の型のアニオンを表し、ここで該アニオンは好ましくはハロゲン化物（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシド、サルフェート、カーボネート、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレート、オキサレート、およびニトレートの群より選択され；
Ｘがサルフェート、カーボネートまたはオキサレートである場合、ｔは３であり、および
Ｘがハロゲン化物、ヒドロキシド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレートまたはニトレートである場合、ｔは６である］
で示される。

適切なシアン化物不含の金属塩の例が、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛、アセチルアセトン亜鉛、硫化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、チオシアン酸コバルト（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、および硝酸ニッケル（ＩＩ）である。種々の金属塩の混合物も同様に使用されてもよい。

複合金属シアン化化合物を製造するのに適する金属シアン化物は、好ましくは、一般式（ＶＩ）：
（Ｙ）_ａＭ’（ＣＮ）_ｂ（Ａ）_ｃ （ＶＩ）
［式中
Ｍ’は、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｒｈ（ＩＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩ）、Ｖ（ＩＶ）、およびＶ（Ｖ）からなる群の１または複数のカチオンより選択され、Ｍ’は好ましくはＣｏ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｉｒ（ＩＩＩ）、およびＮｉ（ＩＩ）からなる群の１または複数のカチオンであり、
Ｙはアルカリ金属（すなわち、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋）およびアルカリ土類金属（すなわち、Ｂｅ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｓｒ^２＋、Ｂａ^２＋）からなる群の１または複数のカチオンより選択され、
Ａはハロゲン化物（すなわち、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ヒドロキシド、サルフェート、カーボネート、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボキシレート、オキサレートまたはニトレートからなる群の１または複数のアニオンより選択され、および
ａ、ｂ、およびｃは整数であって、ａ、ｂ、およびｃの値は金属シアン化物が電気的中性のあるように選択され；ａは好ましくは１、２、３または４であり、ｂは好ましくは４、５または６であり、ｃは好ましくは０である］
で示される。

適切な金属シアン化物の例は、ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸カルシウム、およびヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸リチウムである。

本発明のＤＭＣ触媒に含まれる好ましい複合金属シアン化化合物は、一般式（ＶＩＩ）：
Ｍ_ｘ［Ｍ’_ｘ，（ＣＮ）_ｙ］_ｚ （ＶＩＩ）
［式中、Ｍは式（Ｉ）ないし（ＩＶ）で定義されるとおりであり、
Ｍ’は式（Ｖ）で定義されるとおりであり、および
ｘ、ｘ’、ｙおよびｚは整数であり、複合金属シアン化化合物の電気的中性があるように選択される］
で示される化合物である。

好ましくは、
ｘ＝３、ｘ’＝１、ｙ＝６、およびｚ＝２であり、
Ｍ＝Ｚｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）またはＮｉ（ＩＩ）であり、および
Ｍ’＝Ｃｏ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）またはＩｒ（ＩＩＩ）である。

好ましく用いられる複合金属シアン化化合物の例が、ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸亜鉛、亜鉛ヘキサシアノイリデート（ＩＩＩ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸亜鉛、およびヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸コバルト（ＩＩ）である。適当な複合金属シアン化化合物のさらなる例が、例えばＵＳ５１５８９２２Ａ１に記載されている。ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸亜鉛の使用が特に好ましい。

ＤＭＣ触媒を製造する間に添加される有機錯体配位子が、例えば、ＵＳ５１５８９２２Ａ１、ＵＳ３４０４１０９Ａ１、ＵＳ３８２９５０５Ａ１、ＵＳ３９４１８４９Ａ１、ＥＰ７００９４９Ａ１、ＥＰ７６１７０８Ａ１、ＪＰ４１４５１２３Ａ１、ＵＳ５４７０８１３Ａ１、ＥＰ７４３０９３Ａ１、およびＷＯ９７／４００８６Ａ１に公開されている。複合金属シアン化化合物との錯体を形成しうる、酸素、窒素、リンまたは硫黄などのヘテロ原子を有する水可溶性有機化合物は、例えば有機錯体配位子として使用される。好ましい有機錯体配位子は、アルコール、アルデヒド、ケトン、エーテル、エステル、アミド、ウレア、ニトリル、スルフィド、およびそれらの混合物である。特に好ましい有機錯体配位子は、脂肪族エーテル（ジメトキシエタンなど）、水溶性脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、および２−メチル−３−ブチン−２−オールなど）、脂肪族または脂環式エーテル基、および脂肪族ヒドロキシル基を含有する化合物（エチレングリコール−モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコール−モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トリプロピレングリコール−モノ−メチルエーテル、および３−メチル−３−オキセタン−メタノールなど）である。さらに好ましい有機錯体配位子は、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−３−ブテン−２−オール、２−メチル−３−ブチン−２−オール、エチレングリコール−モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および３−メチル−３−オキセタン−メタノールからなる群の１または複数の化合物より選択される。

ポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアルキレングリコールソルビタンエステル、ポリアルキレングリコールグリシジルエーテル、ポリアクリルアミド、ポリ（アクリルアミド−コ−アクリル酸）、ポリアクリル酸、ポリ（アクリル酸−コ−マレイン酸）、ポリアクリロニトリル、ポリアルキルアクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン−コ−アクリル酸）、ポリビニルメチルケトン、ポリ（４−ビニルフェノール）、ポリ（アクリル酸コスチレン）、オキサゾリンポリマー、ポリアルキレンイミン、マレイン酸および無水マレイン酸コポリマー、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリアセチレンあるいはそのグリシジルエーテル、グリコシド、多価アルコールのカルボン酸エステル、胆汁酸またはその塩、エステルまたはアミド、シクロデキストリン、リン化合物、α，β−不飽和カルボン酸エステルまたはイオン性表面または界面活性化合物からなる化合物種から由来する１または複数の錯体形成成分が、本発明の好ましいＤＭＣ触媒の製造に使用されてもよい。

好ましくは、本発明の第一工程にて、金属シアン化物に対して化学量論量的に過剰量（少なくとも５０モル％）の好ましいＤＭＣ触媒を製造するのに用いられる金属塩（例、塩化亜鉛）（すなわち、２．２５〜１．００モルの金属シアン化物に対して少なくとも１モルのシアン化物不含の金属塩の割合）と、金属シアン化物（例、ヘキサシアノコバルト酸カリウム）とを、有機錯体配位子（例、ｔｅｒｔ−ブタノール）の存在下で反応させ、複合金属シアン化化合物（例、ヘキサシアノコバルト酸亜鉛）、水、残りのシアン化物不含の金属塩、および有機錯体配位子を含有する懸濁液を形成させる。この方法にて、有機錯体配位子はシアン化物不含の金属塩および／または金属シアン化物の水溶液中に存在してもよく、または複合金属シアン化化合物の沈殿後に得られる懸濁液に直接添加されてもよい。シアン化物不含の金属塩、金属シアン化物および有機錯体配位子の水溶液を激しく攪拌しながら混合するのが有益であることが判明した。次に、第一工程で形成された懸濁液をさらなる錯体形成成分で所望により処理してもよい。この方法にて、錯体形成成分は、好ましくは、水および有機錯体配位子の混合物中で使用される。第一工程を行うための（すなわち、懸濁液を製造するための）好ましい方法は、混合ノズルの使用を通して、特に好ましくはＷＯ０１／３９８８３Ａ１に記載のスプレー式分散装置の使用を通して得られる。

第二工程にて、遠心分離または濾過などの通常の技法を通じて懸濁液から固形物（すなわち、本発明の触媒の前駆体）を単離する。

触媒を製造するための好ましい実施態様の型において、単離した固形体を、その後、該方法の第三工程にて有機錯体配位子の水溶液で洗浄する（例えば、再び懸濁させ、その後で濾過および遠心分離で再び単離する）。この方法にて、例えば、塩化カリウムなどの水溶性の副生成物は本発明の触媒より除去することができる。有機錯体配位子の水性洗浄液中にある量は、好ましくは、全溶液に対して４０重量％〜８０重量％である。

水溶液で洗浄する第三工程にて、好ましくは全溶液に対して０．５〜５重量％の範囲にあるさらなる錯体形成成分が所望により添加されてもよい。

その上、単離された固形物を２回以上洗浄するのが有益である。この点において、例えば最初の洗浄工程を繰り返すことができる。しかしながら、さらなる洗浄工程には、例えば、有機錯体配位子および他の錯体形成成分の混合物を含む水溶液を用いないことが好ましい。

単離され、可能性として洗浄された固形物を、その後で、可能性として粉砕された後で、約２０−１００℃の温度で、および約０．１ミリバールから常圧（１０１３ミリバールの圧力）で乾燥させる。

本発明のＤＭＣ触媒を濾過により懸濁液から単離し、濾過ケーキを洗浄し、乾燥させる好ましい方法が、ＷＯ０１／８０９９４Ａ１に記載されている。

工程ａ）にて使用されるＤＭＣ触媒の濃度は、生成されるヒドロキシル基を有するプレポリマーの量に対して、５〜１０００ｐｐｍ、好ましくは１０〜９００ｐｐｍ、特に好ましくは２０〜５００ｐｐｍである。必要とされる塗布の特性に応じて、生成物が（一部）分離されるならば、ＤＭＣ触媒を除去することができる。ＤＭＣ触媒は、例えば、吸着剤で処理することにより（一部）分離され得る。ＤＭＣ触媒を分離する方法が、例えば、ＵＳ４９８７２７１Ａ１、ＤＥ３１３２２５８Ａ１、ＥＰ４０６４４０Ａ１、ＵＳ５３９１７２２Ａ１、ＵＳ５０９９０７５Ａ１、ＵＳ４７２１８１８Ａ１、ＵＳ４８７７９０６Ａ１およびＥＰ３８５６１９Ａ１に記載されている。

本発明の方法が複合金属シアン化物の触媒を用いて実施されるならば、まずＨ官能性スターター化合物、触媒およびコモノマーを加え、次にアルキレンオキシド化合物を分配するのが有益である。この方法はコモノマー成分をポリマー鎖に統計的分布に供するのに有益な作用を有し、かくして組織接着剤系の生分解能を改善する。

次に、本発明の方法の工程ａ）を詳細に記載するが、以下の記載に限定されるものではない：

本発明の方法のある態様において、Ｈ官能性化合物がまず、ＤＭＣ触媒およびコモノマーと一緒に反応装置／反応装置系に添加される。この点で、すべてのコモノマーを最初に添加することができる。Ｈ官能性スターター化合物中にある微量のアルカリを中和するのに、あるいは生成方法を一般により安定した方式で行うことを意図として、最小量の無機鉱酸、好ましくはリン酸が、ＤＭＣ触媒と接触する前に、可能性としてＨ官能性化合物に添加され得る。

あるいは、この時点でＨ官能性化合物と、ＤＭＣ触媒だけを加え、続いてコモノマーならびにアルキレンオキシドを特に並行して添加することも可能である。

さらなるプロセス変形によれば、Ｈ官能性化合物およびＤＭＣ触媒をまず加え、次にアルキレンオキシドの一部を分配する。こうすることで、オキシアルキレン単位の形成を通してまずＨ官能性化合物の鎖長を伸ばし、このことは低分子Ｈ官能性化合物にて、例えば平均モル重量が６００ｇ／モルまでの化合物にて特に有用である。このセクションではコモノマーの成分は未だに存在しない。その後で、共重合化を実施するために、コモノマーならびに他のまたは残りのアルキレンオキシドを添加し得る。この点で、全量のコモノマーをまず添加し、次に残りのアルキレンオキシドを導入し得る。コモノマーを連続して加えることも、ならびに残りのアルキレンオキシドを同時に添加することも可能である。

さらに、上記したプロセス変形では他の混合物の形態も想定しうる。

これらの基本的変形を導入した後、該方法を実施するための細部をさらに詳しく説明する。５０〜１６０℃、特に６０〜１４０℃、特に好ましくは７０〜１４０℃の温度に加熱した後、反応装置の中身を、好ましいプロセス変形にて、不活性気体を用いて攪拌しながら好ましくは１０〜６０分間にわたってストリッピングした。不活性気体でストリッピングした後、不活性気体を液相に導入し、同時に５〜５００ミリバールの絶対圧の減圧にすることにより揮発性成分を除去した。添加したＨ官能性化合物、および添加されていてもよいコモノマーの量に対して、１または複数のアルキレンオキシドを典型的には５〜２０重量％で添加した後、ＤＭＣ触媒は活性化される。

１または複数のアルキレンオキシドの添加は、反応装置の中身を５０〜１６０℃、好ましくは６０〜１４０℃、特に好ましくは７０〜１４０℃の温度に加熱する前、加熱する間または加熱した後に行ってもよく；ストリッピングの後に行うのが好ましい。触媒の活性化は、反応装置の加速的減圧を介して分かるようになり、それを通して初期のアルキレンオキシドの容量／コモノマーの容量が分かる。

次に、所望の量のアルキレンオキシドまたはアルキレンオキシド混合物、および可能性としてのさらなるコモノマーが、該反応混合物に連続的に加えることができ、その場合、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１６０℃の反応温度が選択される。反応温度は多くの場合で活性化温度と同じ温度である。

触媒は非常に迅速に活性化されることが多く、アルキレンオキシド／コモノマーを分けて分配することで触媒の活性化について除外し、アルキレンオキシドの、および可能性としてのコモノマーの連続的分配を、最初は潜在的に分配速度を遅くしてすぐに開始することができる。アルキレンオキシドの分配段階での／一方で、不飽和環状カルボン酸無水物を分配する間の反応温度は、記載される範囲内で変更してもよい。同様に、アルキレンオキシドおよびコモノマーは別個に反応基に添加されてもよく：気体段階の間に、あるいは例えば、十分に混合された領域内の反応器の底部近くに設けられた浸漬管またはディストリビューターリングを介して液体段階にて直接分配することが可能である。

ＤＭＣ触媒の方法では、液体段階の間に分配するのが好ましい。アルキレンオキシドおよびコモノマーは、使用される反応装置系の安全性関連の圧力限界を越えないように、反応装置に連続して添加される。特にエチレンオキシドを含有するアルキレンオキシドまたは純粋なエチレンオキシドと共に分配する場合に、開始段階および分配段階の間に不活性気体の十分な分圧が反応装置中で維持されることを確保する必要がある。これは、例えば、希ガスまたは窒素を通して構成され得る。

液体段階の間に分配する場合、例えば、ディストリビューターリングの底部に分配孔を設けることにより、分配装置が自己で空になるように設計される。反応媒体の分配装置および反応体テンプレートへの逆流は、一般に、機械を用いる技術的測定を通して防止される。アルキレンオキシド／コモノマーの混合物を分配し、各アルキレンオキシドおよび各コモノマーを別々にまたは混合物として反応装置に加えることができる。アルキレンオキシドの相互の、およびコモノマーとの予備混合は、例えば、一般的な分配セクションに設置される混合装置（「インラインブレンド」）を介して達成され得る。

ポンプ放出側で、例えば、熱交換器により制御されるポンプ循環を介して、アルキレンオキシドおよび可能性としてのコモノマーを、別々に、または予め混合して分配することが有益であることも明らかにされている。反応媒体と適切に混合するには、高剪断混合装置をアルキレンオキシド／コモノマー／反応媒体の流れの中に組み入れるのが有益である。発熱開環付加反応の温度は冷却を通じて所望のレベルに維持される。発熱反応用の高分子化反応器の設計についての最新技術（例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. B４, pp. 167ff, 5th Ed., 1992）によれば、この冷却作用は、一般に、反応器壁（例えば、二重胴式パイプ、半装荷コイルパイプ）を介して、ならびに反応器の内部に設置されたさらなる熱交換器を介して、および／またはポンプ循環にて、外部にある、例えば冷却コイル、冷却プラグ、パネル管束またはミキサー熱交換器によってなされる。それらは、分配段階の開始の際に、すなわち最小量が充填される時に、既に効果的な冷却を提供しうるように配置される。

一般に、市販されている攪拌機の配置および使用を通して反応器の中身があらゆる反応段階で適切に混合されることを確保する必要があり、ここで特に単一または複数の段階で配置された撹拌機または撹拌機の型はこの場合に適する充填レベルにて広く作用する（例えば、「Apparatuses」 manual； Vulkan-Verlag Essen, 1st Edition （1990）, pp.188-208を参照のこと）。この場合、特に技術的に関連することは、反応器の中身を通じて媒体に導入される混合エネルギーであり、このエネルギーは一般に０．２〜５Ｗ／ｌの範囲にあって、攪拌機それ自体が直接影響を及ぼす範囲では、および可能性として充填レベルが低い場合には、各々、その局所的性能レベルは高い。最適撹拌を達成するために、バッフル（例、平坦なまたは管状のバッフル）および冷却コイル（または冷却プラグ）の組み合わせを、最新の反応器に、該反応器のフロアーを横切って伸びるように配置し得る。混合装置の撹拌能はまた、分配段階における充填レベルに応じて変化してもよく、臨界的反応段階では特に高いエネルギー入力を確保しうる。例えば、分散体（反応の開始時点で添加されてもよい固形物を含有する分散体）を混合するのが有益であり、例えば、シュークロースを用いる場合に特に大きな利益がある。

また、反応混合物中の固形物の十分な分散が攪拌装置の選択を通して保証され、特に固体Ｈ官能性スターター化合物を用いる場合に確保することが必要とされる。この場合、反応器のフロアー上での攪拌装置ならびに懸濁させるのに特に適する攪拌機を用いるのが好ましい。その上、攪拌機の形状は反応生成物の泡沫化を減少させる助けとなる。反応混合物の泡沫化は、例えば、分配段階の終わりに、および後の反応段階で残りのエポキシドが１〜５００ミリバールの範囲にある絶対圧の減圧下でさらに除去される場合に観察され得る。液体面の連続混合を達成する攪拌機がかかる場合に適していることが明らかにされた。必要に応じて、攪拌機のシャフトはフロアー支持体を有し、可能性として容器中に支持軸受を有してもよい。この点において、攪拌機のシャフトは上下に駆動可能である（ここで、シャフトは中心付近に、または偏心して配置されている）。

あるいは、必要な混合を熱交換器により制御されるポンプ循環によって独占的に達成することが可能であり、または攪拌装置とは言わないが、さらなる混合部材（必要に応じて、反応器の中身を移動させる（典型的には、１時間に１〜５０回））として操作することも可能である。

種々の型の反応器が本発明の方法を行うのに適している。高さ：直径の割合が１：１〜１０：１の円筒状容器が使用するのに好ましい。反応器のフロアーとして、例えば、球面、トーラス球面、平坦または円錐形のフロアーが考えられる。

工程ａ）でのアルキレンオキシドおよびコモノマーの分配が完了した後、その後の反応段階を続けて行ってもよく、そこで残りのアルキレンオキシドおよびコモノマーを反応させる。反応槽中の圧力の減少がもはや測定できない場合に、その後の反応段階は完了している。微量の未反応のアルキレンオキシドおよび未反応のコモノマーは、反応段階の後に、可能性として１〜５００ミリバールの絶対圧での減圧下で、またはストリッピングを通して定量的に除去することができる。不活性気体または水蒸気を液体段階で導入し、同時に減圧に供することにより（例えば、５〜５００ミリバールの絶対圧で不活性気体を送ることにより）、ストリッピングして（残りの）アルキレンオキシドなどの揮発性成分が除去される。未反応のエポキシドなどの揮発性成分の除去は、減圧下で、または２０〜２００℃、好ましくは５０〜１６０℃の温度でストリッピングして、好ましくは撹拌しながら行われ得る。これらのストリッピング工程はまた、いわゆるストリッピングカラムにて実施され、その場合、不活性気体または水蒸気は反対方向に流れる。ストリッピングは水蒸気の存在下で不活性気体を用いてなされるのが好ましい。適正な圧力に達した後、または真空処理および／またはストリッピングを通して揮発性成分が除去された後、生成物を反応装置より取り出すことができる。

最初に全量のコモノマーが加えられないとすれば、アルキレンオキシドの分配を中断し、その後の反応段階の後で、さらなるコモノマーの分配が再開されるように、工程ａ）のプロセス変形Ａ）でコモノマーを分配することができる。本来、このプロセスは一連の反応の間に複数回繰り返すことができる。その後のアルキレンオキシドブロックは、スターター化合物として使用されるＨ官能性化合物から由来の活性Ｈ原子１モルに付き１モルより多くの量のアルキレンオキシドを含むことが特に好ましい。

アルキレンオキシドの分配速度およびコモノマーの分配速度の割合を、これら両方の成分を相反する方式にて同時に加えながら、例えば、コモノマーの分配流速：アルキレンオキシドの分配流速の割合を０：１〜１：０の値と想定して、連続的または段階的に変化させることも同様に可能である。

ＤＭＣ触媒の一の特徴は、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ソルビトールまたはシュークロースなどの多量のスターター、ならびに反応混合物またはスターターの極性不純物により引き起こされる、高濃度のヒドロキシル基に対するその特有の感受性にある。ＤＭＣ触媒は反応開始段階の間に高分子化活性形態に移行されない。不純物は、例えば水あるいは炭水化物および炭水化物誘導体などの多数のヒドロキシル基が近接して位置する化合物であり得る。カルボニル基が近接して位置する物質またはヒドロキシル基が隣接する物質は触媒活性に対して負の効果を有する。

ＯＨ基を高濃度で有するスターター、あるいは触媒毒であると考えられる汚染物質を含むスターターがそれでもＤＭＣ触媒アルキレンオキシド付加反応を受けることを確保するのに、ヒドロキシル基の濃度を減少させるか、または触媒毒を無害としなければならない。この点で、まず塩基性触媒を用いてこれらのスターター化合物からプレポリマーを生成し、次にそれをＤＭＣ触媒で処理した後に高モル質量の所望のアルキレンオキシド付加生成物に変換しうる。プレポリマーは、例えば、スターターとして適する上記の「最終前のアルキレンオキシド付加生成物」を含む。この方法の不利な点は、塩基性触媒を通して得られるかかるプレポリマーが、該プレポリマーにより可能性として導入された微量の塩基性触媒を介してＤＭＣ触媒の失活を回避するように注意深く処理されなければならないことである。

この不利な点は、いわゆるスターターの連続分配方法を通して解決され得る。この点、スターター化合物は臨界量で反応装置に添加されず、それよりもむしろアルキレンオキシドの他に、反応を行う間は連続的に反応装置に添加される。プレポリマーはこの方法にて該反応のスターター媒体として加えられてもよく、少量の生成物その物をスターター媒体として用いることもできる。このように、さらなるアルキレンオキシドの付加に適するプレポリマーを別個に生成しなければならないという最初の必要性は排除される。

かくして、本発明の方法の工程ａ）の変形Ｂ）において、スターターポリオールおよびＤＭＣ触媒を反応装置系に加え、Ｈ官能性化合物をアルキレンオキシドおよびコモノマーと一緒に連続して添加する。ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリエーテル−エステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエステルカーボネートポリオール、ポリエーテルカーボネートポリオールなどのアルキレンオキシド付加生成物は、各々、例えばＯＨ値を３〜１０００ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは３〜３００ｍｇＫＯＨ／ｇの範囲にて有する、工程ａ）におけるスターターポリオールとして、および／または工程ａ）とは別に生成されるヒドロキシル基を有する前駆体として適している。好ましくは、工程ａ）とは別に生成されるヒドロキシル基を有する前駆体はスターターポリオールとして使用される。

この実施態様のあまり好ましくない変形Ｂ）にて、アルキレンオキシドの分配速度と、コモノマーの分配速度の割合を、これらの両方の成分を同時に加えながら、その場合、例えばコモノマーの分配流速：アルキレンオキシドの分配流速の割合が０：１〜１：０の値であると想定して、対向的に連続的にまたは徐々に変えることも同様に可能である。この実施態様によれば、工程ａ）のヒドロキシル基を有する前駆体がそれほど一貫した形態にて得られないため、該実施態様はあまり好ましくない

工程ａ）の実施態様Ｂ）にて、Ｈ官能性化合物の分配ならびにアルキレンオキシドおよびコモノマーの分配は同時に終えるか、あるいはＨ官能性化合物と、第１の一部の量のアルキレンオキシドおよび第１の一部の量のコモノマーとをまず一緒に加え、その後で第２の一部の量のアルキレンオキシドおよびコモノマーを加え、第１と第２の一部の量のアルキレンオキシドと、第１と第２の一部の量のコモノマーの合計が、工程ａ）で用いられる１または複数のアルキレンオキシドまたは１または複数のコモノマーの総量に相当するところの方法が好ましい。第１の一部の量は、工程ａ）にて分配されるアルキレンオキシドの総量の６０〜９８重量％で、第２の一部の量は４０〜２％であることが好ましい。第１の一部の量が工程ａ）にて分配される１または複数の不飽和環状カルボン酸無水物の０〜１００重量％であり、第２の一部の量が１００〜０重量％であることが好ましい。

Ｈ官能性化合物の分配が終わった後で、アルキレンオキシドの組成および／または１または複数のコモノマーの組成および／または分配速度を修飾すれば、プロセス変形Ｂ）に従ってマルチブロック構造の生成物も製造され得る。このようにして、コモノマー単位の静的分布がブロック内で提供される。プロセス変形Ｂ）ではまた、アルキレンオキシドを分配する前にコモノマーの分配を終えることが好ましく、この最終のアルキレンオキシドブロックがスターター化合物として用いられるＨ官能性化合物から由来の活性Ｈ原子１モル当たり１モルより多くの量のアルキレンオキシドを含むようにすることが特に好ましい。試薬を添加した後に、その後の反応段階が続き、その反応段階でのアルキレンオキシド／コモノマーの使用は圧力をモニター観察することで定量され得る。一定圧に達した後、最終生成物がリリースされてもよく、可能性として減圧下に付した後、またはストリッピングを通して、上記されるように未反応性アルキレンオキシドを除去してもよい。

本発明の方法の工程ａ）の変形Ｃ）において、ヒドロキシル基を有する前駆体が連続して生成され得る。この点において、アルキレンオキシドおよびＨ官能性化合物ならびにコモノマーの他にＤＭＣ触媒を、アルコキシ化条件下で、反応溶液または反応装置系に連続して添加し、予め選択された平均保持時間後に反応装置または反応装置系より生成物を連続して取り出す。プロセス変形Ｃ）の場合には、反応装置カスケードが反応装置系として使用されることが好ましく、そのために第三の連続操作の反応装置が第二反応装置と実際の反応装置の間に配置され、そこで独占的に１または複数のアルキレンオキシドが連続して分配される。プロセス変形Ｃ）の特に好ましい実施態様において、この最終のアルキレンオキシドブロックは、スターター化合物として使用されるＨ官能性化合物から由来の活性Ｈ原子１モルに付き、１モルより多くのアルキレンオキシドを含む。

その後に連続的反応段階が、例えば反応装置カスケードにて、または管型反応装置にて続いてもよい。揮発性成分は、上記されるように、減圧下で、および／またはストリッピングを通して除去され得る。

ＤＭＣ触媒作用による付加工程ａ）に従って得られるヒドロキシル基を有する前駆体のＯＨ値は、好ましくは３ｍｇＫＯＨ／ｇ〜２００ｍｇＫＯＨ／ｇであり、特に好ましくは１０〜６０ｍｇＫＯＨ／ｇであり、さらにより好ましくは２０〜５０ｍｇＫＯＨ／ｇである。

ＯＨ値は、例えば規定ＤＩＮ ５３２４０による滴定分析により、またはＮＩＲを介する分光分析により決定され得る。

等価モル質量とは、活性水素原子を含有する物質の全質量を活性水素原子の数で割ったものをいう。ヒドロキシル基を含有する物質の場合には、等価モル質量はＯＨ値と次のように関連付けられる：
等価モル質量＝５６１００／ＯＨ値［ｍｇＫＯＨ／ｇ］

酸化防止剤などのアンチエージング剤が、可能性として、本発明の方法の工程ａ）に従って得られるヒドロキシル基を有する前駆体に添加することができる。

工程ｂ）は上記されるようにこのプロセス変形と一緒に生じる。

本発明のさらなる目的は、
本発明のイソシアネート官能性プレポリマーの形態の成分Ａ）、および一般式（ＶＩＩＩ）：

［式中
Ｘはｎ価の有機ラジカルであり、
Ｒ_１、Ｒ_２は、ツェレビチノフ活性Ｈ原子のない同一または異なる有機ラジカルを有し、
ｎは２以上の整数、特に２または３である］
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステルの形態の成分Ｂ）、および／または
イソシアネート官能性プレポリマーＡ）と、アミノ官能性アスパラギン酸エステルＢ）との反応生成物（成分Ｃ）と称する）のを有する、組織接着剤を含む組織接着剤系に関する。

成分Ａ）およびＢ）が硬化すると、ポリウレアポリマーができ、ここで該成分Ｂは該成分Ａの硬化剤として機能する。

本発明の組織接着剤系は、その有益な生分解性の他に、硬化時間が短いことで主として区別される。本発明の組織接着剤系は、室温およびヒトの皮膚の平均的な湿潤性で一般に５分未満でその表面がもはや粘着しない程度まで硬化する。例えば、このことは指で確認することができる。好ましい組織接着剤系は４分未満でもはや既に粘着性はない。

アミノ官能性アスパラギン酸エステルは、例えば、二官能性不飽和有機酸のジエステル（マレイン酸ジエチルなど）を少なくとも２個の第一アミノ基を有する有機アミン（ビス（ヘキサメチレン）トリアミンなど）の第一アミノ基への付加（マイケル付加反応）を通して生成され得る。例えば、ＥＰ１１１５３８１０．４はその製造を記載しており、その内容は本明細書中に十分に開示されている。マレイン酸のジエステルの他に、例えば、テトラヒドロフタル酸のジエステル、特に３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸のジエステルならびにその組み合わせも考慮に値する。

もちろん、鎮痛剤（抗炎症作用のある、またはない鎮痛剤）、消炎剤、抗菌活性物質、抗真菌剤、および抗寄生虫活性物質などの薬理学的に活性な物質も同様に組織接着剤系に組み入れることができる。

活性物質は純粋な活性物質であってもよく、あるいは例えば遅延放出性を達成するのにカプセルの形態であってもよい。本発明の範囲内で、多数の型または種類の活性物質が医学的に活性な物質として使用され得る。

一のかかる医学的に活性な物質は、例えば、インビボ条件下で一酸化窒素を放出する成分、好ましくはＬ−アルギニン、あるいはＬ−アルギニン、特に好ましくはＬ−アルギニン塩酸塩を含有または放出する成分を含んでもよい。プロリン、オルニチンおよび／または生体ポリアミン（スペルミン、スペルミジン、プトレシンまたは生物活性人工ポリアミン）などの他の中間段階の生体起源物質も同様に使用されてもよい。知っているとおり、これらの型の成分は創傷の治癒を促進し、創傷の治癒には、それらをほぼ等量で定量的に連続して放出することが許容可能である。

本発明に応じて使用可能なさらなる活性物質は、ビタミンまたはプロビタミン、カロチノイド、鎮痛剤、防腐剤、止血剤、抗ヒスタミン、抗微生物性金属またはその塩、創傷の薬草治癒を促進する物質またはその物質混合物、薬草エキス、酵素、成長因子、酵素阻害剤ならびにそれらの組み合わせの群より選択される少なくとも１つの物質を含む。

特に非ステロイド系鎮痛剤、特にサリチル酸、アセチルサリチル酸およびその誘導体（例えば、アスピリン（登録商標））、アニリンおよびその誘導体、アセトアミノフェン（例えば、パラセタモール（登録商標））、アントラニル酸およびその誘導体（例えば、メフェナミン酸）、ピラゾールまたはその誘導体、メタミゾール、ノバルジン（登録商標）、フェナゾン、アンチピリン（登録商標）、イソプロピルフェナゾン、および特に好ましくはアリール酢酸ならびにその誘導体、ヘテロアリール酢酸およびその誘導体、アリールプロピオン酸およびその誘導体、およびヘテロアリールプロピオン酸およびその誘導体、例えばインドメタシン（Indometacin）（登録商標）、ジクロフェナク（登録商標）、イブプロフェン（登録商標）、ナキソプロフェン（登録商標）、インドメタシン（Indomethacin）（登録商標）、ケトプロフェン（登録商標）、ピロキシカム（登録商標）が鎮痛剤として適している。

成長因子として、特に次の因子：ａＦＧＦ（酸性線維芽成長因子）、ＥＧＦ（表皮成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ｒｈＰＤＧＦ−ＢＢ（ベカプレルミン）、ＰＤＥＣＧＦ（血小板由来内皮細胞成長因子）、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽成長因子）、ＴＧＦα（形質転換成長因子アルファ）、ＴＧＦβ（形質転換成長因子ベータ）、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＩＧＦ１／ＩＧＦ２（インスリン様成長因子）およびＴＮＦ（腫瘍壊死因子）に言及する。

特に、それらの脂溶性または水溶液ビタミン類、ビタミンＡであるレチノイド群、プロビタミンＡであるカロテノイド群、特にβ−カロテン、ビタミンＥであるトコフェロール群（特にα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、およびα−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノール）、ビタミンＫ、フィロキノン、特にフィトメナジオンまたはハーブビタミンＫ、ビタミンＣ、Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＢ１、チアミン、ビタミンＢ２、リボフラビン、ビタミンＧ、ビタミンＢ３、ナイアシン、ニコチン酸、およびニコチン酸アミド、ビタミンＢ５、パントテン酸、プロビタミンＢ５、パンテノールまたはデキサパンテノール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＨ、ビオチン、ビタミンＢ９、葉酸ならびにそれらの組み合わせが、ビタミンまたはプロビタミンとして適している。

防腐剤としては、殺細菌剤、殺菌剤、静菌剤、殺真菌剤、殺ウイルス剤、静ウイルス剤、および／または通常の殺微生物剤として作用する媒体を用いる必要がある。

特に、レゾルシノール、ヨウ素、ヨウ素ポビドン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、過酸化ベンゾイルまたは塩化セチルピリジニウムの群より選択されるそれらの物質が適している。その上、特に抗微生物性金属は防腐剤として用いることができる。特に、銀、銅または亜鉛、ならびにそれらの塩、オキシドまたは錯体は抗微生物性金属として一緒にまたは独立して使用され得る。

本発明と関連して、特にカモミールエキス、マンサクエキス、例えば、アメリカマンサク、キンセンカエキス、アロエエキス、例えば、アロエベラ、アロエ・バーバデンシス、アロエ・フェロックスまたはアロエ・ブルガリス、緑茶エキス、海藻エキス、例えば、紅藻類または緑藻類エキス、アボカドエキス、ミルラエキス、例えば、コモホラ・モルモル（Commophora molmol）、竹類エキスならびにそれらの組み合わせが、創傷の治癒を促進する薬草活性物質と称される。

活性物質の含量は、主に、医学的に必要とされる用量、ならびに本発明の組成物に配合される残りの成分との耐性で調整される。

特に好ましい変動にて、本発明のアミノ官能性アスパラギン酸エステルの組織接着剤系を、一般式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、ツェレビチノフ活性Ｈ原子のない同一または異なる有機ラジカルを有し、ここでＲ_１およびＲ_２はメチル、エチル、プロピル、およびブチルラジカルより特に選択され、Ｒ_３は炭素数１〜１２の、好ましくは炭素数３〜７の直鎖または分岐鎖アルキレンラジカルより特に選択される］
で示される構造物より選択することが可能である。

しかしながら、本発明の組織接着剤系は、上記した硬化剤（成分Ｂ）の使用に限定されるだけでなく、むしろ１または複数のさらなる硬化剤も有し得る。かくして、本発明の組織接着剤系はまた、特に好ましい実施態様に従って、１０００Ｄａ以下の、特に６００Ｄａ以下の、より好ましくは４００Ｄａ以下の、あるいはさらには３００Ｄａ以下の数平均モル質量を有するポリオールより特に選択されるさらなる硬化剤を含む。例えば、ＰＥＧまたはＰＰＧがポリオールとして適している。これらの特別な硬化剤の添加は、本発明の組織接着剤系の硬化速度に影響を及ぼし、すなわち普通は硬化時間が短くなり、その結果、必要に応じて組織接着剤で包み込むことが可能となる。

本発明の組織接着剤系のさらなる変形によれば、その組織接着剤系は組織保護剤が塗布され得る平坦な保護層（特に、金属箔、合成泊、フリース、組織、布地、繊維またはそれらの組み合わせ）を含むこともできる。この変形方法では、接着剤を創傷部などの接着させる部分に押し当て、接着剤の接着性を改善し、該方法にて使用者が接着剤に触れることなく接着剤が流れ出ることを防止した。また、塗布の際に加えられる圧力により、血管も局部的に圧迫されるため、出血は容易に止めることができる。次に保護層をその領域に残したままとすることも、または除去することもできる。この点において、保護層は、必然的に、接着剤の少なくとも反対側に抗接着性コーティングを、例えば関連する表面にシリコーンコーティングを提供することが必要である。

本発明はまた、該発明の組織接着剤系用の少なくとも２個のチャンバーを有する分配システムであって、組織接着剤系の成分Ａ）が一のチャンバーに含まれ、成分Ｂ）および含まれてもよい成分Ｃ）が別のチャンバーに含まれるところの、分配システムにも関する。

本発明のさらなる目的は、本発明の組織接着剤系より得ることのできる、接着剤フィルムならびにその結果として生成される複合部材の提供である。

最後に、本発明の目的は、細胞組織を塞ぐか、結合させる方法であって、そのために本発明の組織接着剤系を用いることである。

次に実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。特記されない限り、％はすべて重量に関連する。

方法：

ＤＩＮ ５３２４０の規定に従ってＯＨ値を測定した。

ＤＩＮ ５３０１８の規定に従ってポリオールの粘度を回転粘度計（Physica MCR 51、製造業者：Anton Paar）を用いて測定した。

数平均分子量（Ｍｎ）および重量平均分子量（Ｍｗ）ならびに多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。この方法では、ＤＩＮ ５５６７２−１：「Gel Permeation Chromatography, Part 1 - Tetrahydrofuran as an Eluent」（PSS Polymer ServiceのSECurity GPC system、流速１．０ｍｌ／分；カラム：２ｘＰＳＳ ＳＤＶリニアーＭ、８ｘ３００ｍｍ、５μｍ；ＲＩＤ検出器）を用いた。分子量が既知のポリスチレンサンプルを該方法の較正に用いた。

明示的に別段の定めをした場合を除き、ＮＣＯの含量をＤＩＮ−ＥＮ ＩＳＯ １１９０９に従って容量で測定した。

残りのモノマー含量をＤＩＮ ＩＳＯ １７０２５に従って測定した。

ポリオールの製造

ヒドロキシル基を有する前駆体１（ポリオール１）：

ＯＨ値が４００ｍｇ ＫＯＨ／ｇであるグリセリン開始のポリ（オキシプロピレン）トリオール（９８．１ｇ）、ジラクチド（４８．４ｇ）およびＤＭＣ触媒（０．１０７ｇ）（ＷＯ０１／８０９９４Ａ１の実施例６の記載に従って調製した）を、窒素下でステンレス製の２Ｌの圧力容器に入れ、その後で１００℃に加熱した。０．１バールの下、窒素でストリッピングして３０分後、温度を１３０℃に上げ、次に酸化エチレン（７０１．８ｇ）および酸化プロピレン（２１７．８ｇ）からなる混合物をこの温度で１３０分以内に分配する。１３０℃で４５分間の反応時間が経過した後、共有する揮発物を９０℃で３０分間にわたり真空下で蒸留して取り除き、次に反応混合物を室温に冷却する。

生成物特性：
ＯＨ値：３３.７ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：１３７０ｍＰａ
多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１.１３

ヒドロキシル基を有する前駆体２（ポリオール２）：

ＯＨ値が２６０ｍｇ ＫＯＨ／ｇであるプロピレングリコール開始のポリ（オキシプロピレン）ジオール（１４０．０ｇ）、ジラクチド（１４５．３ｇ）およびＤＭＣ触媒（０．０８７ｇ）（ＷＯ０１／８０９９４Ａ１の実施例６の記載に従って調製した）を、窒素下でステンレス製の２Ｌの圧力容器に入れ、その後で１００℃に加熱した。０．１バールの下、窒素でストリッピングして１５分後、温度を１３０℃に上げ、次に酸化エチレン（５２６．８ｇ）および酸化プロピレン（５４．５ｇ）からなる混合物をこの温度で８０分以内に分配する。１３０℃で７５分間の反応時間が経過した後、共有する揮発物を９０℃で３０分間にわたり真空下で蒸留して取り除き、次に反応混合物を室温に冷却する。

生成物特性：
ＯＨ値：２９.３ｍｇ ＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：１１８５ｍＰａ
多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１.４１

イソシアネート官能性プレポリマーの製造：

イソシアネート官能性プレポリマー１の合成：

ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）（１８３．１ｇ）および塩化ベンゾイル（０．９ｇ）を、１Ｌの四つ口フラスコに入れた。ポリオール２（４７８．７ｇ）を８０℃で２時間以内に加え、その後で１時間攪拌した。次に、過剰量のＨＤＩを１３０℃および０．１３ミリバールでの薄膜蒸留に付して取り除いた。ＮＣＯ含量が２．３８％のプレポリマー１を得る。残りのモノマー含量は＜０．０３％ＨＤＩであった。粘度：４９３０ｍＰａ／２３℃。

イソシアネート官能性プレポリマー２の合成：

ＨＤＩ（２９３ｇ）および塩化ベンゾイル（１．５ｇ）を、１Ｌの四つ口フラスコに入れた。ポリオール１（６６５．９ｇ）を８０℃で２時間以内に加え、その後で１時間攪拌した。次に、過剰量のＨＤＩを１３０℃および０．１３ミリバールでの薄膜蒸留に付して取り除いた。ＮＣＯ含量が２．３７％のプレポリマー２を得る。残りのモノマー含量は＜０．０３％ＨＤＩであった。粘度：５７４０ｍＰａ／２３℃。

アスパルテート硬化剤の製造：

アスパルテートＡ：

２−メチル−１，５−ジアミノペンタン（１モル）をマレイン酸ジエチル（２モル）に反応温度が６０℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。その後で、該反応混合物中にマレイン酸ジエチルがもはや検出されなくなるまで６０℃に加熱した。定量的反応が起こった。

アスパルテートＢ：

ビス（ヘキサメチレン）トリアミン（１モル）をマレイン酸ジエチル（２モル）に反応温度が６０℃を超えないようにゆっくりと滴下して加えた。その後で、該反応混合物中にマレイン酸ジエチルがもはや検出されなくなるまで６０℃に加熱した。定量的反応が起こった。

組織接着剤の製造：

組織接着剤１の製造：

イソシアネート官能性プレポリマー２を当量のアスパルテートＡと一緒に一の容器中で十分に攪拌した。その直後に、反応混合物の薄被膜を結合させる組織に塗布した。各々を強く結合する透明膜への硬化が２分以内に起こった。接着剤の表面は６分後にはもはや粘着性を有しなかった。処理時間は５分４５秒であった。

組織接着剤２の製造：

イソシアネート官能性プレポリマー１を当量のアスパルテートＢと一緒に一の容器中で十分に攪拌した。その直後に、反応混合物の薄被膜を結合させる組織に塗布した。各々を強く結合する透明膜への硬化が１分以内に起こった。接着剤の表面は３分後にはもはや粘着性を有しなかった。処理時間は１分３０秒であった。

生分解性の測定：

試験する組織接着剤系を管（直径：０．５ｃｍ、長さ：２ｃｍ）中で硬化させた。得られた硬化試験試料（２．７ｇ）を、該材料が完全に溶けるまで、すなわち残留物がなくなるまで、撹拌インキュベーター中、６０℃または３７℃、１５０ＲＰＭで、緩衝溶液（ｐＨ：７．４、Aldrich：Ｐ−５３６８）（１０ｍｌ）中でかき混ぜた。試料の分解が以下に示す期間で完了した：
組織接着剤１：６０℃で１１週間
組織接着剤２：６０℃で６時間

細胞傷害性の測定：

硬化した組織接着剤２を、ＩＳＯ １０９９３−５：２００９に従って、Ｌ ９２９細胞で細胞傷害性について試験した。該材料は非細胞傷害性であることが証明された。

硬化速度の加速：

組織接着剤の硬化速度を上げ、組織接着剤系の４：１ダブルチャンバー式スプレーシステムへの適用を可能とするために、十分な量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００を、硬化剤、すなわちアルパルテートＡに混合し、イソシアネート官能性プレポリマー２（４ｍｌ）および硬化剤（１ｍＬ）の混合割合とした。硬化時間は処理時間に相当する１分３０秒に短縮された。

出血がひどい場合に不可欠である硬化速度を上げるために、ＰＥＧ２００とアスパルテートＡおよびＢの様々な混合物を製造した。配合量は、プレポリマーの硬化剤に対する容量割合が４：１に維持されるように、選択された。

イソシアネート官能性プレポリマー２およびアスパルテートＡ／アスパルテートＢ／ＰＥＧの混合物の０.２９／０.１７５／０.５５の割合でのモルモットについてのインビボ実験：

肺瘻の治療：

肺瘻のある約４ｃｍ長の肺の一片を外科的に摘出した。気管支の直径は約３ｍｍであった。動脈出血も生じた。メドミックス（Medmix）社製の４：１ダブルチャンバーシリンジの接着剤（約３ｍＬ）を塗布した。接着剤を適切なホイルで創傷部に押し当て、接着剤が流れ出ることを防止した。接着剤は約３０秒以内に硬化した。肺を密閉し、出血が止まった。接着剤は２２ｍｍＨｇのベンチレーター圧に持ちこたえた。

比較試験−肺瘻のフィブリン接着剤での密閉：

同じ操作を繰り返した。上記の接着剤の代わりに、フィブリン（Tisseel）を使用した。フィブリン接着剤を混合するための調製時間は約１０分であった。肺瘻に塗布すると、少量の凝血が直ちに形成されたが、その下で空気はまだ漏れていた。肺瘻は密閉できなかった。

心臓の刺創：

心臓の左心室の冠動脈を外科用メスで傷つけ、約１ｃｍ長の創傷部から噴霧出血がもたらされた。メドミックス社製の４：１ダブルチャンバーシリンジの接着剤（５ｍＬ）を塗布した。接着剤を適切なホイルで創傷部に押し当て、接着剤が流れ出ることを防止した。創傷部は４０秒以内に完全に密閉することができ、１４０ｍｍＨｇの一定血圧を維持した。

Claims (15)

1. ａ）少なくとも１個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有するＨ官能性スターター化合物とアルキレンオキシドおよびコモノマーとのヒドロキシル基を有する前駆体への反応、ここで、該コモノマーはラクチド、グリコリドおよびそれらの組み合わせ、ならびにラクチドおよび／またはグリコリドと環状ジカルボン酸無水物との組み合わせからなる群より選択され、該コモノマーは統計共重合によりヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖中に組み込まれ、および
   ｂ）工程ａ）からのヒドロキシル基を有する前駆体と多官能性イソシアネートとのイソシアネート官能性プレポリマーへの反応
   により得られるイソシアネート官能性プレポリマー。
2. Ｈ官能性スターター化合物が１〜３５個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有する、請求項１に記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
3. Ｈ官能性スターター化合物が、１７〜１００００ｇ／モルの平均モル重量を有する、請求項１または２に記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
4. アルキレンオキシド化合物が炭素数２〜２４の化合物より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
5. アルキレンオキシド化合物がエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドより選択され、ここでヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖中のエチレンオキシド単位の占有率が少なくとも４０重量％である、請求項４に記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
6. 前記ヒドロキシル基を有する前駆体の生成の間に選択されるアルキレンオキシド化合物とコモノマーの選択モル比が、２００：１〜１：１である、請求項１〜５のいずれかに記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
7. 多官能性イソシアネートが、脂肪族イソシアネートより選択されるところの、請求項１〜６のいずれかに記載のイソシアネート官能性プレポリマー。
8. 以下の工程：
   ａ）少なくとも１個のツェレビチノフ活性Ｈ原子を有するＨ官能性スターター化合物とアルキレンオキシドおよびコモノマーとをヒドロキシル基を有する前駆体へ反応させる工程、ここで、該コモノマーはラクチド、グリコリドおよびそれらの組み合わせ、ならびにラクチドおよび／またはグリコリドと環状ジカルボン酸無水物との組み合わせからなる群より選択され、該コモノマーは統計共重合によりヒドロキシル基を有する前駆体のポリマー鎖中に組み込まれ、および
   ｂ）工程ａ）からのヒドロキシル基を有する前駆体と多官能性イソシアネートとをイソシアネート官能性プレポリマーへ反応させる工程
   を含む、イソシアネート官能性プレポリマーの製造方法。
9. 工程ａ）は、複合金属シアン化物触媒（ＤＭＣ触媒）により触媒作用を受ける、請求項８に記載の方法。
10. まず、Ｈ官能性スターター化合物、ＤＭＣ触媒およびコモノマーを存在させ、次にアルキレンオキシド化合物を添加する、請求項９に記載の方法。
11. 請求項１〜７のいずれかに記載のイソシアネート官能性プレポリマーの形態の成分Ａ）、および一般式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    Ｘはｎ価の有機基であり、
    Ｒ_１、Ｒ_２は、ツェレビチノフ活性Ｈ原子のない同一または異なる有機基を有し、
    ｎは２以上の整数である］
    で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステルの形態の成分Ｂ）、および／または
    成分Ｃ）としてのイソシアネート官能性プレポリマーＡ）と、アミノ官能性アスパラギン酸エステルＢ）との反応生成物を有する、組織接着剤を含む組織接着剤系。
12. アミノ官能性アスパラギン酸エステルが、一般式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、ツェレビチノフ活性Ｈ原子のない同一または異なる有機基を有する］
    で示される構造物より選択される、請求項１１に記載の組織接着剤系。
13. さらなる硬化剤も含む、請求項１１または１２に記載の組織接着剤系。
14. 組織接着剤が塗布され得る平坦な保護層も含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の組織接着剤系。
15. 請求項１１〜１４のいずれかに記載の組織接着剤系用の少なくとも２個のチャンバーを有する分配システムであって、組織接着剤系の成分Ａ）が一のチャンバーに含まれ、組織接着剤系の成分Ｂ）および含まれてもよい成分Ｃ）が別のチャンバーに含まれる、分配システム。