JP2009543797A - ナノ粒子ソラフェニブ製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、向上した生物学的利用能を有する、ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩、例えばトシル酸ソラフェニブ、もしくはその誘導体を含む組成物を対象とする。組成物のナノ粒子ソラフェニブ粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有し、がん、腎がん、および関連疾患の治療において有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2006年7月10日に出願された米国仮特許出願第60/819,367号の恩典を主張するものであり、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、概して、がん、および関連する疾患または状態の治療において有用な化合物および組成物に関する。より具体的には、本発明は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する、トシル酸ソラフェニブ組成物などのナノ粒子マルチキナーゼ（multi-kinase）阻害剤組成物に関する。本発明はまた、トシル酸ソラフェニブ組成物などのナノ粒子マルチキナーゼ阻害剤の製剤化および製造方法、ならびに該組成物を用いる治療方法に関する。

発明の背景
本発明の背景に関する下記の考察は、読者が本発明を理解することを助けるためだけに提供されるものであり、本発明の先行技術を記述または構成するものと認めるものではない。

A．トシル酸ソラフェニブに関する背景
いくつかのセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼを標的とするマルチキナーゼ阻害剤である、トシル酸ソラフェニブ（BAY 43-9006としても知られる）は、ソラフェニブのトシル酸塩である。トシル酸ソラフェニブは、化学名4-（4-｛3-［4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）-N 2-メチルピリジン-2-カルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホネートを有し、その構造式は下記の通りである。

トシル酸ソラフェニブは、C21H16ClF3N4O3 x C7H8O3Sの分子式、および637.0g／モルの分子量を有する、白色〜黄色がかった、または茶色がかった固体である。トシル酸ソラフェニブは、水性媒体に実質的に不溶性であり、エタノールにわずかに可溶性であり、PEG 400に可溶性である。

トシル酸ソラフェニブは、登録商標NEXAVAR（登録商標）の下で提供されている。それぞれの赤色で円形のNEXAVARフィルムでコートされた錠剤は、ソラフェニブ200mgと等価であるトシル酸ソラフェニブ（274mg）、ならびに以下の不活性成分を含む：クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、および赤色酸化第二鉄。

トシル酸ソラフェニブは、増殖シグナル伝達および血管新生を標的とする合成化合物である。トシル酸ソラフェニブは、いくつかのセリン／スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼを標的とするマルチキナーゼ阻害剤として作用し、腫瘍細胞増殖および腫瘍血管新生の両方を阻害することが明らかになっている。例えば、細胞分裂および細胞増殖を制御するRAF／MEK／ERKシグナル伝達経路の重要成分である酵素RAFキナーゼを、ソラフェニブは遮断する。ソラフェニブは、CRAF、BRAF、V600E、KIT、FLT-3、およびRETを阻害することも明らかになっている。さらに、ソラフェニブは、VEGFR-2／PDGFR-βシグナル伝達カスケード（VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、およびRETを含む）を阻害し、それにより腫瘍血管新生を遮断する。したがって、トシル酸ソラフェニブは、腫瘍細胞および腫瘍血管系の両方に作用する。RAFキナーゼがセリン／セオニン（theonine）キナーゼである一方、KIT、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、およびPDGFR-βが受容体チロシンキナーゼであることに留意されたい。BRAFの変異は黒色腫に関連しており、KITの変異は消化管間質腫瘍に関連しており、FLT-3の変異は急性骨髄性白血病に関連している。

トシル酸ソラフェニブは、腎がん（例えば、進行性腎癌（「RCC」）または転移性腎細胞癌（「mRCC」）などのがんの症状を緩和するために使用できる。

トシル酸ソラフェニブは、水に実質的に不溶性である。したがって、従来のトシル酸ソラフェニブ製剤の溶解速度および生物学的利用能も同様に低い。さらに、薬物の有効性は、食物なしで服用する場合に強化されることがあり、したがって、患者の服薬遵守の問題が生じる可能性が高くなる（例えば、最大効果のためには、患者は食前1時間または食後2時間に推奨用量を服用すべきである）。したがって、より速やかな薬効の発現（drug onset）のために溶解速度および生物学的利用能を増大させ、かつ食物なしで薬物を服用する必要性をなくすことが望ましいと考えられる。本発明は、従来の製剤のこれらおよび他の欠点を克服するナノ粒子トシル酸ソラフェニブ組成物を提供することにより、そのような要求を満たす。

B．ナノ粒子活性薬剤組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性薬剤組成物は、その表面に吸着または結合している非架橋表面安定剤を有する、難溶性の治療薬または診断薬の粒子を含む。‘684特許には、そのようなナノ粒子活性薬剤組成物の製造方法も記載されているが、ナノ粒子の形態のソラフェニブを含む組成物は記載されていない。ナノ粒子活性薬剤組成物の製造方法は、例えば、いずれも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許5,718,388号；ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。

また、ナノ粒子活性薬剤組成物は、例えば、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」に関する米国特許第5,298,262号；「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」に関する米国特許第5,302,401号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」に関する米国特許第5,318,767号；「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」に関する米国特許第5,326,552号；「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」に関する米国特許第5,328,404号；「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」に関する米国特許第5,336,507号；「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」に関する米国特許第5,340,564号；「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」に関する米国特許第5,346,702号；「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」に関する米国特許第5,349,957号；「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」に関する米国特許第5,352,459号；いずれも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」に関する米国特許第5,399,363号および第5,494,683号；「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」に関する米国特許第5,401,492号；「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」に関する米国特許第5,429,824号；「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」に関する米国特許第5,447,710号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」に関する米国特許第5,451,393号；「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」に関する米国特許第5,466,440号；「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」に関する米国特許第5,470,583号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する米国特許第5,472,683号；「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する米国特許第5,500,204号；「Nanoparticulate NSAID Formulations」に関する米国特許第5,518,738号；「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」に関する米国特許第5,521,218号；「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する米国特許第5,525,328号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,543,133号；「Surface Modified NSAID Nanoparticles」に関する米国特許第5,552,160号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」に関する米国特許第5,560,931号；「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」に関する米国特許第5,565,188号；「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」に関する米国特許第5,569,448号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」に関する米国特許第5,571,536号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する米国特許第5,573,749号；「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」に関する米国特許第5,573,750号；「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」に関する米国特許第5,573,783号；「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」に関する米国特許第5,580,579号；「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」に関する米国特許第5,585,108号；「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」に関する米国特許第5,587,143号；「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」に関する米国特許第5,591,456号；「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」に関する米国特許第5,593,657号；「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」に関する米国特許第5,622,938号；「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」に関する米国特許第5,628,981号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」に関する米国特許第5,643,552号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,718,388号；「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」に関する米国特許第5,718,919号；「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」に関する米国特許第5,747,001号；「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」に関する米国特許第5,834,025号；「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」に関する米国特許第6,045,829号；「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」に関する米国特許第6,068,858号；「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」に関する米国特許第6,153,225号；「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」に関する米国特許第6,165,506号；「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」に関する米国特許第6,221,400号；「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」に関する米国特許第6,264,922号；「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」に関する米国特許第6,267,989号；「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」に関する米国特許第6,270,806号；「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」に関する米国特許第6,316,029号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」に関する米国特許第6,375,986号；「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」に関する米国特許第6,428,814号；「Small Scale Mill」に関する米国特許第6,431,478号；「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」に関する米国特許第6,432,381号、「Apparatus for Sanitary Wet Milling」に関する米国特許第6,582,285号；ならびに「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」に関する米国特許第6,592,903号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」に関する米国特許第6,656,504号；「System and Method for Milling Materials」に関する米国特許第6,742,734号；「Small Scale Mill and Method Thereof」に関する米国特許第6,745,962号；「Liquid Droplet Aerosols of Nanoparticulate Drugs」に関する米国特許第6,811,767号；「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」に関する米国特許第6,908,626号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」に関する米国特許第6,969,529号；「System and Method for Milling Materials」に関する米国特許第6,976,647号；「Method of Using a Small Scale Mill」に関する米国特許第6,991,191号、「Nanoparticulate Megestrol Formulation」に関する米国特許第7,101,576号、ならびに「In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions」に関する米国特許第7,198,795号にも記載されており、いずれも参照により具体的に組み入れられる。

さらに、「Nanoparticulate insulin」に関する米国特許出願公開第20070122486号；「In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate or nanoparticulate active agent compositions」に関する米国特許出願公開第20070110776号；「Nanoparticulate tadalafil formulations」に関する米国特許出願公開第20070104792号；「Methods of making and using novel griseofulvin compositions」に関する米国特許出願公開第20070098805号；「Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations」に関する米国特許出願公開第20070065374号；「Nanoparticulate ebastine formulations」に関する米国特許出願公開第20070059371号；「Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions」に関する米国特許出願公開第20070048378号；「Nanoparticulate benidipine compositions」に関する米国特許出願公開第20070042049号；「Nanoparticulate clarithromycin formulations」に関する米国特許出願公開第20070015719号；「Nanoparticulate clopidogrel formulations」に関する米国特許出願公開第20070003628号；「Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations」に関する米国特許出願公開第20070003615号；「Nanoparticulate acetaminophen formulations」に関する米国特許出願公開第20060292214号；「Nanoparticulate imatinib mesylate formulations」に関する米国特許出願公開第20060275372号；「Nanoparticulate quinazoline derivative formulations」に関する米国特許出願公開第20060246142号、「Nanoparticulate lipase inhibitor formulations」に関する米国特許出願公開第20060246141号、「Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations」に関する米国特許出願公開第20060216353号、「Nanoparticulate bisphosphonate compositions」に関する米国特許出願公開第20060210639号、「Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds」に関する米国特許出願公開第20060210638号、「Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof」に関する米国特許出願公開第20060204588号、「Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine」に関する米国特許出願公開第20060198896号、「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated (MAP) Kinase Inhibitors」に関する米国特許出願公開第20060193920号、「Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof」に関する米国特許出願公開第20060188566号、「Nanoparticulate candesartan formulations」に関する米国特許出願公開第20060165806号、「Nanoparticulate bicalutamide formulations」に関する米国特許出願公開第20060159767号、「Nanoparticulate tacrolimus formulations」に関する米国特許出願公開第20060159766号、「Nanoparticulate benzothiophene formulations」に関する米国特許出願公開第20060159628号、「Injectable nanoparticulate olanzapine formulations」に関する米国特許出願公開第20060154918号、「Topiramate pharmaceutical composition」に関する米国特許出願公開第20060121112号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」に関する米国特許出願公開第20020012675 A1号、「Compositions and method for milling materials」に関する米国特許出願公開第20040195413 A1号、「Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds」に関する米国特許出願公開第20040173696 A1号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」に関する米国特許出願公開第20020012675 A1号；「Nanoparticulate Fibrate Formulations」に関する米国特許出願公開第20050276974号；「Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabilizer」に関する米国特許出願公開第20050238725号；「Nanoparticulate Megestrol Formulations」に関する米国特許出願公開第20050233001号；「Compositions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for Targeting Nanoparticulate Active Agent Delivery」に関する米国特許出願公開第20050147664号；「Novel Metaxalone Compositions」に関する米国特許出願公開第20050063913号；「Novel Compositions of Sildenafil Free Base」に関する米国特許出願公開第20050042177号；「Gel Stabilized Nanoparticulate Active Agent Compositions」に関する米国特許出願公開第20050031691号；「Novel Glipizide Compositions」に関する米国特許出願公開第20050019412号；「Novel Griseofulvin Compositions」に関する米国特許出願公開第20050004049号；「Nanoparticulate Topiramate Formulations」に関する米国特許出願公開第20040258758号；「Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents」に関する米国特許出願公開第20040258757号；「Nanoparticulate Meloxicam Formulations」に関する米国特許出願公開第20040229038号；「Novel Fluticasone Formulations」に関する米国特許出願公開第20040208833号；「Compositions and Method for Milling Materials」に関する米国特許出願公開第20040195413号；「Solid Dosage Forms Comprising Pullulan」に関する米国特許出願公開第20040156895号；「Novel Nimesulide Compositions」に関する米国特許出願公開第20040156872号；「Novel Triamcinolone Compositions」に関する米国特許出願公開第20040141925号；「Novel Nifedipine Compositions」に関する米国特許出願公開第20040115134号；「Low Viscosity Liquid Dosage Forms」に関する米国特許出願公開第20040105889号；「Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents」に関する米国特許出願公開第20040105778号；「Novel benzoyl peroxide compositions」に関する米国特許出願公開第20040101566号；「Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compositions」に関する米国特許出願公開第20040057905号；「Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors」に関する米国特許出願公開第20040033267号；「Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel Sterol Combinations」に関する米国特許出願公開第20040033202号；「Nanoparticulate nystatin formulations」に関する米国特許出願公開第20040018242号；「Drug Delivery Systems and Methods」に関する米国特許出願公開第20040015134号；「Nanoparticulate Polycosanol Formulations & Novel Polycosanol Combinations」に関する米国特許出願公開第20030232796号；「Fast Dissolving Dosage Forms Having Reduced Friability」に関する米国特許出願公開第20030215502号；「Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme as a Surface Stabilizer」に関する米国特許出願公開第20030185869号；「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors」に関する米国特許出願公開第20030181411号；「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」に関する米国特許出願公開第20030137067号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」に関する米国特許出願公開第20030108616号；「Nanoparticulate Insulin」に関する米国特許出願公開第20030095928号；「Method for High Through-put Screening Using a Small Scale Mill or Microfluidics」に関する米国特許出願公開第20030087308号；「Drug Delivery Systems & Methods」に関する米国特許出願公開第20030023203号；「System and Method for Milling Materials」に関する米国特許出願公開第20020179758号；および「Apparatus for Sanitary Wet Milling」に関する米国特許出願公開第20010053664号には、ナノ粒子活性薬剤組成物が記載されており、これらは参照により具体的に組み入れられる。これらの参考文献のいずれにも、ナノ粒子ソラフェニブの組成物は記載されていない。

非晶質小粒子組成物は、例えば、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」に関する米国特許第4,783,484号；「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」に関する米国特許第4,826,689号；「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」に関する米国特許第4,997,454号；「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」に関する米国特許第5,741,522号；および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に関する米国特許第5,776,496号に記載されており、いずれも参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

ソラフェニブは、がんおよび関連疾患の治療において高い治療価値を有する。しかしながら、それが水に実質的に不溶性であるため、従来の微結晶性ソラフェニブ錠剤は、水性（例えば生理学的）環境において難溶性である。したがって、ソラフェニブは、限定された生物学的利用能を有し、それによりソラフェニブを必要とするすべての治療に関して治療結果が限定される。したがって、がんおよび関連疾患の治療におけるその使用に関連するこの問題および他の問題を克服するソラフェニブ製剤が、当技術分野において求められている。

強化された生物学的利用能、増大した溶解速度、減少した薬物用量、および減少した副作用を有する、トシル酸ソラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害剤の組成物が求められている。本組成物および方法はこれらの要求を満足させる。

本明細書において開示されている組成物および方法は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する、ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体（本明細書ではソラフェニブと総称する）などの、少なくとも1つのマルチキナーゼ阻害剤を含む組成物に関する。本発明の1つの態様において、組成物は、少なくとも1つの表面安定剤をさらに含む。組成物は、進行性腎癌（「RCC」）および転移性腎細胞癌（「mRCC」）などのがんなどであるがこれらに限定されるわけではない疾患または障害を治療するために使用してもよい。

さらに、組成物は、少なくとも1つの一次表面安定剤、および少なくとも1つの二次表面安定剤を含み得る。例示的な表面安定剤は、1つまたは複数のアニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤を含み得る。

いくつかの態様において、組成物は、1つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤、担体、活性薬剤、またはその組み合わせをさらに含み得る。いくつかの態様において、活性薬剤は、がん、またはがんの副作用もしくはがん治療の副作用の治療のために有用な薬剤を含み得る。限定ではなく例示として、そのような関連状態は、易感染性免疫系；ウイルスまたは細菌感染症；悪心；嘔吐；疼痛；非腎がん（non-renal cancer）；疲労；皮膚刺激；骨髄抑制；およびその組み合わせを含み得る。そのような活性薬剤は、化学療法薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗炎症薬、オンダンセトロン、ならびにナビロンおよびドロナビノールなどの合成カンナビノイドなどの制吐薬、抗生物質、ならびに抗ウイルス薬の1つまたは複数を含み得る。

本明細書に記載のナノ粒子ソラフェニブ組成物は、各種の形態における投薬または投与のために製剤化され得る。任意の薬学的に許容される剤形を使用できるが、意図される剤形は、経口用、経肺用、直腸用、結腸用、非経口用、大槽内用、膣内用、腹腔内用、眼部（ocular）用、点耳用、局所用（local）、口腔用、点鼻用、局所用（topical）の製剤、分散液剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、生体接着剤（bioadhesive）、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、制御放出製剤、速溶性（fast melt）製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出（mixed immediate release）・制御放出製剤、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様においては、経口錠剤などの固形製剤が好ましいことがある。他の態様においては、注射用などの非経口製剤が好ましいことがある。

また、本明細書において開示されるナノ粒子ソラフェニブ組成物は、同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物と比較して向上した薬物動態特性を示すことも意図される。

さらなる態様において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物の薬物動態プロファイルは、摂食または絶食している対象に投与する場合、実質的に同様であり得（例えば、著しく影響されない）；他の態様において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、摂食または絶食している対象に投与する場合、生物学的に同等であり得；さらに他の態様において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、摂食下で投与される場合に、絶食条件に対して著しく異なる吸収レベルを生じないことがある。

約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ソラフェニブ組成物の製造に関連する方法がさらに開示される。限定ではなく例示として、方法は、約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ソラフェニブ組成物を与えるために十分な時間および条件下で、ソラフェニブの粒子と、少なくとも1つの表面安定剤とを接触させる工程を含み得る。いくつかの方法において、接触させる工程は、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、テンプレートエマルジョン（template emulsion）、沈殿、超臨界流体による粒子生成技術、およびその組み合わせを含み得る。

例えば、対象における疾患、障害、症状、または状態を治療または予防するための、ナノ粒子ソラフェニブ製剤の使用方法もまた開示される。例示的な方法は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つのソラフェニブまたはその塩もしくは誘導体、および少なくとも1つの表面安定剤を含む、安定なナノ粒子ソラフェニブ組成物を対象に投与する段階を含み得る。いくつかの態様では、対象は、進行性腎癌（「RCC」）または転移性腎細胞癌（「mRCC」）などのがんであると診断されていることがある。他の方法において、組成物は、がんを示している症状を治療するために使用され得る。いくつかの治療方法は、ナノ粒子ソラフェニブ、少なくとも1つの表面安定剤、ならびにがんおよび関連障害の治療のために有用な1つまたは複数の活性薬剤を含む組成物を投与する段階を含み得る。限定ではなく例示として、そのような活性薬剤は、化学療法薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗炎症薬、例えばオンダンセトロン、ならびにナビロンおよびドロナビノールなどの合成カンナビノイドなどの制吐薬、抗生物質、ならびに抗ウイルス薬の1つまたは複数を含み得る。いくつかの方法において、組成物は経口錠剤の形態で投与される。他の方法において、組成物は非経口的に、例えば注射により投与される。

上記の概要および下記の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的なものであり、請求されている組成物および方法のさらなる詳細を提供することを意図している。他の目的、利点、および新規な特徴は、下記の詳細な説明から当業者には容易に明らかになると考えられる。

詳細な説明
A．ナノ粒子ソラフェニブ組成物
本発明の組成物は、ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体などのマルチキナーゼ阻害剤を含む。組成物は、ソラフェニブ、および、好ましくは、薬物の表面に結合または吸着している少なくとも1つの表面安定剤を含む。ソラフェニブ粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有し得る。

非ナノ粒子ソラフェニブ組成物（例えば、微結晶性の、または可溶化された剤形）と比較した、本発明のナノ粒子ソラフェニブ製剤の利点は、以下に挙げられるが、これらに限定されるわけではない：（1）錠剤または他の固体剤形のより小さい大きさ；（2）同一の薬理効果を得る上で必要な薬物のより小さい用量；（3）向上した薬物動態プロファイル；（4）増大した生物学的利用能；（5）ソラフェニブ組成物が摂食状態で投与される場合の、絶食状態で投与される場合に対して実質的に同様な薬物動態プロファイル；（6）ソラフェニブ組成物が摂食状態で投与される場合の、絶食状態で投与される場合に対する生物学的同等性；（7）ソラフェニブ組成物の増大した溶解速度；ならびに（8）ソラフェニブ組成物と、がん、および関連する疾患、障害、症状、または状態の治療において有用な他の活性薬剤とを組み合わせて使用できること。

本発明はまた、担体と総称される、1つまたは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または賦形剤と一緒になったナノ粒子ソラフェニブ組成物に関する。組成物は、非経口注射（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、もしくは皮下注射）、固体、液体、生体接着剤、もしくはエアロゾルの形態での経口投与、経膣投与、点鼻投与、直腸投与、眼部投与、局所投与（local）（散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局所投与（topical）などのために製剤化することができる。

任意の薬学的に許容される剤形を使用できるが、いくつかの態様においては、好ましい剤形は錠剤などの固体剤形であり得る。例示的な固体剤形は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸剤、または顆粒剤を含むが、これらに限定されるわけではなく、固体剤形は、例えば、速溶性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、混合即時放出および制御放出剤形、またはその組み合わせであり得る。

下記および本出願全体において述べられるいくつかの定義を用いて、本発明を本明細書に記載する。

本明細書において使用する「約2000nm未満の有効平均粒径」という用語は、例えば沈降フローフラクショネーション（sedimentation flow fractionation）、光子相関分光法、光散乱、ディスク遠心分離（disk centrifugation）、および当業者に公知の他の技術により測定する場合、ナノ粒子ソラフェニブ粒子の少なくとも約50％が約2000nm未満の粒径を有する（重量、または他の好適な測定技術、例えば数もしくは体積による）ことを意味する。

本明細書において使用する「約」は、当業者に理解されるものと考えられ、かつそれが使用される文脈によってある程度異なるものと考えられる。用語が使用される文脈を前提として、当業者に明らかでない形でその用語が使用される場合、「約」は、特定の用語の最大プラスまたはマイナス10％を意味すると考えられる。

安定なナノ粒子ソラフェニブに関して本明細書において使用する「安定な」とは、下記のパラメータの1つまたは複数を意味するが、これらに限定されるわけではない：（1）粒子が、粒子間引力によってはっきりと凝結もしくは凝集するわけではなく、さもなくばその粒径が経時的に著しく増大するわけではないこと；（2）粒子の物理的構造が、非晶相から結晶相への変換などによって経時的に変化するわけではないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）本発明のナノ粒子の調製において、ソラフェニブの融点またはそれ以上での加熱工程に、ソラフェニブが供されていないこと。

「従来の」または「非ナノ粒子」活性薬剤という用語は、可溶化されているか、または約2000nmを超える有効平均粒径を有する活性薬剤を意味するものとする。本明細書において定義されるナノ粒子活性薬剤は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。

本明細書において使用する「水に難溶性の薬物」という語句は、水に対する約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の溶解度を有する薬物を意味する。

本明細書において使用する「治療有効量」という語句は、薬物を投与する目的である特定の薬理学的応答を、そのような治療を必要とする有意な数の対象にもたらす薬物用量を意味するものとする。特定の場合において特定の対象に投与される薬物の治療有効量は、そのような用量が治療有効量であると当業者が考えるとしても、本明細書に記載の状態／疾患の治療において常に有効であるわけではないと考えられることを強調する。

本明細書において使用する「粒子（particulate）」という用語は、その大きさ、形状、または形態にかかわらず、離散粒子、ペレット、ビーズ、または顆粒の存在により特徴づけられる物質の状態を示す。本明細書において使用する「マルチ粒子（multiparticulate）」という用語は、その大きさ、形状、または形態にかかわらず、複数の離散粒子もしくは凝集粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはこれらの混合物を意味する。

B．ナノ粒子ソラフェニブ組成物の好ましい特徴
1．増大した生物学的利用能
ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体を含む本発明の組成物は、増大した生物学的利用能を示すものとして提案されており、先行するまたは従来のソラフェニブ製剤と比較して必要な用量が少ない。

いくつかの態様において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、哺乳動物への投与時に、同一のソラフェニブの非ナノ粒子剤形の用量よりも少ない用量で治療結果をもたらす。

2．向上した薬物動態プロファイル
また、本明細書に記載のソラフェニブ組成物は、哺乳動物対象に投与する場合、望ましい薬物動態プロファイルも示し得る。該ソラフェニブ組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは下記を含むが、これらに限定されるわけではない：（1）同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子製剤に関するC_maxより大きいことが好ましい、投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合の、ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩に関するC_max；および／あるいは（2）同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子製剤に関するAUCより大きいことが好ましい、投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合の、ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩に関するAUC；および／あるいは（3）同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子製剤に関するT_maxより小さいことが好ましい、投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合の、ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩に関するT_max。本明細書において使用する望ましい薬物動態プロファイルとは、ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩の初回投薬後に測定される薬物動態プロファイルのことである。

1つの態様において、少なくとも1つのナノ粒子ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同一用量で投与される同一のソラフェニブ（例えばNEXAVAR（登録商標））の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子ソラフェニブ製剤が示すT_maxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、または約5％以下のT_maxを示す。

別の態様において、少なくとも1つのナノ粒子ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同一用量で投与される同一のソラフェニブ（例えばNEXAVAR）の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子ソラフェニブ製剤が示すC_maxを少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、または少なくとも約1900％超えるC_maxを示す。

さらに別の態様において、少なくとも1つのナノ粒子ソラフェニブまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同一用量で投与される同一のソラフェニブ（例えばNEXAVAR）の非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子ソラフェニブ製剤が示すAUCを少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、または少なくとも約1200％超えるAUCを示す。

3．組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により影響されない、ソラフェニブ組成物の薬物動態プロファイル
本発明の1つの態様において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物の薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により実質的に影響されない。このことは、ナノ粒子ソラフェニブ組成物が摂食または絶食状態で投与される場合、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に目立った差がほとんどまたは全くないことを意味する。

従来のソラフェニブ製剤、すなわちNEXAVAR（登録商標）に関して、ソラフェニブの吸収は、食物なしで投与する場合に増大し得る。従来のソラフェニブ製剤において観察されるこの吸収の差は望ましくない。本明細書に記載のナノ粒子ソラフェニブ製剤は、この問題を克服するために提案されているが、これは、ソラフェニブ製剤が、摂食下で投与される場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収レベルを減少させるか、または好ましくは実質的に消失させる可能性が高いからである。

食物の効果を実質的に消失させる剤形の利点は、それにより対象の服薬遵守を向上させる対象の利便性の向上を含むが、これは、対象が、食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を服用していることを確実にする必要がないからである。対象の低い服薬遵守と同様に、薬物を処方している目的である病状の悪化が観察されることがあることから、このことは意味がある。

4．ソラフェニブ組成物が摂食状態で投与される場合の、絶食状態で投与される場合に対する生物学的同等性
本発明の1つの態様において、絶食状態の対象に対するナノ粒子ソラフェニブ組成物の投与は、摂食状態の対象に対する組成物の投与と生物学的に同等である。ナノ粒子ソラフェニブ組成物が摂食状態で投与される場合の、絶食状態で投与される場合に対する吸収の差は、好ましくは約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約55％未満、約50％未満、約45％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、または約3％未満である。

いくつかの態様において、本発明は、特に米国食品医薬品局および対応する欧州の規制当局（EMEA）が示すC_maxおよびAUCガイドラインによって定義されているように、絶食状態の対象に対する組成物の投与が、摂食状態の対象に対する組成物の投与と生物学的に同等である、少なくとも1つのナノ粒子ソラフェニブを含む組成物を包含する。米国FDAのガイドラインの下では、AUCおよびC_maxに関する90%信頼区間（CI）が0.80〜1.25である場合、2つの生成物または方法は生物学的に同等である（T_maxの測定は、規制目的の生物学的同等性とは関係がない）。欧州EMEAのガイドラインに準拠する2つの化合物間または投与条件間の生物学的同等性を示すためには、AUCに関する90％CIは0.80〜1.25でなければならず、C_maxに関する90％CIは0.70〜1.43でなければならない。

5．ソラフェニブ組成物の溶解プロファイル
ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、予想外に劇的な溶解プロファイルを有するものとして提案される。一般に、より速やかな溶解は、より速やかな作用の発現およびより大きな生物学的利用能をもたらすため、投与される活性薬剤の速やかな溶解が好ましい。さらに、より速い溶解速度は、薬物の有効性を増大させると考えられる、薬物のより多い吸収量を可能にすると考えられる。ソラフェニブの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を向上させるには、100％に近いレベルに達することができるように、薬物の溶解を増大させることが有用であると考えられる。

本発明のソラフェニブ組成物は、約5分以内に組成物の少なくとも約20％が溶解する溶解プロファイルを有することが好ましい。他の態様において、ソラフェニブ組成物の少なくとも約30％、または少なくとも約40％が約5分以内に溶解する。さらに他の態様において、ソラフェニブ組成物の好ましくは少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、または少なくとも約80％が約10分以内に溶解する。さらなる態様において、ソラフェニブ組成物の好ましくは少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％が20分以内に溶解する。

いくつかの態様においては、溶解は識別用の媒体中において測定することが好ましい。そのような溶解媒体は、胃液中において非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物に関して2つの非常に異なる溶解曲線を生成すると考えられる。すなわち、溶解媒体は、組成物のインビボでの溶解を予測するものである。例示的な溶解媒体は、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを0.025Mで含む水性媒体である。溶解量の測定は分光光度法により行うことができる。溶解を測定するために回転羽根法（rotating blade method）（欧州薬局方）を使用できる。

6．本発明のソラフェニブ組成物の再分散性
本明細書に記載のソラフェニブ組成物のさらなる特徴は、再分散したソラフェニブ粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満である再分散を含み得る。投与時に本発明のソラフェニブ組成物が再分散して実質的にナノ粒子の粒径にならなければ、ソラフェニブをナノ粒子の粒径になるように製剤化することで与えられる利点を剤形が失うことがあるため、このことには意味がある。

いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ナノ粒子活性薬剤組成物が、活性薬剤の小さい粒径の利点を享受するということを提唱する。投与時に活性薬剤が再分散して小さい粒径にならなければ、ナノ粒子系の非常に大きい表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全般的な低下を実現するための熱力学的推進力により、「凝集塊」、または凝集した活性薬剤粒子が形成される。そのような凝集粒子の形成により、剤形の生物学的利用能が低下することがある。

さらに、本発明のナノ粒子ソラフェニブ組成物は、再分散したソラフェニブ粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になる、生物学的に関連性のある（biorelevant）水性媒体中での再構成／再分散が示すような、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与時の、ナノ粒子ソラフェニブ粒子の劇的な再分散を示す。そのような生物学的に関連性のある水性媒体は、媒体の生物学的関連性の基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であることができる。所望のpHおよびイオン強度は、人体に見られる生理条件を代表するpHおよびイオン強度である。そのような生物学的に関連性のある水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水、電解質水溶液、または任意の塩、酸、もしくは塩基の水溶液、またはこれらの組み合わせであることができる。生物学的に関連性のある媒体内でのそのような再分散は、ソラフェニブ剤形のインビボでの有効性を予測するものである。

生物学的に関連性のあるpHは当技術分野において周知である。例えば、胃において、pHは、2よりわずかに低い（ただし典型的には1より大きい）pHから4または5までのpHの範囲である。pHは、小腸において4〜6の範囲であることができ、結腸において6〜8の範囲であることができる。また、生物学的に関連性のあるイオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液が約0.1Mのイオン強度を有する一方、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14（4）: 497-502（1997）を参照されたい。

試験溶液のpHおよびイオン強度は、具体的な化学物質含有量よりも重要であると考えられる。したがって、強酸、強塩基、塩、単独または複数の共役酸-塩基対（すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩）、一塩基および多塩基の電解質などの数多くの組み合わせを介して、適切なpHおよびイオン強度の値を得ることができる。

代表的な電解質溶液は、濃度が約0.001〜約0.1Nの範囲のHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲のNaCl溶液、ならびにその混合物であることができるが、これらに限定されるわけではない。例えば、電解質溶液は、約0.1N HCl以下、約0.01N HCl以下、約0.001N HCl以下、約0.1M NaCl以下、約0.01M NaCl以下、約0.001M NaCl以下、およびその混合物であることができるが、これらに限定されるわけではない。これらの電解質溶液のうち、近位胃腸管のpHおよびイオン強度条件を理由として、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、絶食したヒトの生理条件の最も代表的なものである。

0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、pH3、pH2、およびpH1にそれぞれ対応する。したがって、0.01N HCl溶液は、胃にみられる典型的な酸性条件をシミュレートする。0.1Mより高濃度がヒト胃腸管内の摂食条件をシミュレートするために採用され得るが、0.1M NaCl溶液は、胃腸液を含む全身にみられるイオン強度条件の妥当な近似を提供する。

所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはその組み合わせの例示的な溶液は、リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、炭酸／炭酸水素塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩を含むが、これらに限定されるわけではない。

本発明の他の態様において、本発明の再分散したソラフェニブ粒子（水、生物学的に関連性のある媒体、または任意の他の好適な分散媒中に再分散）は、光散乱法、顕微鏡観察法、または他の適切な方法により測定される、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。

さらに他の態様において、再分散したソラフェニブ粒子（インビボ、生物学的に関連性のある媒体、または任意の他の好適な媒体中に再分散）は、光散乱法、顕微鏡観察法、または他の適切な方法により測定される、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を粒子が有するように再分散される。

再分散性は、当技術分野において公知の任意の好適な手段を用いて試験することができる。例えば、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」に関する米国特許第6,375,986号の実施例の節を参照されたい。

7．他の活性薬剤との組み合わせで使用されるソラフェニブ組成物
ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体を含む組成物は、進行性腎癌（「RCC」）もしくは転移性腎細胞癌（「mRCC」）などのがん、がんを示している症状、またはがん治療に関連する症状の治療において有用な1つまたは複数の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物の例は、化学療法薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗炎症薬、例えばオンダンセトロン、ならびにナビロンおよびドロナビノールなどの合成カンナビノイドなどの制吐薬、抗生物質、ならびに抗ウイルス薬の1つまたは複数を含むが、これらに限定されるわけではない。

C．ナノ粒子ソラフェニブ組成物
本発明は、ソラフェニブ粒子、および少なくとも1つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、ソラフェニブ粒子の表面に吸着または結合していることが好ましい。いくつかの態様において、表面安定剤は、ナノ粒子ソラフェニブ粒子の表面に物理的に付着または結合しているが、ソラフェニブ粒子と、またはそれ自体で化学反応しないことが好ましい。表面安定剤の個々の吸着分子は、分子間架橋を本質的に含まない。

本発明はまた、担体と総称される、1つまたは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または賦形剤と一緒になったソラフェニブ組成物を含む。組成物は、非経口注射（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、もしくは皮下注射）、固体、液体、もしくはエアロゾルの形態での経口投与、経膣投与、点鼻投与、直腸投与、眼部投与、局所投与（local）（散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局所投与（topical）などのために製剤化することができる。

1．ソラフェニブ粒子
本発明の組成物は、ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体の粒子を含む。粒子は、結晶相、半結晶相、非晶相、半非晶相、またはその組み合わせであり得る。

2．表面安定剤
所望の製剤を実現する上で、ソラフェニブ用の表面安定剤の選択は瑣末な問題ではなく、広範な実験を必要とする。したがって、本発明は、ナノ粒子ソラフェニブ組成物がなすことができる驚くべき発見を対象とする。

複数の表面安定剤の組み合わせを本発明において使用できる。本発明において使用できる好適な表面安定剤は、公知の有機および無機の薬学的添加剤を含むが、これらに限定されるわけではない。そのような添加剤は、各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性、および両性イオン性の界面活性剤または化合物を含む。

表面安定剤の代表例は、ヒト血清アルブミンおよびウシアルブミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在はヒプロメロースとして知られる）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート（ドクサートナトリウムおよびDOSSとしても知られる）、ゼラチン、カゼイン、塩化セチルピリジニウム、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクトゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween（登録商標）20およびTween（登録商標）80などの市販のTweens（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えばCarbowaxs（登録商標）3550および934（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるPluronics（登録商標）F68およびF108）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次加えることにより誘導される四官能性ブロックコポリマーである、Poloxamine（商標）908としても知られるTetronic（登録商標）908（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic（登録商標）1508（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTritons（登録商標）X-200（Rohm and Haas）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物であるCrodestas（商標）F-110（Croda Inc.）；Olin（登録商標）-10GまたはSurfactant（商標）10-Gとしても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)（Olin Chemicals, Stamford, CT）；Crodestas（商標）SL-40（Croda, Inc.）；ならびにC₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂であるSA9OHCO（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマーなどを含む。

有用なカチオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、ポリ多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アンスリウル（anthryul）ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（hexyldesyltrimethylammonium bromide）（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。

他の有用なカチオン性安定剤は、カチオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウム、塩化N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジル（tetradecylidmethylbenzyl）アンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび（C_12-14）ジメチル1-ナプチルメチル（napthylmethyl）アンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム（alkyamidoalkyldialkylammonium）塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂、C₁₅、C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジ−ステアリルジモニウムなど）、臭化または塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えばポリ［塩化ジアリルジメチルアンモニウム］およびポリ-［塩化N-メチルビニルピリジニウム］；ならびにカチオン性グアーを含むが、これらに限定されるわけではない。

そのような例示的カチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)；およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。

非ポリマー表面安定剤は、任意の非ポリマー化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の四級アンモニウム化合物である。式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の化合物に関して：
（i）R₁〜R₄のいずれもCH₃ではないか；
（ii）R₁〜R₄のうち1つがCH₃であるか；
（iii）R₁〜R₄のうち3つがCH₃であるか；
（iv）R₁〜R₄のいずれもCH₃であるか；
（v）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、R₁〜R₄のうち1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄のうち1つが炭素数7以下のアルキル鎖であるか；
（vi）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、R₁〜R₄のうち1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄のうち1つが炭素数19以上のアルキル鎖であるか；
（vii）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、かつR₁〜R₄のうち1つが、n＞1である基C₆H₅(CH₂)_nであるか；
（viii）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、R₁〜R₄のうち1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄のうち1つが少なくとも1個のヘテロ原子を含むか；
（ix）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、R₁〜R₄のうち1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄のうち1つが少なくとも1個のハロゲンを含むか；
（x）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、R₁〜R₄のうち1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄のうち1つが少なくとも1個の環状断片を含むか；
（ix）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、かつR₁〜R₄のうち1つがフェニル環であるか；または
（xii）R₁〜R₄のうち2つがCH₃であり、かつR₁〜R₄のうち2つが純粋に脂肪族の断片である。

そのような化合物は、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミン（cethylamine）ヒドロフルオリド、塩化クロロアリルメテナミン（クオタニウム（Quaternium）-15）、塩化ジステアリルジモニウム（クオタニウム-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（クオタニウム-14）、クオタニウム-22、クオタニウム-26、クオタニウム-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE（10）オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE（3）オレイルエーテルホスフェート、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂塩化トリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含むが、これらに限定されるわけではない。

いくつかの態様において、表面安定剤は、コポビドン（例えば、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーであるPlasdone S630）およびドクサートナトリウムである。

表面安定剤は、市販されており、かつ／または当技術分野において公知の技術により調製することができる。例えば、参照により具体的に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)を参照されたい。

3．他の薬学的添加剤
本発明に係る薬学的組成物は、1つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤は当技術分野において公知である。

充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および各種デンプンを含む。結合剤の例は、各種セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、結晶セルロース、ならびにケイ化結晶セルロース（ProSolv SMCC（商標））である。

圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤を含む好適な潤滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルを含む。

甘味料の例は、任意の天然または人工甘味料、例えばスクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルファム（acsulfame）を含む。香味料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、バブルガムフレーバー、およびフルーツフレーバーなどを含む。

防腐剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルもしくはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムを含む。

好適な希釈剤は、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、糖類、および／または前記のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose（登録商標）DCL21；リン酸水素カルシウム、例えばEmcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースを含む。

好適な崩壊剤は、低架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ（corn）デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシ（maize）デンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロス-ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物を含む。

緩衝剤の例は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、および他の有機酸から製造される緩衝剤を含む。

湿潤剤または分散剤の例は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはn-アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレン-オキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ-オレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。

発泡剤の例は、発泡性カップル、例えば有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩とを含む。好適な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびにこれらの無水物および酸性塩を含む。好適な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡性カップルの炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。

4．ナノ粒子ソラフェニブの粒径
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡観察法、または他の適切な方法により測定される、約2000nm（すなわち2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する、ナノ粒子トシル酸ソラフェニブ粒子などのナノ粒子ソラフェニブを含む。

「約2000nm未満の有効平均粒径」とは、ソラフェニブ粒子の少なくとも50％が、重量（または別の好適な測定技術、例えば体積、数など）による有効平均未満、すなわち、上記の技術により測定する場合、約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などの粒径を有することを意味する。好ましくは、ソラフェニブ粒子の少なくとも約70％、約90％、または約95％が、有効平均未満、すなわち、約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満などの粒径を有する。

本発明において、ナノ粒子ソラフェニブ組成物のD50値とは、ソラフェニブ粒子の50％がそれ未満である、重量（または他の好適な測定技術、例えば体積、数など）による粒径のことである。同様に、D90とは、ソラフェニブ粒子の90％がそれ未満である、重量（または他の好適な測定技術、例えば体積、数など）による粒径のことである。

5．ソラフェニブおよび表面安定剤の濃度
ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体、および1つまたは複数の表面安定剤の相対量は変動し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択される特定のソラフェニブ、親水性親油性バランス（HLB）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。

いくつかの態様において、ソラフェニブの濃度は、他の添加剤を含まない、ソラフェニブと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全乾燥重量に対して、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、または約90重量％〜約0.5重量％の範囲で変動し得る。

他の態様において、少なくとも1つの表面安定剤の濃度は、他の添加剤を含まない、ソラフェニブと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全乾燥重量に対して、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、または約10重量％〜約99.5重量％の範囲で変動し得る。

6．例示的なナノ粒子ソラフェニブ錠剤
いくつかの例示的なソラフェニブ錠剤を下記に示す。これらの例は、いかなる点においても特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において使用可能なソラフェニブの例示的な錠剤を提供することを意図するものである。そのような例示的な錠剤はコーティング剤を含んでいてもよい。

D．ナノ粒子ソラフェニブ組成物の製造方法
ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、例えば、摩砕もしくは磨砕（湿式摩砕を含むがこれらに限定されるわけではない）、均質化、沈殿、凍結、超臨界粒子生成、テンプレートエマルジョン技術、ナノ-エレクトロスプレー技術、またはこれらの任意の組み合わせを用いて製造することができる。ナノ粒子組成物の例示的な製造方法は‘684特許に記載されている。ナノ粒子活性薬剤組成物の製造方法は、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,518,187号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,718,388号；「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,862,999号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」に関する米国特許第5,665,331号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」に関する米国特許第5,662,883号；「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」に関する米国特許第5,560,932号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,543,133号；「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」に関する米国特許第5,534,270号；「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号；および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」に関する米国特許第5,470,583号にも記載されており、いずれも参照により具体的に組み入れられる。

得られるナノ粒子ソラフェニブ組成物または分散体は、固体または液体製剤、例えば、分散液剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出および制御放出製剤などにおいて使用できる。

1．ナノ粒子ソラフェニブ分散体を得るための摩砕
ナノ粒子分散体を得るためのソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体の摩砕は、ソラフェニブが難溶性である液体分散媒中にソラフェニブ粒子を分散させる工程、およびそれに引き続く、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用することによりソラフェニブの粒径を所望の有効平均粒径まで減少させる工程を含む。分散媒は、例えば、水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールであり得る。いくつかの態様において、好ましい分散媒は水である。

ソラフェニブ粒子の粒径を、少なくとも1つの表面安定剤の存在下で減少させることができる。あるいは、ソラフェニブ粒子を、磨砕後に1つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。粒径減少プロセス中に、希釈剤などの他の化合物をソラフェニブ／表面安定剤組成物に加えることができる。分散体は、連続式またはバッチ式で製造できる。

粉砕媒体は、実質的に球形であることが好ましい粒子、例えば、ポリマーまたはコポリマー樹脂から本質的になるビーズを含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、それに付着しているポリマーまたはコポリマー樹脂のコーティングを有するコアを含むことができる。

一般に、好適なポリマーまたはコポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒、およびモノマーを実質的に含んでおらず、かつ、粉砕中のその切削または破砕を回避可能にするために十分な硬度および破砕性を有する。好適なポリマーまたはコポリマー樹脂は、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋しているポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばDelrin（商標）（E.I. du Pont de Nemours and Co.）；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えばTeflon（登録商標）（E.I. du Pont de Nemours and Co.）、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびにシリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。ポリマーは生分解性であり得る。例示的な生分解性ポリマーまたはコポリマーは、ポリ（ラクチド）、ラクチドとグリコリドとのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタシレート（methacylate））、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（N-アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（N-パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、およびポリ（ホスファゼン）を含む。生分解性ポリマーまたはコポリマーに関して、媒体それ自体からの混入は、インビボで体内から排出可能な生物学的に許容される生成物に有利に代謝することができる。

粉砕媒体は、好ましくは約0.01〜約3mmの範囲の大きさである。微粉砕（fine grinding）に関して、粉砕媒体は、好ましくは約0.02〜約2mm、より好ましくは約0.03〜約1mmの大きさである。

ポリマーまたはコポリマー樹脂は、約0.8〜約3.0g/cm³の密度を有することができる。

好ましい粉砕プロセスにおいて、ソラフェニブ粒子は連続式で製造される。そのような方法は、本発明に係るソラフェニブ組成物を摩砕室に連続式で導入する工程、本発明に係るソラフェニブ組成物と粉砕媒体とを室内で接触させることにより、本発明に係る組成物のソラフェニブの粒径を減少させる工程、および本発明に係るナノ粒子ソラフェニブ組成物を摩砕室から連続式で除去する工程を含む。

単純濾過、メッシュフィルターまたはスクリーン等を介したふるい分けなどによる二次プロセスにおいて従来の分離技術を用いて、摩砕されたナノ粒子ソラフェニブ組成物から粉砕媒体を分離する。遠心分離などの他の分離技術を使用してもよい。

2．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子ソラフェニブ組成物を形成する別の方法は微小沈殿である。これは、1つまたは複数の表面安定剤、および、任意の微量の有毒溶媒、または可溶化した重金属不純物を含まない1つまたは複数のコロイド安定性強化界面活性剤の存在下で、難溶性の活性薬剤の安定した分散体を調製する方法である。そのような方法は、例えば：（1）ソラフェニブを好適な溶媒中に溶解させる工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）工程（2）からの製剤を適切な非溶媒を用いて沈殿させる工程を含む。この方法の後に、存在する場合は任意の形成された塩を、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーション、および濃縮によって除去することができる。

3．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るための均質化
活性薬剤ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化方法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。そのような方法は、ソラフェニブ、またはその塩（トシル酸ソラフェニブなど）もしくはその誘導体の粒子を液体分散媒中に分散させる工程、およびそれに引き続く、分散体を均質化に供することによりソラフェニブの粒径を所望の有効平均粒径まで減少させる工程を含む。ソラフェニブ粒子の粒径を、少なくとも1つの表面安定剤の存在下で減少させることができる。あるいは、ソラフェニブ粒子を、磨砕前または磨砕後のいずれかに1つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。粒径減少プロセスの前、途中、または後のいずれかに、希釈剤などの他の化合物をソラフェニブ／表面安定剤組成物に加えることができる。分散体は、連続式またはバッチ式で製造できる。

4．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るための低温の方法論
所望のナノ粒子ソラフェニブ組成物を形成する別の方法は、液体に対する噴霧凍結（SFL）による。この技術は、液体窒素などの低温液体に注入される、安定剤を有するソラフェニブの有機溶液または有機水溶液を含む。ソラフェニブ溶液の液滴は、結晶化および粒子の成長を最小限に抑えるために十分な速度で凍結し、それによりナノ構造ソラフェニブ粒子が製剤化される。溶媒系および加工条件の選択に応じて、ナノ粒子ソラフェニブ粒子は変動する粒子形態を有することができる。単離工程において、窒素および溶媒を、ソラフェニブ粒子の凝集または熟成を回避する条件下で除去する。

SFLに対する補完的技術として、超急速凍結（URF）を用いて、非常に拡大した表面積を有する同等のナノ構造ソラフェニブ粒子を形成してもよい。

URFは、低温基材上に対する、安定剤を有するソラフェニブの有機溶液または有機水溶液を含む。

5．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るためのエマルジョンの方法論
所望のナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体、組成物を形成する別の方法は、テンプレートエマルジョンによる。テンプレートエマルジョンは、制御された粒径分布および急速な溶解性能を有するナノ構造ソラフェニブ粒子を形成する。この方法は、調製後、ソラフェニブおよび安定剤を含む非水溶液により膨潤する水中油型エマルジョンを含む。ソラフェニブ粒子の粒径分布は、このプロセスにおいて制御および最適化が可能な特性をソラフェニブに付与する前のエマルジョンの液滴の大きさによる直接的な帰結である。さらに、溶媒および安定剤の選択的使用を通じて、オストワルド熟成がないか、または抑制された、エマルジョンの安定性が得られる。続いて、溶媒および水を除去し、安定化したナノ構造ソラフェニブ粒子を回収する。加工条件の適切な制御により、各種のソラフェニブ粒子の形態を実現できる。

6．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るために使用される超臨界流体技術
1997年4月24日に公開された、Paceらの国際特許出願公開第97/144407号では、水に不溶性の生物活性化合物を溶液に溶解させた後、適切な表面改質剤の存在下で、溶液を圧縮ガス、液体、または超臨界流体に噴霧することで調製される、100nm〜300nmの平均粒径を有する該化合物の粒子が開示されている。

7．ナノ粒子ソラフェニブ組成物を得るために使用されるナノ-エレクトロスプレー技術
エレクトロスプレーイオン化法において、液体は、非常に小さい、荷電した、通常は金属の毛細管を通って押し出される。この液体は、大量の溶媒中に溶解している所望の物質、例えばソラフェニブまたはその誘導体（または「分析物」）を含み、通常は分析物よりもはるかに揮発性が高い。揮発性の酸、塩基、または緩衝剤もさらに、この溶液に高い頻度で加えられる。分析物は、プロトン化形態またはアニオンとしてのいずれかで、溶液中のイオンとして存在する。同様の電荷が反発する際に、液体がそれ自体を毛細管から押し出し、直径約10μmの小さい液滴のミストまたはエアロゾルを形成する。エアロゾル液滴のこの噴流は、テイラーコーン、およびこのコーンの先端からの噴流の形成を含むプロセスにより少なくとも部分的に生成される。液体の噴霧を助けるために、また、小さい液滴中の中性溶媒の蒸発を助けるために、窒素ガスなどの中性キャリアガスを時々使用する。小さな液滴が蒸発して空気中に浮遊する際に、荷電した分析物の分子は強制的に接近し合う。同様に荷電した分子が接近し合う際に、液滴は不安定になり、液滴は再度分解する。これは、その推進力となるのが荷電分析物の分子間のクーロン反発力であるため、クーロン分裂と呼ばれる。分析物が溶媒を含まず、孤立イオンになるまで、このプロセスは繰り返される。

ナノテクノロジーにおいて、表面上の単独粒子、例えば、ソラフェニブまたはその誘導体の粒子を析出させるためにエレクトロスプレー法を使用してもよい。これは、コロイドを噴霧し、液滴当たりの粒子が平均1個以下であることを確認することで実現される。周囲の溶媒が結果的に乾燥することで、所望の種類の単独粒子のエアロゾル流が得られる。ここで、プロセスのイオン化特性は、応用において重要ではないが、粒子の静電沈殿において利用できる。

E．本発明のナノ粒子ソラフェニブ組成物の使用方法
本発明は、対象においてソラフェニブの生物学的利用能（例えば血漿中濃度）を急速に増大させる方法を提供する。そのような方法は、ソラフェニブを含む組成物の有効量を対象に経口投与する段階を含む。いくつかの態様において、ソラフェニブ組成物は、標準的な薬物動態学の慣行に従って、従来の剤形を約50％超える、約40％超える、約30％超える、約20％超える、または約10％超える生物学的利用能を有する。さらに、標準的な薬物動態学の慣行に従って絶食中の対象において試験する場合、ナノ粒子ソラフェニブ組成物は、組成物の初回投薬後の約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満以内に最大血漿中濃度プロファイルを生成する。

本発明の組成物は、がん、および関連する疾患、症状、または状態の治療において有用であり得る。腎がん（例えば腎細胞癌）などのがんが意図される。他の疾患、症状、または状態は、易感染性免疫系に関連する合併症（例えば、化学療法または放射線治療による）、例えばウイルスまたは細菌感染症；悪心；嘔吐；疼痛；他の種類のがん（例えば非腎がん）；疲労；皮膚刺激；骨髄抑制（例えば低血球数をもたらす）を含み得る。

本発明のソラフェニブ化合物は、経口投与、直腸投与、眼部投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与）、大槽内投与、経肺投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（locally）（例えば、散剤、軟膏剤、もしくは点滴剤）生体接着剤、または口腔もしくは点鼻スプレーを含むがこれらに限定されるわけではない任意の従来の手段を介して、対象に投与することができる。本明細書において使用する「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するものとして使用される。患者および対象という用語は互換的に使用できる。

ソラフェニブ組成物は非経口投与用に製剤化することができる。ナノ粒子製剤は、進行性腎細胞癌を含むがこれに限定されるわけではない各種のがんの治療において、有毒な共溶媒の必要性をなくし、トシル酸ソラフェニブの有効性を高めると考えられる。非経口注射用に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および滅菌注射用溶液もしくは分散液への再構成用の滅菌粉末を含むことができる。好適な水性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセリンなど）、その好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。

ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体、組成物は、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（dispensing agents）を含んでいてもよい。微生物の増殖の予防は、各種の抗菌薬および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用の薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。

経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含むが、これらに限定されるわけではない。そのような固体剤形において、活性薬剤は、下記のうち少なくとも1つと混合される：（a）1つまたは複数の不活性添加剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アリグネート（alignates）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム；（d）保湿剤、例えばグリセリン；（e）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（g）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン；（i）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤に関して、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、ソラフェニブに加えて、当技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含んでいてもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。

そのような不活性希釈剤以外に、組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および香料を含んでいてもよい。

ソラフェニブの用量に関して本明細書において使用する「治療有効量」とは、ソラフェニブを投与する目的である特定の薬理学的応答を、そのような治療を必要とする有意な数の対象において与えるその用量を意味するものとする。特定の場合において特定の対象に投与される「治療有効量」は、そのような用量が「治療有効量」であると当業者が考えるとしても、本明細書に記載の疾患の治療において常に有効であるわけではないと考えられることを強調する。ソラフェニブの用量が、特定の場合においては、経口用量として、または血中で測定される薬物濃度に関連して測定されることをさらに理解すべきである。

ソラフェニブの有効量を経験的に決定でき、かつ、純粋な形態で、または、そのような形態が存在する場合は薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの形態で使用できることを、当業者は理解すると考えられる。特定の組成物および投与方法に対する望ましい治療応答を得るために有効なソラフェニブの量を得る上で、本発明のナノ粒子組成物中のソラフェニブの実際の用量レベルが異なることがある。したがって、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されたソラフェニブの効力、所望の治療期間、および他の要因に依存する。

用量単位組成物は、1日量を構成するために使用可能なその約数の量を含むことができる。しかしながら、任意の特定の患者に関する具体的な用量レベルは、各種の要因、すなわち実現すべき細胞応答または生理応答の種類および程度；使用する具体的な薬剤または組成物の活性；使用する具体的な薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別、および食事；薬剤の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；具体的な薬剤との組み合わせで、またはそれと同時に使用される薬物；ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存するものと理解されると考えられる。

F．実施例
本発明を説明するために下記の実施例を示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載されている具体的な条件または詳細に限定されるものではないと理解すべきである。本明細書全体において、米国特許を含む公的に入手可能な文献に対する任意のおよびすべての参照は、参照により具体的に組み入れられる。

実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体を含む組成物の調製を示すことである。

下記の表1、列2において詳述する例示的なソラフェニブ製剤は、下記のように合成および評価することができる。ソラフェニブを含む製剤を、NanoMill（登録商標）0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号を参照）の10ml室内で、500ミクロンPolyMill（登録商標）磨砕媒体（Dow Chemical Co.）と共に、約89％の例示的な媒体負荷で摩砕することができる。それぞれの異なる製剤を2500の速度で60分間摩砕することができる。特定の製剤に関する最適な摩砕条件を決定する（例えば、経験的に決定する）上で、摩砕速度および摩砕時間は異なることがある（例えば、3000RPMで90分間）。

摩砕の後、Lecia DM5000B顕微鏡およびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd. Ashbourne CO MEATH ROI）を用いてソラフェニブ粒子を評価することができる。さらに、またはあるいは、脱イオン蒸留水およびHoriba LA 910粒径分析器を用いて、摩砕したソラフェニブ粒子の粒径を測定することができる。粒径分析後、初期平均および／またはD50摩砕ソラフェニブ粒径が約2000nm未満である製剤を「成功した組成物」と定義することができる。60秒の超音波処理の前後に粒子をさらに分析できる。

本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物に各種の改変および変形を加えることができることは、当業者には明らかであると考えられる。したがって、本発明が、本発明の改変および変形を、それらが添付の特許請求の範囲およびその同等物の範囲内であるという条件で包含することが意図される。

使用してきた用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用により、示されかつ記載される特徴のいかなる同等物またはその一部も排除するという意図はなく、本発明の範囲内において各種の改変が可能であることが認識される。したがって、具体的な態様および任意的な特徴により本発明を説明してきたが、本明細書において開示されている概念の改変および／または変形を当業者が用いることができること、および、そのような改変および変形は本発明の範囲内であると考えられることを理解すべきである。

さらに、本発明の特徴または局面を代替物のマーカッシュ群または他の群に関して記載する場合、本発明は、マーカッシュ群または他の群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関してもそれによって記載されることを当業者は認識すると考えられる。

また、相反する指示がない限り、態様に関して各種の数値が与えられる場合、任意の2つの異なる値を範囲の終点としてさらなる態様が記載される。そのような範囲もまた、記載されている本発明の範囲内である。

本明細書で引用されているすべての参考文献、特許、および／または出願は、各参考文献がそれぞれその全体が参照により組み入れられた場合と同程度に、任意の表および図を含めて、その全体が参照により組み入れられる。

Claims (28)

1. （a）約2000nm未満の平均有効粒径を有するソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体の粒子；および
   （b）少なくとも1つの表面安定剤
   を含む、安定なナノ粒子ソラフェニブ組成物。
2. ソラフェニブが、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびその混合物である、請求項1記載の組成物。
3. ソラフェニブ粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
4. （a）経口投与、経肺投与、静脈内投与、直腸投与、点眼投与（ophthalmic）、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、眼部投与（ocular）、点耳投与、局所投与（local）、口腔投与、点鼻投与、および局所投与（topical）からなる群より選択される投与のために製剤化されるか；
   （b）分散液剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤からなる群より選択される剤形に製剤化されるか；
   （c）制御放出製剤、速溶性製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤からなる群より選択される剤形に製剤化されるか；または
   （d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせである、
   請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
5. 1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
6. がんおよび関連疾患の治療のために有用な1つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
7. がんが、腎がん、腎細胞癌、転移性腎細胞癌、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
8. 1つまたは複数の活性薬剤が、化学療法薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗炎症薬、オンダンセトロン、ナビロン、ドロナビノール、抗生物質、および抗ウイルス薬からなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
9. （a）ソラフェニブの量が、他の賦形剤を含まない、ソラフェニブと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全乾燥重量に対して、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択されるか；
   （b）少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、ソラフェニブと少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全乾燥重量に対して、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在するか；または
   （c）（a）および（b）の組み合わせである、
   請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
10. 少なくとも1つの一次表面安定剤、および少なくとも1つの二次表面安定剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
11. 表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
12. 少なくとも1つの表面安定剤が、アルブミン、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセリン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-（1,1,3,3-テトラメチルブチル）-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート（ジオクチルナトリウムスルホサクシネート）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性非ポリマー化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウム、塩化N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジル（tetradecylidmethylbenzyl）アンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび（C_12-14）ジメチル1-ナプチルメチル（napthylmethyl）アンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム（alkyamidoalkyldialkylammonium）塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂トリメチルアンモニウム、臭化C₁₅トリメチルアンモニウム、臭化C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオン性グアーからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
13. （a）組成物の薬物動態プロファイルが、組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により著しく影響されることがないか；
    （b）組成物が、摂食下で投与される場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収レベルを生じることがないか；または
    （c）（a）および（b）の組み合わせである、
    請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
14. 本発明の活性薬剤組成物が摂食状態で投与される場合の、絶食状態で投与される場合に対する吸収の差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
15. 絶食状態の対象に対する組成物の投与が、摂食状態の対象に対する組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
16. 「生物学的同等性」が、
    （a）C_maxとAUCとの両方に関する0.80と1.25との間の90％信頼区間；または
    （b）AUCに関する0.80と1.25との間の90％信頼区間、およびC_maxに関する0.70〜1.43の90％信頼区間
    により確立される、請求項15記載の組成物。
17. （a）投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合のソラフェニブのT_maxが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物に関するT_maxより小さいか；
    （b）投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合のソラフェニブのC_maxが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物に関するC_maxより大きいか；
    （c）投与後に哺乳動物対象の血漿においてアッセイする場合のソラフェニブのAUCが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物に関するAUCより大きいか；または
    （d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせである、
    請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
18. （a）T_maxが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物が示すT_maxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、および約5%以下からなる群より選択されるか；
    （b）C_maxが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子組成物が示すC_maxを少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、もしくは少なくとも約1900％超えるC_maxからなる群より選択されるか；
    （c）AUCが、同一用量で投与される同一のソラフェニブの非ナノ粒子製剤が示すAUCを少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、もしくは少なくとも約1200％超えるAUCからなる群より選択されるか；または
    （d）（a）、（b）、および（c）の任意の組み合わせである、
    請求項17記載の組成物。
19. （a）哺乳動物への投与時に、ソラフェニブ粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように再分散するか；
    （b）ソラフェニブ粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約990nm未満、約980nm未満、約970nm未満、約960nm未満、約950nm未満、約940nm未満、約930nm未満、約920nm未満、約910nm未満、約900nm未満、約890nm未満、約880nm未満、約870nm未満、約860nm未満、約850nm未満、約840nm未満、約830nm未満、約820nm未満、約810nm未満、約800nm未満、約790nm未満、約780nm未満、約770nm未満、約760nm未満、約750nm未満、約740nm未満、約730nm未満、約720nm未満、約710nm未満、約700nm未満、約690nm未満、約680nm未満、約670nm未満、約660nm未満、約650nm未満、約640nm未満、約630nm未満、約620nm未満、約610nm未満、約600nm未満、約590nm未満、約580nm未満、約570nm未満、約560nm未満、約550nm未満、約540nm未満、約530nm未満、約520nm未満、約510nm未満、約500nm未満、約490nm未満、約480nm未満、約470nm未満、約460nm未満、約450nm未満、約440nm未満、約430nm未満、約420nm未満、約410nm未満、約400nm未満、約390nm未満、約380nm未満、約370nm未満、約360nm未満、約350nm未満、約340nm未満、約330nm未満、約320nm未満、約310nm未満、約300nm未満、約290nm未満、約280nm未満、約270nm未満、約260nm未満、約250nm未満、約240nm未満、約230nm未満、約220nm未満、約210nm未満、約200nm未満、約190nm未満、約180nm未満、約170nm未満、約160nm未満、約150nm未満、約140nm未満、約130nm未満、約120nm未満、約110nm未満、約100未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が、生物学的に関連性のある（biorelevant）媒体中に再分散するか；または
    （c）（a）および（b）の組み合わせである、
    請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
20. 生物学的に関連性のある媒体が、水、電解質水溶液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
21. 約2000nm未満の有効平均粒径を有するナノ粒子ソラフェニブ組成物を与えるために十分な時間および条件下で、ソラフェニブの粒子と、少なくとも1つの表面安定剤とを接触させる工程を含む、ナノ粒子ソラフェニブ、またはその塩もしくは誘導体の調製方法。
22. 接触工程が、粉砕、湿式粉砕、均質化、凍結、エマルジョン技術、超臨界流体による粒子生成技術、沈殿、またはその組み合わせを含む、請求項21記載の方法。
23. （a）約2000nm未満の平均有効粒径を有するソラフェニブまたはその塩もしくは誘導体の粒子；および
    （b）少なくとも1つの表面安定剤
    を含む組成物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象における腎がんおよび関連状態の治療のための方法。
24. 腎がんおよび関連状態の治療に有用な1つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項23記載の方法。
25. 関連状態が、易感染性免疫系；ウイルスまたは細菌感染症；悪心；嘔吐；疼痛；非腎がん（non-renal cancer）；疲労；皮膚刺激；骨髄抑制；およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項23または24記載の方法。
26. 1つまたは複数の活性薬剤が、化学療法薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗炎症薬、オンダンセトロン、ナビロン、ドロナビノール、抗生物質、および抗ウイルス薬からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
27. 組成物が経口錠剤の形態である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
28. 組成物が注射用の非経口製剤である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。