EA015102B1 - Препараты наночастиц мезилата иматиниба - Google Patents
Препараты наночастиц мезилата иматиниба Download PDFInfo
- Publication number
- EA015102B1 EA015102B1 EA200702641A EA200702641A EA015102B1 EA 015102 B1 EA015102 B1 EA 015102B1 EA 200702641 A EA200702641 A EA 200702641A EA 200702641 A EA200702641 A EA 200702641A EA 015102 B1 EA015102 B1 EA 015102B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- less
- chloride
- imatinib mesylate
- salt
- bromide
- Prior art date
Links
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 161
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 158
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 92
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 60
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims description 6
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940057981 stearalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCO BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical class CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSUFCFBWETZERM-UHFFFAOYSA-N dodecyl sulfo sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O NSUFCFBWETZERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(C[NH+](C)C)=CC=CC2=C1 HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 101150043270 sgo1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSCOSIOPUHHXBA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-aminopropan-2-yl(octadecyl)amino]ethane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(O)(O)O)C(C)CN YSCOSIOPUHHXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJLEAILAZFFQT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCl INJLEAILAZFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 241000985627 Lota Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M dodecyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=C(CC)C=C1 IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001859 domiphen bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004518 granules dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLWMQWAHONKNC-UHFFFAOYSA-N hydroxyazanium Chemical compound O[NH3+] RBLWMQWAHONKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L magnesium;phthalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- UOEJSOXEHKCNAE-UHFFFAOYSA-N n-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=NC=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 UOEJSOXEHKCNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
Настоящее изобретение касается композиций наночастиц мезилата иматиниба, или его соли, или производного, имеющих улучшенные фармакокинетические профили и уменьшенную изменчивость при введении на сытый/голодный желудок. Частицы композиции наночастиц мезилата иматиниба имеют эффективный средний размер частицы меньше чем около 2000 нм и полезны для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
Description
В целом, изобретение относится к соединениям, полезным при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к композициям наночастиц мезилата иматиниба. Эта композиция наночастиц мезилата иматиниба имеет эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм.
Уровень техники
А. Уровень техники, касающийся мезилата иматиниба.
Мезилат иметиниба, известный в химии как метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперанизил)метил]-И[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, имеет молекулярную формулу С29Н31И7О · СН48О3 и молекулярный вес 589,7.
Мезилат иматиниба является кристаллическим порошком от белого до почти белого, коричневатого или желтоватого цвета. Мезилат иматиниба растворим в водных буферах с <рН 5,5 и слабо растворим или не растворим в нейтральных или щелочных водных буферах. Из неводных растворителей мезилат иматиниба легко или незначительно растворим в диметилсульфоксиде, метаноле или этаноле, но нерастворим в н-октаноле, ацетоне и ацетонитриле.
Мезилат иматиниба является коммерчески доступным под торговой маркой О1ееуес® в виде покрытых оболочкой таблеток, производимых ИоуагНз Рйагша 81еш АО (81еш, 8\\й/ег1апсГ), и распространяемых Иоуагйз РНагтасеийсаВ Согрогайоп (Ба§1 Наиоуег, Ие\ 1ешеу). О1ееуее® выпускается в дозировках, содержащих мезилат иматиниба в количествах, эквивалентных 100 или 400 мг иматиниба в виде свободного основания. О1ееуес® содержит неактивные ингредиенты, которые включают коллоидный диоксид кремния; кросповидон; гидроксипропилцеллюлозу; стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу с покрытиями для таблеток, содержащими красный оксид железа, желтый оксид железа, гидроксипропилметилцеллюлозу; полиэтиленгликоль и тальк.
Мезилат иматиниба показан для лечения филадельфийской хромосомной позитивной хронической лейкемии (СМБ) и позитивных нерезектабельных и/или метастатических злокачественных желудочнокишечных стромальных опухолей (О18Т) (набор (СЭ117)).
О1ееуес® прописывают в дозах до 400 мг/день для взрослых пациентов в хронической фазе СМЕ и до 600 мг/день для взрослых пациентов в фазе обострения или при бластном кризисе. Дополнительно О1ееуес® рекомендуют в дозах до 400 или 600 мг/день для взрослых пациентов с нерезектальными и/или метастатическими злокачественными О18Т. О1ееуес® обычно предписывают для перорального приема вместе с пищей и большим стаканом воды в дозах до 400 или 600 мг один раз в день и в дозе до 800 мг для приема два раза в день по 400 мг.
Соединения мезилата иманитиба были описаны, например, /шипепиапп в американском патенте 5521184 РупшИте Эепуайуез апС Ргосеззез 1ог Ше Ргерагайоп ТйегеоГ' и Вйайа е! а1. в американской заявке 2004/0127571 МеШоб оГ Тгеайпд Беикет1а νίΐΒ а СотЫпайоп оГ 8иЬегоу1апШСе Нубготахю Ас1С апС 1таИтЬ Ме§у1а1е. Обе эти работы включены в данное изобретение путем ссылки.
Мезилат иманитиба имеет большое терапевтическое значение для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Однако из-за того, что традиционные таблетки мезилата иманитиба не в форме наночастиц только слабо растворимы в воде при 37°С, растворение традиционных таблеток мезилата иманитиба уменьшается в голодном состоянии по сравнению с состоянием на сытый желудок, что ограничивает терапевтический результат для всех применений, требующих мезилата иманитиба.
- 1 015102
В. Уровень техники, касающийся композиций активных агентов в форме наночастиц.
Композиции активных агентов в форме наночастиц, впервые описанные в американском патенте 5145684 (патент '684), представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимых терапевтических или диагностических агентов, имеющих адсорбированные на их поверхности несшитые поверхностные стабилизаторы. Патент '684 не описывает композиции мезилата иманитиба в форме наночастиц.
Способы получения композиций активных агентов в форме наночастиц описаны, например, в американских патентах 5518187 и 5862999 Ме11юб о£ бппбшд Рбагтасеибса1 8иЬз!аисез; 5718388 Сопбпиоиз Ме!1об о£ бппбшд РЬагтасеибса1 8иЬз!апсез и в 5510118 Ргосезз о£ Ргераппд Тбегареибс Сотроз1бопз Сойшшпд №торагбс1ез.
Композиции активных агентов в форме наночастиц также описаны, например, в американских патентах 5298262 Изе о£ 1оп1с С1оиб Рош! МобШегз Ю Ргеуеп! Рагбс1е Аддгедабоп Онгшд 81еп1|/аНоп; 5302401 Ме11юб !о Ребисе Рагбс1е δί/е 6го\\б1 Онгшд ЬуорЫб/абоп; 5318767 Х-Рау Соп!газ! Сотрозб бопз изе£и1 ш Меб1са1 1тадшд; 5326552 Ыоуе1 Рогти1абоп Рог Ыапорагбси1а!е Х-Рау В1ооб Роо1 Сойгаз! Адеп!з Изшд НдИ Мо1еси1аг \Уе1д1П Ыоп-юшс 8игГас1ап1з; 5328404 Ме!боб о£ Х-Рау 1тадшд Изшд 1об1па!еб Аготабс Ргорапебюа!ез; 5336507 Изе оГ Сбагдеб РЬозрЬобр1бз Ю Ребисе Хапорагбс1е Аддгедабоп; 5340564 Рогти1абопз Сотрпзшд О1ш 10-6 !о Ргеуеп! Рагбс1е Аддгедабоп апб 1псгеазе 81аЫ1Ну; 5346702 Изе оГ Ыоп-1ошс С1оиб Рош! Мобгбегз 1о Мшишхе Ыапорагбси1а!е Аддгедабоп Оигшд 81еп1|/аЦоп; 5349957 Ргерагабоп апб Мадпебс Ргорегбез оГ Уегу 8та11 МадпебсГОехбап Рагбс1ез; 5352459 Изе оГ РипПеб 8шГасе МобШегз 1о Ргеуеп! Рагбс1е Аддгедабоп Эиппд 81егШхабоп; 5399363 и 5494683 8игГасе Моб1Г1еб Апбсапсег Ыапорагбскз; 5401492 \Уа1ег 1п8о1иЬ1е Ыоп-Мадпебс Мапдапезе Рагбс1ез аз Мадпебс Резопапсе Епбапсетеп! АдегИз; 5429824 Изе оГ Ту1охаро1 аз а ЫапорагбсиЩе 81аЫ1|/ег; 5447710 Ме11юб Гог Макшд Ыапорагбси1а1е Х-Рау В1ооб Роо1 Сопбаз! АдегИз Изшд Н1дб Мо1еси1аг \Уе1д1П Ыоп-юшс 8игГас1ап1з; 5451393 Х-Рау Сойгаз! СотрозШопз ИзеГи1 ш Мебюа1 1тадшд; 5466440 Рогти1абопз оГ Ога1 6азбош!езбпа1 О1адпозбс Х-Рау Сойгаз! АдегИз ш СотЬшабоп тебб Рбагтасеибса11у Ассер!аЬ1е С1ауз; 5470583 Ме11юб оГ Ргераппд Ыапорагбс1е СотрозШопз Сойшшпд Сбагдеб Р1озрбобр1бз !о Ребисе Аддгедабоп; 5472683 Гог Ыапорагбси1а!е О1адпозбс М1хеб СагЬатк АпИубпбез аз ХРау Соп!газ! АдегИз Гог В1ооб Роо1 апб Ьутрйабс 8уз!ет 1тадшд; 5500204 Ыапорагбси1а!е О1адпозбс ЭНпегз аз Х-Рау Соп!газ! АдегИз Гог В1ооб Роо1 апб Ьутрбабс 8уз!ет 1тадшд; 5518738 Ыапорагбси1а1е Н5А1Й Рогти1абопз; 5521218 Ыапорагбси1а!е 1обоб1рат1бе Эепуайуез Гог Изе аз Х-Рау Сопбаз! Адеп!з; 5525328 №1порагйси1а1е О1адпозбс О|а1пхоху Ез!ег Х-Рау Сойгаз! Адеп!з Гог В1ооб Роо1 апб Ьутрбабс 8уз!ет 1тадшд; 5543133 Ргосезз о£ Ргераппд Х-Рау Сойгаз! СотрозШопз Сойашшд №порагбс1ез; 5552160 8игГасе МобШеб Н5А1Й Ыапорагбс1ез; 5560931 Рогти1абопз о£ Сотроипбз аз №порагбси1а1е О1зрегзюпз ш П1дезбЬ1е Обз ог Рабу Астбз; 5565188 Ро1уа1ку1епе В1оск Соро1утегз аз 8игГасе Мобгбегз Гог Ыапорагбскз; 5569448 8и1£а!еб Ыоп-юшс В1оск Соро1утег 8игГас1ап1 аз 81аЬШхег Соабпдз Гог Ыапорагбс1е Сотрозбюпз; 5571536 Рогти1абоп8 о£ Сотроипбз аз №1порагбси1а1е Э|зрегзюпз ш П1дезбЬ1е Обз ог Рабу Астбз; 5573749 Ыапорагбси1а!е О1адпозбс М1хеб СагЬохубс Апубпбез аз Х-Рау Сойгаз! Адеп!з Гог В1ооб Роо1 апб Ьутрбабс 8уз!ет 1тадшд; 5573750 Гог ’ТОадпозбс 1тадшд ХРау Сойгаз! Адеп!з; 5573783 Реб1зрегз1Ь1е Ыапорагбси1а!е Рбт Мабгсез XV НИ Рго!есбуе Оуегсоа!з; 5580579 8йе-зресгбс АбИезюп ΧνΗ1Ηπ (Не 61 Тгас! Изшд Ыапорагбскз 8(аЬШхеб Ьу Н1дб Мо1еси1аг ^е1дН(. Ьшеаг Ро1уе!1у1епе Ох1бе) Ро1утегз; 5585108 Рогти1абопз о£ Ога1 6азбош!езбпа1 Тбегареибс Адеп!з ш СотЬшабоп \\6И РИагтасеийсайу Ассер!аЬ1е С1ауз; 5587143 Вйу1епе Ох1бе-ЕШу1епе Ох1бе В1оск Соро1утегз 8игГас1ап1з аз 81аЬй|/ег Соабпдз Гог Хапорагбси1а!е СотрозШопз; 5591456 МШеб Ыаргохеп тебб Нубгохургору1 Се11и1озе аз О1зрегзюп 81аЬШ/ег; 5593657 Ыоуе1 Вабит 8а1! Рогти1абопз 81аЬЙ1/еб Ьу Ыоп-юшс апб Ашошс 81аЬЙ1/егз; 5622938 8идаг Вазеб 8шГас!ап! Гог Ыапосгуз!а1з; 5628981 'Ттргоуеб Рогти1абопз о£ Ога1 6аз!гош!езбпа1 О1адпозбс Х-Рау Сойгаз! Адеп!з апб Ога1 6аз!гот!езбпа1 Тбегареибс Адеп!з; 5643552 №порагбси1а1е О1адпозбс М1хеб СагЬошс АпИубпбез аз Х-Рау Сойгаз! Адеп!з Гог В1ооб Роо1 апб Ьутрбабс 8уз!ет 1тадшд; 5718388 Сопбпиоиз Ме!1об о£ бппбшд Рбагтасеибса1 8иЬз!апсез; 5718919 Ыапорагбс1ез Сопйшшд Не Р(-)Епапботег о£ 1Ьирго£еп; 5747001 Аегозо1з Сойшшпд Вес1оте!1азопе Ыапорагбс1е О1зрегзюпз; 5834025 Ребисбоп о£ 1пбауепоиз1у Абт1шз!егеб Хапорагбси1а!е Рогти1абоп 1пбисеб Абуегзе Рбузю1одюа1 Реасбопз; 6045829 ЫапосгузЫбпе Рогти1абопз о£ Нитап 1ттипобейс1епсу Убиз (Н1У) Рго!еазе 1пЫЬбогз Изшд Се11и1озк 8игГасе 81аЬШ/егз; 6068858 Ме!1обз о£ Макшд Ыапосгуз!а11те Рогти1абопз о£ Нитап 1ттипобейс1епсу Уииз (Н1У) Рго!еазе 1пЫЬбогз Изшд Се11и1озю 8шРасе 81аЬШ/егз; 6153225 1п)ес!аЬ1е Рогти1абопз о£ Хапорагбси1а!е Ыаргохеп; 6165506 Ыете 8обб Эозе Рогт о£ Хапорагбси1а!е Ыаргохеп; 6221400 Ме!1обз о£ Тгеабпд Матта1з Изшд Хапосгуз!а11ше Рогти1абоп8 о£ Нитап 1ттипобейс1епсу У1гиз (Н1У) Рго!еазе 1пб1Ьбогз; 6264922 ЫеЬиб/еб Аегозо1з Сойшшпд Ыапорагбс1е О|зрегзюпз; 6267989 Ме!1обз Гог Ргеуепбпд Сгуз!а1 6го\\б1 апб Рагбс1е Аддгедабоп ш Ыапорагбс1е Сотрозбюпз; 6270806 Изе о£ РЕ6-0епуаНхеб Ыр1бз аз 8игГасе 81аЬб|/егз Гог Хапорагбси1а!е Сотрозбюпз; 6316029 Рар1б1у П1зш!едгабпд 8обб Ога1 Эозаде Рогт; 6375986 8обб Эозе Хапорагбси1а!е СотрозШопз Сотрпзшд а 8упегд1збс СотЬшабоп о£ а Ро1утепс 8игГасе 81аЬШ/ег апб Э|ос1у1 8обшт 8и1£озиссша!е; 6428814 Вюаб11езА'е Хапорагбси1а!е СотрозР бопз Наушд Сабошс 8шРасе 81аЬШ/егз; 6431478 8та11 8са1е М111 и 6432381 Ме!1обз Гог Тагдебпд Эгад Оебуегу !о Не Иррег апб/ог Ьотеег 6аз!гош!езбпа1 Тгас!; 6592903 Ыапорагбси1а!е О1зрегзюпз Сотрпзшд
- 2 015102 а Зупстдббс СотЫпабоп οί а Ро1утспс ЗигГасс 81аЫ1|/сг апб Όίοοίνΐ Зобшт 8и1Гокиссша!с; 6582285 Аррага!ик Гог капбагу тес! тб1шд; 6656504 №порагиси1а1с Сотрокбюпк Сотрпкшд АтогрНоик Сус1окроппс; 6742734 8ук1ст апб Мс!Ноб Гог Мб1тд Ма!спа1к; 6745962 8та11 8са1с М61 апб Мс1Ноб ТксгсоГ; 6811767 Ыс.|шб бгор1с1 асгоко1к оГ папоратбси1а!с бгидк и 6908626 Сотрокбюпк Нахбщ а сотЫпабоп оГ 1ттсб1а1с гс1сакс апб соп1го11сб гс1сакс сбагас!спкбск; 6969529 Напорагбси1а!с сотрокбюпк сотрпктд соро1утсгк оГ ушу1 рутгоббопс апб уту1 асс!а!с ак кигГасс ЧаЬШ/сгк; 6976647 Гог 8ук1ст апб Мс!Ноб Гог Мб1тд Ма1спа1к. все из которых специально включены в работу путем ссылки. Дополнительно американские патентные заявки 20020012675 А1 Сопбобсб Вс1сакс Напорагбси1а!с Сотрокб бопк; 20050276974 Напорагбси1а!с ПЬга1с РогтикШопк; 20050238725 Напорагбси1а!с сотрокбюпк Нахтд а рсрббс ак а кигГасс к1аЫ1|/сг; 20050233001 Напорагбси1а!с тсдск1го1 Гогти1абопк; 20050147664 Сотрокбюпк сотрпктд апбЬобюк апб тсйюбк оГ иктд 1Нс катс Гог !агдсбпд папоратбси1а!с асбус адсп! бсбусту; 20050063913 Ыохс1 тс1аха1опс сотрокбюпк; 20050042177 Ыохс1 сотрокбюпк оГ кббспаГб Ггсс Ьакс; 20050031691 Сс1 к1аЫ1|/сб папорагбси1а!с асбхс адсп! сотрокбюпк; 20050019412 Ыохс1 д1|р|/|бс сотрокбюпк; 20050004049 Ыохс1 дпксоГиМп сотрокбюпк; 20040258758 Напорагбси1а!с !орбата!с Гогти1абопк; 20040258757 Ыс.|тб бокадс сотрокбюпк оГ к1аЬ1с папорагбси1а!с асбус адсп!к; 20040229038 №порагбси1а1с гас1охюат Готти1абопк; И.8. Ра!сп! РиЬбсабоп Ыо. 20040208833 Гог Ыохс1 Дибсакопс Готти1абопк; 20040195413 Сотрокбюпз апб тс1Ноб Гог тб1тд та!спа1к; 20040156895 8о11б бокадс Гогтк сотрпктд ри11и1ап; 20040156872 Ыохс1 штскиббс сотрокбюпк; 20040141925 Ыохс1 61атсшо1опс сотрокбюпк; 20040115134 Ыохс1 шГсб1ртс сотрокбюпк; 20040105889 Ьоте У1ксокбу 1б|шб бокадс Гогтк; 20040105778 Сатта бтаб1абоп оГ кобб папоратбси1а!с асбус адсп!к; 20040101566 Ыохс1 Ьспхоу1 рсгох1бс сотрокбюпк; 20040057905 №порагЦси1а1с Ьсс1отс1Накопс б1ргорюпа!с сотрокбюпк; 20040033267 Напорагбси1а!с сотрокбюпк оГ апдюдспскб тЫЬбогк; 20040033202 №1порагбси1а1с к!сго1 Готти1абопк апб похс1 к!сго1 сотЬтабопк; 20040018242 №1порагбси1а1с пук!абп Гогти1абопк; 20040015134 Огад бсбусту кук!стк апб тсЙюбк; 20030232796 №1порагбси1а1с ро1усокапо1 Гогти1абопк & похс1 ро1усокапо1 сотЬтабопк; 20030215502 Рак! ббкоМпд бокадс Гогтк Нах1пд гсбиссб ГпаЬббу; 20030185869 №1порагЦси1а1с сотрокбюпк Нах1пд 1укохутс ак а кигГасс к1аЬ1Нхсг; 20030181411 Ыапорагбси1а!с сотрокбюпк оГ тбодсп-асбуа!сб рго!сш (МАР) ктакс 1пЫЬбогк; 20030137067 Сотрокбюпк Нахтд а сотЫпабоп оГ 1ттсб1а!с гс1сакс апб соп1го11сб гс1сакс сбагас!спкбск; 20030108616 №1порагбси1а1с сотрокШопк сотрпктд соро1утсгк оГ ν6ιχ1 рутгоббопс апб ν6ιχ1 асс!а!с ак кигГасс к1аЫ1|/сгк; 20030095928 №1порагбси1а1с шки1т; 20030087308 Мс!Ноб Гог Ыдб [НгоидН ри! ксгссшпд иктд а кта11 кса1с тП1 ог ιηίсгоГт1бюк; 20030023203 Огад бсбусту кук!стк & тсбюбк; 20020179758 8ук!ст апб тсбюб Гог тб1тд та!спа1к и 20010053664 Аррага!ик Гог капбагу тес! тб1тд описывают композиции активных агентов в форме наночастиц и которые специально включены в работу путем ссылки.
Поверхностно-модифицированные наночастицы и их композиции. полезные для лечения рака и других опухолевых заболеваний. описаны. например. в американском патенте 5399363 и 5494683 ЗитГасс Моббтсб Апбсапсст №1порагбс1ск.
Аморфные композиции с мелкими частицами описаны. например. в американских патентах 4783484 Ратбси1а!с Сотрокбюп апб Икс ТНсгсоГ ак Апбт1стоЫа1 Адсп!; 4826689 Мс!Ноб Гог Мактд ипботт1у 8|/сб Ратбс1ск Ггот Аа!сг-1пко1иЬ1с Отдатс Сотроипбк; 4997454 Мс!Ноб Гог Мактд ИшГогт1у-8|/сб Рагбс1ск Ргот 1пко1иЬ1с Сотроипбк; 5741522 и1!гакта11. Ыоп-аддгсда1сб Рогоик Рагбс1ск оГ ИптГогт 8|/с Гог Епбарртд Сак ВиЬЬ1ск АбЫп апб Мсбюбк и 5776496 Ибгактаб Рогоик Рагбс1ск Гог Епбапстд Ибгакоипб Васк Зсабсг.
Однако существует потребность в препаратах мезилата иматиниба. которые преодолевают проблему изменчивости абсорбции при введении на сытый/голодный желудок вместе с другими проблемами. наблюдаемыми для традиционных дозированных форм мезилата иматиниба. Настоящее изобретение. которое решает такие проблемы. относится к композициям наночастиц. содержащих мезилат иматиниба или его соль и производное. которые применяются для лечения хронической миелоидной лейкемии. желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
Сущность изобретения
Композиции. раскрываемые в изобретении. обычно включают наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное. имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностный стабилизатор обычно адсорбируется на или связывается с поверхностью наночастиц мезилата иматиниба. При необходимости. композиции могут включать фармацевтически приемлемый носитель и любые подходящие эксципиенты.
Композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного. раскрытые в заявке. могут быть эффективными для лечения ряда заболеваний или состояний. включая. но не ограничиваясь. хроническую миелоидную лейкемию. желудочно-кишечные стромальные опухоли и родственные заболевания.
Предпочтительная дозированная форма по изобретению представляет собой твердую дозированную форму. хотя могут применяться любые фармацевтически приемлемые дозированные формы.
Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции. содержащие наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное. по меньшей мере один поверхностный стабилизатор и
- 3 015102 фармацевтически приемлемый носитель, так же как и любые требуемые эксципиенты.
Одно воплощение изобретения обеспечивает композицию наночастиц мезилата иматиниба, в которой на фармакокинетический профиль мезилата иматиниба в форме наночастиц не влияет сытое или голодное состояние субъекта, принимающего композицию.
В еще одном воплощении изобретение обеспечивает композицию наночастиц мезилата иматиниба, в которой введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок.
Другое воплощение изобретения относится к композициям наночастиц мезилата иматиниба, содержащим одно или более дополнительных соединений, полезных при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
Это изобретение далее раскрывает способ получения композиций наночастиц мезилата иматиниба. Такой способ содержит контактирование наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного по меньшей мере с одним поверхностным стабилизатором в течение времени и в условиях, подходящих для получения композиции наночастиц мезилата иматиниба, имеющей эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм. Один или более поверхностных стабилизатора могут контактировать с наночастицами мезилата иматиниба либо до, либо в течение, или после уменьшения размера частицы мезилата иматиниба.
Композиции по изобретению применяют для изготовления медикамента для способов лечения, включающих, но не ограничивающихся, лечение хронической миелоидной лейкемии, желудочнокишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний, применяющих новые композиции наночастиц мезилата иматиниба, которые раскрываются в работе. Такие способы содержат введение субъекту терапевтически эффективного количества наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного. Другие способы лечения, применяющие композиции наночастиц по изобретению, известны специалистам в данной области.
Нижеследующее общее описание, как и следующее детальное описание, являются примерными и поясняющими и приводятся для обеспечения лучшего понимания заявленного изобретения. Другие цели, преимущества и новые особенности изобретения будут видны для специалистов в данной области после рассмотрения нижеследующего подробного описания изобретения.
Подробное описание предпочтительных воплощений
Настоящее изобретение касается композиций наночастиц, содержащих мезилат иматиниба или его соль и производное. Композиции содержат мезилат иматиниба или его соль и производное и предпочтительно по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на или связанный с поверхностью лекарства. Частицы мезилата иматиниба или его соли и производного имеют эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм.
Преимущества композиций наночастиц мезилата иматиниба по изобретению по сравнению с традиционным препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц включают, но не ограничиваются: (1) меньшим размером таблетки или размером другой твердой дозированной формы; (2) меньшими дозами лекарства, которые требуются для получения того же фармакологического эффекта; (3) увеличенной биодоступностью; (4) по существу, одинаковыми фармакокинетическими профилями композиций мезилата иматиниба при приеме на сытый или голодный желудок; (5) биоэквивалентностью композиций мезилата иматиниба; (6) увеличенной скоростью распада композиций мезилата иматиниба; (7) наночастицы мезилата иматиниба по настоящему изобретению редиспергируют при их прибавлении к раствору; и (8) композиции мезилата иматиниба могут применяться вместе с другими активными агентами, полезными при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
Настоящее изобретение также включает композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли или производного вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или переносчиком, которые вместе называются носителями. Композиции могут быть составлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, для вагинального, назального, ректального, окулярного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или местного введения и подобных.
Предпочтительная дозированная форма по изобретению представляет собой твердую дозированную форму, хотя может применяться любая фармацевтически приемлемая дозированная форма. Репрезентативные твердые дозированные формы включают, но не ограничиваются таблетками, капсулами, саше, лепешками, порошками, пилюлями или гранулами, и твердые дозированные формы могут быть, например, быстро плавящимися дозированными формами, дозированными формами с контролируемым выделением, лиофилизированными дозированными формами, дозированными формами замедленного действия, дозированными формами пролонгированного выделения, дозированными формами пульсирующего выделения, смешанными дозированными формами немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинациями. Препарат в виде твердой дозированной таблетки является предпочтительным.
В настоящем изобретении применяются несколько определений, которые изложены ниже и приме
- 4 015102 няются по всему изобретению.
Термин эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм, как применяется здесь, обозначает, что по меньшей мере около 50% наночастиц мезилата иматиниба имеют размер меньше чем около 2000 нм по весу (или другим подходящим показателям, таким как число, объем и т.д.) при измерении, например, седиментационным поточным фракционированием, протон коррелирующей спектроскопией, светорассеянием, дисковым центрифугированием и другими способами, известными специалистам в данной области.
Как применяется в здесь, около будет пониматься специалистами в данной области и будет варьироваться в некоторой степени в контексте, в котором применяется. Если применения данного термина будут не ясны специалистам в данной области в данном контексте, в котором данный термин применяется, то около будет обозначать плюс или минус 10% для конкретного значения.
Как применяется в описании в отношении стабильных наночастиц мезилата иматиниба, стабильный подразумевает, но не ограничивается одним или более из следующих параметров: (1) частицы значительно не флоккулируют или агломерируют из-за межчастичных сил притяжения или другим способом значительно не увеличивают размер частиц с течением времени; (2) физическая структура частиц не видоизменяется в течение времени, например, конверсией из аморфной в кристаллическую фазу; (3) частицы являются химически стабильными; и/или (4) мезилат иматиниба не подвергается стадии нагревания при или выше температуры плавления мезилата иматиниба в процессе получения наночастиц по настоящему изобретению.
Термин традиционный или активный агент не в форме наночастиц будет обозначать активный агент, который солюбилизирован или который имеет эффективный средний размер частицы более чем около 2000 нм. Активные агенты в форме наночастиц, как определено в работе, имеют эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм.
Фраза плохо растворимые в воде лекарственные средства, как применяется в описании, обозначает те лекарственные средства, которые имеют растворимость в воде менее чем около 30 мг/мл, менее чем около 20 мг/мл, менее чем около 10 мг/мл или менее чем около 1 мг/мл.
Как применяется в описании, фраза терапевтически эффективное количество обозначает лекарственную дозу, которая обеспечивает конкретный фармакологический отклик, для которого лекарство вводится значительному числу субъектов, которые нуждаются в таком лечении. Нужно подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое вводится конкретному субъекту в конкретном случае, может не всегда быть эффективным для лечения состояний/заболеваний, описанных в работе; даже в этом случае специалистами в данной области такая доза считается терапевтически эффективным количеством.
А. Предпочтительные характеристики композиций наночастиц мезилата иманитиба по изобретению.
1. Увеличенная биодоступность.
Препараты наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного по изобретению показывают увеличенную биодоступность и требуют меньших доз по сравнению с предыдущими традиционными препаратами мезилата иманитиба.
В одном воплощении изобретения композиция наночастиц мезилата иматиниба при введении млекопитающему дает терапевтические результаты в дозах, меньших, чем дозы той же самой композиции мезилата иманитиба не в форме наночастиц.
2. Улучшенные профили Рк.
Изобретение также предпочтительно обеспечивает композиции, содержащие наночастицы мезилата иманитиба или его производного и соли, имеющие требуемый фармакокинетический профиль при введении млекопитающим. Требуемый фармакокинетический профиль композиций, содержащих мезилат иманитиба или его соль и производное, предпочтительно включает, но не ограничивается: (1) Стах для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно больше, чем Стах для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе; и/или (2) ЛИС для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно больше, чем ЛИС для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе; и/или (3) Ттах для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно меньше, чем Ттах для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе.
В одном воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе, Ттах не более чем около 90%, не более чем около 80%, не более чем около 70%, не более чем около 60%, не более чем около 50%, не более чем около 30%, не более чем около 25%, не более чем около 20%, не более чем около 15%, не более чем около 10% или не более чем около 5% от Ттах препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц.
В другом воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в фор- 5 015102 мере мере мере мере на около на около на около на около по по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей мере мере мере мере мере на на на на на около около около около около
300%,
450%,
600%,
750%,
900%,
1050%, по меньшей мере по по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей мере мере мере мере мере на на на на на на около около около около около около
350%,
500%,
750%,
800%,
950%,
1100%, по меньшей мере по по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей мере мере мере мере мере на на на на на на на около около около около около около около ме наночастиц, введенного в той же дозе, Стах, которое по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей 1000%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1200%, по меньшей 1300%, по меньшей мере на около 1400%, по меньшей мере на около 1500%, по меньшей 1600%, по меньшей мере на около 1700%, по меньшей мере на около 1800%, по меньшей
1900% больше Стах, полученного для препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц.
В еще одном воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе, ЛИС, которое по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 75%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 125%, по меньшей мере на около 150%, по меньшей мере на около 175%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 225%, по меньшей мере на около 250%, по меньшей мере 275%, 400%, 550%, 700%, 850%,
1000%, по меньшей мере на около 1150% или по меньшей мере на около 1200% больше, чем ЛИС, полученное для препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц.
В одном из воплощений изобретения Ттах мезилата иматиниба при определении в плазме млекопитающего меньше чем около от 6 до около 8 ч. В другом воплощении изобретения Ттах мезилата иматиниба меньше чем около 6 ч, меньше чем около 5 ч, меньше чем около 4 ч, меньше чем около 3 ч, меньше чем около 2 ч, меньше чем около 1 ч или меньше чем около 30 мин после введения.
Требуемый фармакокинетический профиль, как применяется в описании, представляет собой фармакокинетический профиль, измеренный после первоначальной дозы мезилата иматиниба или его соли и производного. Композиции могут быть составлены любым описанным здесь способом, которые известны специалистам в данной области.
3. Фармакокинетические профили композиций мезилата иматиниба по изобретению не зависят от сытого/голодного состояния субъекта, которому вводятся композиции.
Изобретение обеспечивает композиции мезилата иматиниба, где фармакокинетический профиль мезилата иматиниба, по существу, не зависит от сытого/голодного состояния субъекта, которому вводится композиция. Это значит, что не существует значительного различия в количестве адсорбированного лекарственного и скорости адсорбции, когда композиции наночастиц мезилата иматиниба вводятся на сытый или голодный желудок.
Для традиционных препаратов мезилата иматиниба, то есть СЬЕЕУЕС®, абсорбция мезилата иматиниба возрастает при введении с пищей. Это различие в абсорбции, наблюдаемое в традиционных препаратах мезилата иматиниба, является нежелательным. Препараты мезилата иматиниба по изобретению решают эту проблему таким образом, что препараты мезилата иматиниба уменьшают или предпочтительно устраняют значительное различие в уровнях абсорбции при введении на сытый желудок по сравнению с введением на голодный желудок.
Достоинства дозированной формы, которая, по существу, отменяет эффект пищи, включают увеличение удобства для субъектов, тем самым увеличивая их одобрение, так как им не нужно контролировать, что они принимают дозу с или без пищи. Это важно, так как при низком одобрении пациентами у них может наблюдаться ухудшение медицинского состояния, для которого прописывается лекарственное средство.
4. Биоэквивалентность композиций мезилата иматиниба по изобретению при введении на сытый/голодный желудок.
Изобретение также обеспечивает композицию мезилата иматиниба, в которой введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок.
Разница в абсорбции композиций мезилата иманитиба по изобретению при приеме на сытый или голодный желудок предпочтительно менее чем около 60%, менее чем около 55%, менее чем около 50%, менее чем около 45%, менее чем около 40%, менее чем около 35%, менее чем около 30%, менее чем около 25%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5% или менее чем около 3%.
В одном из воплощений изобретения, обеспечиваются композиции, содержащие по меньшей мере одну композицию наночастиц мезилата иматиниба, где введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок, в частности, как определено директивами для Стах и ЛИС, данными в И.8. Еооб и Эгид ΛώηίπΕίπιΙίοη и соответствующем
- 6 015102
Еигореап теди1а1огу адепсу (ЕМЕА). В соответствии с директивами И.8. ΕΌΑ, два продукта или способа являются биоэквивалентными, если значения 90% доверительных интервалов (С1) для АИС и Стах находятся между 0,80 и 1,25 (измерения Ттах не являются релевантными для биоэквивалентности для регуляторных целей). Для установления биоэквивалентности между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с директивами Еигоре'к ЕМЕА, значения 90% С1 для АИС должны быть между 0,80 и 1,25 и 90% С1 для Стах должны быть 0,70-1,43.
5. Профили распада композиций мезилата иматиниба по изобретению.
Композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного по изобретению имеют неожиданные профили распада. Быстрый распад введенного активного агента является предпочтительным, так как более быстрый распад обычно приводит к более быстрому началу действия и лучшей биодоступности. Для увеличения профиля распада и биодоступности мезилата иматиниба полезно увеличить распад лекарственного средства таким образом, чтобы он приближался к уровню близкому к 100%.
Композиции мезилата иматиниба по изобретению предпочтительно имеют профиль распада, в котором в течение около 5 мин распадается по меньшей мере около 20% композиции. В других воплощениях по изобретению по меньшей мере около 30% или по меньшей мере около 40% композиции мезилата иматиниба распадается в течение 5 мин. В других воплощениях по изобретению по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70% или по меньшей мере около 80% композиции мезилата иматиниба распадается в течение около 10 мин. В другом воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 100% композиции мезилата иматиниба распадается в течение около 20 мин.
Распад предпочтительно измеряют в среде, которая является дискриминирующей. Такая среда распада дает две кривые распада для двух продуктов, имеющих сильно отличающиеся профили распада в желудочном соке, то есть среда распада прогнозирует ίη νίνο распад композиции. В качестве примера среда распада представляет собой водную среду, содержащую 0,025М поверхностно-активного вещества лаурилсульфата натрия. Определение распавшегося вещества может проводиться спектрофотометрически. Для определения распада может применяться метод с вращающейся лопастью (Европейская фармакопия).
6. Профили распределения (редисперстности) композиций мезилата иматиниба по изобретению.
Дополнительной особенностью композиций мезилата иматиниба или его соли и производного по настоящему изобретению является то, что композиции распределяются так, что эффективный средний размер редисперстных частиц мезилата иматиниба составляет менее чем около 2 мкм. Это важно, поскольку если при введении композиции наночастиц мезилата иматиниба по изобретению частицы не распределяются на наночастицы, дозированная форма может затем потерять достоинства, которые достигаются при изготовлении мезилата иматиниба в виде наночастиц. Размером наночастицы, подходящим для настоящего изобретения, является эффективный средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм.
Действительно, композиции активного агента в форме наночастиц по настоящему изобретению полезны за счет маленького размера частиц активного агента; если активный агент не редиспергируется до мелкого размера частиц при введении, образуются слипшиеся или агломерированные частицы активного агента, обладающие экстремально высокой свободной энергией поверхности системы наночастиц и термодинамической движущей силой для достижения общего уменьшения свободной энергии. С образованием таких агломерированных частиц, биодоступность дозированной формы может упасть.
Кроме этого, композиции мезилата иматиниба по настоящему изобретению показывают неожиданное распределение частиц композиции мезилата иматиниба при введении млекопитающим, таким как человек или животное, что демонстрирует разведение/распределение в биорелевантной водной среде, такой, что эффективный средний размер частицы распределенной композиции мезилата иматиниба составляет менее чем около 2 мкм. Такая биорелевантная водная среда может быть любой водной средой, которая имеет требуемую ионную силу и рН, которые образуют основание биорелевантности среды. Требуемые рН и ионная сила выбираются такими, чтобы быть репрезентативными для физиологических условий человеческого организма. Такими биорелевантными водными средами могут быть, например, водные растворы электролитов или водные растворы любых солей, кислот или оснований или их комбинаций, которые имеют требуемые рН и ионную силу.
Биорелевантные рН хорошо известны из уровня техники. Например, в желудке рН варьируется от слегка менее 2 (но обычно больше 1) до 4 или 5. В тонкой кишке рН может варьироваться от 4 до 6, и в толстой кишке рН варьируется от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также является хорошо известной в уровне техники. В голодном состоянии желудочный сок имеет ионную силу до около 0,1М, в то время как в голодном состоянии кишечный сок имеет ионную силу до около 0,14. См., например, ЬшбаЫ е! а1., С’11агас1епха1юп о! Е1шбк Ггот 111е 81отасй апб Ргох1та1 1сщгшт ίη Меп апб ХУотеп. РНагт. Век., 14 (4): 497-502 (1997).
Считается, что рН и ионная сила тестового раствора является более критической, чем конкретный химический состав. Соответственно, подходящие величины рН и ионной силы могут быть получены с
- 7 015102 помощью многочисленных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, единичных или нескольких конъюгированных пар кислот-оснований (например, слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот), монопротонных и полипротонных электролитов и т.д.
Репрезентативные электролитические растворы могут включать, но не ограничиваются, растворы НС1, варьирующиеся от около 0,001 до около 0,1Ν, и растворы ЫаС1, варьирующиеся от около 0,001 до около 0,1М, и их смесями. Например, электролитические растворы могут быть, но не ограничиваются, около 0,1Ν НС1 или менее, около 0,01Ν НС1 или менее, около 0,001Ν НС1 или менее, около 0,1М №1С1 или менее, около 0,01М №1С1 или менее, около 0,001М №С1 или менее и их смесями. Среди этих электролитических растворов 0,01М НС1 и/или 0,1М №1С1 являются наиболее репрезентативными для состояния человека на голодный желудок и имеют рН и ионную силу проксимального желудочнокишечного тракта.
Концентрации электролитов 0,001Ν НС1, 0,01Ν НС1 и 0,1Ν НС1 соответствуют рН 3, 2 и 1 соответственно. Таким образом, 0,01Ν НС1 раствор симулирует типичные кислые условия желудка. Раствор 0,1М №1С1 обеспечивает разумное приближение по условиям ионной силы для всего тела, включая желудочно-кишечные жидкости, хотя концентрации выше 0,1М могут применяться для симулирования условия на сытый желудок в С1 тракте человека.
Репрезентативные растворы солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые включают требуемое рН и ионную силу, включают, но не ограничиваются, фосфорную кислоту/фосфаты + хлориды натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетаты + хлориды натрия, калия и кальция, угольную кислоту/бикарбонаты + хлориды натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитраты + хлориды натрия, калия и кальция.
В другом воплощении изобретения редиспергированные частицы мезилата иматиниба или его соли и производного (редиспергированные в воде, биорелевантной среде или любой другой подходящей среде) имеют эффективный средний размер частиц меньше чем около 1900 нм, меньше чем около 1800 нм, меньше чем около 1700 нм, меньше чем около 1600 нм, меньше чем около 1500 нм, меньше чем около 1400 нм, меньше чем около 1300 нм, меньше чем около 1200 нм, меньше чем около 1100 нм, меньше чем около 1000 нм, меньше чем около 900 нм, меньше чем около 800 нм, меньше чем около 700 нм, меньше чем около 650 нм, меньше чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, меньше чем около 500 нм, меньше чем около 450 нм, меньше чем около 400 нм, меньше чем около 350 нм, меньше чем около 300 нм, меньше чем около 250 нм, меньше чем около 200 нм, меньше чем около 150 нм, меньше чем около 100 нм, меньше чем около 75 нм или меньше чем около 50 нм, как было измерено методами светорассеяния, микроскопией или другими подходящими методами. Такие методы, подходящие для измерения эффективного среднего размера частиц, известны специалистам в данной области.
Распределение может быть протестировано любым подходящим способом, известным из уровня техники. См., например, секции примеров американского патента 6375986 8о11б Эозе №1порагЦси1а1е Сотрозбюпз Сотрпзищ а Зупегщзбс СотЫиабои оГ а Ро1утепс ЗигГасе ЕНаЬШхсг апб Э|ос1у1 8обшт 8и1ГозиссйиДе.
7. Композиции мезилата иматиниба, используемые в сочетании с другими активными агентами.
Композиции мезилата иматиниба или его солей и производных могут дополнительно содержать одно или более соединений, полезных для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочнокишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний, или композиции мезилата иматиниба могут вводиться в сочетании с такими соединениями. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются, антираковые агенты, такие как митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие агенты, ингибиторы ростовых факторов, ингибиторы клеточного цикла, энзимы, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антигормоны и антиандрогены. Например, дополнительные соединения могут включать гефитиниб, пертузамиб, паклитаксель, цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, бевацизумаб, темозоломид, сутент, леффономид, доцетаксель, иматиниб, лаптиниб, канертиниб, доксорубицин, ваталаниб, сорафениб, леуконорин, капецитабин, цетиксуемаб и их комбинации.
В. Композиции наночастиц мезилата иматиниба.
Изобретение обеспечивает композиции, содержащие частицы мезилата иматиниба или его соль и производное и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностные стабилизаторы предпочтительно адсорбируются на или ассоциируются с поверхностью частиц мезилата иматиниба. Поверхностные стабилизаторы, особенно используемые в этой работе, предпочтительно физически связываются на или ассоциируются с поверхностью частиц мезилата иматиниба, но не реагируют химически с частицами мезилата иматиниба или сами с собой. Индивидуальные молекулы поверхностного стабилизатора являются в существенной степени свободными от межмолекулярного сшивания. Композиции могут включать два или более поверхностных стабилизатора.
Настоящее изобретение также включает композиции мезилата иматиниба или его производных и солей вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или переносчиком вместе называемыми носителями. Композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения
- 8 015102 в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, через глаз, локального (порошки, мази или капли), трансбукального, интрацистернального внутрибрюшинного введения и подобных.
1. Производные мезилата иманитиба.
Композиции по изобретению содержат мезилат иматиниба, его производное и соль. Частицы мезилата иматиниба или его производное и соль могут быть в кристаллической фазе, полукристаллической фазе или аморфной фазе, полуаморфной фазе или в виде их комбинации.
В некоторых воплощениях производные мезилата иматиниба могут включать соединение, имеющее формулу II, где заместители КЗ-К23 могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из -Н; -ОН; -Г; -С1; -Вг; -I; -ΝΗ2; алкил- и диалкиламино; линейного или разветвленного С1-6 алкила, С2-6 алкенила и алкинила; аралкила; линейного или разветвленного С1-6 алкоксила; арилоксила; аралкоксила; -(алкилен)окси(алкила); -СН -ΝΟ2; -СООН; -СОО(алкил);
-СОО(арил); -С(О^Н(С1-6 алкил); -С(О^Н(арил); сульфонила; (С1-6 алкил)сульфонила; арилсульфонила; сульфамоила, (С1-6 алкил)сульфамоила; (С1-6 алкил)тио; (С1-6 алкил)сульфонамида; арилсульфонамида; -ΝΗΝΗ2; -ΝΗΟΗ; арила и гетероарила; и где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарильный остаток может, при необходимости, быть замещенным одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -Г; -С1; -Вг; -I; -ΝΗ2; алкила- и диалкиламино; линейного или разветвленного С1-6 алкила, С1-6 алкенила и алкинила; аралкила; линейного или разветвленного С1-6 алкоксила, арилоксила; аралкоксила; -(алкилен)окси(алкила); -СН -ΝΟ2, -СООН, -СОО(алкил); -СОО(арил); -С(О^Н(С1-6 алкил); -С(О^Н(арил); сульфонила; (С1-6 алкил)сульфонила; арилсульфонила; сульфамоила, (С 1.6 алкил)сульфамоила; (С1-6 алкил)тио; (С1-6 алкил)сульфонамида; арилсульфонамида; -ΝΗΝΗ2 и -ΝΗΟΗ.
2. Поверхностные стабилизаторы.
В изобретении могут применяться комбинации более чем одного поверхностного стабилизатора. Поверхностные стабилизаторы, которые могут применяться в изобретении, включают, но не ограничиваются, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают разнообразные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Поверхностные стабилизаторы включают неионные, анионные, катионные, ионные и цвиттерионные соединения и поверхностно-активные вещества.
Репрезентативные примеры поверхностных стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу (известную сейчас как гипромеллозу), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лау
- 9 015102 рилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалконий хлорид, стеарат кальция, моностреарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакрогольный эмульгирующий воск, сорбитановые сложные эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры (например, макрогольные эфиры, такие как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтилен касторового масла, эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступные Туеепк®, такие как, например, Т\уссп 20® и Т\уссп 80® (1С1 8рес1а11у СНеписак)); полиэтиленгликоли (например, СагЬоуахк 3550® и 934® (υηίοη СатЫбе)), полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, фталат гипромеллозы, некристаллическая целлюлоза, магний алюминий силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (РУЛ), полимер 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Р1итоп1с8 Р68® и Р108®, которые являются блоковыми сополимерами этиленоксида и проциленоксида), полоксамины (например, Тейошс 908®, также известный как Ро1охатше 908®, который является тетрафункциональным блоковым сополимером, производным последовательного прибавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ВА8Р ^уапбойе Согротайоп, Рагаррапу, N.1.)); Тейошс 1508® (Т-1508) (ВА8Р ^уапбойе Сотротайоп), Ттйопк Х-200®, который является алкиларилполиэфирсульфонатом (РоНт апб Наак); СгобекШк Р-110®, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Ойп1О6® 8ит£ас!ап1 10-6® (О1ш СНеткай, 8!ат£отб, СТ); Стобейак 8Й-40® (Сгоба, 1пс.); и 8А9ОНСО, который является С18Н37СН2(СО^СН3)-СН2(СНОН)4(СН2ОН))2 (ЕакОпап Кобак Со.); деканоил-№метилглюкамид; н-децил-в-Э-глюкопиранозид, н-децил-в-Э-мальтопиранозид, н-додецил β-Όглюкопиранозид, н-додецил-в-Э-мальтозид; гептаноил-№метилглюкамид; н-гептил-в-Э-глюкопиранозид, н-гептил-в-Э-тиоглюкозид, н-гексил-в-Э-глюкопиранозид; нонаноил-№метилглюкамид; н-ноил-βΌ-глюкопиранозид; октаноил-№глюкамид, н-октил-в-Э-глюкопиранозид, октил-в-Э-тиоглюкопиранозид, РЕ6-фосфолипид, РЕ6-холестерин, РЕ6-холестерин производное, РЕ6-витамин А, РЕ6-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Р1акбопе® 8630 и подобные.
Примеры используемых катионных поверхностных стабилизаторов включают, но не ограничиваются, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиний хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид (РММТМАВг), гексиддецилтриметиламмоний бромид (ΗΌΜΑΒ) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтил метакрилат диметилсульфат.
Другие используемые катионные стабилизаторы включают, но не ограничиваются, соединения диалкиловые эфиры натрийсульфоянтарной кислоты, катионные липиды, сульфониум, фосфониум, фосфониум и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмоний хлорид, бензил-ди(2хлориэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид или бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, С12-15диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)-4-аммоний хлорид или бромид, №алкил-(С12-18)диметилбензиламмоний хлорид, Ν-алкил(С14-18)диметилбензиламмоний хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, Ν-алкил и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, алкилтриметиламмониевые соли и диалкилдиметиламмониевые соли, лаурилтриметиламмоний хлорид, этоксилированная алкиламидоалкилдиалкиламмониевая соль и/или этоксилированная триалкиламмониевая соль, диалкилбензол диалкиламмоний хлорид, Ν-дидецилдиметиламмоний хлорид, Νтетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, №алкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид и додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензолалкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С22, С25, С27 триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, поли-диаллилдиметиламмоний хлорид (ΌΑΌΜΑ0, диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид (АМЦиАТ 336™), РОЬУЦиАТ 10™, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида (такие как стеарилтримониум хлорид и дистеарилдимониум хлорид), цетилпиридиниум бромид и хлорид, соли галидов четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, М1КАРОЬ™ и АЬКАриАТ™ (8а1кай1 Скет1са1 сотрапу), соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, Ν,Νдиалкиламиноалкил акрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламин ацетат, стеариламин ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и оксиды аминов; соли имид азолиния; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как по
- 10 015102 ли[диаллиддиметиламмоний хлорид] и поли-[Ы-метилвинилпиридиниум хлорид]; и катионный гуар.
Такие типичные катионные поверхностные стабилизаторы и другие используемые катионные поверхностные стабилизаторы описаны в 1. Сгокк апб Е. 8тдег, С’аЕошс 8игГас1ап1к: Апа1убса1 апб Вю1ощса1 Εναίιιαίίοη (Магсе1 Эеккег. 1994); Р. апб Ό. КиЫпдй (Ебйот), Сабошс 8шГас!ап18: РЬук1са1 СйетБбу (Магсе1 Эеккег. 1991); апб 1. КюЬтопб, Сайотс 8шГас1ап18: Огдашс СЬет181гу, (Магсе1 Эеккег. 1990).
Неполимерными поверхностными стабилизаторами являются любые неполимерные соединения, такие как додецилсульфат натрия, бензалконий хлорид, карбониевое соединение, фосфониевое соединение. оксониевое соединение. галониевое соединение. катионное металлоорганическое соединение. четвертичное фосфорное соединение, соединение пиридиниуми, соединение анилиниума, аммониевое соединение, гидроксиаммониевое соединение, первичное аммониевое соединение, вторичное аммониевое соединение, третичное аммониевое соединение и четвертичное аммониевое соединение формулы ΝΚιΚ2Κ3Κ4 (+). Для соединений формулы ΝΚιΚ2Κ3Κ4 (+):
(ΐ) ни один из Ε|-Ε4 не является СН3;
(ίί) один из Е|-Е4 является СН3;
(ίίί) три из К1-К4 являются СН3;
(ίν) все из Κι-Κ4 являются СН3;
(ν) два из Κι-Κ4 являются СН3, один из Κι-Κ4 является СбН5СН2 и один из Κι-Κ4 является алкильной цепочкой из семи атомов углерода или менее;
(νί) два из Κι-Κ4 являются СН3, один из Κι-Κ4 является СбН5СН2 и один из Κι-Κ4 является алкильной цепочкой из девятнадцати атомов углерода или более;
(νίί) два из Κι-Κ4 являются СН3, один из Κι-Κ4 является группой СбН5(СН2)п, где п>1;
(νίίί) два из Κι-Κ4 являются СН3, один из К4-К4 является СбН5СН2 и один из Κ1-Κ.1 включает по крайней мере один гетероатом;
(ίχ) два из Κι-Κ4 являются СН3, один из Κι-Κ4 является СбН5СН2 и один из Κι-Κ4 включает по крайней мере один галоген;
(х) два из Κ1-Κ4 являются СН3, один из является СбН5СН2 и один из Κ1-Κ4 включает по крайней мере один циклический фрагмент;
(χί) два из Κι -Κ4 являются СН3, один из Κι -К4 является фенильным кольцом; или (χίί) два из Κι-Κ4 являются СН3 и два из Κι-Κ4 являются чисто алифатическими фрагментами.
Такие соединения включают, но не ограничиваются, следующие соединения: бензалконий хлорид, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, хлорид бехентримония, хлорид лауралкония, хлорид цеталкония, бромид цетримония, хлорид цетримония, хлорид цетримония, гидрофторид цетиламина, хлорид хлораллилметенамина (Риа!егшит-15), хлорид дистеарилдимониума (Риа!егшит-5), додецилдиметилэтилбензиламмониум хлорид (Риа!егшит-14), Риа1егшит-22, Риа1егшит-26, Оиа1егпц1т-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеин гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) олетилэфирфосфат, диэтаноламмония РОЕ (3) олетилэфирфосфат, алкониум хлорид жира, диметил диоктадециламмониумбентонит, стеаралкониум хлорид, домифен бромид, денатоний бензоат, миристалконий хлорид, лауртримоний хлорид, этилендиамин дигидрохлорид, гуанидин гидрохлорид, пиридоксин НС1, иофетамин гидрохлорид, меглумин гидрохлорид, метилбензетоний хлорид, миртримоний бромид, олеилтримоний хлорид, поликватерний-1, прокаин гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконий бентонит, стеаралконий гектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид, тримонийхлорид жира и гексадецилтриметиламмонийбромид.
Поверхностные стабилизаторы являются коммерчески доступными и/или могут быть получены способами, известными в литературе. Большинство этих поверхностных стабилизаторов являются известными фармацевтическими наполнителями и детально описаны в НапбЬоок оГ РЬагтасеийса1 Εχαρίеп!к, риЬйкйеб )ош11у Ьу !Ье Атепсап РЬаттасеибса1 Аккостайоп апб ТЬе РЬаттасеи11са1 8оае1у оГ Отеа! Втйат (ТЬе РЬаттасеи11са1 Ргекк, 2000), специально введенной в работу здесь путем ссылки.
Композиция мезилата иманитиба и поверхностный стабилизатор могут присутствовать в фармацевтической композиции, раскрытой в работе в любом подходящем соотношении (вес./вес.). Для примера, в некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают композицию мезилата иматиниба и поверхностного стабилизатора в соотношениях около 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (вес./вес.) или в любых интервалах, определенных упомянутыми соотношениями (например, но не ограничиваясь, около 20:1-2:1, около 10:1-4:1 и около 8:1-5:1).
3. Другие фармацевтические эксципиенты.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также включать один или более связывающих агентов, наполнителей, смазок, суспендирующих агентов, подсластителей, отдушек, консервантов, буферов, смачивающих веществ, дезинтеграторов, шипучих агентов и других наполнителей. Такие эксципиенты известны в литературе.
Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, безводная лактоза и разнообразные крахмалы; примерами связывающих агентов являются разнообразные целлюлозы и поперечно-связанный поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, такая как А\зсе1® РН101 и Ауюе1® РН102,
- 11 015102 микрокристаллическая целлюлоза и окремненная микрокристаллическая целлюлоза (Ρτοδοίν 8МСС™).
Подходящие смазки, действующие на текучесть порошка при уплотнении (компрессии), коллоидный диоксид кремния, такой как Аетокй 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель.
Примерами подсластителей является любой натуральный или искусственный подсластитель, такой как сахароза, ксилитол, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примерами отдушек являются Мадпа^ее!® (торговая марка МАРСО), отдушка жевательной резинки или фруктовых ароматов и подобные.
Примерами консервантов являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалконий хлорид.
Подходящие разжижители включают фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, диосновной фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеперечисленных. Примеры разжижителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как А\зсе1® ΡΗ101 и А\зсе1® ΡΗ102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и Рйагша1О8е® ОСЬ21; двухосновный фосфат кальция, такой как Ешсошртекк®; маннит; крахмал; сорбит; сахароза и глюкоза.
Подходящие дезинтегрирующие агенты включают незначительно сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармелат натрия, кросповидон, натрий крахмал гликолат и их смеси.
Примерами шипучих агентов являются шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицинкарбонат натрия, карбонат Ь-лизина и карбонат аргинина. В качестве альтернативы, может присутствовать только натрий бикарбонатный компонент шипучей пары.
4. Размер частиц наночастиц мезилата иматиниба.
Композиции по изобретению содержат наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное, частицы которых имеют эффективный средний размер меньше чем около 2000 нм (то есть 2 мкм), меньше чем около 1900 нм, меньше чем около 1800 нм, меньше чем около 1700 нм, меньше чем около 1600 нм, меньше чем около 1500 нм, меньше чем около 1400 нм, меньше чем около 1300 нм, меньше чем около 1200 нм, меньше чем около 1100 нм, меньше чем около 1000 нм, меньше чем около 900 нм, меньше чем около 800 нм, меньше чем около 700 нм, меньше чем около 600 нм, меньше чем около 500 нм, меньше чем около 400 нм, меньше чем около 300 нм, меньше чем около 250 нм, меньше чем около 200 нм, меньше чем около 150 нм, меньше чем около 100 нм, меньше чем около 75 нм или меньше чем около 50 нм, как было установлено методом светорассеяния, микроскопией и другими подходящими методами.
Эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм обозначает, что по меньшей мере 50% частиц мезилата иматиниба по весу (или другим подходящим для измерения показателям, таким как объем, количество и т.д.) имеют размер частиц меньше, чем эффективный средний, то есть менее чем около 2000, 1900, 1800 нм и т.д., при измерении вышеупомянутыми способами. В других воплощениях по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% частиц мезилата иматиниба имеют размер частиц меньше, чем эффективный средний, то есть менее чем около 2000, 1900, 1800 нм и т.д.
В данном изобретении величина Ό50 композиции наночастиц мезилата иматиниба является размером частиц, ниже которого попадает 50 вес.% частиц мезилата иматиниба (или другим подходящим для измерения показателям, таким как объем, количество и т.д.). Аналогично, Ό90 является размером частиц, ниже которого попадает 90 вес.% частиц мезилата иматиниба.
5. Концентрация мезилата иматиниба и поверхностных стабилизаторов.
Относительные количества мезилата иматиниба или его соли и производного и одного или более поверхностных стабилизаторов могут варьироваться в широких пределах. Оптимальное количество индивидуальных компонентов зависит, например, от конкретного выбранного мезилата иматиниба и гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д.
Концентрации мезилата иматиниба могут варьироваться от около 99,5 до около 0,001, от около 95 до около 0,1 или от около 90 до около 0,5 вес.% по отношению к общему комбинированному весу мезилата иматиниба и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
Концентрация по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора может варьироваться от
- 12 015102 около 0,5 до около 99,999, от около 5,0 до около 99,9 или от около 10 до около 99,5 вес.% по отношению к общему комбинированному сухому весу мезилата иматиниба и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
6. Репрезентативные таблетки препарата наночастиц мезилата иманитиба.
Ниже приводятся несколько репрезентативных таблеток мезилата иматиниба. Эти примеры не имеют целью каким-либо образом ограничить формулу изобретения, но скорее обеспечивают репрезентативные таблетки мезилата иматиниба, которые могут применяться в способах по изобретению. Такие репрезентативные таблетки также могут содержать оболочки.________________
Репрезентативная таблетка препарата наночастиц мезилат иматиниба #1 | |
Компонент | г/кг |
Мезилат иматиниба | от около 50 до около 500 |
Гидромеллоза, ЦБР | от около 10 до около 70 |
Докузат натрий, иЗР | от около 1 до около 10 |
Сахароза, ΝΡ | от около 100 до около 500 |
Лаурил сульфат натрия, ΝΡ | от около 1 до около 40 |
Моногидрат лактозы, ΝΡ | от около 50 до около 400 |
Окремненная микрокристаллическая целлюлоза М1сгосгуя1а11те Се11и1о§е | от около 50 до около 300 |
Кросповидон, ΝΡ | от около 20 до около 300 |
Стеарат магния, ΝΡ | от около 0.5 до около 5 |
Репрезентативная таблетка препарата наночастиц мезилат иматиниба #2 | |
Компонент | г/кг |
Мезилат иматиниба | от около 100 до около 300 |
Гидромеллоза, ГГ8Р | от около 30 до около 50 |
Докузат натрий, ΙΙ8Ρ | от около 0.5 до около 10 |
Сахароза, ΝΡ | от около 100 до около 300 |
Лаурил сульфат натрия, ΝΡ | от около 1 до около 30 |
Моногидрат лактозы, ΝΡ | от около 100 до около 300 |
Окремненная микрокристаллическая целлюлоза М1сгосгуз1а11те Се11и1озе | от около 50 до около 200 |
Кросповидон, ΝΡ | от около 50 до около 200 |
Стеарат магния, ΝΡ | от около 0.5 до около 5 |
Репрезентативная таблетка препарата наночастиц мезилат иматиниба #3 | |
Компонент | г/кг |
Мезилат иматиниба | от около 200 до около 225 |
Гидромеллоза, иЗР | от около 42 до около 46 |
Докузат натрий, ОЗР | от около 2 до около 6 |
Сахароза, ΝΡ | от около 200 до около 225 |
Лаурил сульфат натрия, ΝΡ | от около 12 до около 18 |
Моногидрат лактозы, ΝΓ | от около 200 до около 205 |
Окремненная микрокристаллическая целлюлоза М1сгосгу81аШпе СеПЫозе | от около 130 до около 135 |
Кросповидон, ΝΡ | от около 112 до около 118 |
Стеарат магния, ΝΡ | от около 0.5 до около 3 |
Репрезентативная таблетка препарата наночастиц мезилат иматиниба #4 I
Компонент | г/кг |
Мезилат иматиниба | от около 119 до около 224 |
Гидромеллоза, ΙΙ8Ρ | от около 42 до около 46 |
Докузат натрий, ИЗР | от около 2 до около 6 |
Сахароза, ΝΡ | от около 119 до около 224 |
Лаурил сульфат натрия, ΝΡ | от около 12 до около 18 |
Моногидрат лактозы, ΝΓ | от около 119 до около 224 |
Окремненная микрокристаллическая целлюлоза М1сгосгу81а11те Се11и1о8е | от около 129 до около 134 |
Кросповидон, ΝΡ | от около 112 до около 118 |
Стеарат магния, ΝΡ | от около 0.5 до около 3 |
- 13 015102
С. Способы получения композиций наночастиц мезилата иманитиба.
Композиции мезилата иманитиба или его соли и производного могут быть получены с применением, например, перемалывания, гомогенизации, осаждения, криогенных или матричных эмульсионных методов. Репрезентативные способы получения композиций наночастиц активных агентов описаны в патенте '684. Способы получения композиций наночастиц активных агентов также описаны в американских патентах 5518187 Ме11юй οί Спийшд Р1агтасеийса1 8иЬ51аисе8; 5718388 СоШтиоик Ме11юй οί Спийшд Р1агтасеийса1 8иЬ51апсс5; 5862999 Ме11юй οί Спийшд Рйагтасеийса1 ЗиЬйаисек; 5665331 Со-М1сгоргес1рйайоп οί Маиорагйси1а!е Рйагтасеийса1 Лдеи18 \νί(1ι Сгу§!а1 Сго\\И1 МойШега; 5662883 для Со-М1сгоргес1рйайои οί Ыаиораг11си1а!е Р1агтасеийса1 Лдеий \νί(1ι Сгуйа1 Сго\\И1 МойШега; 5560932 Мюгоргеарйайои οί Маиорагйси1а!е Рйагтасеийса1 Лдеий; 5543133 Ргосекк οί Ргерапид Х-Кау СоШгай Сотроыйоик Сои1аттд №торагЦс1е5; 5534270 Ме11юй οί Ргерапид 81аЬ1е Эгид Ыаиорагйс1е8; 5510118 Ргосекк οί Ргерапид Тйегареийс Сотрокйюик Сои1аштд ХаиораПЫеС и 5470583 Ме11юй οί Ргерапид Ыаиорагйс1е СотроаНоик Сои1аттд СНагдей Р1ю5р1юИр1Й5 1о Кейисе Лддгедайои, которые специально включаются в работу путем ссылок.
Полученные композиции или дисперсии наночастиц мезилата иманитиба могут применяться в твердых или жидких дозированных формах, таких как жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, крема, препараты с контролируемым выделением, быстро плавящиеся препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, капсулы, препараты с замедленным выделением, препараты пролонгированного выделения, препараты пульсирующего выделения, смешанные препараты немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинации и т. д.
1. Перемалывание для получения дисперсий наночастиц мезилата иманитиба.
Перемалывание применяют для получения дисперсии наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного, содержащей диспергированные частицы мезилата иманитиба в дисперсионной среде (влажное перемалывание), в которой мезилат иманитиба плохо растворим. Перемалывание применяется для уменьшения механическим способом с применением среды помола размера частиц мезилата иманитиба до требуемого эффективного среднего размера частиц. Диспергирующая среда может быть, например: водой, маслом подсолнечника, этанолом, трет-бутанолом, глицерином, полиэтиленгликолем (РЕС), гексаном или гликолем. Предпочтительной диспергирующей средой является вода.
Уменьшение размера частиц мезилата иманитиба может проводиться в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы мезилата иманитиба могут контактировать с одним или более поверхностными стабилизаторами после истирания. Другие соединения, такие как растворитель, могут быть прибавлены к композиции мезилата иманитиба/поверхностного стабилизатора в процессе уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или сериями.
2. Осаждение для получения композиций наночастиц мезилата иманитиба.
Другим способом формирования требуемых наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного является микроосаждение. Это способ приготовления стабильных дисперсий плохо растворимых активных агентов в присутствии одного или более поверхностных стабилизаторов и одного или более коллоидных, повышающих стабильность поверхности активных агентов, свободных от любых примесей токсичных растворителей или растворенных тяжелых металлов. Такой способ содержит, например, (1) растворение композиции мезилата иматиниба по изобретению в подходящем растворителе; (2) прибавление состава стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (3) осаждение состава стадии (2) при перемешивании с применением подходящего осадителя. Способ может включать удаление любых образующихся солей диализом и диафильтрацией и концентрацию дисперсии обычным способом.
3. Гомогенизация для получения композиций наночастиц мезилата иманитиба.
Репрезентативные способы получения композиций наночастиц активных агентов гомогенизацией описаны в американском патенте 5510118 Ргосекк οί Ргерапид Тйегареийс СотромОощ Сои1аштд Такой способ предусматривает наличие диспергированных частиц мезилата иматиниба или его соли и производного в жидкой дисперсионной среде, после чего производится гомогенизация для уменьшения размера частиц мезилата иманитиба до требуемого среднего эффективного размера частиц. Уменьшение размера частиц мезилата иманитиба может проводиться в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы мезилата иманитиба могут контактировать с одним или более поверхностными стабилизаторами после истирания. Другие соединения, такие как растворители, могут быть прибавлены к композиции мезилата иманитиба/поверхностного стабилизатора в процессе уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или сериями.
4. Криогенные способы получения композиций наночастиц мезилата иматиниба.
Другие способы формирования требуемых композиций наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного представляют собой замораживание орошением в жидкости (8ЕЬ). Эта технология включает применение органического или водно-органического раствора мезилата иматиниба со стабилизаторами, который вводится в криогенную жидкость, такую как жидкий азот. Капли раствора мезилата
- 14 015102 иматиниба замерзают со скоростью, подходящей для минимизации кристаллизации и роста частиц, таким образом, формируя частицы мезилата иматиниба. В зависимости от выбора системы растворителя и условий проведения частицы мезилата иматиниба могут иметь различную морфологию частицы. На стадии выделения азот и растворитель удаляют в условиях, которые предупреждают агломерацию или созревание частиц мезилата иматиниба.
В качестве дополнительной технологии к 8РЬ также применяется ультра-скоростное замораживание (ϋΚΡ), которое также может применяться для формирования эквивалентных наноструктурированных частиц мезилата иматиниба с увеличенной площадью поверхности. Для ϋΚΡ применяют органический или водно-органический раствор мезилата иматиниба со стабилизаторами в криогенном субстрате.
5. Эмульсионные технологии для получения композиций наночастиц мезилата иматиниба.
Другим способом формирования требуемых наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного является способ матричной эмульсии. Метод матричной эмульсии создает наноструктурированные частицы мезилата иматиниба с контролируемым распределением размера частиц и быстрым проведением распределения. Способ включает получение водно-масляной эмульсии, набухания с неводным раствором, содержащим мезилат иматиниба и стабизаторы. Распределение частиц по размерам является прямым результатом размера капель эмульсии перед загрузкой мезилата иматиниба, характеристика, которая может контролироваться и оптимизироваться в этом процессе. Кроме этого, благодаря выбранному применению растворителей и стабилизаторов, стабильность эмульсии достигается без или с подавлением эффекта Оствальда. Затем растворитель и воду удаляют и получают стабилизированные наноструктурированные частицы мезилата иматиниба. Соответствующим контролем условий процесса можно добиться различной морфологии частиц мезилата иматиниба.
Патентная заявка Расе с1 а1. \¥О 97/144407, опубликованная 24 апреля 1997 г., описывает получение частиц не растворимых в воде биологически активных соединений с средним размером от 100 до 300 нм, которые получают растворением соединения в растворе и затем распылением раствора в сжатом газе, жидкости или сверхкритической жидкости в присутствии подходящих модификаторов поверхности.
Ό. Способы применения композиций наночастиц мезилата иманитиба по изобретению.
Изобретение обеспечивает способ повышения уровней мезилата иманитиба или его соли и производного в плазме субъекта. Такой способ включает введение субъекту эффективного количества композиции по изобретению, содержащей композиции наночастиц мезилата иманитиба.
В одном воплощении изобретения композиция мезилата иманитиба в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой предпочтительно дает максимальную концентрацию в плазме крови через менее чем около 6 ч, через менее чем около 5 ч, через менее чем около 4 ч, через менее чем около 3 ч, через менее чем около 2 ч, через менее чем около 1 ч или через менее чем около 30 мин после введения первоначальной дозы композиции.
Композиции по изобретению могут быть полезными для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Соединения мезилата иманитиба по изобретению или его соль и производное могут быть введены субъекту любым традиционным способом, включая, но не ограничиваясь, пероральный, ректальный, оптикальный, окулярный, парентеральный (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернальный, легочный, интравагинальный, внутрибрюшинный или локальный (порошки, мази или капли) или в качестве буккального или назального спрея. Как используется в работе, термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека или не человека. Термин пациент и субъект могут быть взаимозаменяемыми.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для превращения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разжижителей, растворителей или переносчиков, включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимое жидкое состояние может поддерживаться, например, использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частицы в случае дисперсий и использованием поверхностно-активных веществ.
Композиции наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов достигается разнообразными антибактериальными и антигрибковыми агентами, такими как парабены, хлорибутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные. Также может потребоваться включение изотонических агентов, таких как сахара, натрийхлорид и подобные. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может осуществляться с использованием агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Твердые дозированные формы для перорального применения включают, но не ограничиваются, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активный агент
- 15 015102 может смешиваться по меньшей мере с одним из следующих (веществ): (а) одним или более инертными эксципиентами (или носителями), такими как цитрат натрия или фосфат дикальция; (Ь) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связывающими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинил пирролидон, сахароза и гуммиарабик; (б) увлажнителями, такими как глицерин; (е) дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из топиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (!) флегматизаторами раствора, такими как парафин; (д) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммонийные соединения; (11) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт моностеарат глицерина; (ί) адсорбентами, такими как каолин и бентонит и (]) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленовые гликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные агенты.
Жидкие дозированные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Дополнительно к мезилату иманитиба жидкие дозированные формы могут содержать инертные растворители, традиционно применяемые в уровне техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Репрезентативными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензил бензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот сорбитана или смеси этих соединений и подобные.
Кроме таких инертных разбавителей композиция также может включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и парфюмерные агенты.
Терапевтически эффективное количество, как применяется в изобретении по отношению к мезилату иматиниба, обозначает дозу, которая обеспечивает конкретный фармакологический отклик, для которого мезилат иматиниба назначают значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Необходимо подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество, которое назначается конкретному субъекту в конкретном примере, может не всегда быть эффективным при лечении заболеваний, описанных в изобретении; даже в этом случае такая доза рассматривается специалистами в данной области как терапевтически эффективное количество. Также должно быть понятно, что дозы мезилата иматиниба, в конкретных случаях, измеряют как пероральные дозы или уровни лекарственного средства, измеренного в крови.
Специалист в данной области оценит, что эффективные количества мезилата иманитиба могут определяться эмпирически и могут применяться в чистой форме или, где такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или в форме пролекарства. Реальные уровни дозы мезилата иманитиба в композициях наночастиц по изобретению могут варьироваться для получения количества мезилата иманитиба, которое эффективно для получения требуемого терапевтического отклика для конкретной композиции и способа введения. Выбранный уровень дозы, следовательно, зависит от требуемого терапевтического эффекта, пути введения, эффективности введенного мезилата иманитиба, требуемой продолжительности лечения и других факторов.
Единичные дозы композиций могут содержать такие количества таких дольных единиц композиций, которые могут использоваться для комплектования суточной дозы. Должно быть понятно, однако, что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов: типа и степени клеточного и физиологического отклика, которого необходимо достичь, активности конкретного агента или применяемой композиции; конкретного агента или применяемой композиции; возраста, веса тела, общего состояния, пола, питания пациента, времени приема, пути введения, скорости выделения агента, длительности лечения, использования лекарственного средства в комбинации или совпадении с конкретным агентом и подобные факторы, известные из медицинской литературы.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации настоящего изобретения. Нужно понять, однако, что сущность и область изобретения не ограничиваются конкретными условиями и деталями, описанными в этих примерах, но будут ограничиваться областью притязаний, отраженной в формуле изобретения. Все ссылки, приведенные в работе, включая американские патенты, включены в данное описание в полном объеме путем ссылки.
Пример 1.
Цель данного примера состоит в получении композиции, содержащей наночастицы мезилата иматиниба или его соли и производного.
Водную дисперсию 5% (вес./вес.) мезилата иматиниба, комбинированную с одним или более поверхностными стабилизаторами, такими как гидроксипропилцеллюлоза (НРС-8Ь) и диоктилсульфосукцинат (ΌΘ88), перемалывают в 10 мл камере ΝαηοΜίΙΙ® 0,01 (ΝαηοΜίΙΙ 8ук1етк, Κίη§ о! Ргикыа, РА; см., например, американский патент 6431478) с 500 мкм средой для помола Ро1уМШ® (Όον СНеписа! Со.)
- 16 015102 (например, с 89% загрузкой среды). В репрезентативном процессе смесь перемалывают со скоростью 2500 об/мин в течение 60 мин.
После перемалывания размер частиц мезилата иматиниба измеряют в деионизированной дистиллированной воде с применением анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Ожидают, что для удачной композиции начальный средний размер и/или Ό50 перемолотых частиц мезилата иманитиба будет составлять меньше чем 2000 нм.
Для специалистов в данной области будет очевидным, что различные модификации и вариации могут производиться в способах и композициях по настоящему изобретению без отклонения от сущности и области изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение включает модификации и вариации этого изобретения при условии, что они согласуются с областью прилагаемых притязаний и их эквивалентов.
Claims (20)
1. Стабильная композиция наночастиц мезилата иматиниба или его соли, содержащая:
(a) частицы мезилата иматиниба или его соли, имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм, и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
2. Композиция по п.1, где частицы мезилата иматиниба выбирают из группы, состоящей из кристаллической фазы, полукристаллической фазы, аморфной фазы, полуаморфной фазы или их смеси.
3. Композиция по п.1 или 2, где эффективный средний размер частицы мезилата иматиниба выбирают из группы, состоящей из меньше чем около 1900, меньше чем около 1800, меньше чем около 1700, меньше чем около 1600, меньше чем около 1500, меньше чем около 1400, меньше чем около 1300, меньше чем около 1200, меньше чем около 1100, меньше чем около 1000, меньше чем около 900, меньше чем около 800, меньше чем около 700, меньше чем около 650, меньше чем около 600, меньше чем около 550, меньше чем около 500, меньше чем около 450, меньше чем около 400, меньше чем около 350, меньше чем около 300, меньше чем около 250, меньше чем около 200, меньше чем около 150, меньше чем около 100, меньше чем около 75 или меньше чем около 50 нм.
4. Композиция по любому из пп.1-3, которую изготавливают:
(a) для введения методом, выбранным из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, через ободочную кишку, парентерального, интрацистернального (через подпаутинное пространство головного мозга), интравагинального, внутрибрюшинного, через глаз, локального, буккального, назального введения;
(b) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток и капсул;
(c) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов с контролируемым выделением, быстро плавящихся препаратов, препаратов замедленного действия, препаратов пролонгированного выделения, препаратов пульсирующего выделения и смешанных препаратов немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинаций; или (б) из любых комбинаций пп.(а), (Ь) и (с).
5. Композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где:
(a) мезилат иматиниб или его соль присутствуют в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 99,5 до около 0,001, от около 95 до около 0,1 или от около 90 до около 0,5 вес.% по отношению к общему комбинированному весу мезилата иматиниба или его соли и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;
(b) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 0,5 до около 99,999, от около 5,0 до около 99,9 или от около 10 до около 99,5 вес.% по отношению к общему комбинированному сухому весу мезилата иматиниба или его соли и производного и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты, или (c) их комбинацию.
7. Композиция по любому из пп.1-6, также содержащая по меньшей мере один первичный поверхностный стабилизатор и по меньшей мере один вторичный поверхностный стабилизатор.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где поверхностный стабилизатор выбирают из группы, содержащей анионные поверхностные стабилизаторы, катионные поверхностные стабилизаторы, цвиттерионные поверхностные стабилизаторы, неионные поверхностные стабилизаторы и ионные поверхностные стабилизаторы.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где по меньшей мере один поверхностный стабилизатор выбирают из группы, содержащей цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, фосфатиды, декстран, глицерин, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалконий хлорид, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакрогольную эмульгирующую смолу, сложные
- 17 015102 эфиры сорбита, полиоксиэтилен алкильные эфиры, производные полиоксиэтилен касторового масла, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита, полиэтилен гликоли, додецил триметил аммоний бромид, полиоксиэтилен стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, натрия додецилсульфат, кальций карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропил целлюлозы, гипромелозу, натрий карбоксиметил целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, фталат гипромелозы, некристаллическую целлюлозу, магний алюминий силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, 4(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол полимер с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеры; полоксаммы, заряженные фосфолипиды, диоктилсульфоцинаты, диалкиловые эфиры натрий сульфоянтарной кислоты, лаурилсульфат натрия, алкиларилполиэфир сульфонаты, смеси стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, п-изононилфеноксиполи-(глицидол), деканоил-Ы-метилгликамид; н-децил-β-Όгликопиранозид; н-децил-в-Э-мальтопиранозид; н-додецил-в-Э-гликопиранозид; н-додецил-β-Όмальтозид; гептаноил-И-метилгликамид; н-гептил-в-Э-гликопиранозид; н-гептил-в-Э-тиогликозид; нгексил-в-Э-гликопиранозид; нонанил-М-метилгликамид; н-ноил-в-Э-гликопиранозид; окстаноил-Νметилгликамид; н-оксил-в-Э-гликопиранозид; октил-в-Э-тиогликопиранозид; лизоцим, РЕСфосфолипид, РЕС-холестерин, производное РЕС-холестерина, РЕС-витамин А, РЕС-витамин Е, статистический сополимер винилацетата и винилпирролидона, катионный полимер, катионный биополимер, катионный полисахарид, катионную целлюлозу, катионный альгинат, катионное неполимерное вещество, катионные фосфолипиды, катионные липиды, полиметилметакриллат триметиламмоний бромид, соединения сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакриллат диметилсульфат, гексадецилтриметиламмоний бромид, соединения фосфония, четвертичные аммонийные соединения, бензилди(2-хлороэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромил, С12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, С12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид, лаурилдиметилбензиламмоний бромид, лаурилдиметил(этенокси)4аммоний хлорид, лаурилдиметил(этенокси)4аммоний бромид, N-алкил(С12-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-алкил(С14-18)диметилбензиламмоний хлорид, Νтетрадецилметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, Ν-алкил и (С1214)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриматиламмония, соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, этоксилированная соль алкиламидоалкилдиалкиламмония, этоксилированная соль триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмоний хлорид, Νдидецилдиметиламмоний хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, Νалкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензолалкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С12 триметиламмоний бромиды, С15 триметиламмоний бромиды, С17 триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид, диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид, тетрабутиламмоний бромид, бензил триметиламмоний бромид, холиновые сложные эфиры, бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида, цетилпиридиний бромид, цетилпиридиний хлорид, соли галидов четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, соли алкил пиримидиния; амины, соли аминов, оксиды аминов, соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры и катионные гуаровые смолы.
10. Композиция по любому из пп.1-9, которая является биоадгезивной.
11. Композиция по любому из пп.1-10, которая не показывает значительного различия в уровнях абсорбции при приеме на сытый желудок по сравнению с приемом на голодный желудок.
12. Композиция, содержащая мезилат иманитиба или его соль по любому из предшествующих пунктов, которая при введении человеку не показывает значительного различия уровней абсорбции при введении на сытый желудок по сравнению с введением на голодный желудок.
13. Композиция по любому из пп.1-12, где введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции на сытый желудок.
14. Стабильная композиция наночастиц мезилата иматиниба или его соли по любому из предшествующих пунктов, содержащая:
(a) частицы мезилата иматиниба или его соли, имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм, и (b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
где введение композиции млекопитающему оказывает терапевтическое воздействие в дозе, меньшей, чем доза того же препарата мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц.
15. Композиция мезилата иматиниба или его соли по любому из предшествующих пунктов, содержащая мезилат иматиниба или его соль, обладающая:
- 18 015102 (a) Стах для мезилата иматиниба или его соли при определении в плазме млекопитающего после введения, которое больше, чем Стах для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе;
(b) АИС для мезилата иматиниба или его соли при определении в плазме млекопитающего после введения, которое больше, чем АИС для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе;
(c) Ттах для мезилата иматиниба или его соли, при определении в плазме млекопитающего после введения, которое меньше, чем Ттах для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе; или (б) любая комбинация пп.(а), (Ь) и (с).
16. Композиция по любому из пп.1-15, дополнительно содержащая один или более активных агентов, полезных для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
17. Композиция по п.16, где активный агент выбирают из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих агентов, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов и антиандрогенов.
18. Композиция по любому из пп.1-17 для применения в терапии.
19. Композиция по любому из пп.1-17 для применения в производстве медикамента для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
20. Применение композиции по любому из пп.1-17 в производстве медикамента для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68714605P | 2005-06-03 | 2005-06-03 | |
PCT/US2006/021657 WO2006133046A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Nanoparticulate imatinib mesylate formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200702641A1 EA200702641A1 (ru) | 2008-04-28 |
EA015102B1 true EA015102B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=37498974
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100022A EA201100022A1 (ru) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Способ получения композиции наночастиц мезилата иматиниба |
EA200702641A EA015102B1 (ru) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Препараты наночастиц мезилата иматиниба |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100022A EA201100022A1 (ru) | 2005-06-03 | 2006-06-05 | Способ получения композиции наночастиц мезилата иматиниба |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060275372A1 (ru) |
EP (1) | EP1895984B8 (ru) |
JP (1) | JP2008542397A (ru) |
KR (1) | KR20080017067A (ru) |
CN (1) | CN101232870A (ru) |
AT (1) | ATE459341T1 (ru) |
AU (1) | AU2006255177A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0613540A2 (ru) |
CA (1) | CA2610448A1 (ru) |
DE (1) | DE602006012671D1 (ru) |
EA (2) | EA201100022A1 (ru) |
ES (1) | ES2341996T3 (ru) |
HK (1) | HK1118467A1 (ru) |
IL (1) | IL187841A0 (ru) |
MX (1) | MX2007015309A (ru) |
NO (1) | NO20076691L (ru) |
WO (1) | WO2006133046A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200710763B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2517216C2 (ru) * | 2012-08-22 | 2014-05-27 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") | Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения |
RU2551359C1 (ru) * | 2013-11-28 | 2015-05-20 | Олег Ростиславович Михайлов | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2550702A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Kensuke Egashira | Organic compounds |
US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
SG170047A1 (en) | 2006-05-30 | 2011-04-29 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoparticulate posaconazole formulations |
CN101951889A (zh) * | 2006-09-01 | 2011-01-19 | 特瓦制药工业有限公司 | 伊马替尼组合物 |
US8466154B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-06-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
EP1920767A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
US20080293648A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Saha Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
CN101677955A (zh) * | 2007-03-12 | 2010-03-24 | 雷迪博士实验室有限公司 | 甲磺酸伊马替尼 |
US20080234286A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor |
PT2305263E (pt) * | 2007-06-07 | 2012-10-22 | Novartis Ag | Formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib |
AU2012201613B2 (en) * | 2007-06-07 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate |
US20090087489A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Bella Gerber | Imatinib compositions |
ITRM20080684A1 (it) * | 2008-12-19 | 2010-06-20 | Giovanni Cesareni | Uso di inibitori della tirosin chinasi c-abl per la preservazione degli oociti. |
EP3167875A1 (en) | 2009-05-27 | 2017-05-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions |
US20130085145A1 (en) * | 2010-06-21 | 2013-04-04 | Suven Life Sciences Limited | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet |
TR201010618A2 (tr) * | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
US9750700B2 (en) * | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
WO2013008253A2 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Imatinib formulations |
BR112014012400A2 (pt) * | 2011-11-24 | 2017-06-13 | Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S | formas de dosagens sólidas de imatinibe reconstituídas logo antes do uso |
EP2817030A1 (en) | 2012-02-21 | 2014-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
EP2749269A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for the preparation of adsorbates of imatinib |
CN105050585A (zh) * | 2013-03-04 | 2015-11-11 | Vtv治疗有限责任公司 | 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物 |
EA029062B9 (ru) * | 2013-09-20 | 2018-05-31 | Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
CN104739785A (zh) * | 2013-12-25 | 2015-07-01 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种具高溶出行为的甲磺酸伊马替尼片的组成及制备方法 |
CN106856249B (zh) * | 2016-12-19 | 2019-07-09 | 河南超威电源有限公司 | 一种以阿拉伯胶作为稳定剂制备胶体电解液的方法 |
US11285152B2 (en) | 2017-07-20 | 2022-03-29 | Kashiv Biosciences, Llc | Stable oral pharmaceutical composition of imatinib |
WO2019021229A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Ftf Pharma Private Limited | LIQUID GALENIC FORMS FROM IMATINIB |
CN108904809A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-30 | 黎庆有 | 一种靶向抗肿瘤药物 |
CN110664757B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-08-02 | 成都瑞沐生物医药科技有限公司 | 纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用 |
US11464776B2 (en) | 2019-05-16 | 2022-10-11 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof |
US20200360477A1 (en) | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Aerovate Therapeutics, Inc. | Inhalable formulations for kinase inhibition |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
WO2006110811A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
ATE138071T1 (de) * | 1989-02-17 | 1996-06-15 | Liposome Co Inc | Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
WO1993000933A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | University Of Rochester | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5349957A (en) * | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
WO1995009171A1 (fr) * | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveau derive de cephalosporine |
TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5593657A (en) * | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
DE69633222T2 (de) * | 1995-02-24 | 2005-09-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5573749A (en) * | 1995-03-09 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6478771B1 (en) * | 1998-11-13 | 2002-11-12 | Elan Pharma International Limited | Drug delivery systems and methods |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
EP1185371B2 (en) | 1999-06-01 | 2008-11-12 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20040026546A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-02-12 | Czekai David A | Apparatus for sanitary wet milling |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
ES2309177T3 (es) * | 2001-06-05 | 2008-12-16 | Elan Pharma International Limited | Sistema y metodo para moler materiales. |
EP1401401B1 (en) * | 2001-06-22 | 2005-03-30 | Marie Lindner | Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics |
JP4464129B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2010-05-19 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子インスリン製剤 |
ES2292848T3 (es) * | 2001-10-12 | 2008-03-16 | Elan Pharma International Limited | Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada. |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
AU2003210517A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
AU2003230692A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors |
AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
EP1503737B1 (en) * | 2002-05-06 | 2009-01-07 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate nystatin formulations |
CA2488617A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Eugene R. Cooper | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
WO2004017897A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
JP4878839B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2012-02-15 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物 |
EP1545477A4 (en) * | 2002-09-13 | 2006-11-22 | Cydex Inc | CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN |
WO2004026234A2 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | University Of South Florida | Method of treating leukemia with a combination of suberoylanilide hydromaxic acid and imatinib mesylate |
EP1556091A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
US20040156895A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dosage forms comprising pullulan |
US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
CA2534924A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel metaxalone compositions |
JP4787165B2 (ja) * | 2003-11-05 | 2011-10-05 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 表面安定剤としてペプチドを有するナノ粒子組成物 |
US20050147664A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-07-07 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery |
-
2006
- 2006-06-05 CA CA002610448A patent/CA2610448A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 WO PCT/US2006/021657 patent/WO2006133046A2/en active Application Filing
- 2006-06-05 EP EP06772091A patent/EP1895984B8/en active Active
- 2006-06-05 KR KR1020077030987A patent/KR20080017067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-05 ES ES06772091T patent/ES2341996T3/es active Active
- 2006-06-05 BR BRPI0613540-4A patent/BRPI0613540A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-05 AU AU2006255177A patent/AU2006255177A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 DE DE602006012671T patent/DE602006012671D1/de active Active
- 2006-06-05 EA EA201100022A patent/EA201100022A1/ru unknown
- 2006-06-05 MX MX2007015309A patent/MX2007015309A/es active IP Right Grant
- 2006-06-05 CN CNA2006800283292A patent/CN101232870A/zh active Pending
- 2006-06-05 US US11/446,565 patent/US20060275372A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-05 JP JP2008514949A patent/JP2008542397A/ja active Pending
- 2006-06-05 AT AT06772091T patent/ATE459341T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-05 EA EA200702641A patent/EA015102B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-03 IL IL187841A patent/IL187841A0/en unknown
- 2007-12-11 ZA ZA200710763A patent/ZA200710763B/xx unknown
- 2007-12-28 NO NO20076691A patent/NO20076691L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-10 HK HK08110052.6A patent/HK1118467A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050042177A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
WO2006110811A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2517216C2 (ru) * | 2012-08-22 | 2014-05-27 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКАД" (ЗАО "БИОКАД") | Фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения |
RU2551359C1 (ru) * | 2013-11-28 | 2015-05-20 | Олег Ростиславович Михайлов | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
RU2551359C9 (ru) * | 2013-11-28 | 2021-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201100022A1 (ru) | 2011-06-30 |
EA200702641A1 (ru) | 2008-04-28 |
ES2341996T3 (es) | 2010-06-30 |
CA2610448A1 (en) | 2006-12-14 |
WO2006133046A3 (en) | 2007-07-26 |
WO2006133046A2 (en) | 2006-12-14 |
HK1118467A1 (en) | 2009-02-13 |
CN101232870A (zh) | 2008-07-30 |
BRPI0613540A2 (pt) | 2011-01-18 |
NO20076691L (no) | 2008-02-25 |
DE602006012671D1 (de) | 2010-04-15 |
EP1895984B1 (en) | 2010-03-03 |
EP1895984A2 (en) | 2008-03-12 |
KR20080017067A (ko) | 2008-02-25 |
US20060275372A1 (en) | 2006-12-07 |
JP2008542397A (ja) | 2008-11-27 |
ATE459341T1 (de) | 2010-03-15 |
IL187841A0 (en) | 2008-03-20 |
AU2006255177A1 (en) | 2006-12-14 |
ZA200710763B (en) | 2009-09-30 |
EP1895984B8 (en) | 2010-05-12 |
MX2007015309A (es) | 2008-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015102B1 (ru) | Препараты наночастиц мезилата иматиниба | |
JP4611641B2 (ja) | Mapキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物 | |
EA015336B1 (ru) | Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена | |
EA014611B1 (ru) | Готовые формы из наночастиц производных хиназолина | |
EP2755648B1 (en) | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof | |
JP2008526855A (ja) | ナノ粒子のカンデサルタン製剤 | |
ES2645008T3 (es) | Formas de dosificación sólida de bendamustina | |
MXPA04011653A (es) | Formulaciones de fibrato en nanoparticulas. | |
JP2020073564A (ja) | インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法 | |
JP2005532352A (ja) | HMG−CoA還元酵素インヒビター誘導体(「スタチン」)を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造 | |
US20090238884A1 (en) | Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use | |
WO2013123413A2 (en) | Combinations of histone deacetylase inhibitor and pazopanib and uses thereof | |
CA3159315A1 (en) | Ahr inhibitors and uses thereof | |
AU2006257428B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin | |
KR20210151061A (ko) | 향상된 생체이용률을 갖는 화합물 형태 및 이의 제형 | |
JP2023530580A (ja) | ナノ微粒子組成物 | |
CN106890183A (zh) | 一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物 | |
MX2007015304A (en) | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |