ES2341996T3 - Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas. - Google Patents

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Abstract

Composición estable de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas, que comprende: (a)partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie.

Description

Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas.
Campo de la técnica
La invención se refiere de manera general a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas. Las composiciones de imatinib me-
silato en forma de nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
Estado de la técnica anterior A. Técnica anterior relacionada con mesilato de imatinib
El mesilato de imatinib, conocido por su nombre químico como metanosulfonato de 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida, tiene como fórmula molecular C_{29}H_{31}N_{7}O\cdot
CH_{4}SO_{3}, y un peso molecular de 589.7.
El mesilato de imatinib presenta la siguiente estructura química:
1
El mesilato de imatinib es un polvo cristalino con tinciones de blanco a blanquecino a amarronado o amarillento. El mesilato de imatinib es soluble en tampones acuosos \leq pH 5.5 y es de ligeramente soluble a insoluble en tampones acuosos neutros a básicos. En disolventes no acuosos, el mesilato de imatinib es de totalmente soluble a muy ligeramente soluble en dimetilsulfóxido, metanol o etanol, pero es insoluble en n-octanol, acetona y acetonitrilo.
El mesilato de imatinib se comercializa bajo el nombre comercial de Gleevec® en forma de comprimidos recubiertos, fabricados por Novartis Pharma Stein AG (Stein, Suiza), y distribuidos por Novartis Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, Nueva Jersey). Gleevec® está disponible en dosificaciones de mesilato de imatinib con cantidades equivalentes a 100 mg o 400 mg de la base libre de imatinib. Gleevec® contiene ingredientes inactivos que incluyen dióxido de silicio coloidal; crospovidona; hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de magnesio; y celulosa microcristalina con recubrimientos que comprenden oxido de hierro, rojo; óxido de hierro, amarillo; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol y talco.
El mesilato de imatinib está indicado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) positiva al cromosoma Philadelphia (CML) y tumores gastrointestinales estromales (GIST) malignos no resectables y/o metastáticos positivos a Kit (CD117).
Generalmente Gleevec® se receta en dosis de 400 mg/día para pacientes adultos con CML en fase crónica y 600 mg/día para pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica. Adicionalmente Gleevec® está recomendado en dosis de 400 mg/día o 600 mg/día para pacientes adultos con GIST maligno no resecable y/o metastático. Gleevec® generalmente se receta para administración oral, junto con la comida y un vaso de agua grande, en dosis de 400 mg o 600 mg administrados en una toma diaria, y en dosis de 800 mg en dos tomas diarias de 400 mg.
Se han descrito compuestos de mesilato de imatinib, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5.521.184 de Zimmermann por "Derivados de pirimidina y procedimientos para su preparación" y la solicitud de patente estadounidense No. 2004/0127571 de Bhalla et al. por "Método de tratamiento de la leucemia con una combinación de ácido hidromáxico suberoilanilida y mesilato de imatinib".
El mesilato de imatinib tiene un gran valor terapéutico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, los tumores gastrointestinales estromales, y enfermedades relacionadas. Sin embargo, debido a que los comprimidos convencionales de mesilato de imatinib que no están en forma de nanopartículas son solamente muy ligeramente solubles en agua a 37ºC, la disolución de los comprimidos convencionales de mesilato de imatinib se reduce en ayunas en comparación con el estado alimentado. Así, el mesilato de imatinib tiene una biodisponibilidad limitada en condiciones de ayuno en comparación con condiciones de alimentación, lo que limita los resultados terapéuticos para todos los tratamientos que requieren mesilato de imatinib.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Técnica anterior en relación con las composiciones del principio activo en forma de nanopartículas
Las composiciones del principio activo en forma de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente U.S. No. 5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un principio activo o un agente de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un estabilizante de superficie no reticulado. La patente '684 no describe las composiciones en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib.
Los métodos de preparación de composiciones nanoparticuladas se describen en, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas por "Método de molido de sustancias farmacéuticas"; la patente U.S. No.
5.718.388, por "Método continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; y la patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".
Las composiciones de principios activos en forma de nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5.298.262 por "Uso de modificadores del punto de vaporización iónico para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.302.401 por "Método para reducir el crecimiento del tamaño de partícula durante la liofilización"; 5.318.767 por "Composiciones de contraste para Rayos X útiles en diagnóstico médico por imagen"; 5.326.552 por "Nueva formulación para agentes de contraste para rayos X con surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5.328.404 por "Método de imagen por rayos X con propanodiolatos aromáticos yodados"; 5.336.507 por "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5.340.564 por "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización e incrementar la estabilidad"; 5.346.702 por "Uso de modificadores del punto de vaporización no iónico para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5.349.957 por "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy pequeñas"; 5.352.459 por "Uso de modificadores de superficie purificados para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683, ambas por "Nanopartículas contra el cáncer modificadas superficialmente"; 5.401.492 por "Partículas de manganeso no magnéticas e insolubles en agua como agentes de mejora de resonancia magnética"; 5.429.824 por "Uso de Tiloxapol como estabilizante de nanopartículas"; 5.447.710 por "Método para la preparación de agentes de contraste de rayos X intravasculares en forma de nanopartículas con surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5.451.393 por "Composiciones de contraste de rayos X para diagnóstico por imagen"; 5.466.440 por "Formulaciones de agentes de contraste de rayos X orales para diagnóstico gastrointestinal en combinación con papillas de contraste farmacéuticamente aceptables"; 5.470.583 por "Método de preparación de composiciones en forma de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5.472.683 para "Mezcla de anhídridos carbámicos para diagnóstico en forma de nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.500.204 por "Dímeros de diagnóstico nanoparticulado como agentes de contraste intravasculares y del sistema linfático para rayos X"; 5.518.738 por "Formulaciones UNSAID en forma de nanopartículas"; 5.521.218 por "Derivados de yododipamida en forma de nanopartículas para su utilización como agentes de contraste de rayos X"; 5.525.328 por "Agentes de contraste diatrizoxiéster en forma de nanopartículas para el diagnóstico por imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.543.133 por "Procedimiento de preparación de composiciones de contraste para rayos X que contienen nanopartículas"; 5.552.160 por "Nanopartículas NSAID con superficies modificadas"; 5.560.931 por "Formulaciones de compuestos en forma de nanopartículas dispersas en aceites comestibles o ácidos grasos"; 5.565.188 por "Copolímeros de polialquileno como modificadores de superficie para nanopartículas"; 5.569.448 por "Copolímero surfactante no iónico sulfatado como recubrimiento estabilizante para composiciones en forma de nanopartículas"; 5.571.536 por "Formulaciones de compuestos en forma de dispersiones de nanopartículas en aceites comestibles o ácidos grasos"; 5.573.749 por "Mezcla de anhídridos carboxílicos en forma de nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para el diagnóstico por imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.573.750 por "Diagnóstico por imagen. agentes de contraste para rayos X"; 5.573.783 por "Matrices peliculares en forma de nanopartículas redispersables con recubrimientos protectores"; 5.580.579 por "Adhesión especifica hacia el sitio en el tracto gastrointestinal utilizando nanopartículas estabilizadas mediante polímeros de poli(óxido de etileno) lineales de alto peso molecular"; 5.585.108 por "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con papillas farmacéuticamente aceptables"; 5.587.143 por "Copolímeros surfactantes de óxido de butileno-óxido de etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones en forma de nanopartículas"; 5.591.456 por "Naproxeno molido con hidroxipropilcelulosa como estabilizante de dispersión"; 5.593.657 por "Nuevas formulaciones de sales de bario estabilizadas por estabilizantes no iónicos y aniónicos"; 5.622.938 por "Surfactante con base de glúcidos para nanocristales"; 5.628.981 por "Formulaciones mejoradas de agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico gastrointestinal oral y de agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5.643.552 por "Mezcla de anhídridos carbónicos nanoparticulados de diagnóstico como agentes de contraste para rayos X para el diagnóstico por imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.718.388 por "Procedimiento continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; 5.718.919 por "Nanopartículas que contienen el enantiómero R(-) del ibuprofeno"; 5.747.001 por "Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de Beclometasona"; 5.834.025 por "Reducción de las reacciones fisiológicas adversas inducidas por la administración intravenosa de una formulación en forma de nanopartículas"; 6.045.829 "Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) que utilizan estabilizantes de superficie celulósicos"; 6.068.858 por "Procedimientos para la preparación de formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) que utilizan estabilizantes de superficie celulósicos"; 6.153.225 por "Formulaciones inyectables de naproxeno en forma de nanopartículas"; 6.165.506 por "Nueva forma farmacéutica sólida de naproxeno en forma de nanopartículas"; 6.221.400 por "Métodos de tratamiento de mamíferos que utilizan formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)"; 6.264.922 por "Aerosoles nebulizados que contienen dispersiones de nanopartículas"; 6.267.989 por "Métodos para prevenir el crecimiento de cristales y la agregación de partículas en composiciones en forma de nanopartículas"; 6.270.806 por "Uso de lípidos derivatizados con PEG como estabilizantes de superficie para composiciones en forma de nanopartículas"; 6.316.029 por "Forma farmacéutica sólida oral de desintegración rápida"; 6.375.986 por "Composiciones sólidas en forma de nanopartículas para dosificación que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante de superficie polimérico y dioctilsulfosuccinato de sodio"; 6.428.814 por "Composición bioadhesiva en forma de nanopartículas que tienen estabilizantes de superficie catiónicos"; 6.431.478 por "Molido a pequeña escala"; y 6.432.381 por "Métodos para dirigir la liberación farmacológica al tracto gastrointestinal superior y/o inferior"; 6.592.903 por "Dispersiones en forma de nanopartículas que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante de superficie polimérico y dioctilsulfosuccinato de sodio"; 6.582.285 por "Aparato para el molido sanitario en húmedo"; 6.656.504 por "Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden ciclosporina amorfa"; 6.742.734 por "Sistema y método para el molido de materiales"; 6.745.962 por "Molido a pequeña escala y su método"; 6.811.767 por "Aerosoles de gotas líquidas de fármacos en forma de nanopartículas"; y 6.908.626 por "Composiciones con características combinadas de liberación inmediata y liberación controlada"; 6.969.529 por "Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizantes de superficie"; 6.976.647 por "Sistema y método para moler materiales". Adicionalmente, el documento de patente U.S No. 20020012675. A1, por "Composiciones en forma de nanopartículas de liberación controlada"; U.S No. 20050276974 por "Formulaciones de fibrato en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20050238725 por "Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden un péptido como estabilizante de superficie"; U.S. No. 20050233001 por "Formulaciones de megestrol en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20050147664 por "Composiciones que comprenden anticuerpos y métodos para su uso para dirigir la liberación de principios activos en forma de nanopartículas", U.S. No. 20050063913 por "Nuevas composiciones de metaxalona"; U.S. No. 20050042177 por "Nuevas composiciones de sildenafilo en forma de base libre"; U.S. No. 20050031691 por "Composiciones de principios activos en forma de nanopartículas estabilizadas con gel"; U.S. No. 20050019412 por "Nuevas composiciones de glipizida"; U.S. No. 20050004049 por "Nuevas composiciones de griseofulvina"; U.S. No. 20040258758 por "Formulaciones de topiramato en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040258757 por "Composiciones de dosificación líquidas de principios activos estables en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040229038 por "Formulaciones de meloxicam en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040208833 por "Nuevas formulaciones de fluticasona"; U.S. No. 20040195413 por "Composiciones y procedimientos para el molido de materiales"; U.S. No. 20040156895 por "Formas farmacéuticas sólidas que comprenden pululano"; U.S. No. 20040156872 por "Nuevas composiciones de nimesulida"; U.S. No. 20044141925 por "Nuevas composiciones de triamcinolona"; U.S. No. 20040115134 por "Nuevas composiciones de nifedipino"; U.S. No. 20040105889 por "Formas farmacéuticas líquidas de baja viscosidad"; U.S. No. 20040105778 por "Irradiación Gamma de principios activos sólidos en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040101566 por "Nuevas composiciones de peróxido de benzoilo"; U.S. No. 20040057905 por "Composiciones de dipropionato de beclometasona en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040033267 por "Composiciones en forma de nanopartículas de inhibidores de la angiogénesis"; U.S. No. 20040033202 por "Formulaciones de esteroles en forma de nanopartículas y nuevas combinaciones de esteroles"; U.S. No. 20040018242 por "Formulaciones de nistatina en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20040015134 por "Sistemas de liberación de fármacos y métodos"; U.S. No. 20030232796 por "Formulaciones de policosanol en forma de nanopartículas y nuevas combinaciones de policonasol"; U.S. No. 20030215502 por "Formas farmacéuticas de disolución rápida con una friabilidad reducida"; U.S. No. 20030185869 por "Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden lisozimas como estabilizante de superficie"; U.S. No. 20030181411 por "Composiciones en forma de nanopartículas de inhibidores de la quinasa de proteína activada por mitógeno (MAP)"; U.S. No. 20030137067 por "composiciones con características combinadas de liberación inmediata y liberación controlada"; U.S. No. 20030108616 por "Composiciones en forma de nanopartículas que comprenden copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizantes de superficie"; U.S. No. 20030095928 por "Insulina en forma de nanopartículas"; U.S. No. 20030087308 por "Procedimiento de cribado de alto rendimiento utilizando molido a pequeña escala o microfluídica"; U.S. No. 20030023203 por "Sistemas de liberación de fármacos y métodos"; U.S. No. 20020179758 por "Sistema y procedimiento para material de molido"; y U.S. No. 20010053664 por "Aparato para molido sanitario en húmedo", describen composiciones de principios activos en forma de nanopartículas.
Se han descrito nanopartículas de superficie modificada y sus composiciones, útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades neoplásicas en, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 5.399.363 y 5.494.683, ambas por "Nanopartículas anticáncer de superficie modificada".
Se han descrito composiciones de partículas pequeñas amorfas en, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 4.783.484 por "Composición en forma de partículas y su uso como agente antimicrobiano"; 4.826.689 por "Procedimiento de preparación de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos insolubles en agua"; 4.997.454 por "Procedimiento de preparación de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos insolubles"; 5.741.522 por "Partículas porosas no agregadas ultrapequeñas de tamaño uniforme para capturar burbujas de gas y métodos"; y 5.776.496, por "Partículas porosas ultrapequeñas para mejorar la reflexión de retorno ("backscatter") de ultrasonidos".
Existe la necesidad en la técnica de formulaciones de mesilato de imatinib que superen, entre otros problemas, la variabilidad de la absorción entre la administración en condiciones de ayuno/alimentación que se observa en las formas de dosificación de mesilato de imatinib convencionales. La presente invención, que supera dichos problemas, se refiere a una composición en forma de nanopartículas que comprende mesilato de imatinib, o una sal del mismo, para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.
Resumen
Las composiciones descritas en el presente documento típicamente incluyen mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm y al menos un estabilizante de superficie. El estabilizante de superficie típicamente está adsorbido en o asociado con la superficie de las partículas en forma de nanopartículas del mesilato de imatinib. Opcionalmente, las composiciones pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier excipiente apropiado.
Las composiciones en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, descritas en el presente documento pueden ser efectivas en el tratamiento de varias enfermedades o desórdenes, incluyendo, pero que suponga una limitación, leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.
Una forma farmacéutica preferida de la invención es una forma farmacéutica sólida, aunque puede utilizarse cualquier forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende partículas de un mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, en forma de nanopartículas, al menos un estabilizante de superficie, y un portador farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado.
Una realización de la invención comprende una composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, donde el perfil farmacocinético del mesilato de imatinib en forma de nanopartículas no está afectado por las condiciones de ayuno o alimentación de un sujeto que ingiere la composición.
En otra realización, la invención comprende una composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, donde la administración de la composición a un sujeto en condiciones de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en condiciones de alimentación.
Otra realización de la invención está dirigida a composiciones de mesilato de imatinib que comprenden uno o más compuestos adicionales que son útiles en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales, y enfermedades relacionadas.
La presente invención también describe un procedimiento de preparación de la composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas. Dicho procedimiento comprende poner en contacto el mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, o una sal del mismo, con al menos un estabilizante de superficie durante un tiempo y en unas condiciones suficientes para proporcionar una composición de mesilato de imatinib con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm. El estabilizante o estabilizantes pueden ponerse en contacto con el mesilato de imatinib en forma de nanopartículas antes, durante, o después de la reducción de tamaño de la partícula de mesilato de
imatinib.
La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento que incluyen, sin suponer una limitación, el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas, utilizando las nuevas composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas descritas en el presente documento. Dichos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas. El experto en la materia conoce otros métodos de tratamiento que utilizan las composiciones en forma de nanopartículas de la invención.
Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada se proporcionan a modo de ejemplo y de explicación con la intención de proporcionar explicaciones adicionales de la invención reivindicada. El experto de la materia extraerá otros objetos, ventajas, y características nuevas de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención se dirige a composiciones en forma de nanopartículas que comprenden un mesilato de imatinib, o una sal del mismo. Las composiciones comprenden un mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie adsorbido o asociado a la superficie del fármaco. Las partículas del mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
Las ventajas de las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas de la invención en comparación con una composición convencional del mismo mesilato de imatinib que no se encuentra en forma de nanopartículas, incluyen, aunque sin que suponga una limitación: (1) comprimidos de tamaño inferior u otro tamaño de forma farmacéutica sólida; (2) se necesitan dosis de fármaco inferiores para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) un aumento de la biodisponibilidad; (4) perfiles farmacocinéticos de las composiciones de mesilato de imatinib sustancialmente similares cuando se administran en condiciones de ayuno y alimentación; (5) bioequivalencia de las composiciones de mesilato de imatinib; (6) composiciones de mesilato de imatinib con una velocidad de disolución incrementada; (7) las nanopartículas de mesilato de imatinib de la presente invención se redispersan al añadirlas a una solución; y (8) las composiciones de mesilato de imatinib pueden utilizarse en conjunción con otros principios activos útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, los tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.
La presente invención también incluye composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, o una sal del mismo, con uno o más portadores, adyuvantes, o vehículos, genéricamente denominados portadores, fisiológicamente aceptables no tóxicos. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por ejemplo.; intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración en forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvo, cremas, o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, y similares.
Una forma farmacéutica preferida de la invención es una forma farmacéutica sólida, aunque puede utilizarse cualquier forma farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas farmacéuticas sólidas incluyen, sin suponer una limitación, comprimidos, cápsulas, sellos, comprimido para disolver en la boca, polvo, píldoras, o gránulos, y la forma farmacéutica sólida puede ser, por ejemplo, una forma farmacéutica de disolución rápida, forma farmacéutica de liberación controlada, una forma farmacéutica liofilizada, una forma farmacéutica de liberación retardada, una forma farmacéutica de liberación sostenida, una forma farmacéutica de liberación en pulsos, una forma farmacéutica mixta de liberación controlada y liberación inmediata, o combinaciones de los mismos. Se prefiere una forma farmacéutica sólida en comprimidos.
En el presente documento se describe la presente invención mediante la utilización de varias definiciones, tal como se establecen a continuación y a lo largo de la solicitud.
El término "tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm", tal como se utiliza en el presente documento, significa que al menos aproximadamente el 50% de las partículas de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas tienen un tamaño inferior a aproximadamente 2000 nm, en peso (o mediante otra técnica de medición apropiada, como por ejemplo en número, volumen, etc.) cuando se mide mediante, por ejemplo, fraccionamiento por sedimentación en flujo ("sedimentation flow fractionation"), espectroscopia de correlación fotónica, dispersión de luz, centrifugación en disco, y otras técnicas conocidas por el experto en la materia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el experto en la materia entenderá el término "aproximadamente" y como éste variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se utilice. Si ciertos usos del término no son claros para el experto en la materia en el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos un 10% del término en particular.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "estable", en relación a las partículas estables de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, implica, aunque no se limita a uno o más de los siguientes parámetros: (1) las partículas no floculan o se aglomeran de forma apreciable debido a las fuerzas de atracción entre partículas ya que de otra manera incrementaría significativamente el tamaño de partícula con el paso del tiempo; (2) que la estructura física de las partículas no se altera con el paso del tiempo, por ejemplo el paso de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas son estables químicamente; y/o (4) donde, en la preparación de las nanopartículas de la presente invención, el mesilato de imatinib no se ha sometido a una etapa de calentamiento por encima o a la temperatura de fusión del mesilato de imatinib.
El término "convencional" o "principio activo que no se encuentra en forma de nanopartículas" se refiere a un principio activo que está solubilizado o que tiene un tamaño de partícula medio efectivo superior a aproximadamente 2000 nm. Los principios activos en forma de nanopartículas tal como se definen en el presente documento presentan un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
La expresión "fármacos poco solubles en agua" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a fármacos que tienen una solubilidad en agua inferior a aproximadamente 30 mg/ml, inferior a aproximadamente 20 mg/ml, inferior a aproximadamente 10 mg/ml, o inferior a aproximadamente 1 mg/ml.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la dosis de fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Hay que enfatizar que una cantidad terapéuticamente efectiva que se administre a un sujeto en particular en una ocasión particular no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades/desórdenes descritos en el presente documento, incluso cuando el experto en la materia supondría que dicha dosis debería ser terapéuticamente efectiva.
A. Características preferidas de las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas de la invención 1. Incremento de la biodisponibilidad
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una de sus sales, en forma de nanopartículas de la invención se proponen para mostrar una biodisponibilidad incrementada, y requerir dosis inferiores en comparación con las formulaciones convencionales conocidas de mesilato de imatinib.
En una realización de la invención, la composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas, al administrarse a un mamífero, produce resultados terapéuticos a una dosis que es inferior a la de una forma farmacéutica que no está en forma de nanopartículas de la misma composición de mesilato de imatinib.
2. Perfiles de Pk mejorados
La invención preferiblemente también proporciona composiciones que comprenden mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden mesilato de imatinib, o una sal del mismo, preferiblemente incluye, pero sin suponer una limitación: (1) una C_{max} del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la C_{max} de una composición que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrada en la misma dosis; y/o (2) una AUC del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la AUC de una formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrada en la misma dosis; y/o (3) una T_{max} del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero después de la administración, que es preferiblemente inferior que la T_{max} de una formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrada en la misma dosis.
En una realización, una composición que comprende un mesilato de imatinib que muestra, en un ensayo farmacocinético comparativo con una formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrado en la misma dosis, una T_{max} no superior a aproximadamente un 90%, no superior a aproximadamente un 80%, no superior a aproximadamente un 70%, no superior a aproximadamente un 60%, no superior a aproximadamente un 50%, no superior a aproximadamente un 30%, no superior a aproximadamente un 25%, no superior a aproximadamente un 20%, no superior a aproximadamente un 15%, no superior a aproximadamente 10%, o no superior a aproximadamente un 5% de la T_{max} que muestra la composición de mesilato de imatinib que no está en forma de nanopartículas.
En otra realización, la composición que comprende un mesilato de imatinib en forma de nanopartículas muestra, en un ensayo farmacocinético comparativo con una formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrado a la misma dosis, una C_{max} que al menos es aproximadamente un 50%, al menos es aproximadamente un 100%, al menos es aproximadamente un 200%, al menos es aproximadamente un 300%, al menos aproximadamente un 400%, al menos aproximadamente un 500%, al menos aproximadamente un 600%, al menos aproximadamente un 700%, al menos aproximadamente un 800%, al menos aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 1000%, al menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente un 1200%, al menos aproximadamente un 1300%, al menos aproximadamente un 1400%, al menos aproximadamente un 1500%, al menos aproximadamente un 1600%, al menos aproximadamente un 1700%, al menos aproximadamente un 1800%, o al menos aproximadamente un 1900% mayor que la C_{max} que muestra la composición de mesilato de imatinib que no está en forma de nanopartículas.
En otra realización, la composición que comprende un mesilato de imatinib en forma de nanopartículas muestra, en un ensayo farmacocinético comparativo con una formulación que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, administrado a la misma dosis, una AUC que es al menos aproximadamente un 25%, al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 75%, al menos aproximadamente un 100%, al menos aproximadamente un 125%, al menos aproximadamente un 150%, al menos aproximadamente un 175%, al menos aproximadamente un 200%, al menos aproximadamente un 225%, al menos aproximadamente un 250%, al menos aproximadamente un 275%, al menos aproximadamente un 300%, al menos aproximadamente un 350%, al menos aproximadamente un 400%, al menos aproximadamente un 450%, al menos aproximadamente un 500%, al menos aproximadamente un 550%, al menos aproximadamente un 600%, al menos aproximadamente un 750%, al menos aproximadamente un 700%, al menos aproximadamente un 800%, al menos aproximadamente un 850%, al menos aproximadamente un 900%, al menos aproximadamente un 950%, al menos aproximadamente un 1000%, al menos aproximadamente un 1050%, al menos aproximadamente un 1100%, al menos aproximadamente un 1150%, o al menos aproximadamente un 1200% mayor que la AUC que muestra la composición de mesilato de imatinib que no está en forma de nanopartículas.
En una realización de la invención, la T_{max} del mesilato de imatinib, cuando se ensaya en el plasma de un mamífero, es inferior que de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas. En otras realizaciones de la invención, la T_{max} del mesilato de imatinib es inferior a aproximadamente 6 horas, inferior a aproximadamente 5 horas, inferior a aproximadamente 4 horas, inferior a aproximadamente 3 horas, inferior a aproximadamente 2 horas, inferior a aproximadamente 1 hora, o inferior a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
El perfil farmacocinético deseable, tal como se utiliza en el presente documento, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de mesilato de imatinib o una sal del mismo. Las composiciones pueden formularse de cualquier manera como se describe en el presente documento como es conocido por el experto en la materia.
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3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención no están afectados por las condiciones de ayuno o alimentación del sujeto que ingiere las composiciones
La invención comprende composiciones de mesilato de imatinib donde el perfil farmacocinético del mesilato de imatinib no está afectado sustancialmente por las condiciones de ayuno o alimentación de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no existe una diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbido o la velocidad de la absorción del fármaco cuando las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas se administran en condiciones de ayuno en comparación con condiciones de alimentación.
La absorción del mesilato de imatinib en las composiciones convencionales de mesilato de imatinib, es decir, GLEEVEC®, incrementa cuando se administra con comida. Esta diferencia en la absorción observada en las composiciones convencionales de mesilato de imatinib no es deseable. Las composiciones de mesilato de imatinib de la invención superan este problema, ya que las composiciones de mesilato de imatinib reducen o preferiblemente eliminan sustancialmente los niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administran en condiciones de ayuno en comparación con cuando se administra en condiciones de alimentación.
Los beneficios de una forma farmacéutica que elimina sustancialmente el efecto de la alimentación incluyen un aumento del cumplimiento del tratamiento por el sujeto, ya que el sujeto no necesita tener en cuenta si está tomando la dosis con o sin comida. Esto es significativo, ya que cuando existe un cumplimiento incorrecto del tratamiento por parte del sujeto puede observarse un empeoramiento del desorden médico para el cual se prescribe el
fármaco.
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4. Bioequivalencia de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención cuando se administran en condiciones de ayuno frente a cuando se hace en condiciones de alimentación
La invención también proporciona una composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas donde la administración de la composición a un sujeto en condiciones de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en condiciones de alimentación.
La diferencia en la absorción de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención, cuando se administran en condiciones de alimentación frente a condiciones de ayuno, preferiblemente es inferior a aproximadamente un 60%, inferior a aproximadamente un 55%, inferior a aproximadamente un 50%, inferior a aproximadamente un 45%, inferior a aproximadamente un 40%, inferior a aproximadamente un 35%, inferior a aproximadamente un 30%, inferior a aproximadamente un 25%, inferior a aproximadamente un 20%, inferior a aproximadamente un 15%, inferior a aproximadamente un 10%, inferior a aproximadamente un 5%, o inferior a aproximadamente un 3%.
En una realización de la invención, la invención comprende composiciones que comprenden al menos una composición de imatinib mesilato en forma de nanopartículas, donde la administración de la composición a un sujeto en condiciones de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en condiciones de alimentación, en particular tal como se define mediante las regulaciones de la C_{max} y la AUC establecidas por la U.S. Food and Drug Administration y la European Regulatory Agency (EMEA). Bajo las regulaciones de la FDA estadounidense, dos productos o procedimientos son bioequivalentes si los intervalos de confianza al 90% (CI) para la AUC y la C_{max} se encuentran entre 0.80 y 1.25 (las medidas de T_{max} no son relevantes para la bioequivalencia en cuanto a propósitos de registro). Para demostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración según las regulaciones de la EMEA europea, el 90% CI de la AUC debe encontrarse entre 0.80 y 1.25 y la 90% CI de la C_{max} debe encontrarse entre 0.70 y 1.43.
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5. Perfiles de disolución de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una de sus sales, en forma de nanopartículas de la invención se proponen con unos perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. Al administrar un principio activo es preferible que se disuelva rápidamente, ya que disoluciones más rápidas generalmente generan una acción más rápida y una mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del mesilato de imatinib sería útil aumentar la disolución del fármaco de manera que pueda obtenerse un valor cercano al 100%.
Las composiciones de mesilato de imatinib de la invención preferiblemente tienen un perfil de disolución en el que en aproximadamente 5 minutos al menos se disuelve aproximadamente el 20% de la composición. En otras realizaciones de la invención, se disuelve al menos aproximadamente el 30% o al menos aproximadamente el 40% de la composición de mesilato de imatinib en aproximadamente 5 minutos. En otras realizaciones adicionales de la invención, se disuelve al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, o al menos aproximadamente el 80% de la composición de mesilato de imatinib en aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra realización de la invención, preferiblemente se disuelve al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 100% de la composición de mesilato de imatinib en aproximadamente
20 minutos.
La disolución preferiblemente se mide en un medio discriminante. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferenciadas al ensayar dos productos que tengan perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos; es decir, que el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un ejemplo de medio de disolución es un medio acuoso que contiene el surfactante laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede llevarse a cabo mediante espectrofotometría. Puede utilizarse el método de aspas rotatorias (Farmacopea Europea) para medir la disolución.
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6. Perfiles de redispersión de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención
Una característica adicional de las composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de la invención es que las composiciones se redispersan de manera que el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas redispersadas de mesilato de imatinib es inferior a aproximadamente 2 micras. Esto es significativo, ya que si al administrar las composiciones de mesilato de imatinib de la invención no se redispersara sustancialmente a un tamaño de partícula correspondiente a nanopartículas, la forma farmacéutica podría perder los beneficios de formular el mesilato de imatinib en un tamaño de partícula correspondiente a nanopartículas.
Esto es así porque las composiciones de principio activo en forma de nanopartículas se benefician del tamaño de partícula pequeño del principio activo; si el principio activo no se redispersa en tamaños de partícula pequeños al administrarse, se forman grumos o partículas de principio activo aglomeradas, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema de nanopartículas y el potencial termodinámico que fuerza una reducción neta de la energía libre. Con la formación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma farmacéutica puede caer.
Además, las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas de la invención muestran una excelente redispersión de las partículas de la composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas al administrarse a un mamífero, como por ejemplo un humano o un animal, tal como se demuestra mediante la reconstitución/redispersión en un medio acuoso de relevancia biológica en el que el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de la composición de mesilato de imatinib redipersadas es inferior a aproximadamente 2 micras. Dicho media acuoso de relevancia biológica puede ser cualquier medio acuoso que muestre la fuerza iónica y el pH deseados, que forman la base de la relevancia biológica del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas que se encuentran en el cuerpo humano. Dichos medios acuosos de relevancia biológica pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido, o base, o una combinación de los mismos, que muestra el pH y la fuerza iónica deseados.
El pH de relevancia biológica es conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía de ligeramente inferior a 2 (aunque típicamente mayor que 1) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH varía entre 4 y 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica considerada de relevancia biológica también es bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en condiciones de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M mientras que en condiciones de alimentación el fluido intestinal tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14. Ver por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de ensayo es más importante que su composición química específica. Así, pueden obtenerse valores de pH y fuerza iónica apropiados a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de bases conjugadas simples o múltiples (es decir, ácidos débiles y las correspondientes sales de dicho ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.
Soluciones de electrolitos representativas pueden ser, sin que suponga una limitación, soluciones de HCl, con concentraciones entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.1 N, y soluciones de NaCl, con concentraciones entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.1 M, y sus mezclas. Por ejemplo, las soluciones de electrolitos pueden ser, sin que suponga una limitación, aproximadamente 0.1 N HCl o inferior, aproximadamente 0.01 N HCl o inferior, aproximadamente 0.001 N HCl o inferior, aproximadamente 0.1 M NaCl o inferior, aproximadamente 0.01 M NaCl o inferior, aproximadamente 0.001 M NaCl o inferior, y sus mezclas. De estas soluciones de electrolitos, 0.01 M HCl y/o 0.1 M NaCl, son las más representativas de las condiciones fisiológicas de humano en ayuno, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tacto gastrointestinal proximal.
Las concentraciones de electrolitos de 0.001 N HCl, 0.01 N HCl, y 0.1 N HCl corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1, respectivamente. Así, una solución 0.01 N HCl simula las condiciones ácidas típicas que se encuentran en el estómago. Una solución 0.1 M NaCl proporciona una aproximación razonable a las condiciones de fuerza iónica que se encuentran en el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque para simular las condiciones de alimentación en el tracto gastrointestinal humano pueden emplearse concentraciones superiores a 0.1 M.
Los ejemplos de soluciones de sales, bases, o combinaciones de los mismos, que muestran el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen, sin que suponga una limitación, ácido fosfórico/sales fosfato + sodio, sales cloruro de calcio y potasio, ácido acético/sales acetato + sodio, sales cloruro de calcio, sodio y potasio, ácido carbónico/sales bicarbonato +
sales cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales citrato + sales cloruro de sodio, potasio y calcio.
En otras realizaciones de la invención, las partículas redispersadas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, (redispersadas en agua, un medio de relevancia biológica, o cualquier otro medio apropiado) tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente 1700 nm, inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente 1300 nm, inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 650 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 550 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 450, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 350 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 150 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopia, u otros métodos apropiados. Tales métodos apropiados para medir el tamaño de partícula medio efectivo son conocidos por aquellos con un conocimiento ordinario de la materia.
La redispersibilidad puede ensayarse utilizando cualquier medio conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, las secciones experimentales de la patente estadounidense No. 6.375.986 por "Composiciones de dosificación sólida en forma de nanopartículas que comprenden un estabilizante de superficie polimérico y sulfosuccinato sódico de dioctilo".
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7. Composiciones de Mesilato de Imatinib Utilizadas Conjuntamente con otros Agentes Activos
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, adicionalmente pueden comprender uno o más compuestos útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas, o las composiciones de mesilato de imatinib pueden administrarse en conjunción con tales compuestos. Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin que suponga una limitación, agentes anticáncer como por ejemplo inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. Por ejemplo, los compuestos adicionales pueden incluir, gefitinib, pertuzamib, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, bevacizumab, temoxolomida, sutent, leflunomida, docetaxel, imatinib, laptinib, canertinib, doxorubincin, vatalanib, sorafenib, leucovorin, capecitabina, cetixuimab, y combinaciones de los mismos.
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B. Composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
La invención proporciona composiciones que comprenden partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie. Los estabilizantes de superficie preferiblemente están adsorbidos o asociados a la superficie de las nanopartículas del mesilato de imatinib, pero no reaccionan químicamente con las partículas de mesilato de imatinib o entre ellos. Las moléculas del estabilizante de superficie adsorbidas individualmente están esencialmente libres de retículas intermoleculares.
La presente invención también incluye composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con uno o más portadores, adyuvantes, o vehículos, genéricamente denominados portadores, no tóxicos fisiológicamente aceptables. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración en forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvo, cremas o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, y similares.
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1. Mesilato de imatinib
Las composiciones de la invención comprenden mesilato de imatinib, o una sal del mismo. Las partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, pueden estar en fase cristalina, en una fase semicristalina, en una fase amorfa, en una fase semiamorfa, o en una combinación de las mismas.
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El mesilato de imatinib tiene la fórmula molecular (fórmula I):
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2. Estabilizantes de superficie
En la invención pueden utilizarse combinaciones de más de un estabilizante de superficie. Los estabilizantes de superficie útiles que pueden utilizarse en la invención incluyen, sin suponer una limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros; oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y surfactantes. Los ejemplos de estabilizantes de superficie incluyen compuestos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwiteriónicos o surfactantes.
Los ejemplos representativos de estabilizantes de superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (conocida actualmente como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de cetoestearilo, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilenalquilo (por ejemplo, éteres de macrogol como por ejemplo cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos y polioxietileno sorbitán (por ejemplo, los productos comerciales Tween® como por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax® 3550 y 934 (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona, y triton), poloxámeros (por ejemplo, Pluronic® F68 y F108, que son copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic® 908, también conocido como Poloxamine® 908, que es un copolímero tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic® 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Triton® X-200, que es un poliéter sulfonato de alquilo arilo (Rohm and Haas); Crodesta® F-110, que es una mezcla de estearato de sucrosa y sucrosa, diestearato (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin®-IOG o Surfactant® 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas® SL-40 (Croda, Inc.); y SA9OHCO que es C_{18}H_{37}CH_{2} (CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2} (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranósido; n-decil \beta-D-maltopiranósido; n-dodecil \beta-D-glucopiranósido; n-dodecil \beta-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranósido; n-heptil \beta-D-tioglucósido; n-hexil \beta-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil \beta-D-glucopiranósido; octanoilo-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranósido; octil \beta-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, como por ejemplo Plasdone® S630 y similares.
Ejemplos de estabilizantes de superficie catiónicos útiles incluyen, sin suponer una limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, como por ejemplo estabilizantes zwiteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetil sulfato.
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Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, sin suponer una limitación, lípidos catiónicos, compuestos cuaternarios de amonio, sulfonio, fosfónio, como por ejemplo cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetilo)etilamonio, bromuro o cloruro de trimetilamonio de coco, bromuro o cloruro de metil dihidroxietilolamonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de C_{12-15} dimetil hidroxietil amonio, bromuro o cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metilsulfato de miristiril trimetil amonio, bromuro o cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro o cloruro de lauril dimetil (etenoxi) 4 amonio, cloruro de N-alquil (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecilmetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal etoxilada de trialquilo amonio, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, hidrocloruro, cloruro de N-alquil (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio y dodecildimetilbencil amonio, cloruro de bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12}, C_{15}, C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruro de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLYQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (como por ejemplo ésteres de ácidos grasos con colina), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (como por ejemplo cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), cloruro o bromuro de cetil pirimidinio, sales haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} y ALKAQUAT^{TM}(Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, como por ejemplo alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, N,N-dialquilaminoalquil acrilatos, y vinil piridino, sales amina, como por ejemplo acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal alquilpiridinio, y sal alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales imidazolio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros metilados cuaternarios, como por ejemplo poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico.
Tales ejemplos de estabilizantes de superficie catiónicos y otros estabilizantes de superficie se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Estabilizantes de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, como por ejemplo cloruro de benzalconio, un compuesto carbonio, un compuesto fosfonio, y un compuesto oxonio, un compuesto halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto cuaternario de fósforo, un compuesto piridínico, un compuesto anilínico, un compuesto amonio, un compuesto hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para compuestos de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}:
(i)
ninguno de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(ii)
uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(iii)
tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(iv)
todos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(v)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;
(vi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono
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o más;
(vii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, donde n>1;
(viii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
(ix)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
(x)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}, y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
(xi)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo fenilo; o
(xii)
dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Tales compuestos incluyen, sin suponer una limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloroalilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, hidrocloruro de dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, éter fosfato de dietanolamonio POE (10) oletilo, éter fosfato de dietanolamonio POE (3) oleilo, grasa de cloruro de alconio, dimetil diocta decilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauriltrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglúmina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium-1, hidrocloruro de procaina, cocobetaina, estearalconio bentonita, estearalconiohectonita, estearil trihidroxietil propilenediamina dihidrofluoruro, grasa de cloruro de trimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
Los estabilizantes de superficie son comerciales y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la técnica. La mayoría de estos estabilizantes de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
La composición de mesilato de imatinib y el estabilizante de superficie pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en cualquier proporción (p/p) apropiada. Por ejemplo, en algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas incluyen la composición de mesilato de imatinib y el estabilizante de superficie en una relación de aproximadamente 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (p/p), o cualquier intervalo definido por dichas proporciones (por ejemplo, pero sin suponer una limitación, aproximadamente 20:1 - 2:1, aproximadamente 10:1 - 4:1, y aproximadamente 8:1 - 5:1).
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3. Otros excipientes farmacéuticos
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservantes, tampones, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos en la técnica.
Monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y varios almidones son ejemplos de agentes de relleno; los ejemplos de agentes aglutinantes incluyen varias celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, como por ejemplo Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silificada (ProSolv SMCC^{TM}).
Lubricantes apropiados, incluyendo agentes que actúan en la fluidez del polvo a comprimir, son el dióxido de silicio coloidal, como por ejemplo Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen cualquier edulcorante natural o artificial, como por ejemplo sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), sabor de chicle y sabores de frutas, y similares.
Los ejemplos de conservantes son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico, como por ejemplo butilparabeno, alcoholes como por ejemplo alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios como por ejemplo cloruro de benzalconio.
Los diluyentes apropiados incluyen agentes de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, como por ejemplo Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa, como por ejemplo lactosa monohidrato, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico como por ejemplo Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los desintegrantes apropiados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de cereal, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón y sodio, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes como por ejemplo un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, los ácidos algínico, succínico, adípico, fumárico, málico, tartárico, y cítrico y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos apropiados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina y sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, puede estar presente únicamente bicarbonato de sodio como componente de la pareja efervescente.
4. Tamaño de partícula del mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
Las composiciones de la invención comprenden partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas que presentan un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 micras), inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente 1700 nm, inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente 1300 nm, inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 150 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, o inferior a aproximadamente 50 nm, medido mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados.
El término "tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm" se refiere a que al menos el 50% de las partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2000 nm, en peso (o mediante otra técnica de medida apropiada, como por ejemplo en número, volumen, etc.), es decir, inferior a aproximadamente 200 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc. cuando se mide mediante las técnicas citadas anteriormente. En otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, o al menos aproximadamente el 99% de las partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de partícula inferior a la media efectiva, es decir, inferior a aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.
En la presente invención, el valor del D_{50} de una composición de mesilato de imatinib es el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentran el 50% de las partículas de mesilato de imatinib, en peso (o mediante otra técnica de medida apropiada, como por ejemplo en número, volumen, etc.). De manera similar, el D_{90} es el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentran el 90% de las partículas de mesilato de imatinib, en peso (o mediante otra técnica de medida apropiada, como por ejemplo en número, volumen, etc).
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5. Concentración de mesilato de imatinib y de estabilizantes de superficie
Las cantidades relativas de mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, y uno o más estabilizantes de superficie puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del mesilato de imatinib en concreto que se ha seleccionado, del balance lipofílico-hidrofílico (HLB), el punto de fusión, y la tensión superficial de las soluciones acuosas del estabilizante, etc.
La concentración del mesilato de imatinib puede variar de aproximadamente un 99.5% a aproximadamente un 0.001%, de aproximadamente un 95% a aproximadamente un 0.1%, o de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 0.5%, en peso, basado en el peso seco combinado total del mesilato de imatinib y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes.
La concentración de al menos un estabilizante de superficie puede variar de aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 99.999%, de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 99.9%, o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 99.5%, en peso, basado en el peso seco combinado total del mesilato de imatinib y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes.
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6. Ejemplos de formulaciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
A continuación se proporcionan varias formulaciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas. Estos ejemplos no pretenden en ningún caso suponer una limitación de las reivindicaciones, pero sí proporcionar ejemplos de formulaciones de mesilato de imatinib en comprimidos que pueden utilizarse en los métodos de la invención. Estos ejemplos de comprimidos también pueden comprender un agente de recubrimiento.
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C. Procedimientos de preparación de composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas pueden prepararse utilizando, por ejemplo, técnicas de molido, homogeneización, precipitación, criogenización o emulsión de matriz. Los ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones de principio activo en forma de nanopartículas se describen en la patente '684. También se describen procedimientos para la preparación de composiciones de principio activo en forma de nanopartículas en la patente U.S. No. 5.518.187 por "Procedimiento para el molido de sustancias farmacéuticas"; patente U.S. No. 5.718.388 por "Procedimiento continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; patente U.S. No. 5.862.999 por "Procedimiento para el molido de sustancias farmacéuticas"; patente U.S. No. 5.665.331 por "Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento cristalino"; patente U.S. No. 5.662.883 por "Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en forma de nanopartículas con modificadores del crecimiento cristalino"; patente U.S. No. 5.560.932 por "Microprecipitación de agentes farmacéuticos en forma de nanopartículas"; patente U.S. No. 5.543.133 por "Procedimiento de preparación de composiciones de contraste de rayos X que contienen nanopartículas"; patente U.S. No. 5.534.270 por "Procedimiento de preparación de nanopartículas estables de fármacos"; patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas"; y patente U.S. No. 5.470.583 por "Procedimiento de composiciones en forma de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación".
Las composiciones o dispersiones en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib resultantes pueden utilizarse en formulaciones de dosificación sólida o líquida, como por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de disolución rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos, formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada, etc.
1. Molido para obtener dispersiones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
El molido de un mesilato de imatinib, o una sal del mismo, para obtener una dispersión en forma de nanopartículas comprende dispersar las partículas de mesilato de imatinib en un medio de dispersión líquido donde el mesilato de imatinib es poco soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de un medio de abrasión para reducir el tamaño de partícula del mesilato de imatinib al tamaño de partícula medio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de azafrán, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua.
Las partículas de mesilato de imatinib puede reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizante de superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de imatinib pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de superficie después de la abrasión. Otros compuestos, como por ejemplo un diluyente, pueden añadirse a la composición de mesilato de imatinib/estabilizante de superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse de manera continua o por lotes.
2. Precipitación para obtener composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
La microprecipitación es otro procedimiento para preparar el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas deseado. Este es un procedimiento de preparación de dispersiones estables de principios activos poco solubles en presencia de uno o más estabilizantes de superficie y uno o más agentes activos de superficie que mejoran la estabilidad de coloides libres de cualquier traza de disolventes tóxicos o de impurezas de metales pesados solubilizadas. Tal procedimiento comprende, por ejemplo: (1) disolver el mesilato de imatinib en un disolvente apropiado; (2) añadir la formulación del paso (1) a una solución que comprende al menos un estabilizante de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) utilizando un no-disolvente apropiado. El procedimiento puede continuarse con la eliminación de cualquier sal que se haya formado, si están presentes, mediante diálisis o diafiltración y la concentración de la dispersión por medios convencionales.
3. Homogeneización para obtener composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
En la patente U.S. No. 5.510.118, por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas" se describen ejemplos de procedimientos de homogeneización para la preparación de composiciones de principios activos en forma de nanopartículas. Dicho procedimiento comprende dispersar partículas de un mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en un medio líquido de dispersión, seguido de someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula de un mesilato de imatinib hasta el tamaño de partícula medio efectivo deseado. El tamaño de las partículas de mesilato de imatinib puede reducirse en presencia de al menos un estabilizante de superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de imatinib pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes de superficie tanto antes como después de la abrasión. Pueden añadirse otros compuestos, como por ejemplo un diluyente, a la composición de mesilato de imatinib/estabilizante de superficie tanto antes, durante o después del procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse de forma continua o por lotes.
4. Procedimientos criogénicos para obtener composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
Otro procedimiento para preparar la composición deseada de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas es mediante congelación en spray en líquido (SFL). Esta tecnología comprende el uso de una solución orgánica u organoacuosa de mesilato de imatinib con estabilizantes, que se inyecta en un líquido criogénico, como por ejemplo nitrógeno líquido. Las gotas pequeñas de la solución de mesilato de imatinib se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de las partículas, formando así partículas nanoestructuradas de mesilato de imatinib. Dependiendo de la elección del sistema de disolventes y de las condiciones de procesado, las partículas de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas pueden tener distintas morfologías de partícula. En la etapa de separación, el nitrógeno y el disolvente se eliminan en condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de mesilato de imatinib.
Como tecnología complementaria a la SFL, también puede utilizarse enfriamiento ultra rápido (URF) para crear partículas nanoestructuradas de mesilato de imatinib equivalentes con un área superficial muy mejorada. La URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de mesilato de imatinib con estabilizantes en un sustrato criogénico.
5. Procedimientos de emulsión para obtener composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas
Otro procedimiento para formar la composición deseada de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas es mediante emulsión de matriz. La emulsión de matriz crea partículas de mesilato de imatinib con nanoestructura y con una distribución del tamaño de partícula controlada y de disolución rápida. El procedimiento comprende la preparación de una emulsión de aceite en agua, que a continuación se hincha con una solución no acuosa que comprende el mesilato de imatinib y estabilizantes. La distribución del tamaño de partícula de las partículas de mesilato de imatinib es el resultado directo del tamaño de las gotas de la emulsión antes de ser cargadas con el mesilato de imatinib, una variable del procedimiento que puede controlarse y optimizarse. Además, mediante la selección de disolventes y estabilizantes, se consigue la estabilidad de la emulsión con la maduración de Ostwald suprimida, o exenta de ella. A continuación, se elimina el disolvente y el agua, y se recuperan las partículas estabilizadas de mesilato de imatinib con nanoestructura. Pueden obtenerse diferentes morfologías de las partículas de mesilato de imatinib mediante el control apropiado de las condiciones del procedimiento.
La solicitud internacional de patente No. WO 97/144407 de Pace et al., publicada el 24 de abril de 1997, describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño medio de 100 nm a 300 nm que se preparan mediante disolución del compuesto en una solución y a continuación rociando la solución en un fluido supercrítico, un gas comprimido, o un líquido, en presencia de los modificadores de superficie apropiados.
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D. Métodos de uso de las composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas de la invención
La invención proporciona un método para aumentar los niveles en plasma de un mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en un sujeto. Dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la invención que comprende composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas.
En una realización de la invención, la composición de mesilato de imatinib, de acuerdo con la práctica estándar en farmacocinética, preferiblemente presenta un perfil de concentración máxima en plasma en menos de aproximadamente 6 horas, en menos de aproximadamente 5 horas, en menos de aproximadamente 4 horas, en menos de aproximadamente 3 horas, en menos de aproximadamente 2 horas, en menos de aproximadamente 1 hora, o en menos de aproximadamente 30 minutos después de la dosis inicial de la composición.
Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas. Los compuestos de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de la invención pueden administrarse a un sujeto mediante medios convencionales que incluyen, sin suponer una limitación, vía oral, rectal, óptica, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea, intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (por ejemplo, polvo, pomadas o gotas), o como spray nasal o bucal. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o no-humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizarse indistintamente.
Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvo estéril para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes, o vehículos acuosos o no acuosos apropiados que incluyen agua, etanol, polioles (propileneglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), las mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como por ejemplo oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de recubrimientos como por ejemplo la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes.
Las composiciones de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas también pueden comprender adyuvantes como por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, como por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, como por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y similares. Se puede conseguir una absorción prolongada de la forma de dosificación inyectable mediante el uso de agentes que disminuyen la absorción, como por ejemplo el monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, sin suponer una limitación, cápsulas, comprimidos, pastillas, polvo y gránulos. En tales formas de dosificación, el principio activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o portadores), como por ejemplo citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) agente de relleno o alarmantes, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, como por ejemplo glicerol; (e) agentes desintegrantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes de solución, como por ejemplo parafina; (g) aceleradores de la absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita; y (j) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de administración pueden comprender también agentes tampón.
Las formas de administración líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de un mesilato de imatinib, las formas de administración líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en el campo de la técnica, como por ejemplo agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, como por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles, ésteres de sorbitán y ácidos grasos, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, como por ejemplo agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" en relación a una dosis de mesilato de imatinib se refiere a una dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se administra un mesilato de imatinib en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Hay que enfatizar que "una cantidad terapéuticamente efectiva" que se administre a un sujeto en particular en una ocasión particular no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento, incluso cuando el experto en la materia supondría que dicha dosis debería ser terapéuticamente efectiva. También debe entenderse que las dosis de mesilato de imatinib, en casos particulares, se miden como dosis orales, o en referencia a niveles de fármaco medidos en sangre.
La persona con un conocimiento estándar de la materia apreciará que las cantidades efectivas de un mesilato de imatinib pueden estar determinadas empíricamente y que puede utilizarse en forma pura o, cuando existen, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación concretos de un mesilato de imatinib en las composiciones en forma de nanopartículas de la invención puede variarse para obtener una cantidad de un mesilato de imatinib que sea efectiva en obtener una respuesta terapéutica adecuada para una composición y una vía de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado depende, por lo tanto, del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del mesilato de imatinib administrado, la duración deseada del tratamiento y otros factores.
Las unidades de dosificación de la composición pueden contener dichas cantidades en los submúltiplos que puedan utilizarse para conformar la dosis diaria. Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente en concreto dependerá de una variedad de factores: el tipo y el grado de respuesta celular o fisiológica que se busca; la actividad del agente o la composición concreta utilizada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración; y la velocidad de excreción del principio activo; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o coincidentes con el principio activo en concreto; y factores similares conocidos en medicina.
El siguiente ejemplo profético se proporciona para ilustrar la presente invención.
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Ejemplo 1
El propósito de este ejemplo fue la preparación de una composición que comprende mesilato de imatinib o una sal del mismo.
Una dispersión acuosa al 5% (p/p) de mesilato de imatinib, combinada con uno o más estabilizantes de superficie, como por ejemplo hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y sulfosuccinato de dioctilo (DOSS), podrían molerse en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; ver, por ejemplo, patente U.S. No. 6.431.478), junto con un medio de abrasión PolyMill® (Dow Chemical Co.) de 500 micras (por ejemplo, con una carga de medio del 89%). En un ejemplo del procedimiento, la mezcla puede molerse a una velocidad de 2500 rpms durante 60 minutos.
A continuación del molido, el tamaño de partícula de las partículas molidas de mesilato de imatinib puede medirse en agua destilada deionizada, utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Para obtener una composición correcta, la media inicial y/o D_{50} del tamaño de partícula del mesilato de imatinib molido debería ser inferior a 2000 nm.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.
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Documentos de patente citados en la descripción
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\bullet US 5665331 A [0093]
\bullet US 5662883 A [0093]
\bullet US 5560932 A [0093]
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\bullet WO 97144407 A, Pace [0102]
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Documentos no de patente citados en la descripción
\bulletLindahl et al. Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women. Pharm. Res., 1997, vol. 14 (4), 497-502 [0057]
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Claims (22)

1. Composición estable de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas, que comprende:
(a)
partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
(b)
al menos un estabilizante de superficie.
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2. La composición de la reivindicación 1, donde las partículas de mesilato de imatinib se seleccionan del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas.
3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de mesilato de imatinib se selecciona del grupo que consiste en inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente 1700 nm, inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente 1300 nm, inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm e inferior a aproximadamente 50 nm.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición se formula:
(a)
para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, local, bucal, nasal y tópica;
(b)
en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones liofilizadas, comprimidos y cápsulas;
(c)
en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de disolución rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos y mezclas de formulaciones de liberación inmediata y de formulaciones de liberación controlada; o
(d)
cualquier combinación de (a), (b) y (c).
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5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende uno o más excipientes, portadores o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde:
(a)
el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, se encuentra en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 99.5% a aproximadamente un 0.001%, de aproximadamente un 95% a aproximadamente un 0.1% y de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 0.5%, en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes;
(b)
el estabilizante de superficie está presente en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 99.999% en peso, de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 99.9% en peso y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 99.5% en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes; o
(c)
una combinación del mismo.
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7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos un estabilizante de superficie primario y al menos un estabilizante de superficie secundario.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizante de superficie aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, un estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de superficie zwitterionico y un estabilizante de superficie iónico.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos de sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de sílice coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, ésteres dialquílicos del ácido sulfosuccínico de sodio, laurilsulfato de sodio, sulfonato de poliéter de alquilarilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranósido; n-decil \beta-D-maltopiranósido; n-dodecil \beta-D-glucopiranósido; n-dodecil \beta-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranósido; n-heptil \beta-D-tioglucósido; n-hexil \beta-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil \beta-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranósido; octil \beta-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos sulfonio, dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilmetacrilato, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de C_{12-15} dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de C_{12-15} dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metilsulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil (C_{12-18})dimetilbenzil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, monohidrato del cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro monohidratado, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C_{12} trimetil amonio, bromuros de C_{15} trimetil amonio, bromuros de C_{17} trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de polidialildimetilamonio, cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición es bioadhesiva.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.
12. La composición que comprende mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde al administrarse a un humano la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.
13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la administración de la composición a un sujeto en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto alimentado.
14. La composición estable en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende:
(a)
partículas de mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, que tiene un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y
(b)
al menos un estabilizante de superficie,
donde al administrarse a un mamífero la composición produce resultados terapéuticos a una dosis que es inferior a la de la forma farmacéutica que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo.
15. La composición de mesilato de imatinib, o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende mesilato de imatinib o una sal del mismo donde la composición tiene:
(a)
una C_{max} para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la C_{max} de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis;
(b)
una AUC para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la AUC de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis;
(c)
una T_{max} para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es menor que la T_{max} de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis; o
(d)
cualquier combinación de (a), (b) y (c).
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16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que además comprende uno o más principios activos útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.
17. La composición de la reivindicación 16, donde el principio activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos.
18. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.
19. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales o enfermedades relacionadas.
20. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales o enfermedades relacionadas.
21. Un procedimiento de preparación del mesilato de imatinib, o una sal del mismo, que comprende poner en contacto partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con al menos un estabilizante de superficie durante un tiempo y unas condiciones suficientes para proporcionar una composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, donde poner en contacto comprende molido, molido en húmedo, homogeneización, congelación, emulsión de matriz, precipitación o combinaciones de los mismos.
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