KR20070118258A - 나노입자형 류코트리엔 수용체안타고니스트/코르티코스테로이드 제제 - Google Patents

나노입자형 류코트리엔 수용체안타고니스트/코르티코스테로이드 제제 Download PDF

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게리 리버사이쥐
스콧 젠킨스
크리스티안 워츠
에이치. 보쉬
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Abstract

코르티코스테로이드와 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함하는 나노입자형 조성물이 기술되어 있다. 조성물은 성인과 소아 환자에서 천식의 예방과 만성 치료에 유용하고, 성인과 소안 환자에서 알레르기 결막염, 계절성 알레르기 비염의 증상 완화를 위해 유용하다. 단일 제제에 약 2000 nm 미만의 입자 크기 범위로 코르티코스테로이드와 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 배합하는 것은 효능을 개선시킨다. 또한, 단일 투여 제형만이 필요하므로, 환자 순응도가 향상된다. 또한, 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 국소 투여는 더 적은 간 독성을 일으키는데, 왜냐하면 경구 투여 후에 일어난 것보다 간이 더 적은 함량의 약물에 노출될 것이기 때문이다. 본원 발명에 따른 약물 조성물은 흡입, 비강, 또는 안구용 제제로 제제화될 수 있다.
류코트리엔, 안타고니스트, 코르티코스테로이드, 알레르기 결막염, 알레르기 비염

Description

나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 제제{Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations}
본원 발명은 하나 이상의 나노입자형(nanoparticulate) 류코트리엔(leukotriene) 수용체 안타고니스트(antagonist)와 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 코르티코스테로이드는 나노입자형 코르티코스테로이드 또는 통상적인, 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 코르티코스테로이드가 될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면 성인과 소아 환자에서 천식의 예방과 만성 치료에 유용하고, 성인과 소아 환자에서 알레르기 결막염과 계절성 알레르기 비염의 증상 완화를 위해 유용하다.
A. 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 관련한 종래 기술
류코트리엔 수용체 안타고니스트는 성인과 소아 환자에서 천식의 예방과 만성 치료에 효과적이고, 성인과 소아 환자에서 계절성 알레르기 비염의 증상 완화를 위해 유용하다고 제시되었다.
류코트리엔은 아라키돈산의 산화적 대사 작용으로부터 유래되는 생물학적 활성 지방산이다. 류코트리엔은 기도 평활근과 접촉하고, 혈관 투과성을 증가시키 며, 점액 분비를 증가시키고, 천식이 있는 환자의 기도에서 염증성 세포들을 끌어당겨 활성화시키면서 작용한다. 류코트리엔의 상기 작용은 두 개의 특정 메카니즘 중 어느 하나에 의해 차단될 수 있다:(1) 류코트리엔 생성을 억제 및/또는 (2) 세포 수용체에서 류코트리엔 결합에 대한 길항작용(antagonism).
류코트리엔-수용체 안타고니스트는 과거 30년에 걸쳐 이용되어 온, 최초의 신규 분류의 항-천식(anti-asthma) 약물이다. 이 약물은 항-염증 효과(류코트리엔의 염증 유발(proinflammatory) 활성의 길항작용)와 기관지 확장 효과(류코트리엔-유도된 평활근 기관지 수축의 길항작용)의 혼성(hybrid)이라는 점에서 독특한 프로파일을 갖고 있다. 약물은 하루에 1회 또는 2회로 정제로 투약될 수 있다. 류코트리엔-수용체 안타고니스트에 관한 공개된 데이타는 넓은 스펙트럼의 천식 심각도에 대해 좋은 항-천식 활성을 보여주고 있다. 또한, 류코트리엔-수용체 안타고니스트는 천식이 있는 환자에서 통상적으로 공존하는, 알레르기 비염을 치료하는데 효과적이다.
비-스테로이드계인 류코트리엔-수용체 안타고니스트는 또한 LTRA 또는 항-염증성 기관지 수축 예방제(bronchoconstriction preventor)로 알려져 있다. 현재까지, 미국 식품의약국은 세 개의 LTRA를 승인하였다: 자피르루카스트(zafirlukast), 몬테루카스트(montelukast), 및 지레우톤(zileuton). 자피르루카스트(Accolate®; Zeneca Pharmaceuticals)와 몬테루카스트(Singulair®; Merck, Inc.)는 류코트리엔 D와 E의 선택적이고 경쟁적인 류코트리엔 수용체 안타고니스트이다. 이들은 아나 필락시스(anaphylaxis)의 느리게 반응하는 물질 성분이다. 5-리포옥시게나제(lipooxygenase)의 특이적 억제제인 지레우톤(Zyflo®; Abbott Laboratories, Inc.)은 류코트리엔 생성, 특히 LTB1, LTC1, LTD1, LTE1을 억제한다. 또한, 프란루카스트(pranlukast)(Ultair®; Ono, 일본)는 일본에서 사용되도록 승인된 LTRA이다. 다른 LTRA로는 Chan et al ., J. Nat . Prod ., 55(10):116-21 (1993)에서 기술된 바와 같이 해양 해면체 레우케타 미크로라피스(Leucetta microraphis)로부터 나온 레우케타민(leucettamine) A와 관련 이미다졸 알칼로이드; LTB4에 의해 유도되는 인간 호중성 백혈구 응집, 주화성 및 탈과립(degranulation)을 억제하는 특이적 류코트리엔 B4 (LTB4) 수용체 안타고니스트인 ONO-4057{Nephrol . Dial . Transplant., 20 (12): 2697-703 (Dec. 2005)); 및 LY293111(2-[2-프로필-3-[3-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시페녹시]-프로폭시]-페녹시]벤조산 소듐 염){Leukemia, 19(11): 1977-84 (Nov. 2005))을 포함한다.
한 부류로서, 류코트리엔 억제제는 두통, 복통, 멀미, 소화 불량, ALT 상승, 근육통 및 일반화된 통증을 일으킨다. 자피르루카스트는 초그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 관련되어 있다. 초그-스트라우스 증후군은 폐에 편엽되는 결절성 다발성 동맥염의 변종인 호산구성 폐렴이다. 이 증후군은 자피르루카스트의 승인 이후 8 명 이상의 환자에서 보고되었다.
1. 자피르루카스트 ( Accolate ® )
자피르루카스트는 류코트리엔 D4와 E4의 류코트리엔 수용체 안타고니스트이 다. 이러한 류코트리엔은 기도의 부종(airway edema), 평활근 수축, 및 염증 진행과 관련된 변형된 세포 활성과 관련되어 있다. 자피르루카스트는 성인과 12세 이상의 어린이들에서 만성 천식의 예방과 치료에 사용된다. 이것은 급성 천식 발작의 치료를 위해서는 권해지지 않는다. 보통 투여량은 하루에 2회로 1 정제(20 mg)이다. 자피르루카스트는 경구 치료용이고, 이것은 경구 투여 이후에 빨리 흡수되고, 대략 3시간 이후에 최고 혈장 농도에 도달한다. 음식은 환자 중 75％에 대해 자피르루카스트의 생체 이용가능성(bioavailability)을 대략 40％ 감소시켜, 제조자는 식사와 함께 복용하지 않을 것을 충고하게 된다.
2. 몬테루카스트 ( Singulair ® )
몬테루카스트는 경구로 투여되는, 선택적 시스테인 류코트리엔(cysteinyl leukotriene, CysLT1) 수용체 안타고니스트이다. 몬테루카스트의 1회 투여 이후 최초의 반응은 3 내지 4시간이 지나서 나타난다. 작용 지속 시간은 24시간에 가깝다. 임상 연구에서, 몬테루카스트 투여는 다수의 천식 파라미터의 개선을 산출하였다. 이들은 개선된 FEV1, 낮 시간과 밤 시간 증상 지수(symptom score) 및 필요한 베타-아고티스트(beta-agonist) 사용의 감소를 포함하였다. 또한, 몬테루카스트는 운동으로-유도된 천식에 대해서도 상당한 보호 작용을 제공한다고 입증되었다. 제안된 소아 환자의 투여량은 5 mg/일이다. 15세보다 나이가 많은 환자를 위해서는, 투여량이 10 mg/일이다.
몬테루카스트는 경구 치료용이고, 경구 투여 이후에 빨리 흡수되며, 이것은 대략 3시간 이후에 최고 혈장 농도에 도달한다. 10 mg 몬테루카스트 정제(성인 투여용)의 경구 생체 이용가능성은 음식에 의해 영향을 받지 않지만, 5 mg 몬테루카스트 정제(소아 투여용)의 경구 생체이용가능성은 음식에 의해 감소되어 음식 섭취 1시간 전에 또는 2시간 이후에 복용해야만 한다.
3. 지레우톤 ( Zyflo ® )
지레우톤은 5-리포옥시게나제의 특이적 억제제이다. 이 작용은 류코트리엔 생성을 효과적으로 억제한다. 지레우톤은 시토크롬 P-450 효소 기질이고, 따라서 다른 그러한 기질의 혈장 농도에 영향을 줄 것이다. 테오필린과 프로프라놀올과 함께 지레우톤을 투여할 때에는 주의하여 사용해야 한다. 지레우톤 치료는 천식이 급성으로 악화되는 동안 계속되어야 한다. 상기 약물은 경구 투여 제형으로만 이용가능하다. 상기 약물은 음식과 함께 또는 음식 없이도 복용할 수 있다. 성인과 12세 이상의 어린이들을 위한 일반적인 투여량은 매일 4회로 600 mg이다. 식사하고 얼마 되지 않을 때 및 취침 시간에 복용해야만 한다.
B. 코르티코스테로이드에 관한 종래 기술
코르티코스테로이드는 예방 치료로서 천식의 유지 요법(maintenance treatment)을 위해, 성인과 소아 환자들에서 계절성 및 통년성(perennial) 알레르기 및 비알레르기(nonallergic) 비염의 코 증상의 치료를 위해, 및 계절성 알레르기 결막염의 징후와 증상의 완화를 위해 효과적이라고 보여졌다.
1. 일반적인 코르티코스테로이드
코르티코스테로이드는 부핀 피질(부신의 외부층)에서 자연적으로 생성되는 호르몬인 코르티솔과 밀접하게 관련되어 있는 약물이다. 코르티코스테로이드 약물로는 베타메타손(Celestone®), 부데소니드(Entocort® EC), 코르티손(Cortone®), 덱사메타손(Decadron®), 하이드로코르티손(Cortef®), 메틸프레드니솔론(Medrol®), 프레드니솔론(Prelone®), 프레드니손(Cortan®, Deltasone®, Liquid Pred®, Meticorten®, Orasone®, Panasol-S®, Prednicen-M® 및 Sterapred®), 및 트리암시놀론(Kenacort®, Kenalog®)을 포함한다.
코르티코스테로이드는 프로스타글란딘과 같은, 알레르기성 및 염증 작용을 유발하는 물질의 생성을 차단함으로써 면역 시스템에 작용한다. 그러나, 이들은 또한 이종 물체를 파괴하고 면역 시스템 기능을 적절하게 유지하도록 도와주는 백혈구 세포의 기능을 방해하기도 한다. 백혈구 세포 기능의 방해는 감염에 대한 증가된 민감성이라는 부작용을 산출한다.
코르티코스테로이드는 많은 상태에서 광범위하게 사용된다. 코르티코스테로이드는 이들의 적용 방식에서 다목적으로 사용된다. 이들은 경구로, 경구로 제공될 수 있고, 정맥 또는 근육으로 주입될 수 있고, 피부에 국소적으로 적용될 수 있고, 또는 염증이 생긴 연결 부위에 직접적으로 주입될 수 있다. 또한, 코르티코스테로이드 약물은 천식 또는 기관지 질환을 치료하기 위한 흡입기 및 다양한 코 질환을 치료하기 위한 비강용 점적약(nasal drop) 및 스프레이에 포함되는 성분으로 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드는 다른 약물과 병행하여 사용될 수 있고, 단기간 및 장기간 사용을 위해 처방되고 있다.
코르티코스테로이드의 강력한 효과는 코르티솔의 과잉 생산을 일으키는 부신 기능 장애인 쿠싱 질환(Cushing's disease)을 모방한 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 잠재적인 부작용을 열거하면 장황하고, 증가된 식욕과 체중 증가; 가슴, 얼굴, 등 위쪽, 및 위에 지방이 축적; 종창과 부종을 이끄는 물과 염의 잔류; 고혈압; 당뇨병; 검고 푸른 점(mark); 상처의 치료가 느림; 골다공증; 백내장; 여드름; 근육 약화; 피부가 엷어짐; 감염에 대한 민감성이 증가; 위 궤양; 발한(sweating)이 증가; 기분의 두드러진 변화(mood swing); 우울증과 같은 정신적 문제; 및 부신 억제와 위기(adrenal crisis)를 포함한다. 가능한 가장 최저의 투여량을 유지함으로써 부작용은 최소화될 수 있다.
2. 흡입제 코르티코스테로이드
흡입제 코르티코스테로이드는 코르티손과 유사한 약물이다. 이들은 천식 증상을 예방하는 것을 도와주는데 사용된다. 정기적으로 매일 사용될 때, 흡입제 코르티코스테로이드는 천식 발작의 횟수와 심각성을 감소시킨다. 그러나, 이들은 이미 시작된 천식 발작을 완화시키지 않을 것이다.
흡입된 코르티코스테로이드는 폐와 호흡 통로(breathing passage)에 있는 소정의 세포들이 천식 증상을 일으키는 물질을 방출하는 것을 차단함으로써 작용한다. 이 약물은 기관지 확장제(좁아진 호흡 통로를 여는 약물) 또는 구강으로 투여되는 다른 코르티코스테로이드와 같은, 기타 천식 약물과 함께 사용될 수 있다. 현재 상업적으로 이용가능한 흡입제 코르티코스테로이드의 예로는 베클로메타손(에어로졸, 흡입을 위한 캡슐, 및 흡입을 위한 분말); 베클로메타손 디프로피오네이트 HFA(에어로졸); 부데소니드(budesonide)(흡입을 위한 분말 및 흡입을 위한 현탁액); 플루니솔라이드(aerosol); 및 트리암시놀론(에어로졸)을 포함한다.
C. 나노입자형 활성 제제 조성물에 관한 종래 기술
미국등록특허 제5,145,684호("684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착하고 있거나 또는 회합되어(associated) 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물을 포함한다. 또한, '684 특허는 이러한 나노입자형 활성 제제의 제조방법을 기술하고 있지만, 나노입자형 제형으로 된 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함하는 조성물을 기술하고 있지 않다. 나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 활성 제제 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호; 및 "소규모 밀링 사용 방법"에 관한 미국등록특허 제6,991,191호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, 2002년 1월 31일에 공개되었으며 "제어된 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허출원 제20020012675 A1호는 나노입자형 조성물을 개시하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 이러한 참조 문헌은 나노입자형 류코트리엔 억제제 조성물, 또는 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 억제제 조성물을 개시하고 있지 않다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다.
천식 치료를 위한 개선된 조성의 조성물을 위한 필요성이 있어 왔다. 류코트리엔 억제제 조성물과 코르티코스테로이드 조성물은 현재 상당한 부작용을 갖고 있다. 따라서, 개선된 생체 이용가능성과 보다 낮은 투여량을 갖는 조성물이 매우 바람직하다. 본원 발명은 이러한 필요성을 만족한다.
본원 발명의 요약
본원 발명은 코르티코스테로이드와 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다. 코르티코스테로이드는 나노입자형 입자 크기, 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 입자 크기를 가질 수 있고, 또는 가용화된 것과 같이 비-나노입자형 형태로 될 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 코르티코스테로이드 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 또한, 조성물은 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위해 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 조성물은 또한 나노입자형 코르티코스테로이드를 위해 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제는 나노입자형 코르티코스테로이드 표면 안정화제와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
상기 조성물은 성인과 소아 환자에서 천식의 예방과 만성 치료에 유용하고, 성인과 소아 환자에서 알레르기 결막염과 계절성 알레르기 비염의 증상 완화를 위해 유용하다. 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드를 하나의 제제에 배합하는 것은 효능을 개선시킨다. 또한, 단지 한 번의 투여 제형이 필요하므로 환자의 순응도(patient compliance)가 향상된다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어(carrier)와 배합될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 주사가능한 투여 제형으로 제제화된다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 억제제와 하나 이상의 코르티코스테로이드의 에어로졸 투여 제형이 기술된다. 이러한 에어로졸 조성물은 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드의 국소 투여를 가능하게 하여, 경구 투여에 비해 간이 더 적은 약물 함량에 노출되도록 하므로, 간 독성을 더 적게 일으킨다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 코르티코스테로이드는 나노입자형 입자 크기, 비-나노입자형 입자 크기를 가질 수 있고, 또는 가용화된 형태와 같이 비-나노입자형 형태로 될 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 코르티코스테로이드 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 또한, 조성물은 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위해 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 조성물은 또한 나노입자형 코르티코스테로이드를 위해 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제는 나노입자형 코르티코스테로이드 표면 안정화제와 동일할 수 있고 또는 다를 수 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 흡입 제제, 비강용 제제(nasal formulation) 또는 안구용 제제(ocular formulation)로 제제화될 수 있다. 흡입 제제는 액체형 분산 에어로졸 또는 건조 분말 에어로졸이 될 수 있다. 일반적으로 본원 발명에 따른 조성물을 사용하는 네뷸라이저 또는 정량식 흡입기(metered dose inhaler)를 통한 전달을 위한 액체형 조성물은 액제, 현탁제, 또는 분산제 단독, 또는 부형제와 같은 기타 물질과 배합한 제형으로 될 수 있다. 본원 발명에 따른 건조 분말 조성물은 건조 분말 단독으로 또는 부형제와 같은 기타 물질과 배합한 제형으로 될 수 있다. 비강용 제제는 본원 발명에 따른 조성물의 용액, 또는 적절한 용매, 분산액 또는 현탁액 제형으로 될 수 있다. 안구용 제제는 액체 상태로 된 용액, 적절한 용매, 분산액 또는 현탁액 제형으로 될 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 본원 발명에 따른 조성물이 액체 또는 기체에 분산되어 있는, 본원 발명에 따른 조성물의 분산액에 관한 것이다. 액체형 분산액은 물, 유화제 또는 계면 활성제와 같은 분산제, 및 선택적으로는 추진제(propellant)를 포함한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 제제의 제조 방법이 제공된다. 상기 제조 방법은 (1) 액체 분산 매질(dispersion media)에 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 분산시키는 단계; 및 (2) 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자 크기를 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm가 되도록 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 분산 매질로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 액체 분산 매질의 pH는 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 3 내지 약 8 범위 내에서 유지된다.
나노입자형 코르티코스테로이드의 대표적인 제조 방법은 (1) 액체 분산 매질에 코르티코스테로이드를 분산시키는 단계; 및 (2) 상기 코르티코스테로이드의 입자 크기를 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만이 되도록 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에, 분산 매질에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 액체 분산 매질의 pH는 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 3 내지 약 8 범위 내에서 유지된다. 코르티코스테로이드는 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 동시에 크기가 감소될 수 있고, 또는 상기 활성 물질들은 분리된 절차에서 크기가 감소되고 그런 다음 배합될 수 있다. 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위한 표면 안정화제는 코르티코스테로이드를 위한 표면 안정화제와 동일할 수 있고 또는 다를 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 인간을 포함하는 필요로 하는 포유 동물의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 억제제/코르티코스테로이드 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 조성물은 성인과 소아 환자에서 천식의 예방과 만성 치료에 유용하고, 성인과 소아 환자에서 알레르기 결막염과 계절성 알레르기 비염의 증상 완화를 위해 유용하다.
상기 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 모두 대표적인 것으로서 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명의 추가적인 설명을 제공하기 위함이라는 것이 이해되어야 한다. 다른 목적, 장점, 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 쉽게 분명해질 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
A. 개요
본원 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함한다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 코르티코스테로이드는 나노입자형 입자 크기, 비-나노입자형 입자 크기를 가질 수 있고, 또는 가용화된 형태와 같이 비-나노입자형 형태로 될 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 코르티코스테로이드 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 또한, 조성물은 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위해 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 이때 조성물은 또한 나노입자형 코르티코스테로이드를 위한 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제는 나노입자형 코르티코스테로이드 표면 안정화제와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
소정의 류코트리엔 수용체 안타고니스트가 본원 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있다. 대표적인 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 몬테루카스트, 자피르루카스트, 지레우톤, 프란루카스트, 이들의 염, 전구체 약물, 에스테르, 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
소정의 코르티코스테로이드가 본원 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있다. 대표적인 코르티코스테로이드는 플루티카손(fluticasone), 부데소니드(budesonide), 트리암시놀론, 모메타손(mometasone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손, 트리아민시놀론(triamincinolone), 베클로메타손, 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루니솔라이드 반수화물(hemihydrate), 모메타손, 푸로에이트(furoate) 일수화물 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
통상적인 약물 제형에 비해 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드의 장점은 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 증가된 수 용해도(water solubility); (2) 증가된 생체 이용가능성; (3) 향상된 생체 이용가능성으로 인한 더 작은 투여 제형 크기 또는 용적; (4) 향상된 생체 이용가능성으로 인한 더 낮은 치료 투여량; (5) 원하지 않은 부작용의 위험 감소; (6) 향상된 환자의 편리함과 순응도; (7) 역행하는 부작용 없이 가능한 높은 투여량; (8) 성인과 소아 환자에서 보다 효과적인 예방과 치료; 및 (9) 성인과 소아 환자에서 알레르기 결막염과 계절성 알레르기 비염의 증상의 보다 효과적인 완화.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로서 지칭되는, 하나 이상의 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)과 함께, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형으로 된 경구 투여, 질내, 비강, 직장, 눈, 국소(local)(분말, 연고 또는 점적약(drop)), 구강, 수조내(intracisternal), 복막내, 또는 국부(topical) 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다. 바람직한 투여 제형은 에어로졸 투여 제형이다.
B. 정의
본원 발명은 하기 및 출원서 전체에서 정한 바와 같이, 여러 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술된다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 50중량％ 이상이 약 2000 nm 미만의 중량 평균 크기를 가짐을 의미한다.
본원 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
본원 명세서에서 사용된, "안정한" 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자 및/또는 코르티코스테로이드 입자는 하나 이상의 하기 파라미터를 갖는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자 및/또는 코르티코스테로이드 입자를 의미하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자는 입자간 인력(interparticle attractive force)으로 인하여 상당히 응집하거나 또는 덩어리지지 않고 또는 시간이 지남에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않는다; (2) 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 물리적 구조는 무정형 상태에서 결정형 상태로의 변환 같은 것에 의해, 시간이 지남에 따라 변하지 않는다; (3) 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자는 화학적으로 안정하다; 및/또는 (4) 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드는 본원 발명의 나노입자 제조에서 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 녹는 점 또는 그 이상에서 가열 단계를 거치지 않는다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형" 활성 약물(non-nanoparticulate active agent) 또는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드는 용해된 또는 약 2000 nm 보다 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드와 같은 활성 약물을 의미할 것이다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성 약물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 구절 "좋지 못한 수 가용성 약물(poorly water soluble drug)"은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 20 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 10 mg/ml 미만, 또는 바람직하게는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 칭한다.
구절 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 약물이 특정 약리학적 반응 치료를 필요로 하는 상당한 수의 객체에게 투여되었을 때, 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서 특정 객체에게 투여된 약물의 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 있어 치료적 유효량으로 간주된다고 할지라도, 이것이 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료할 때 항상 유효한 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "입자형(particulate)"은 크기, 형태 또는 형상에 관계없이 분리된 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 본원 명세서에서 사용된 용어 "복합입자형(multiparticulate)"은 크기, 형태 또는 형상에 관계없이, 복수 개의 분리된, 또는 응집된, 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
C. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물의 특징
본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 수많은 향상된 약리학적 특징이 있다.
1. 증가된 생체 이용가능성
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 동일한 활성 약물의 동일한 투여량에서 증가된 생체 이용가능성을 나타내고, Accolate®, Singulair®, 및 Zyflo®과 같은 이전의 통상적인 류코트리엔 수용체 안타고니스트 조성물, Celestone®, Entocort® EC, Cortone®, Decadron®, Cortef®, Medrol®, Prelone®, ortan®, Deltasone®, Liquid Pred®, Meticorten®, Orasone®, Panasol-S®, Prednicen-M®, Sterapred®, Kenacort®, 및 Kenalog®과 같은 코르티코스테로이드 조성물에 비해 더 적은 투여량을 필요로 한다.
2. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태( fed state ) 또는 절식 상태( fasted state)에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물이 기술되어 있다. 이것은 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물이 섭식 상태 또는 절식 상태에 투여되었을 때, 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수 속도에서 거의 차이가 없거나 또는 상당한 차이가 전혀 없음을 의미한다.
음식으로 인한 효과를 실질적으로 감소시키는 투여 제형의 좋은 점은 객체에게 있어서 편리함을 증가시키고, 따라서 객체에게 순응도(compliance)를 증가시켜, 객체는 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투여해야하는 지를 확인할 필요가 없게 된다. 이와 같은 점은 중요한데, 왜냐하면 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드에 대해 객체가 좋지 못한 치료 순응도를 가질 경우, 약물이 처방될 수 있는 의학적 상태의 증가, 즉 천식 발작 또는 알레르기 비염의 증가가 관찰될 수 있다.
또한, 본원 발명은 포유 동물 객체에게 투여되었을 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 제공한다. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여한 후 포유동물 객체의 혈장에서 분석된, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 Cmax는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 제제의 Cmax보다 더 크고; 및/또는 (2) 투여한 후 포유동물 객체의 혈장에서 분석된, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 AUC는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 AUC보다 더 크고; 및/또는 (3) 투여한 후 포유동물 객체의 혈장에서 분석된, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 Tmax는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 Tmax보다 작다. 본원 명세서에서 사용되었을 때, 바람직한 약동력학 프로파일은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드를 최초 투여하고 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 바람직한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 제제와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드에 의해 나타난 Tmax의 약 90％ 이하, 약 80％ 이하, 약 70％ 이하, 약 60％ 이하, 약 50％ 이하, 약 30％ 이하, 약 25％ 이하, 약 20％ 이하, 약 15％ 이하, 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하의 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드에 의해 나타난 Cmax보다 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상, 약 300％ 이상, 약 400％ 이상, 약 500％ 이상, 약 600％ 이상, 약 700％ 이상, 약 800％ 이상, 약 900％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1200％ 이상, 약 1300％ 이상, 약 1400％ 이상, 약 1500％ 이상, 약 1600％ 이상, 약 1700％ 이상, 약 1800％ 이상 또는 약 1900％ 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드와의 약동력학 비교 테스트에서, 비-나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드에 의해 나타난 AUC보다 약 25％ 이상, 약 50％ 이상, 약 75％ 이상, 약 100％ 이상, 약 125％ 이상, 약 150％ 이상, 약 175％ 이상, 약 200％ 이상, 약 225％ 이상, 약 250％ 이상, 약 275％ 이상, 약 300％ 이상, 약 350％ 이상, 약 400％ 이상, 약 450％ 이상, 약 500％ 이상, 약 550％ 이상, 약 600％ 이상, 약 650％ 이상, 약 700％ 이상, 약 750％ 이상, 약 800％ 이상, 약 850％ 이상, 약 900％ 이상, 약 950％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1050％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1150％ 이상, 약 1200％ 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
3. 섭식 상태 또는 절식 상태에 투여되었을 때 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물의 생물학적 동등함( Bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태의 객체에게 조성물이 투여되었을 때와 섭식 상태의 객체에게 조성물의 투여되었을 때 생물학적으로 동등한, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물을 포함한다.
섭식 상태 또는 절식 상태에 투여되었을 때, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 흡수율의 차이는 바람직하게는 약 100％ 미만, 약 95％ 미만, 약 90％ 미만, 약 85％ 미만, 약 80％ 미만, 약 75％ 미만, 약 70％ 미만, 약 65％ 미만, 약 60％ 미만, 약 55％ 미만, 약 50％ 미만, 약 45％ 미만, 약 40％ 미만, 약 35％ 미만, 약 30％ 미만, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만 또는 약 3％ 미만이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration) 및 상응하는 유럽 조절 당국(EMEA)에 의해 제시된 Cmax와 AUC 지침에 의해 정해질 경우, 절식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하였을 때와 섭식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하였을 때 생물학적으로 동등한, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 다른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
4. 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물의 용해 프로파일( Dissolution Profile )
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일(dissolution profile)을 갖고 있다. 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시 및 보다 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문에, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 빠른 용해가 바람직하다. 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위해서는, 약물(들)의 용해를 증가시켜 약물 용해가 100％에 근접한 수준에 도달할 수 있도록 하는 것이 유용하다.
바람직하게는 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 약 5 분 이내에 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물의 약 20％ 이상이 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물의 약 30％ 이상 또는 약 40％ 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물의 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 또는 약 80％ 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물의 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상 또는 약 100％ 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
바람직하게는, 용해는 구별가능한 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다양한 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 커브를 만들 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 생체 내 용해의 전조가 된다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M로 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성 매질이다. 용해된 량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용출을 측정하는데 사용될 수 있다.
5. 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물의 재분산성 프로파일( Redispersibility Profile )
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 재분산된 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 되도록 재분산하는, 분말을 포함한, 고형 투여 제형으로 제제화된다. 이것은 유용한데, 투여한 후 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물이 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드를 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 달성되었던 이점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.
실제로, 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드의 작은 입자 크기로 인해 이득을 얻는데; 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드가 투여된 후 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 이때 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 전체 자유 에너지를 줄이기 위한 열역학적 구동력(thermodynamic driving force)으로 인하여, "덩어리진" 또는 응집된 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자가 형성된다. 그와 같은 응집된 입자의 형성으로 인하여, 투여 제형의 생체 이용가능성은 떨어질 것이다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은, 생체 관련(biorelevant) 수성 매질에서 재구성/재분산에 의해 재분산된 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되는 것에 의해 입증되는 바와 같이, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물에 투여한 후, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 이러한 생체 관련 수성 매질로는 매질의 생체 관련성의 기초를 형성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적인 조건을 대표한다. 이러한 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정 염, 산 또는 염기의 수성 용액 또는 이들의 배합물이 될 수 있다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 세기도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 세기를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 세기를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 세기는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 세기 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 세기 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 세기 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된(수성, 생체 관련 또는 소정의 다른 적절한 매질에서 재분산된) 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 그와 같은 방법은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참고한다.
6. 다른 활성 약물과 병행하여 사용되는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물
본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 천식, 계절성 비염 또는 관련 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있다. 본원 발명의 조성물은 그러한 다른 활성 약물과 함께 제제화될 수 있고, 또는 본원 발명의 조성물은 그러한 활성 약물과 함께 동시 투여되거나 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
D. 조성물
본원 발명은 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 하나 이상의 코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자의 표면에 흡착되거나 또는 회합되어(associated) 있다. 또한, 하나 이상의 코르티코스테로이드가 나노입자형 입자 크기로 존재한다면, 이때, 코르티코스테로이드 입자는 또한 바람직하게는 그 코르티코스테로이드 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제는 코르티코스테로이드 표면 안정화제와 동일하거나 또는 다를 수 있다. 본원 명세서에서 유용한 표면 안정화제는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 또는 코르티코스테로이드 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 바람직하게는, 각각의 표면 안정화제 분자는 본질적으로 분자간 가교-결합이 없다. 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로서 지칭되는, 하나 이상의 비 독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클과 함께, 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 나노입자형 조성물을 포함한다. 조성물은 경구, 폐, 직장, 눈 또는 안구, 귀, 결장, 비경구(예를 들면, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 복막내 주입, 수조내(intracisternal), 질내, 국부, 구강, 코 또는 국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본원 발명의 조성물은 액체형 분산액, 고체형 분산액(solid dispersion), 액체로-채워진 캡슐, 겔, 건조 분말을 포함하는 에어로졸, 액체형 분산 에어로졸, 폐 및 코 에어로졸, 연고, 크림, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 복합 입자 채워진 캡슐, 복합 입자가 포함된 정제, 또는 압착 정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 또한, 본원 발명의 조성물은 제어 방출성 제제(controlled release formulation), 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 또는 즉시 방출성과 제어 방출성이 혼합된 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 본원 발명의 바람직한 투여 제형은 에어로졸이다.
본원 발명의 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드는 결정형 상(phase), 무정형 상, 반 결정형(semi crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 또는 이들의 배합이 될 수 있다.
1. 류코트리엔 수용체 안타고니스트
소정의 류코트리엔 수용체 안타고니스트가 본원 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있다. 대표적인 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 몬테루카스트, 자피르루카스트, 지레우톤, 프란루카스트, 해양 해면체 레우케타 미크로라피스(Leucetta microraphis)로부터 나온 레우케타민(leucettamine) A와 관련 이미다졸 알칼로이드(Chan et al ., J. Nat . Prod ., 56(10):116-21 (1993)), ONO-4057, 및 LY293111(2-[2-프로필-3-[3-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시페녹시]-프로폭시]-페녹시]벤조산 소듐 염), 이들의 염, 이들의 전구체 약물, 이들의 에스테르 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
2. 코르티코스테로이드
소정의 코르티코스테로이드가 본원 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있다. 대표적인 코르티코스테로이드는 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손, 플루니솔라이드, 플루니솔라이드 반수화물, 덱사메타손, 트리아민시놀론, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 베타메타손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
3. 표면 안정화제
하나 이상의 표면 안정화제 배합물이 본원 발명에 따른 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물에 사용될 수 있다. 적절한 표면 안정화제는 공지된 유기성 및 무기성 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그러한 부형제로는 다양한 폴리머, 저 분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 SurfactantTM 10-G(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노시드; n-데실 (-D-말토피라노시드; n-도데실 (-D-글루코피라노시드; n-도데실 (-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (-D-티오글루코시드; n-헥실 (-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노시드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, Plasdone S630과 같은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336), 폴리쿼트 (POLYQUAT), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL) 및 알카쿼트(ALKAQUAT)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
포비돈 폴리머
포비돈 폴리머는 주사가능한 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 제제를 제제화할 때 대표적인 표면 안정화제이다. 폴리비돈, 포비도눔(povidonum), PVP, 및 폴리비닐피롤리돈으로 알려져 있는 포비돈 폴리머는 상표명 콜리돈(Kollidon®)(BASF Corp.) 및 플라스돈(Plasdone®)(ISP Technologies, Inc.)으로 판매되고 있다. 이들은 1-에테닐-2-피롤리디논 폴리머와 1-비닐-2-피롤리디논 폴리머라는 화학 명칭을 갖는 복잡 분산계(polydisperse) 거대분자형 분자(macromolecular molecule)이다. 포비돈 폴리머는 약 10,000 내지 약 700,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 제품 시리즈로 상업적으로 제조된다. 포유 동물에게 투여될 약물 화합물을 위한 표면 개조제(surface modifier)로서 사용하기 위해서, 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 가져야만 하는데, 왜냐하면 40,000 달톤보다 큰 분자량은 신체에서 제거하는 것이 어렵기 때문이다.
포비돈 폴리머는 예를 들면 레페의 공정(Reppe's process)에 의해 제조되는데, 상기 공정은 (1) 레페 부타디엔 합성법에 의하여 아세틸렌과 포름알데히드로부터 1,4-부탄디올을 얻는 단계; (2) 200℃에서 구리 하에 1,4-부탄디올을 탈수소화반응시켜 γ-부티로락톤을 생성하는 단계; 및 (3) γ-부티로락톤과 암모니아를 반응시켜 피롤리돈을 생성하는 단계를 포함한다. 아세틸렌으로 연속적으로 처리하여 비닐 피롤리돈 모노머를 얻는다. 중합반응은 H2O와 NH3 존재 하에서 가열에 의해 수행된다. 문헌 The Merck Index, 제 10판, pp. 7581 (Merck ＆ Co., Rahway, NJ, 1983)을 참조한다.
포비돈 폴리머의 제조 공정은 동일하지 않은 체인 길이의 분자를 포함하는 폴리머를 생성하고, 따라서 서로 다른 분자량을 갖는 폴리머를 생성한다. 분자의 분자량은 각각의 특정한 상업적으로 이용가능한 등급에 대해 약 평균 또는 중간치에서 다양하게 된다. 폴리머의 분자량을 직접적으로 측정하는 것은 어렵기 때문에, 다양한 분자량 등급을 분류하기 위해 가장 폭넓게 사용되는 방법은 점도 측정에 의한 K-값에 의한다. 다양한 등급의 포비돈 폴리머의 K-값은 평균 분자량과의 함수를 나타내고, 점도 측정에서 비롯되며 피켄쳐(Fikentscher)의 공식에 의해 계산된다.
중량 평균 분자량(weight-average of the molecular weight, Mw)은 광 산란과 같은 방법에 의해, 개별적인 분자들의 무게를 측정하는 방법에 의해 결정된다. 표 1은 다수의 상업적으로 이용 가능한 포비돈 폴리머의 분자량 데이타를 제공하며, 이들 모두 가용성이다.
<표 1>
Figure 112007073269569-PCT00001
＊ 분자량이 40,000 달톤보다 크기 때문에, 이 포비돈 폴리머는 비경구로 투여될(즉, 주사에 의해 투여될) 약물 화합물을 위한 표면 안정화제로서는 유용하지 않다.
＊＊ Mv는 점도-평균 분자량(viscosity-average molecular weight)이고, Mn은 수-평균 분자량(number-average molecular weight)이고, 및 Mw는 중량 평균 분자량이다. Mw와 Mn은 광 산란 및 초-원심 분리에 의해 측정되었고, Mv는 점도 측정에 의해 측정되었다.
표 1에서 제공된 데이타에 기초하면, 주사가능한 조성물을 위한 대표적이고, 바람직한 상업적으로 이용가능한 포비돈 폴리머는 플라스돈 C-15(Plasdone C-15®), 콜리돈 12 PF(Kollidon 12 PF®), 콜리돈 17 PF(Kollidon 17 PF®), 및 콜리돈 25(Kollidon 25®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
4. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 당해 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해 측정되었을 때 중량 평균 입자 크기에 기초하여 결정된다. 이러한 방법으로는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법, 광자 상관 분광법, 광 산란, 및 디스크 원심 분리를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는, 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함한다. 또한, 본원 발명의 조성물은 나노입자형 크기로 존재할 수 있는, 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 나노입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
하나 이상의 코르티코스테로이드가 나노입자형 크기로 존재한다면, 이때 코르티코스테로이드는 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 코르티코스테로이드 나노입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 약 50% 중량 이상이 유효 평균보다 작은 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. "유효 평균 입자 크기"가 약 1900 nm 미만이라면, 이때 상기-제시된 방법에 의해 측정되었을 때 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 약 50% 이상이 약 1900 nm 미만의 크기를 갖는다. 상기 언급된 다른 입자 크기에 대해서도 동일하게 적용된다. 다른 실시 형태에서, 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균보다 작은, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 나노입자형 코르티코스테로이드 조성물의 D50 값은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자 중 50 중량％가 해당되는 입자 크기이다. 유사한 방식으로, D90은 각각 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 입자들 중 90 중량％가 해당되는 입자 크기이다.
5. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 , 코르티코스테로이드 및 표면 안정화제의 농도
류코트리엔 수용체 안타고니스트, 코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 양은 다양하게 변경시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적의 양은 예를 들면, 선택된 특정 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 선택된 특정 코르티코스테로이드, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 융점, 및 표면 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등과 같은 선택된 표면 안정화제(들)의 물리적 및 화학적 성질에 따라 달라진다.
나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위해, 바람직하게는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량(total combined weight)에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％ 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양하게 할 수 있다. 상기 활성 성분의 보다 높은 농도는 일반적으로 투여량 및 비용 효용 관점에서 바람직하다.
바람직하게는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 위한 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양하게 할 수 있다.
코르티코스테로이드가 나노입자형 형태로 존재한다면, 이때 바람직하게는, 코르티코스테로이드의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 코르티코스테로이드와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％ 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양하게 할 수 있다. 상기 활성 성분의 보다 높은 농도는 일반적으로 투여량 및 비용 효용 관점에서 바람직하다.
바람직하게는, 코르티코스테로이드를 위한 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 코르티코스테로이드와 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양하게 할 수 있다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 특히 에어로졸 조성물에서, 본원 발명에 따른 조성물에서 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 함량은 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％로 다양하게 할 수 있고, 하나 이상의 코르티코스테로이드의 함량은 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％로 다양하게 할 수 있다.
에어로졸로 제제화될 때, 본원 발명의 조성물은 약 10 mg/mL 또는 그 이상, 약 100 mg/mL 또는 그 이상, 약 200 mg/mL 또는 그 이상, 약 400 mg/mL 또는 그 이상, 또는 약 600 mg/mL으로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함할 수 있다. 또한, 에어로졸로 제제화될 때, 본원 발명의 조성물은 약 10 mg/mL 또는 그 이상, 약 100 mg/mL 또는 그 이상, 약 200 mg/mL 또는 그 이상, 약 400 mg/mL 또는 그 이상, 또는 약 600 mg/mL으로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다.
6. 다른 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
7. 본원 발명 조성물의 에어로졸 투여 제형
본원 발명은 본원 발명 조성물의 건조 분말 에어로졸(dry powder aerosol)과 본원 발명 조성물의 액체형 분산 에어로졸(liquid dispersion aerosol)을 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 수성 분산 에어로졸(aqueous dispersion aerosol)을 위한 본원 발명의 나노입자형 조성물을 포함하는 에어로졸 액적(aerosol droplet), 또는 건조 분말 에어로졸을 위한 본원 발명의 나노입자형 조성물을 포함하는 건조 분말 응집체(aggregate)는 약 100 미크론 미만 또는 약 100 미크론과 동일한 질량 중위 공기역학적 직경(mass media aerodynamic diameter)을 갖는다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 수성 분산 에어로졸을 위한 본원 발명의 나노입자형 조성물을 포함하는 에어로졸 액적, 또는 건조 분말 에어로졸을 위한 본원 발명의 나노입자형 조성물을 포함하는 건조 분말 응집체는 (1) 약 30 내지 약 60 미크론; (2) 약 0.1 내지 약 10 미크론; (3) 약 2 내지 약 6 미크론; 또는 (4) 약 2 미크론 미만의 질량 중위 공기역학적 직경(mass media aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는다.
본원 발명의 조성물을 사용하여, 좋지 못한 수 가용성 또는 본질적으로 수-불용성인(water-insoluble) 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드는 폐의 깊은 곳(deep lung)(폐의 상부(upper lung)를 포함함)으로 전달될 수 있다. 이것은 미세화된(micronized) 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드의 에어로졸 제제를 사용해서는 가능하지 않거나 또는 극히 어려운 것이다. 폐의 깊은 곳으로 전달하는 데에는 약 2 미크론 미만 또는 약 2 미크론과 동일한 MMAD를 요구한다. 그러한 공기역학적 직경과 약 1의 밀도를 갖는 약물 입자는 약 2 미크론 미만 또는 약 2 미크론과 동일한 기하학적 직경(geometric diameter)을 가질 것이다. 공기 역학적 직경과 기하학적 입자 크기(geometric particle size)의 관계는 하기 식에 의해 나타내어진다.
공기역학적 직경 = 기하학적 직경(밀도)1 /2
Edwards et al .; and P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems," Respiratory Drug Delivery, 144-151, 145 페이지 (CRC Press, 1989)에서 컬럼 11의 18째-46째 줄을 참고한다. 약 2 미크론 미만 또는 약 2 미크론과 동일한 기하학적 입자 크기는 제트 밀링(jet milling)으로는 달성하기 어렵거나 또는 불가능하다: 즉, 이 공정은 미세화된 약물을 얻는데 사용된다. 본원 발명은 이러한 어려움을 나노입자형 크기로 된 약물 입자와 다양한 MMAD 크기를 갖는 응집체와 통합(incorporation)함으로써 극복하여, 폐의 깊은 곳으로 전달하는 것을 포함하여 기도(respiratory tract)의 다양한 부위가 약물의 표적이 되는 것을 허용한다.
폐의 깊은 곳으로 전달하는 것은 전신 투여를 목적으로 하는 약물에 대해 필요한데, 왜냐하면 폐의 깊은 곳으로 전달하는 것은 폐포를 통해 약물이 혈류로 빨리 흡수되도록 하여, 빠른 작용 개시를 가능하게 하기 때문이다.
비강 제제(nasal formulation)는 적절한 용매에 분산된 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 용액 또는 액체 상으로 된 상기 나노입자형 조성물과 표면 안정화제의 분산액 또는 현탁액 및 건조 분말의 제형으로 될 수 있다. 용액은 본원 발명에 따른 조성물과 적절한 용매 및 선택적으로는 하나 이상의 공용매(cosolvent)로 구성된다. 물은 대표적인 용매이다. 그러나, 조성물은 물에 단독으로 용해될 수 없고, 이러한 경우에는 용액을 형성하기 위해 하나 이상의 공용매가 사용되어야만 할 수 있다. 적절한 공용매로는 짧은-사슬의 알코올, 및 특히 에탄올을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 나노입자형 에어로졸은 빠른 코 흡수를 가능하게 한다. 이러한 에어로졸 조성물이 코 점막으로 전달될 때, 이것은 용해되고, 미세화된 약물 에어로졸 조성물보다 보다 빨리 그리고 보다 완벽하게 흡수되며, 이것은 약물 용해와 흡수 이전의 점액섬모 기전(mucociliary mechanism)에 의해 명백해질 수 있다.
비강 제제는 또한 분산액 또는 현탁액 제형으로 될 수 있다. 이러한 형태의 제제에서, 본원 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 현탁제와 함께 또는 현탁제 없이 물에서 분산된 또는 현탁된 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 제형으로 될 수 있다. 적절한 현탁제는 계면 활성제, 유화제 또는 표면 개조제이고, 이들은 공지된 유기성 및 무기성 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 수성 에어로졸 제제를 위해, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물은 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL의 농도로 존재한다(각각의 활성 성분을 위한 농도). 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 건조 분말 에어로졸 제제를 위해, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물은 바람직한 투여량에 따라, 약 0.05 mg/g 내지 약 990 mg/g의 농도로 존재한다(각각의 활성 성분을 위한 농도). 수성 에어로졸 제제를 위해서는 약 10 mg/mL 내지 약 600 mg/mL 농도의 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 약 10 mg/mL 내지 약 600 mg/mL 농도의 코르티코스테로이드, 건조 분말 에어로졸 제제를 위해서는 약 10 mg/mL 내지 약 990 mg/mL 농도의 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 약 10 mg/mL 내지 약 990 mg/mL 농도의 코르티코스테로이드로 본원 발명에 따른 조성물을 포함하도록 정의된, 농축된 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드 에어로졸이 특히 본원 발명에 포함된다. 이러한 제제는 통상적인 폐 네뷸라이저 치료(pulmonary nebulizer therapy)에서 발견되는 4 내지 20분의 투여 시간과 비교할 때, 짧은 투여 시간 즉 약 15초 미만으로 폐 또는 비강(nasal cavity)의 적절한 부위로 효과적인 전달을 제공한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 에어로졸 투여 제형은 약 5분 미만, 약 4분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만, 약 1분 미만, 약 45초 미만, 약 30초 미만, 약 15초 미만, 또는 약 10초 미만과 같은 시간으로, 류코트리엔 수용체 억제제와 코르티코스테로이드의 치료적 함량을 전달할 수 있다.
a. 본원 발명 조성물의 수성 에어로졸( aqueous aerosol )
코 또는 폐 투여를 위한 분산액의 하나의 실시 형태는 에어로졸이다. 본원 발명의 수성 제제는 수성 비히클에 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 하나 이상의 코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 콜로이드형 분산액을 포함하고, 이것은 에어-제트(air-jet) 또는 초음파 네뷸라이저(ultrasonic nebulizer)를 사용하여 에어로졸로 제제화된다. 이러한 수성 에어로졸 사용의 장점은 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 크기와, 통상적인 네뷸라이저에 의해 생성된 이러한 약물의 미세화된 입자와 액체 액적의 크기를 비교함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 통상적으로 미세화된 물질은 일반적으로 약 2 내지 약 5 미크론 또는 그 이상의 직경을 갖고, 이것은 의료용 네뷸라이저에 의해 생성된 액체 액적과 대략 동일한 크기이다. 대조적으로, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 상기 통상적인 에어로졸의 액적보다 상당히 더 작다. 따라서, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 포함하는 에어로졸은 약물 전달 효율을 개선한다. 이러한 에어로졸은 단위 투여 당, 보다 높은 수의 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 나노입자를 포함하여, 하나 이상의 약물 입자를 포함하는 각각이 에어로졸화된 액적을 만들게 한다(즉, 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자와 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자).
따라서, 본원 발명에 따른 조성물의 동일 투여량의 투여로, 더 많은 폐 또는 비강 표면적이 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 에어로졸 제제로 덮히게 된다.
이러한 수성 에어로졸을 사용으로 인한 또 다른 장점은 예를 들면 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드와 같은 수-불용성 조성물이 수성 제제를 통해 폐의 깊은 곳으로 전달되는 것을 가능한다는 것이다. 통상적인 미세화된 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드는 너무 커서, 네뷸라이저에 의해 생성되는 액적의 크기에 관계없이, 폐의 말초 부분(peripheral lung)에 도달할 수 없다. 본원 발명에 따른 조성물로 구성되는 수성 에어로졸은 매우 작은(약 0.5 내지 약 2 미크론) 수성 액적을 생성하는 네뷸라이저로 하여금, 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드와 같은, 좋지 못한 수 가용성 또는 수-불용성인 활성 약물이 나노입자 형태를 폐포에 전달하는 것을 가능하게 한다. 이러한 장치의 한 예는 CircularTM aerosol (Westmed Corp., Tucson, Ariz.)이다.
본원 발명에 따른 수성 에어로졸의 또 다른 장점은 초음파 네뷸라이저가 사용되어 본원 발명에 따른 좋지 못한 수 가용성 또는 수-불용성인 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드 조성물을 폐로 전달할 수 있다는 것이다. 통상적으로 미세화된 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드와는 달리, 본원 발명의 나노입자형 조성물은 쉽게 에어로졸화되고, 좋은 생체 외 집적(in vitro deposition) 특성을 보여준다. 이러한 수성 에어로졸의 특별한 장점은 본원 발명에 따른 조성물로 구성되는 나노입자로 하여금 에어로졸화된 액적의 크기를 조절하는 매우 작은 오리피스(orifice)를 통과하도록 요구하는 초음파 네뷸라이저에 의하여, 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드와 같은 수-불용성인 또는 좋지 못한 수 가용성인 활성 성분이 에어로졸화되는 것을 가능하게 한다는 것이다. 통상적인 약물은 그 구멍을 막을 것으로 예상되는 반면에, 본원 발명의 나노입자는 훨씬 더 작아서 어려움 없이 구멍을 통과할 수 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명 수성 에어로졸의 모든 액체형 분산액 액적이 실질적으로 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자, 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자, 또는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자와 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자를 포함하고 있다.
b. 본원 발명 조성물의 건조 분말 에어로졸
건조 분말 흡입 제제는 본원 발명에 따른 수성 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 분산액 및/또는 수성 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액을 분무-건조함으로써 제조될 수 있다. 택일적으로, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 포함하는 건조 분말은 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 분산액을 동결-건조함으로써 제조될 수 있다. 분무-건조된 및 동결-건조된 나노입자형 분말의 배합은 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI)와 가압된 정량식 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 모두에 사용될 수 있다.
건조 분말의 탈집적(deaggregation)과 에어로졸화를 수반하는 건조 분말 흡입기(DPI)는 보통, 약물 투여량을 전달하도록 장치를 통해 끌어당겨진 들이마신 공기의 분출에 의존한다. 이러한 장치는 예를 들면, 흡인 단계와 주입 단계를 갖는 공기에 의한 분말 방사기(pneumatic powder ejector)에 관한 것인 미국특허 제4,807,814호; 축 방향의 공기 흐름 튜브를 갖고 있는 손에-잡히는 분말 분산기를 기술하고 있는 SU 628930 (요약서); 벤튜리 제한의 축방향 공기 입구 튜브 상류를 가진 벤튜리 이덕터(venturi eductor)를 기술하고 있는 Fox et al ., Powder and Bulk Engineering, 33-36쪽 (1988 3월); 접을 수 있는 확장 챔버를 가진 손에-잡히는 분말 분산기를 기술하고 있는 EP 347 779호; 및 미국특허 제5,785,049호에서 기술되어 있다. 이러한 참조 문헌의 전체적인 내용은 참조용으로 본원 명세서에서 통합되어 있고, 이들은 약물의 건조 분말 전달 장치에 관한 것이다.
또한, 건조 분말 흡입 제제는 에어로졸 제제의 수단에 의해 전달될 수 있다. 분말은 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물의 흡입가능한 응집체, 또는 본원 발명에 따른 하나 이상의 파묻혀 있는(embedded) 조성물을 포함하는 희석제의 흡입 가능한 입자를 포함할 수 있다. 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 분말은 분무 건조 또는 동결 건조(얼려서 건조함)에 의해 물을 제거함으로써 나노입자의 수성 분산액으로부터 제조될 수 있다. 분무 건조는 동결 건조보다 시간이 덜 소비되고 비용이 덜 비싸서, 비용상 더 효과적이다.
건조 분말 에어로졸 전달 장치는 본원 발명에 따른 조성물의 목적으로 하는 양을 정확하게, 정밀하게 및 반복적으로 전달할 수 있어야 한다. 또한, 이러한 장치는 건조 분말을 호흡 가능한 크기의 개별적인 분자들로 완전히 분산시킬 수 있어야 한다. 직경이 2-3 미크론인 통상적으로 미세화된 약물 입자는 가끔 이러한 분말에 존재하는 정전기적 응집력때문에, 작은 함량에서는 정량하여 분산하기 어렵다. 이러한 어려움은 전달 장치에서 약물의 손실뿐만 아니라, 불완전한 분말 분산과 최적 이하의 폐 전달을 초래할 수 있다. 많은 약물 화합물은 폐의 깊은 곳으로의 전달과 전신 흡수를 목적으로 한다. 통상적으로 제조되는 건조 분말의 평균 입자 크기는 통상 2-3 미크론의 범위에 있으므로, 실질적으로 폐포 부위에 도달하는 물질의 소부분은 매우 작을 수 있다. 따라서, 폐 특히 폐포 부위로 미세화된 건조 분말을 전달하는 것은 분말 자체의 특징 때문에, 일반적으로 매우 효과적이지 못하다.
본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 건조 분말 에어로졸은 비교가능한 미분화된 약물보다 더 작게 만들어질 수 있어, 폐의 깊은 곳으로 효과적인 전달을 위해 적절하다. 또한, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물의 응집체는 기하학적으로 구형이고, 좋은 유동성을 갖고 있어서, 투여량 정량과 투여된 조성물의 폐 또는 비강에서의 집적을 도와준다.
건조된 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 DPI와 pMDI 모두에서 사용될 수 있다(본원 발명의 내용에서, "건조"는 약 5% 미만의 물을 포함하는 조성물을 지칭한다). 나노입자형 에어로졸 제제는 Bosch 등에 의해 의한 미국특허 제6,811,767호에서 기술되어 있고, 이것은 특히 참조 문헌으로서 구체적으로 본원 명세서에서 통합되어 있다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 건조 분말의 모든 응집체는 실질적으로 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자, 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자, 또는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자와 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자를 포함한다.
i. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 조성물을 포함하는 분무-건조된 분말
본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 포함하는 분말은 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물과 표면 안정화제의 수성 분산액을 분무 건조하여, 본원 발명에 따른 집적화된 나노입자형 조성물로 구성되는 건조 분말을 형성함으로써 만들어질 수 있다. 응집체는 폐의 깊은 곳으로 전달을 위해 적절한 약 1 내지 약 2 미크론의 크기를 가질 수 있다. 응집체 입자 크기는 상층 기관지 부위 또는 코 점막과 같은 택일적인 전달 부위를 표적으로 하기 위해, 분무 건조된 분산액에 있는 본원 발명에 따른 조성물의 농도를 증가시킴으로써 또는 분무 건조기에 의해 생성되는 액적 크기를 증가시킴으로써, 증가시킬 수 있다.
택일적으로, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물과 표면 안정화제의 수성 분산액은 분무 건조될 때 흡입 가능한 희석제 입자를 형성하는 락토오스 또는 만니톨과 같은 가용화된 희석제를 포함할 수 있고, 이들 각각은 하나 이상의 파묻혀 있는 나노입자형 약물과 이에 흡착되어 있는 표면 변경제를 포함한다. 희석제 나노입자는 폐의 깊은 곳 전달을 위해 적절한, 약 1 내지 약 2 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 희석제 입자 크기는 분무 건조하기 전에 수성 분산액에서 가용화된 희석제 농도를 증가시킴으로써 또는 분무 건조기에 의해 생성된 액적 크기를 증가시킴으로써, 상층 기관지 부위 또는 코 점막과 같은 또 다른 전달 부위를 표적으로 하도록 증가시킬 수 있다.
분무-건조된 분말은 DPI 또는 pMDI에서 단독으로 또는 동결 건조된 나노입자형 분말과 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 분무-건조된 분말은 재구성되고 제트 또는 초음파 네뷸라이저에서 사용되어 흡입 가능한 액적 크기를 갖는 수성 분산액을 생성할 수 있고, 이때 각각의 액적은 본원 발명에 따른 하나 이상의 나노입자형 조성물을 포함한다. 또한, 농축된 나노입자형 분산액이 본원 발명의 이러한 실시 형태에서 사용될 수 있다.
ii . 나노입자형 조성물을 포함하는 동결-건조된 분말
또한, 나노입자형 분산액의 형태로 된, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 동결-건조하여 코 또는 폐 전달을 위해 적절한 분말을 수득할 수 있다. 이러한 분말은 표면 안정화제를 갖는 본원 발명에 따른 집적된 나노입자형 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 응집체들은 흡입 가능한 범위 즉, 약 2 내지 약 5 미크론 범위 내에 크기를 가질 수 있다. 보다 크기가 큰 응집체 입자 크기는 코 점막과 같은 또 다른 전달 부위를 표적으로 하기 위해 수득될 수 있다.
또한, 적절한 입자 크기의 동결 건조된 분말은 락토오스 또는 만니톨과 같은 가용화된 희석제를 추가로 포함하는, 본원 발명에 따른 조성물과 표면 개조제의 수성 분산액을 동결 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 예에서, 동결 건조된 분말은 흡입 가능한 희석제 입자를 포함하고, 이때 입자 각각은 나노입자 형태로 된 본원 발명에 따른 하나 이상의 파묻혀 있는 나노입자형 조성물을 포함한다.
동결-건조된 분말은 DPI 또는 pMI에서, 단독으로 또는 분무-건조된 나노입자형 분말과 함께 배합되어 사용될 수 있다. 또한, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 동결-건조된 분말은 제트 또는 초음파 네뷸라이저에서 재구성되고 사용되어 흡입 가능한 액적 크기를 갖는 수성 분산액을 생성할 수 있고, 이때 각각의 액적은 본원 발명에 따른 하나 이상의 나노입자형 조성물을 포함한다. 또한, 농축된 나노입자형 분산액이 본원 발명의 이러한 실시 형태에서 사용될 수 있다.
c. 추진제-기초하는 에어로졸(Propellant-Based Aerosol)
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 포함하는 추진제-기초하는 MDI(정량식 흡입기)를 위한 제조 방법과 조성물에 관한 것이다. pMDI(가압된 정량식 흡입기)는 (1) 분리된 류코트리엔 수용체 안타고니스트 나노입자, 분리된 코르티코스테로이드 나노입자, 및 표면 안정화제(들), (2) 나노입자와 표면 안정화제(들)의 응집체, (3) 파묻혀 있는 나노입자와 표면 안정화제(들)를 포함하는 운동성 희석제 입자(motive diluent particle), 또는 (4) 용매 및/또는 추진에 넣은 약물의 용액 또는 이들의 배합을 포함할 수 있다. pMDI는 비강, 폐의 전도성 기도(conducting airway) 또는 폐포를 표적으로 하는데 사용될 수 있다. 통상적인 제제와 비교할 때, 본원 발명은 폐의 깊은 부위로의 전달을 증가시키는데, 왜냐하면 흡입된 류코트리엔 수용체 안타고니스트 나노입자, 택일적으로는 코르티코스테로이드 나노입자는 통상적으로 미세화된 물질보다 더 작아서(<2 미크론), 미세화된 약물에 비교할 때 보다 넓은 점막 또는 폐포 표면에 분배될 수 있기 때문이다.
본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 pMDI는 염소화된 또는 비-염소화된(non-chlorinated) 추진제를 사용할 수 있다. 농축된 에어로졸 용액 또는 나노입자형 에어로졸 제제가 또한 pMDI에 사용될 수 있다.
안구용 제제는 적절한 용매에 넣은 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물 또는 액체 상에 넣은 그의 분산액 또는 그의 현탁액과 안정화제로 구성되는 용액의 형태로 되고, 이들의 상세 내용이 상기에서 규정되어 있다.
E. 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 제제의 제조 방법
나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 예를 들면, 밀링, 균질화, 침전 또는 초임계 유체 입자 생성 방법과 같은, 당해 분야에서 알려져 있는 소정의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 조성물을 제조하는 대표적인 방법은 미국특허 제5,145,684호에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성되는 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 급속 용해성 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성 제제, 연장 방출성 제제, 박동성 방출 제제, 즉시 방출성과 제어 방출성의 혼합 제제 등과 같은 고체, 반-고체(semi-solid), 또는 액체 투여 제제로 사용될 수 있다. 본원 발명에서, 에어로졸과 주사가능한 투여 제형이 바람직하다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 제제의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 (1) 류코트리엔 수용체 안타고니스트가 난용성인(poorly soluble) 액체 분산 매질에서 상기 약물의 바람직한 투여 함량을 분산시키는 단계; 및 (2) 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 입자 크기를 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 상기 분산 매질로 첨가될 수 있다. 상기 액체 분산 매질은 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리적 pH, 예를 들면 약 3.0 내지 약 8.0의 범위 내에 유지될 수 있고; 보다 바람직하게는 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 5.0 내지 약 7.5의 범위 내에 유지될 수 있다. 바람직하게는, 크기를 감소시키는 공정 동안에 사용되는 분산 매질은 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리세롤과 같이 활성 성분이 난용성인 소정의 분산 매질이 사용될 수 있지만, 수성이다.
나노입자형 코르티스테로이드가 조성물에서 사용된다면, 이때 코르티스테로이드는 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 함께 동시에 크기가 줄어들 수 있고, 또는 코르티코스테로이드는 분리된 크기 감소 공정에서 줄어들 수 있다. 대표적인 방법은 (1) 코르티스테로이드가 난용성인 액체 분산 매질에 상기 약물의 바람직한 투여 함량을 분산시키는 단계; 및 (2) 코르티코스테로이드의 입자 크기를 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 기계적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 코르티코스테로이드의 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 상기 분산 매질에 첨가될 수 있다. 또한, 상기 표면 안정화제는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제와 동일하거나 또는 다를 수 있다. 액체 분산 매질은 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리적 pH, 예를 들면 약 3.0 내지 약 8.0의 범위 내에 유지될 수 있고; 보다 바람직하게는 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 5.0 내지 약 7.5의 범위 내에 유지될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 크기를 감소시키는 공정 동안에 사용되는 분산 매질은 수성이다.
입자 크기 감소 방법을 사용하여, 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드의 입자 크기는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기까지 감소된다. 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드의 입자 크기 감소를 위해 기계적인 힘을 제공하는 효율적인 방법은 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 Microfluidizer® (Microfluidics Corp.)로 균질화하는 것을 포함한다. 볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 안정화기, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.
1. 밀링을 사용하는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 입자 크기 감소
매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 약물, 안정화기 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 약물이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 매질을 휘젓어, 약물 입자 크기를 줄이게 된다.
류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드는 이들이 본질적으로 불용성인 액체 매질로 첨가되어 프리믹스(premix)를 형성할 수 있다. 표면 안정화제는 프리믹스에 존재할 수 있고 또는 이것은 입자 크기를 감소시킨 다음에 약물 분산액에 첨가될 수 있다. 프리믹스는 기계적인 수단을 가함으로써 곧바로 사용되어, 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 평균 입자 크기를 약 2000 nm 미만까지 줄일 수 있다. 마모를 위해 볼 밀링이 사용될 때에는, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액성 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(recirculating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.
류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 입자 크기를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 기계적인 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 특정 기계적 수단 및 선택된 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 5일까지 또는 그 이상의 공정 시간이 요구될 수 있다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다.
류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 입자를 상당히 분해시키지 않는 온도에서, 류코트리리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 분자 크기를 줄여야만 한다. 약 30℃ 미만에서 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.
분쇄용 매질( grinding media )
입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄용 매질은 바람직하게는 구형인 딱딱한 매질, 또는 약 3 mm 미만 보다 바람직하게는 약 1 mm 미만의 평균 크기를 갖는 형태의 입자로부터 선택될 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게는 보다 짧은 공정 시간으로 본원 발명의 입자를 제공할 수 있고, 밀링 장치에 더 적은 마멸을 가져오게 할 수 있다. 분쇄용 매질을 위한 물질의 선택은 중요하다고 생각되지 않는다. 마그네시아로 안정화된 95% ZrO과 같은 지르코늄 산화물, 지르코늄 실리케이트, 세라믹, 스테인레스 스틸, 티타니아(titania), 알루미나, 이트륨으로 안정화된 95% ZrO, 유리 분쇄용 매질 및 폴리머성 분쇄용 매질이 대표적인 분쇄용 물질이다. 분쇄용 매질은 폴리머성 레진 또는 다른 절절한 소재로 필수적으로 구성되는, 예를 들면 비드와 같은 바람직하게는 실질적으로 구형 형태로 된 입자를 포함할 수 있다. 택일적으로, 분쇄용 매질은 코어(core)에 흡착된 폴리머성 레진의 코팅을 갖는 코어를 포함할 수 있다. 폴리머성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0g/cm3의 밀도를 가질 수 있다.
일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 충분히 단단하고 부서러짐성(friability)이 있어서 분쇄 동안에 깍이거나 또는 부서지는 것을 피할 수 있도록 해야 한다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠과 가교 결합된 폴리스티렌과 같은 가교 결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머(copolymer); 폴리카보네이트; Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머; 폴리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 Teflon® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록세인과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성일 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 락티드와 글리콜리드의 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드)코폴리머, 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일 히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠(phosphazene))을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 유리하게는 매질 자체의 오염은 신체로부터 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사시킬 수 있다.
분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 크기의 범위에 있다. 미세 분쇄를 위해, 분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm 크기가 된다.
바람직한 분쇄 공정에서, 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 입자는 연속적으로 만들어진다. 이러한 방법은 밀링 챔버에 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 활성 성분을 연속적으로 주입하는 단계, 상기 화합물을 분쇄용 매질과 접촉시키면서 챔버 내에서 입자 크기를 감소시키는 단계, 및 밀링 챔버로부터 나노입자형 활성 성분을 연속적으로 제거하는 단계를 포함한다.
분쇄용 매질은 간단한 여과, 메쉬 여과 또는 스크린을 통한 체질, 및 그 등가물과 같은 2차 공정에서, 통상적인 분리 방법을 사용하여 밀링된 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드로부터 분리된다. 원심 분리와 같은 다른 분리 방법이 또한 사용될 수 있다.
멸균된 제품 제조
주사가능한 조성물의 개발은 멸균된 생성물의 제조를 필요로 한다. 본원 발명의 제조 공정은 통상적으로 공지되어 있는 멸균된 현탁액의 제조 공정과 유사하다. 통상적인 멸균된 현탁액의 제조 공저에 대한 흐름도는 하기와 같다:
Figure 112007073269569-PCT00002
소괄호에서 선택적인 단계로 나타낸 바와 같이, 공정 중 일부는 입자 크기 감소 방법 및/또는 멸균 방법에 종속된다. 예를 들면, 매질을 사용하지 않는 밀링 방법의 경우에는, 매질 조건화(media conditioning) 단계는 필요하지 않다. 최종 멸균이 화학적 및/또는 물리적 불안정성으로 인해 가능하지 않다면, 방부 처리가 사용될 수 있다.
2. 균질화를 사용한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 입자 크기 감소
균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 약물, 안정화기 및 액체 (또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 안정화기가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 인터액션 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다. 구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 사용 방법에 관한 것이다.
3. 침전을 사용한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 /코르티코스테로이드 입자 크기 감소
바람직한 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 분산액을 생성하기 위한 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 소정의 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물 없이, 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성을 증가시키는 표면 활성 물질의 존재 하에서, 본원 발명에 따른 조성물의 나노입자형 입자의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이러한 방법으로는 예를 들면, (1) 본원 발명에 따른 류코트리엔 수용체 안타고니스트 및/또는 코르티코스테로이드 조성물을 적절한 용매에서 용해시키면서 혼합하는 단계; (2) 단계 (1)의 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 혼합하면서 첨가하여 투명한 용액을 생성하는 단계; 및 (3) 적절한 비용매(nonsolvent)를 사용하여 단계 (2)의 제제를 혼합하면서 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음에 상기 제조 방법은 만약 존재한다면 소정의 생성된 염을 투석 또는 정용 여과(diafiltration)에 의해 제거하고, 통상적인 방법으로 분산액을 농축시키는 단계로 진행될 수 있다. 그 결과 생성된 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트(및 선택적으로는 나노입자형 코르티코스테로이드를 포함함) 조성물은 액체 네뷸라이저에서 사용될 수 있고 또는 DPI 또는 pMDI에서 사용하기 위한 건조된 분말을 생성하도록 처리될 수 있다.
4. 에어로졸 제제의 제조 방법
에어로졸 투여를 위한 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물은 예를 들면, (1) 분쇄, 균질화, 침전, 또는 초임계 유체 입자 생성 방법에 의해 수득된, 본원 발명에 따른 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 수성 분산액을 분무함으로써; (2) 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체, 하나 이상의 코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물의 응집체의 건조 분말을 에어로졸화함으로써(에어로졸화된 조성물은 희석제를 추가로 포함할 수 있음); 또는 (3) 본원 발명에 따른 조성물이 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체, 하나 이상의 코르티코스테로이드, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는, 본원 발명에 따른 조성물의 나노입자형 응집체의 비-수성 추진제에서의 현탁액을 에어로졸화함으로써 제조될 수 있다. 희석제를 추가로 포함할 수 있는, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물과 표면 안정화제의 응집체는 비-가압된 또는 가압된 비-수성 시스템에서 제조될 수 있다. 또한, 농축된 에어로졸 제제가 이러한 방법에 의해 제조될 수 있다.
5. 비-수성 비- 가압된 밀링 시스템
비-수성, 비-가압된 밀링 시스템에서는, 실온에서 약 1 atm 또는 그 미만의 증기압을 가지며 본원 발명에 따라 선택적으로는 코르티코스테로이드를 포함하는 류코트리엔 수용체 안타고니스트 조성물이 본질적으로 불용성인 비-수성 액체가 습식 밀링 매질로 사용되어, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 제조하게 된다. 이러한 공정에서는, 본원 발명에 따른 조성물(류코트리엔 수용체 안타고니스트 및 선택적으로는 코르티코스테로이드)과 표면 안정화제로 구성되는 슬러리가 비-수성 매질에서 밀링되어, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 생성하게 된다. 적절한 비-수성 매질의 예로는 에탄올, 트리클로로모노플루오로메탄, (CFC-11), 및 디클로로테트라플루오로에탄 (CFC-114)을 포함한다. CFC-11을 사용하는 장점은 CFC-114는 증발을 피하기 위해 보다 제어된 조건을 필요로 하는 반면에, CFC-11은 단지 최저로 냉각된 실온 조건에서 취급될 수 있다는 점이다. 밀링이 완료된 후, 액체 매질이 진공 또는 가열 하에 제거되어 회수될 수 있고, 그 결과 본원 발명에 따른 나노입자 조성물로 구성되는 건조된 나노입자형 조성물을 생성할 수 있다. 그런 다음, 건조된 조성물은 적절한 용기에 채워지고, 최종 추진제가 충진될 수 있다. 이상적으로는 염소화된 탄화수소를 포함하지 않는, 대표적인 최종 생성물 추진제로는 HFA-134a(테트라플루오로에탄)와 HFA-227(헵타플루오로프로판)을 포함한다. 환경상의 이유로 인해 비-염소화된 추진제가 바람직할 수 있지만, 염소화된 추진제가 본원 발명의 실시 형태에서 또한 사용될 수 있다.
6. 비-수성 가압된 밀링 시스템
비-수성, 가압된 밀링 시스템에서는, 실온에서 1 atm 보다 상당히 큰 증기압을 갖는 비-수성 액체 매질이 밀링 공정에서 사용되어, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물로 구성되는 조성물을 제조하게 된다. 밀링 매질이 적절한 할로겐화된 탄화수소 추진제라면, 그 결과 생성되는 분산액은 적절한 pMDI 용기에 바로 채워질 수 있다. 택일적으로는, 밀링 매질은 진공 또는 가열하에서 제거되고 회수되어, 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물로 구성되는 건조된 조성물을 생성할 수 있다. 그런 다음 이 조성물은 적절한 용기에 채워질 수 있고, pMDI에서 사용하기 위해 적절한 추진제가 충진될 수 있다.
7. 분무-건조된 분말 에어로졸 제제
분무 건조는 액체 매질에서 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물로 구성되는 조성물의 입자 크기를 감소시킨 다음에, 나노입자형 약물 입자를 포함하는 분말을 얻기 위해 사용되는 방법이다. 일반적으로, 액체 매질이 실온에서 약 1 atm 미만의 증기압을 가질 때 분무 건조가 사용된다. 분무-건조기는 액체 증발과 분말 포집을 위한 장치이다. 용액 또는 현탁액인 액체 시료가 분무기 노즐로 공급된다. 노즐은 직경이 약 20 내지 약 100 ㎛ 범위 내로 시료의 액적을 생성하고, 그런 다음 이것은 캐리어 가스에 의해 건조 챔버(drying chamber)로 이동된다. 캐리어 가스의 온도는 통상적으로 약 80℃ 내지 약 200℃가 된다. 액적은 급속 액체 증발을 거쳐, 건조된 입자가 되고, 사이클론 장치 아래에 있는 특정 레저버(reservoir)에 포집된다.
액체 시료가 본원 발명에 따른 조성물의 나노입자와 표면 변경제의 수성 분산액을 포함한다면, 포집된 생성물은 본원 발명에 따른 조성물로 구성되는 나노입자의 구형 응집체를 포함할 것이다. 액체 시료가 비활성 희석제 물질(락토오즈 또는 만니톨과 같은 것)이 용해된 나노입자의 수성 분산액을 포함한다면, 포집된 생성물은 본원 발명에 따른 파묻혀 있는 나노입자형 조성물을 포함하는 희석제(예를 들면, 락토오즈 또는 만니톨) 입자를 포함할 것이다. 포집된 생성물의 최종 크기는 조절될 수 있고, 액체 시료에서 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물 및/또는 희석제의 농도뿐만 아니라, 분무-건조기 노즐에 의해 생성되는 액적 크기에 달려있다. 폐의 깊은 곳으로 전달하기 위해서는, 포집된 생성물 크기가 직경이 약 2 미크론 미만이 되는 것이 바람직하고, 전도성 기도로 전달하기 위해서는, 포집된 생성물 크기가 직경이 약 2 내지 약 6 미크론이 되는 것이 바람직하고, 코에 의한 전달을 위해서는, 포집된 생성물 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이 바람직하다. 그런 다음, 포집된 생성물은 폐에 의한 전달 또는 코에 의한 전달을 위해 통상적인 DPI에 사용될 수 있고, pMDI에서의 사용을 위해 추진제에 분산될 수 있고, 또는 입자들은 네뷸라이저에서의 사용을 위해 물에서 재구성될 수 있다.
소정의 실시예에서, 최종 생성물의 계량 특성(metering property)을 개선하기 위해 분무-건조된 물질에 비활성 캐리어를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 특히 분무 건조된 분말이 매우 작을 때(약 5 미크론 미만) 또는 투여량 계량은 어렵지만 의도하고자 하는 투여량이 극도로 작을 때의 상황이 될 수 있다. 일반적으로, 이러한 캐리어 입자(또는 증량제(bulking agent)로 알려져 있음)는 너무 커서 폐로 전달될 수 없고 단순히 입과 목에서 충돌하여 삼켜지게 된다. 이러한 캐리어는 통상적으로 락토오즈, 만니톨, 또는 트레할로스를 포함한다. 폴리사카라이드와 셀룰로오스 화합물(cellulosic)을 포함하는 다른 비활성 물질이 또한 캐리어로 사용될 수 있다.
본원 발명에 따른 나노입자형 조성물을 포함하는 분무-건조된 분말은 통상적인 DPI에서 사용될 수 있고, pMDI에서의 사용을 위해 추진제에 분산될 수 있고, 또는 네뷸라이저와 함께 사용하기 위해 액체 매질에서 재구성될 수 있다.
8. 동결-건조된 나노입자형 조성물
녹는 점이 낮아(예를 들면, 약 70 내지 약 150℃) 열에 의해 또는 예를 들면 생물의 생태에 의해 변성되거나 또는 불안정하게 되는 본원 발명에 따른 조성물의 경우, 건조 분말 나노입자형 조성물을 수득하기 위해서는 증발에 비해 승화가 바람직하다. 왜냐하면 승화는 분무-건조와 관련되는 고온 공정을 회피하기 때문이다. 또한, 동결-건조 또는 동결건조로 알려진 승화는 특히 생물학적인 생성물을 위해, 본원 발명에 따른 조성물의 보존 안정성(shelf stability)을 증가시킬 수 있기 때문이다. 또한, 동결-건조된 입자는 재구성되어 네뷸라이저에서 사용될 수 있다. 본원 발명에 따른 조성물의 동결-건조된 나노입자형 응집체는 코 전달 또는 폐 전달 중 어느 하나를 위해 건조 분말 중간체와 혼합될 수 있고 또는 DPI와 pMDI에서 단독으로 사용될 수 있다.
승화는 생성물을 동결시키고 얻은 시료를 강한 진공 조건을 거치도록 하는 것을 포함한다. 이것은 생성된 얼음이 고체 상태로부터 증기 상태로 바로 변화되도록 한다. 이러한 공정은 매우 효과적이어서, 분무-건조보다 더 큰 수득률을 제공한다. 그 결과 생성된 동결-건조된 생성물은 본원 발명에 따른 나노입자형 조성물과 개조제(들)를 포함한다. 본원 발명에 따른 조성물은 통상적으로 응집된 상태로 존재하고, 단독으로 흡입을 위해(폐 또는 코 중 어느 하나), 희석제 물질(락토오즈, 만니톨 등)과 함께, DPI 또는 pMDI에 사용될 수 있고, 또는 네뷸라이저에서 사용하기 위해 재구성될 수 있다.
F. 치료 방법
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 천식, 폐기종, 호흡 장애 증후군(respiratory distress syndrome), 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관 이식 거부 반응(organ-transplant rejection), 결핵 및 폐의 다른 감염, 진균 감염, 후천성 면역 결핍증과 관련된 호흡기 질환과 같은 호흡기-관련된 질환의 예방 또는 치료와 종양학, 및 항구토제, 진통제, 심장혈관제 등의 전신 투여를 위한, 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물을 사용하는 인간을 포함한 포유 동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 제제와 방법은 본원 발명에 따른 투여된 조성물에 의한 폐 및 코 표면 범위를 개선시킨다.
이러한 방법은 소정의 적절한 방법을 통하여, 본원 발명의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 조성물의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 에어로졸 투여 제형으로 투여된다. 본원 발명의 수성 및 건조 분말 에어로졸 모두는 천식, 폐기종, 호흡 장애 증후군, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관 이식 거부 반응, 결핵 및 폐의 다른 감염, 진균 감염, 후천성 면역 결핍증과 관련된 호흡기 질환과 같은 호흡기-관련된 질환의 예방 또는 치료와 종양학, 및 항구토제, 진통제, 심장혈관제 등의 전신 투여에 특히 유용하다. 상기 제제와 방법은 본원 발명에 따른 투여된 조성물에 의한 폐 및 코 표면 범위를 개선시킨다.
당업자들은 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드의 유효량은 경험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 형태가 존재한다면, 이것은 순수한 형태로 존재할 수 있고, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구체 약물 형태로 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 선택되는 투여량 수준은 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드의 역가, 목표로 하는 치료 기간, 및 다른 요소에 의존한다.
하루 투여량을 보충하기 위해 사용될 수 있도록 투여 단위 조성물은 그와 같은 투여량 중 약수의(submultiple) 양을 포함할 수 있다. 그러나, 소정의 특정 환자를 위한 특정 투여량 정도는 다양한 인자: 이루고자 하는 세포의 또는 생리적인 반응의 형태와 정도; 사용되는 특정 약물 또는 조성물의 활성; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 섭취 상태; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 약물과 병행하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 동등한 인자에 따라 달라짐을 알 것이다.
본원 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 본원 발명의 조성물, 방법, 및 용도에 있어 다양한 개조와 변형이 일어날 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 본원 발명의 개조와 변형이 첨부된 청구 범위와 그 등가물의 범위 내에 포함된다면, 이들을 포함한다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 2.0% (w/w) Plasdone® S-630(코포비돈(copovidone) K25-34)과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(attrition media)(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 14일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 1에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00003
상기 결과는 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물이 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 안정함을 입증한다.
실시예 2
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고, Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨) 5% (w/w) 수 성 분산액을 Pharmacoat® 603(히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)) 2.0% (w/w)와 배합하였다. 얻은 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical Co.) (89％ 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm에서 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 자피르루카스트 입자 평균 크기는 189 nm이었고, D50은 179 nm이었고, D90은 253 nm이었고, D95는 289 nm이었다(시료를 소니케이션하지 않고, 이 측정을 수행하였다). 60초 소니케이션한 후, 증류수에서의 두 번째 측정에서, 자피르루카스트의 평균 입자 크기는 188 nm이었고, D50은 178 nm이었고, D90은 253 nm이었고, D95는 288 nm이었다
밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 14일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 2에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00004
상기 결과는 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물은 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 안정함을 입증한다.
실시예 3
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 1.5% (w/w) Tween® 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르)과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 14일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 3에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00005
상기 결과는 D50이 2 미크론 미만이기 때문에 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물이 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 상당히 안정함을 입증한다. 그러나, 중간 정도의 입자 크기 성장을 관찰해보면 특히 보다 높은 온도에서 관찰해보면, 이 제제는 본원 발명을 위해 적절하지만, 반드시 바람직한 제제는 아니다.
실시예 4
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노 입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 1.5% (w/w) Pluronic® F108 (폴록사머 308)과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 12일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 4에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00006
상기 결과는 D50이 2 미크론 미만이기 때문에, 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물이 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 상당히 안정함을 입증한다.
실시예 5
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 2.0% (w/w) Plasdone(폴리비닐피롤리돈) K29/32과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 12일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 5에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00007
상기 결과는 D50이 2 미크론 미만이기 때문에 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물은 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 상당히 안정함을 입증한다.
실시예 6
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 1.25% (w/w) Lutrol® F68(폴록사머 188)과 0.05% (w/w) 도쿠세이트 소듐(DOSS)과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 12일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 6에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00008
상기 결과는 D50이 2 미트론 미만이기 때문에, 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물이 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 상당히 안정함을 입증한다.
실시예 7
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 1.25% (w/w) Plasdone® C-15 (포비돈 K15.5-17.5)와 0.05% (w/w) 소듐 데옥시콜레이트와 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 또한, 밀링된 자피르루카스트의 안정성을 다양한 온도 조건에서 14일 기간 동안 측정하였다. 안정성 테스트의 결과를 하기 표 7에서 보여준다.
Figure 112007073269569-PCT00009
상기 결과는 D50이 2 미크론 미만이기 때문에, 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증하고, 나노입자형 자피르루카스트 조성물이 연장된 시간이 지난 후 실온과 높인 온도에서 상당히 안정함을 입증한다.
실시예 8
이 실시예의 목적은 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
자피르루카스트(Camida(Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, 아일랜드)에 의해 공급되고 Morepen Laboratories Limited(Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)에 의해 제조됨)의 5% (w/w) 수성 분산액을 1.5% (w/w) 틸록사폴(Tyloxapol)과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 자피르루카스트 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다.
Figure 112007073269569-PCT00010
상기 결과는 D50이 2 미크론 미만이기 때문에 나노입자형 자피르루카스트 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 9
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
트리암시놀론 아세토니드(PMRS에 의해 공급됨;Lot No. R10829)의 5% (w/w) 수성 분산액을 2% (w/w) Plasdone® S-630 (코포비돈 K25-34) 및 0.05% 도쿠세이트 소듐과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 측정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보여지지 않는 안정한 콜로이드형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 트리암시놀론 아세토니드 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 트리암시놀론 아세토니드 입자는 평균 크기가 330 nm, D50이 304 nm, 및 D90이 478 nm 이었다.
상기 결과는 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 10
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
트리암시놀론 아세토니드(PMRS에 의해 공급됨;Lot No. R10829)의 5% (w/w) 수성 분산액을 2.0% (w/w) 하이프로멜로스(Pharmacoat® 603) 및 0.05% 도쿠세이트 소듐과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 측정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보여지지 않는 안정한 콜로이드형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 트리암시놀론 아세토니드 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 트리암시놀론 아세토니드 입자는 평균 크기가 264 nm, D50이 259 nm, 및 D90이 356 nm 이었다.
상기 결과는 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 11
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 부데소니드의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
부데소니드(Sicor Pharmaceuticals, Inc.) 5% (w/w) 수성 분산액을 0.5% (w/w) Tween® 80과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 부데소니드 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 결정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보이지 않는 안정한 콜로이드형 부데소니드 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 부데소니드 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 부데소니드 입자는 평균 크기가 296 nm, D50이 289 nm, 및 D90이 384 nm 이었다.
상기 결과는 나노입자형 부데소니드 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 12
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 부데소니드의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
부데소니드(Sicor Pharmaceuticals, Inc.) 5% (w/w) 수성 분산액을 1.5% (w/w) Pluronic® F108과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 부데소니드 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 결정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보이지 않는 안정한 콜로이드형 부데소니드 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 부데소니드 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 부데소니드 입자는 평균 크기가 304 nm, D50이 296 nm, 및 D90이 390 nm 이었다.
상기 결과는 나노입자형 부데소니드 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 13
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
플루티카손 프로피오네이트(Dey Laboratories, Inc.) 5% (w/w) 수성 분산액을 2% (w/w) 폴리비닐피롤리돈(PVP) K29/32 및 0.05% (w/w) 소듐 라우릴 술페이트(sodium lauryl sulfate, SLS)와 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 결정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보이지 않는 안정한 콜로이드형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 플루티카손 프로피오네이트 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 플루티카손 프로피오네이트 입자는 평균 크기가 140 nm, D50이 121 nm, 및 D90이 238 nm 이었다.
상기 결과는 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 14
이 실시예의 목적은 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 제제를 제조하는 것이었다.
플루티카손 프로피오네이트(Dey Laboratories, Inc.) 5% (w/w) 수성 분산액을 1.25% (w/w) Pluronic F68 및 0.05% (w/w) 도쿠세이트 소듐과 배합하였다. 얻은 이 혼합물을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 50 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 혼합물을 1333 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액의 안정성을 먼저 육안으로 결정하였다. 큰 결정 또는 응집체가 보이지 않는 안정한 콜로이드형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 관찰하였다. 다음에, 밀링된 플루티카손 프로피오네이트 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 밀링된 플루티카손 프로피오네이트 입자는 평균 크기가 293 nm, D50이 284 nm, 및 D90이 338 nm 이었다(모든 입자 크기를 60초 소니케이션한 후 측정하였다).
상기 결과는 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 15
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 1에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을, 실시예 9에서 제조한 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 자피르루카스트:코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트:코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지(micro-centrifuge) 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)(oil immersion objective)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 9에서 보여준다.
표 9
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 2% Plasdone® S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% Plasdone® S630 0.05% 도쿠세이트 소듐 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% Plasdone® S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% Plasdone® S630 0.05% 도쿠세이트 소듐 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% Plasdone® S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% Plasdone® S630 0.05% 도쿠세이트 소듐 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 16
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 2에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 10에서 제조한 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 10에서 보여준다.
표 10
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 2% HPMC 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC 0.05% 도쿠세이트 소듐 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% HPMC 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC 0.05% 도쿠세이트 소듐 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% HPMC 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC 0.05% 도쿠세이트 소듐 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 17
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 3에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나 노입자형 분산액을 실시예 11에서 제조한 코르티코스테로이드 부데소니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 11에서 보여준다.
표 11
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 0.5% Tween®80 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 0.5% Tween®80 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 0.5% Tween®80 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 부데소니드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 18
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류 코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 4에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 12에서 제조한 코르티코스테로이드 부데소니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 부데소니드 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 12에서 보여준다.
표 12
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.5% Plasdone® F108 5% 부데소니드 1.5% Plasdone® F108 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Plasdone® F108 5% 부데소니드 1.5% Plasdone® F108 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Plasdone® F108 5% 부데소니드 1.5% Plasdone® F108 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 부데소니드와 배합한 나노입자 형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 19
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 5에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 13에서 제조한 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 13에서 보여준다.
표 13
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 2% PVP K29/32 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% PVP K29/32 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% PVP K29/32 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 20
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 6에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 14에서 제조한 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 14에서 보여준다.
표 14
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.5% Lutrol®F68 0.05% DOSS 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Lutrol®F68 0.05% DOSS 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Lutrol®F68 0.05% DOSS 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 21
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 7에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 14에서 제조한 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 15에서 보여준다.
표 15
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.25% Plasdone C15 0.05% 데옥시콜릭산 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.25% Plasdone C15 0.05% 데옥시콜릭산 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.25% Plasdone C15 0.05% 데옥시콜릭산 5% 플루티카손 프로피오네이트 1.25% Lutrol®F68 0.05% DOSS 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 22
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 8에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 13에서 제조한 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 플루티카손 프로피오네이트 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 16에서 보여준다.
표 16
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.5% 틸록사폴 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% 틸록사폴 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% 틸록사폴 5% 플루티카손 프로피오네이트 2% PVP K29/32 0.05% SLS 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 23
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 1에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 10에서 제조한 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 트리암시놀론 아세토니드 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 17에서 보여준다.
표 17
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 2% Plasdone®S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC(603) 0.05% DOSS 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% Plasdone®S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC(603) 0.05% DOSS 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 2% Plasdone®S630 5% 트리암시놀론 아세토니드 2% HPMC(603) 0.05% DOSS 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 트리암시놀론 아세토니드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
실시예 24
이 실시예의 목적은 나노입자형 코르티코스테로이드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.
실시예 3에서 제조한 류코트리엔 수용체 안타고니스트 자피르루카스트의 나노입자형 분산액을 실시예 12에서 제조한 코르티코스테로이드 부데소니드의 나노입자형 분산액과 배합하였다. 나노입자형 자피르루카스트 분산액과 나노입자형 부데소니드 분산액을 자피르루카스트: 코르티코스테로이드의 다양한 비율, 1/10, 1/1, 또는 10/1로 배합하였다. 사용되는 자피르루카스트: 코르티코스테로이드 비율에 따라, 나노입자형 자피르루카스트 분산액 1, 5, 또는 10 ㎕를 나노입자형 코르티코스테로이드 분산액 10, 5 또는 1 ㎕에 첨가하였다.
두 개의 분산액을 마이크로-센트리퓨지 시험관에서 배합하였고 분석하기 전에 10초 동안 볼텍싱하였다. 볼텍싱된 분산액 중 5 ㎕를 현미경 슬라이드에 놓았고, Leica DMR(유침 대물)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 18에서 보여준다.
표 18
자피르루카스트 조성물 (A) 코르티코스테로이드 조성물 (B) A의 함량 B의 함량 비율 A/B 결과
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 1.5% Pluronic®F108 1 10 1/10 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 1.5% Pluronic®F108 5 5 1/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
5% 자피르루카스트 1.5% Tween®80 5% 부데소니드 1.5% Pluronic®F108 10 1 10/1 안정한 콜로이드형 분산액 큰 결정이나 응집체가 없음
상기 결과는 나노입자형 코르티코스테로이드 부데소니드와 배합한 나노입자형 류코트리엔 수용체 억제제 자피르루카스트를 포함하는 안정한 조성물의 성공적인 제조를 입증한다.
본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면, 다양한 개조 및 변경이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자들에게 있어서 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명의 개조와 변경이 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함된다면, 본원 발명은 이와 같은 개조와 변경을 포함한다.

Claims (25)

  1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트(antagonist);
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer); 및
    (c) 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 지레우톤(zileuton), 프란루카스트(pranlukast), 해양 해면체 레우케타 미크로라피스(Leucetta microraphis)로부터의 레우케타민(leucettamine) A 및 관련된 이미다졸 알칼로이드, ONO-4057, 및 LY293111, 이들의 염, 전구체 약물, 에스테르 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드(budesonide), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손(mometasone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루니솔라이드 반수화물(hemihydrate), 덱사메타손, 트리아민시놀론(triamincinolone), 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시노니드(fluocinonide), 베타메타손, 모메타손, 모 메타손 푸로에이트(furoate) 일수화물, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지고, 상기 코르티코스테로이드는 하나 이상의 표면 안정화제와 배합하여 존재하며, 상기 코르티코스테로이드 표면 안정화제는 상기 제1항의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 표면 안정화제와 동일하거나 또는 다를 수 있는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 입자는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 크기를 갖는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 류코트리엔 수용체 안타고 니스트 입자는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 크기를 갖는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/mL 이상, 약 100 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 400 mg/mL 이상, 및 약 600 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 류코트리엔 수용체 안타고니스트를 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/mL 이상, 약 100 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 400 mg/mL 이상, 및 약 600 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 코르티코스테로이드를 포함하는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 에어로졸로 제제화되고, 및
    (a) 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트의 함량은 약 0.1중량％ 내지 약 10중량％이거나;
    (b) 상기 코르티코스테로이드의 함량은 약 0.01중량％ 내지 약 10중량％의 범위가 될 수 있거나; 또는
    (c) (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 투여 제형으로 제제화되고, 상기 에어로졸은 상기 제1항의 조성물을 포함하는 액적(droplet)의 액체 분산액으로부터 형성되며, 상기 액적은 100 미크론 이하, 약 30 내지 약 60 미크론, 약 0.1 내지 약 10 미크론, 약 2 내지 약 6 미크론, 및 약 2 미크론 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량 중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 에어로졸의 실질적으로 모든 액체 분산액 액적이 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자, 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자, 또는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자 및 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자를 포함하는 것인 에어로졸 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 에어로졸(aqueous aerosol)로 제제화되고, 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL로 존재하며, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL로 존재하는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 투여 제형으로 제제화되고, 상기 에어로졸은 상기 제1항의 조성물의 응집체의 건조 분말로부터 형성되며, 상기 응집체는 100 미크론 이하, 약 30 내지 약 60 미크론, 약 0.1 내지 약 10 미크론, 약 2 내지 약 6 미크론, 및 약 2 미크론 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말로 제제화되고, 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트는 약 0.05 mg/g 내지 약 990 mg/g으로 존재하며, 상기 코르티코스테로이드는 약 0.05 mg/g 내지 약 990 mg/g으로 존재하는 것인 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 건조 분말의 실질적으로 모든 응집체가 하나 이상의 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자, 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자, 또는 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자 및 하나 이상의 코르티코스테로이드 입자를 포함하는 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 투여 제형으로 제제화되고, 상기 조성물은 약 15초 이하로 상기 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드 투여량의 에어로졸 투여를 위해 적절한 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸 투여 제형으로 제제화되고, 다회용 흡입기(multi-dose inhaler)로부터 투여되는 추진제를 더 포함하는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 폐, 귀, 직장, 안구(ocular), 눈(opthalmic), 결장, 비경구, 수조내(intracisternal), 질내, 정맥 내, 복막내, 국소(local), 구강, 코, 및 국부(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 배합물을 더 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비-이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화 제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 베타-D-글루코피라노시드; n-데실 베타-D-말토피라노시드; n-도데실 베타-D-글루코피라노시드; n-도데실 베타-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-베타-D-글루코피라노시드; n-헵틸 베타-D-티오글루코시드; n-헥실 베타-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 베타-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-베타-D-글루코피라노시드; 옥틸 베타-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 -15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18) 디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이티드된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메 틸레이트된(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  23. (a) 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안과 조건 하에서, 하나 이상의 류코트리엔 수용체 안타고니스트 입자를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계; 및
    (b) 상기 조성물에 코르티코스테로이드를 첨가하는 단계를 포함하는, 나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트와 코르티코스테로이드 조성물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 코르티코스테로이드 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안과 조건 하에서, 상기 코르티코스테로이드 입자를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 균질화, 침전 또는 초임계 유체 공정을 포함하는 것인 제조 방법.
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