MX2007011502A - Formulaciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas con corticosteroide. - Google Patents

Formulaciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas con corticosteroide.

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chloride
nanoparticles
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MX2007011502A
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Gary Liversidge
Scott Jenkins
Christian Wertz
H Bosch
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Elan Pharma Int Ltd
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Abstract

Se describen composiciones de material en nanoparticulas que comprenden un corticosteroide y un antagonista del receptor de leucotrieno; las composiciones son utiles en la profilaxis y tratamiento cronico de asma en adultos y pacientes pediatricos y para el alivio de conjuntivitis alergica, sintomas de rinitis alergica de temporada en adultos y pacientes pediatricos; la combinacion de un antagonista del receptor de leucotrieno con un corticosteroide en escalas de tamano de particula de menos de 2000 n en una sola formulacion da como resultado una eficacia mejorada; ademas, el cumplimiento del paciente se mejora debido a que solamente se necesita una forma de dosificacion; adicionalmente, la administracion local del antagonista del receptor de leucotrieno da como resultado una menor toxicidad hepatica debido a que el higado estara expuesto a cantidades menores de farmaco contrario a lo que sucede siguiendo una administracion oral; las composiciones de farmaco de acuerdo con la invencion pueden ser formuladas en formulaciones de inhalacion, nasales u oculares.

Description

FORMULACIONES DE ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENO EN NANOPARTBCULAS CON CORTICOSTEROI1DE CAMPO DE LA INVENCiOM La invención está dirigida a composiciones que comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y por lo menos un corticosteroide. El corticosteroide puede ser un corticosteroide en nanoparticulas o un corticosteroide convencional que no está en forma de nanopartículas. Las composiciones son útiles, por ejemplo, para la profilaxis y tratamiento crónico del asma en pacientes adultos y pediátricos, y para el alivio de los síntomas de la conjuntivitis alérgica y la rinitis alérgica estacional en pacientes adultos y pediátricos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCiON A. Antecedentes con respecto a los antagonistas del receptor de leucotrieno Se ha mostrado que los antagonistas del receptor de leucotrieno son eficaces en la profilaxis y tratamiento crónico del asma en pacientes adultos y pediátricos, y para el alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes adultos y pediátricos. Los leucotrienos son ácidos grasos biológicamente activos derivados del metabolismo oxidativo del acido araquidonico Los leucoipenos trabajan para contraer el músculo liso de las vías respiratorias, aumentar la permeabilidad vascular, aumentar las secreciones de moco, y atraer y activar las células inflamatorias en las vías respiratorias de los pacientes con asma La acción del leucotpeno puede ser bloqueada mediante dos mecanismos específicos (1) inhibición de la producción de leucotrieno, y/o (2) antagonismo de la unión del leucotpeno a los receptores celulares Los antagonistas del receptor de leucotpeno son la primera clase novedosa de fármacos antiasmaticos disponibles durante las últimas tres décadas Los fármacos tienen un perfil único porque tienen un híbrido de efectos antnnflamatorios (antagonismo de las actividades proinflamatopas de los leucotpenos) y efectos broncodilatadores (antagonismo de la broncoconstpccion del músculo liso inducida por el leucotpeno) Los fármacos se pueden tomar como una tableta una vez o dos veces al día Los datos publicados sobre antagonistas del receptor de leucotrieno muestran una buena actividad antiasmatica sobre un amplio espectro de severidad del asma Los antagonistas del receptor de leucotrieno también son efectivos para el tratamiento de la rinitis alérgica, que coexiste comúnmente en los pacientes con asma Los antagonistas del receptor de leucotpeno, que no son esteroidales, también son conocidos como LTRA's o preventivos de broncoconstpccion antiinflamatopos Hasta la fecha, la Administración de Fármacos y Alimentos de EE UU ha aprobado tres LTRA's zafirlukast, montelukast y zileuton. El zafirlukast (Accolate®; Zeneca Pharmaceuticals) y el montelukast (Singulair®; Merck, Inc.) son antagonistas tanto selectivos como competitivos del receptor de leucotrieno D y E. Estos son componentes de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxis. El zileuton (Zyflo®; Abbott Laboratories, Inc.), un inhibidor específico de 5-lipooxigenasa, inhibe la formación de leucotrieno, especialmente LTB1 , LTC1 , LTD1 , LTE1. Además, el pranleukast (Ultair®; Ono, Japón) es un LTRA cuyo uso está aprobado en Japón. Otros LTRA's incluyen leucetamina A y alcaloides de imidazol relacionados de la esponja marina Leucetta microraphis, que describen Chan y otros, J. Nat. Prod., 56(10):116-21 (1993); ONO-4057, que es un antagonista especifico del receptor de leucotrieno B4 (LTB4) que inhibe la agregación de neutrófilos humanos, la quimiotaxis y la desgranulación inducida por LTB4 (Nephrol. Dial. Transplant., 20 (12): 2697-703 (Dic. 2005)); y LY293111 (sal de sodio del ácido 2-[2-propil-3-[3-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxifenoxi]-propoxi]-fenoxijbenzoico) (Leukemia, 19(11): 1977-84 (Nov. 2005)). Como una clase, los inhibidores de leucotrieno ocasionan cefalea, dolor abdominal, náusea, dispepsia, elevación de ALT, mialgia y dolor generalizado. El zafirlukast se ha asociado con el síndrome de Churg-Strauss. El síndrome de Churg-Strauss es una neumonía eosinofílica, una variante de poliarteritis nudosa con predilección por el pulmón. Se ha informado sobre este síndrome por lo menos en ocho pacientes desde la aprobación de zafirlukast. 1 . Zafirlukast (Accolate®) El zafirlukast es un antagonista del receptor de los leucotrienos D4 y E4. Estos leucotrienos están asociados con edema de las vías respiratorias, constricción del músculo liso y alteración de la actividad celular asociada con el proceso inflamatorio. El zafirlukast se usa en la profilaxis y tratamiento del asma crónico en adultos y niños de mas de 12 años de edad. No se recomienda para el tratamiento de ataques agudos de asma. La dosis normal es de una tableta (20 mg) dos veces al día. El zafirlukast es una terapia oral, que se absorbe rápidamente después de administración oral, obteniéndose concentraciones plasmáticas pico aproximadamente tres horas después. Los alimentos reducen aproximadamente 40% la biodisponibilidad del zafirlukast en 75% de los pacientes, y por lo tanto el fabricante advierte no tomarlo con los alimentos. 2. Montelukast (Singulair®) El montelukast es un antagonista selectivo del receptor de cisteinil-leucotrieno (CysLTI ) que se administra oralmente. La respuesta inicial después de una sola dosis de montelukast ocurre en 3 a 4 horas. La duración de la acción es cercana a las 24 horas. En estudios clínicos, la administración de montelukast mejoró varios parámetros del asma. Estos incluyeron mejoramiento de FEV1 , calificación de los síntomas diurnos y nocturnos, y reducción en el uso de agonistas beta necesarios. También se ha mostrado que el montelukast provee una protección significativa contra el asma inducida por ejercicio. La dosis pediátrica sugerida es de 5 mg/día.
Para los pacientes mayores de 15 años la dosis es de 10 mg/día El montelukast es una terapia oral, se absorbe rápidamente después de la administración oral, obteniéndose concentraciones plasmáticas pico aproximadamente tres horas después La biodisponibi dad oral de la tableta de montelukast de 10 mg (dosis de adulto) no es afectada por los alimentos, sin embargo, la biodisponibi dad de la tableta de 5 mg de montelukast (dosis pediátrica) es reducida por los alimentos y se debe tomar una hora antes o dos horas después de los alimentos 3 Zileuton (Zvflo®) El zileuton es un inhibidor de 5-l?poox?genasa Esta acción inhibe eficientemente la producción de leucotpeno El zileuton es un sustrato de la enzima citocromo P-450 y por lo tanto afectará la concentración plasmática de otros sustratos similares Se debe tener cuidado al dosificar zileuton con teofilina y propanolol La terapia con zileuton se debe continuar durante las exacerbaciones agudas del asma El fármaco está disponible solamente como una forma de dosis oral Se puede dar con o sin alimentos La dosis usual para adultos y niños mayores de 12 años es de 600 mg cuatro veces al día Se debe tomar cerca de la hora de las comidas y al acostarse B Antecedentes con respecto a los corticosteroides Se ha mostrado que los corticosteroides son efectivos para el tratamiento de mantenimiento del asma como terapia profiláctica, para el manejo de los síntomas nasales de la rinitis alérgica y no alérgica, estacional y perenne, en pacientes adultos y pediátricos, y para el alivio de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica estacional 1 Generalidades de corticosteroides Los corticosteroides son fármacos muy relacionados con el cortisol, una hormona producida naturalmente en la corteza adrenal (la capa externa de la capa adrenal) Los fármacos corticosteroides incluyen betametasona (Celestone®), budesonida (Entocort® EC), cortisona (Cortone®), dexametasona (Decadron®), hidrocortisona (Corter®), metilprednisolona (Medro!®), prednisolona (Prelone®), prednisona (Cortan®, Deltasone®, Liquid Pred®, Metircorten®, Orasone®, Panasol-S®, Prednicen-M® y Sterapred), y tpamcinolona (Kenacort®, Kenalog®) Los corticosteroides actúan sobre el sistema inmune bloqueando la producción de sustancias que desencadenan reacciones alérgicas e inflamatorias, tales como las prostaglandinas Sin embargo, también impiden la función de los leucocitos que destruyen los cuerpos extraños y ayudan a mantener funcionando apropiadamente el sistema inmune La interferencia con la función de los leucocitos produce un efecto secundario de aumento de la susceptibilidad a la infección Los corticosteroides se usan ampliamente para muchas condiciones Los corticosteroides son versátiles en su modo de aplicación Se pueden dar por vía oral, se pueden inyectar en la vena o músculo, se pueden aplicar localmente en la piel, o inyectarse directamente en las articulaciones inflamadas Los fármacos corticosteroides también se pueden usar como ingredientes contenidos en inhaladores para tratar el asma o la enfermedad bronquial, y en gotas nasales o aerosoles para tratar diversos problemas nasales. Los corticosteroides se pueden usar en conjunto con otros fármacos y se prescriben para uso prolongado y uso breve. El efecto potente de los corticosteroides puede producir efectos secundarios serios que imitan la enfermedad de Cushing, una disfunción de las glándulas adrenales que origina una sobreproducción de cortísol. La lista de efectos secundarios potenciales es larga e incluye aumento del apetito y ganancia de peso; depósitos de grasa en el pecho, cara, espalda superior y estómago; retención de agua y sal que resulta en hinchazón y edema; elevación de la presión sanguínea; diabetes; marcas negras y azules; cicatrización lenta de heridas; osteoporosis; cataratas; acné; debilidad muscular; adelgazamiento de la piel; mayor susceptibilidad a la infección; úlceras estomacales; incremento de la sudoración; cambios del estado de ánimo; problemas sicológicos tales como depresión; y supresión y crisis adrenal. Los efectos secundarios se pueden minimizar manteniendo la dosis más baja posible. 2. Corticosteroides para inhalación Los corticosteroides para inhalación son medicinas de tipo cortisona. Se usan para ayudar a prevenir los síntomas del asma. Cuando se usan regularmente todos los días, los corticosteroides para inhalación disminuyen el número y la severidad de los ataques del asma. Sin embargo, no aliviarán un ataque de asma que ya se ha iniciado.
Los corticosteroides inhalados trabajan impidiendo que algunas células de los pulmones y pasajes respiratorios liberen sustancias que ocasionan los síntomas del asma Esta medicina se puede usar con otras medicinas para el asma, tales como broncodilatadores (medicinas que abren los pasajes respiratorios estrechados) u otros corticosteroides tomados por la boca Los ejemplos de corticosteroides para inhalación disponibles comercialmente en la actualidad incluyen beclometasona (aerosol, cápsulas para inhalación y polvo para inhalación), dipropionato de beclomatasona HFA (aerosol), budesonida (polvo para inhalación y suspensión para inhalación), flunisolida (aerosol), y tpamcinolona (aerosol) C Antecedentes con respecto a las composiciones de agente activo en nanoparticulas Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE UU No 5,145,684 ("la patente '684"), comprenden partículas de un agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble que tiene en su superficie adsorbido o asociado un estabilizador de superficie no entrelazado La patente '684 también describe métodos para preparar dichas composiciones de agente activo en nanopartículas, pero no describe composiciones que comprenden un antagonista del receptor de leucotpeno en forma de nanopartículas Los métodos de fabricación de composiciones de nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes de EE UU Nos 5,518,187 y 5,862,999, tituladas "Method of Gpnding Pharmaceutical Substances", patente de EE UU No 5,718,388, titulada "Continuous Method of Gpnding Pharmaceutical Substances", y la patente de EE UU No 5,510,1 18, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" También se describen composiciones de agente activo en nanopartículas, por ejemplo, en la patente de EE UU No 5,298,262, titulada "Use of lome Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Steplization", patente de EE UU No 5,302,401 , titulada "Method to Reduce Partióle Size Growth During Lyophi zation", patente de EE UU No 5,318,767, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging", patente de EE UU No 5,326,552, titulada "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants", patente de EE UU No 5,328,404, titulada "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates", patente de EE UU No 5,336,507, titulada "Use of Charged Phospho pids to Reduce Nanoparticle Aggregation", patente de EE UU No 5,340,564, titulada "Formulations Comppsing O n 10-G to Prevent Partióle Aggregation and Increase Stability", patente de EE UU No 5,346,702, titulada "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Steplization", patente de EE UU No 5,349,957, titulada "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles", patente de EE UU No 5,352,459, titulada "Use of Pupfied Surface Modifiers to Prevent Partióle Aggregation During Stenlization", patentes de EE UU Nos 5,399,363 y 5,494,683, tituladas ambas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles", patente de EE UU No 5,401 ,492, titulada "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents", patente de EE UU No 5,429,824, titulada "Use of Tiloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer", patente de EE UU No 5,447,710, titulada "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants", patente de EE UU No 5,451 ,393, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging", patente de EE UU No 5,466,440, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", patente de EE UU No 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phosphohpids to Reduce Aggregation", patente de EE UU No 5,472,683, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhidrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", patente de EE UU No 5,500,204, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", patente de EE UU No 5,518,738, titulada "Nanoparticulate NSAID Formulations", patente de EE UU No 5,521 ,218, titulada "Nanoparticulate lododipamide Depvatives for Use as X-Ray Contrast Agents", patente de EE UU No 5,525,328, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Diatpzoxi Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", patente de EE UU No 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles", patente de EE UU No 5,552,160, titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles", patente de EE UU No 5,560,931 , titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", patente de EE UU No 5,565,188, titulada "Polyalkilene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles", patente de EE UU No 5,569,448, titulada "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatmgs for Nanoparticle Compositions", patente de EE UU No 5,571 ,536, titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids", patente de EE UU No 5,573,749, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxilic Anydndes as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging", patente de EE UU No 5,573,750, titulada "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents", patente de EE UU No 5,573,783, titulada "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats", patente de EE UU No 5,580,579, titulada "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(et?lene Oxide) Polymers", patente de EE UU No 5,585,108, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays", patente de EE UU No 5,587,143, titulada "Butilene Oxide-Ethilene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions", patente de EE UU No 5,591 ,456, titulada "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer", patente de EE UU No 5,593,657, titulada "Novel Bapum Salt Formulations Stabi zed by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; patente de EE. UU. No. 5,622,938, titulada "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; patente de EE. UU. No. 5,628,981 , titulada "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; patente de EE. UU. No. 5,643,552, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhidrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,718,919, titulada "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; patente de EE. UU. No. 5,747,001 , titulada "Aerosols Containing Beclometasone Nanoparticle Dispersions"; patente de EE. UU. No. 5,834,025, titulada "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Phisiological Reactions"; patente de EE. UU. No. 6,045,829, "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; patente de EE. UU. No. 6,068,858, titulada "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; patente de EE. UU. No. 6,153,225, titulada "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; patente de EE. UU. No. 6,165,506, titulada "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; patente de EE. UU. No. 6,221 ,400, titulada "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; patente de EE. UU. No. 6,264,922, titulada "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; patente de EE. UU. No. 6,267,989, titulada "Methods for Preventing Crystal Growth and Partióle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; patente de EE. UU. No. 6,270,806, titulada "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; patente de EE. UU. No. 6,316,029, titulada "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," patente de EE. UU. No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"; patente de EE. UU. No. 6,428,814, titulada "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Suríace Stabilizers"; patente de EE. UU. No. 6,431 ,478, titulada "Small Scale Mili"; patente de EE. UU. No. 6,432,381 , titulada "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"; patente de EE. UU. No. 6,582,285, titulada "Apparatus for Sanitary Wet Milling"; y patente de EE. UU. No. 6,592,903, titulada "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"; patente de EE. UU. No. 6,656,504, titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; patente de EE. UU. No. 6,742,734, titulada "System and Method for Milling Materials"; patente de EE. UU. No. 6,745,962, titulada "Small Scale Mili and Method Thereof'; patente de EE. UU. No. 6,811 ,767, titulada "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; patente de EE. UU. No. 6,908,626, titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; patente de EE. UU.
No. 6,969,529, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinil pyrrolidone and vinil acétate as surface stabilizers"; patente de EE. UU. No. 6,976,647, titulada "System and Method for Milling Materials"; y patente de EE. UU. No. 6,991 ,191 , titulada "Method of Using a Small Scale Mili"; todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Además, la solicitud de patente de EE. UU. No. 20020012675 A1 , publicada el 31 de enero de 2002, "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions", describe composiciones de nanopartículas y se incorpora específicamente como referencia. Ninguna de estas referencias describe composiciones de compuestos inhibidores de leucotrieno en nanopartículas, ni composiciones de inhibidor de leucotrieno en nanopartículas en combinación con corticosteroides. Se describen composiciones de partículas pequeñas amorfas, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 4,783,484, titulada "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; patente de EE. UU. No. 4,826,689, titulada "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; patente de EE. UU. No. 4,997,454, titulada "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; patente de EE. UU. No. 5,741 ,522, titulada "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y patente de EE. UU. No. 5,776,496, titulada "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter", todas las cuales se incorporan específicamente en la presente como referencia. Existe la necesidad de composiciones mejoradas para tratar el asma. Las composiciones actuales de inhibidor de leucotrieno y de corticosteroides tienen efectos secundarios significativos. Por lo tanto, son muy deseables composiciones que tengan biodisponibilidad mejorada y dosificación más baja. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a composiciones que comprenden un corticosteroide y un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas. El antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas tiene un tamaño de partícula de promedio menor de aproximadamente 2000 nm. El corticosteroide puede tener un tamaño de partícula de nanoparticula, un tamaño de partícula que no es nanopartícula, o puede estar en una forma que no es partícula, por ejemplo en forma solubilizada. Si el corticosteroide tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces las partículas de corticosteroide tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Las composiciones también pueden comprender por lo menos un estabilizador de superficie para el antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas. Si el corticosteroides tiene un tamaño de partícula de nanoparticula, entonces la composición también puede contener por lo menos un estabilizador de superficie para el corticosteroide en nanopartículas. El estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotrieno en nanoparticulas puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del corticosteroide en nanopartículas. Las composiciones son útiles en la profilaxis y tratamiento crónico del asma en pacientes adultos y pediátricos, y para el alivio de la conjuntivitis alérgica y los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes adultos y pediátricos La combinación de un antagonista del receptor de leucotrieno con un corticosteroide en una sola formulación mejora la eficacia. Además, mejora el acatamiento del paciente puesto que se requiere una sola forma de dosis En una modalidad de la invención, las composiciones se pueden combinar por lo menos con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, las composiciones de la invención se formulan en formas de dosis inyectables En otra modalidad de la invención se describen formas de dosis de aerosol de por lo menos un inhibidor de leucotrieno en nanopartículas y por lo menos un corticosteroide Dichas composiciones de aerosol permiten la administración local del antagonista de receptor de leucotrieno y el corticosteroide, lo que produce menor toxicidad hepática puesto que el higado estará expuesto a cantidades más bajas del fármaco en comparación con la administración oral El antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm El corticosteroide puede tener un tamaño de partícula de nanoparticula, un tamaño de partícula que no es nanopartícula, o puede estar en una forma que no es de partícula, por ejemplo en forma solubilizada. Si el corticosteroide tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces las partículas de corticosteroide tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. Las composiciones también pueden comprender por lo menos un estabilizador de superficie para el antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas. Si el corticosteroide tiene un tamaño de partícula de nanoparticula, entonces la composición también puede comprender por lo menos un estabilizador de superficie para el corticosteroide en nanopartículas. El estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del corticosteroide en nanoparticulas. En otra modalidad de la invención, las composiciones de la invención se pueden formular en formulaciones para inhalación, nasales u oculares. Una formulación inhalable puede ser un aerosol en dispersión líquida o un aerosol en polvo sólido. Una composición líquida para suministro por medio de un nebulizador o inhalador dosificador generalmente utiliza una composición de acuerdo con la invención en forma de una solución, suspensión, o dispersión, sola o en combinación con otras sustancias tales como excipientes. Una composición de polvo seco de acuerdo con la invención puede estar en forma de un polvo seco, solo o en combinación con otras sustancias tales como excipientes. Las formulaciones nasales pueden estar en forma de una solución o un disolvente, dispersión, o suspensión adecuada de una composición de acuerdo con la invención. Las formulaciones oculares pueden estar en forma de una solución, un disolvente apropiado, dispersión o suspensión en una fase líquida. Otro aspecto de la invención pertenece a las dispersiones de las composiciones de acuerdo con la invención, en donde las composiciones se dispersan en un líquido o en un gas. Las dispersiones líquidas están comprendidas de agua, un agente de dispersión tal como un emulsionante o un agente tensioactivo, y opcionalmente un propulsor. En otra modalidad de la invención se provee un método para preparar una formulación de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas. El método comprende: (1 ) dispersar el antagonista del receptor de leucotrieno en un medio de dispersión líquido; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Se puede agregar al medio de dispersión un estabilizador de superficie, antes, durante o después de la reducción de tamaño de partícula. Preferiblemente, el pH del medio de dispersión liquido se mantiene en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 durante el proceso de reducción de tamaño. Un método ejemplar de preparación del corticosteroide en nanopartícula comprende: (1 ) dispersar el corticosteroide en un medio de dispersión liquido; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partícula del corticosteroide a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Al medio de dispersión se le puede agregar un estabilizador de superficie, antes, durante, o después de la reducción del tamaño de partícula. Preferiblemente, el pH del medio de dispersión líquido se mantiene en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 durante el proceso de reducción de tamaño. El corticosteroide se puede reducir de tamaño simultáneamente con el antagonista del receptor de leucotrieno, o los agentes activos se pueden reducir de tamaño en procedimientos separados y después combinarse. El estabilizador de superficie para el antagonista del receptor de leucotrieno puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del corticosteroide. Otro aspecto de la invención provee un método de tratamiento de un mamífero en necesidad del mismo, que incluye un humano, que comprende administrar al mamífero una composición de acuerdo con la invención de inhibidor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide. Las composiciones de la invención son útiles en la profilaxis y tratamiento crónico del asma en pacientes adultos y pediátricos, y para el alivio de la conjuntivitis alérgica y los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes alérgicos y adultos. Se entiende que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son ejemplares y explicativas, y tienen la intención de proveer una explicación de la invención reclamada. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán muy evidentes para el experto en la técnica de la siguiente descripción detallada de al invención.
DESCRIPCBON DETALLADA DE LA PNVENCDON A Revisión general Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas y por lo menos un corticosteroide El antagonista del receptor de leucotneno en nanopartículas tiene un tamaño de partícula de promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm El corticosteroide puede tener un tamaño de partícula de nanoparticula, un tamaño de partícula que no es nanoparticula, o puede estar en una forma que no es partícula, por ejemplo en forma solubi zada Si el corticosteroide tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces las partículas de corticosteroide tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm Las composiciones también pueden comprender por lo menos un estabilizador de superficie para el antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas Si el corticosteroides tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces la composición también puede contener por lo menos un estabilizador de superficie para el corticosteroide en nanopartículas El estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotpeno en nanopartículas puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del corticosteroide en nanopartículas Cualquier antagonista del receptor de leucotpeno se puede incluir en las composiciones de acuerdo con la invención Los antagonistas del receptor de leucotpeno ejemplares incluyen, sin limitación, montelukast, zafirlukast, zileuton, pranlukast, sus sales, profármacos, esteres y combinaciones de los mismos Cualquier corticosteroide se puede usar en las composiciones de acuerdo con la invención Los corticosteroides ejemplares incluyen, sin limitación, fluticasona, budesonida, tpamcinolona, mometasona, flunisohda, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, dexametasona, tpamincinolona, beclometasona, fluocinolona, fluocinonida, flunisohda semihidratada, furoato de mometasona monohidratado, y combinaciones de los mismos Las ventajas de las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide sobre las formas convencionales de los fármacos incluyen, sin limitación (1 ) nayor solubilidad en agua, (2) mayor biodisponibihdad, (3) el tamaño o volumen de la forma de dosis es más pequeño debido a una mayor biodisponibilidad, (4) menores dosis terapéuticas debido a la mayor biodisponibilidad, (5) menor riesgo de efectos secundarios indeseables, (6) mejoramiento del acatamiento y la conveniencia del paciente, (7) posibilidad de dosis más altas sin efectos secundarios adversos, (8) profilaxis y tratamiento más eficientes del asma en pacientes adultos y pediátricos, y (9) alivio más eficaz de la conjuntivitis alérgica y los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes adultos y pediátricos La presente invención también incluye composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes inocuos fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, mtrapeptoneal, tópica, y similares Una forma de dosis preferida es una forma de dosis en aerosol B Definiciones La presente invención se describe aqui usando varias definiciones, como se indican mas abajo y en toda la solicitud El término "tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm", como se usa aquí, significa que por lo menos 50% de las partículas del antagonista del receptor de leucotpeno y/o del corticosteroide tienen un tamaño en peso menor que aproximadamente 2000 nm, medido por ejemplo mediante fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, centrifugación en disco, y otras técnicas conocidas para el experto en la materia Como se usa aquí, "aproximadamente" será entendido por los expertos en la técnica y varía en cierto grado según el contexto en el que se utilice Si hay usos del termino que no fueran claros para los expertos en la técnica dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará mas o menos el 10% del término en particular. Como se usa aquí, una partícula de antagonista del receptor de leucotrieno y/o una partícula de corticosteroide "estable", denota sin limitación una partícula del antagonista de receptor de leucotrieno y/o una partícula del corticosteroide con un o más de los siguientes parámetros: (1 ) las partículas del antagonista de receptor de leucotrieno y/o corticosteroide no floculan apreciablemente ni se aglomeran debido a fuerzas de atracción entre las partículas, ni su tamaño de partícula aumenta significativamente con el tiempo; (2) la estructura fisica de las partículas del antagonista de receptor de leucotrieno y/o del corticosteroide no se altera con el tiempo, por ejemplo por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas del antagonista de receptor de leucotrieno y/o de corticosteroide son químicamente estables; y/o (4) cuando el antagonista de receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide no han sido sometidos a un paso de calentamiento hasta el punto de fusión del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, o por encima del mismo, en la preparación de las nanoparticulas de la invención. El término agente activo, o antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide "convencional" o "que no está en forma de nanopartículas" significa un agente activo, tal como un antagonista del receptor de leucotrieno y/o un corticosteroide, que se solubiliza o que tiene un tamaño de partícula efectivo mayor que aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos en nanopartículas como se definen aqui tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. La frase "fármacos escasamente solubles en agua", como se usa aquí, se refiere a los fármacos que tienen una solubilidad en agua menor que aproximadamente 30 mg/ml, menor de aproximadamente 20 mg/ml, menor de aproximadamente 10 mg/ml, o menor de aproximadamente 1 mg/ml. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco, en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Es de notar que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco administrada a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva en el tratamiento de las condiciones/enfermedades aquí descritas, aunque dicha dosis sea considerada como una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la técnica. El término "en partículas", como se usa aquí, se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas discontinuas, pellas, glóbulos o granulos, sin considerar su tamaño, forma ni morfología. El término "partículas múltiples", como se usa aquí, significa una pluralidad de partículas discontinuas o agregadas, pellas, glóbulos, granulos, o mezclas de los mismos, sin considerar su tamaño, forma ni morfología.
C Características de las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanoparticulas /corticosteroide Existen varias características farmacológicas mejoradas de las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide 1 Mayor biodisponibilidad En una modalidad de la invención, las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide exhiben un aumento de la biodisponibilidad a la misma dosis del mismo agente activo, y se requieren dosis menores en comparación con las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno convencionales, tales como Accolate® Singulaír® y Zyflo®, composiciones de corticosteroide tales como Celestone®, Entocort® EC, Cortone®, Decadron®, Cortef®, Medrol®, Prelone®, orlan®, Deltasone®, Liquid Pred®, Metircorten®, Orasone®, Panasol-S®, Prednicen-M®, Sterapred®, Kenacort®, y Kenalog® 2 Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide no son afectados por la condición de ayuno del suieto que ingiere las composiciones En otra modalidad de la invención se describen composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide, en donde el perfil farmacocinético de las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno y/o corticosteroide no son afectados sustancialmente por los alimentos ni por el ayuno de un sujeto que ingiere la composición Esto significa que hay poca o ninguna diferencia apreciable en la cantidad de fármaco absorbido, o en la velocidad de absorción del fármaco, cuando las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide se administran en la condición de ayuno, en comparación con su administración con los alimentos Los beneficios de una forma de dosis que elimina sustancialmente el efecto de los alimentos, incluyen un incremento en la conveniencia de uso para el sujeto, aumentando así el acatamiento de la terapia por parte del sujeto, ya que no necesita asegurarse de tomar una dosis con o sin alimentos Esto es significativo, puesto que si el sujeto no cumple adecuadamente con la terapia de antagonista del receptor de leucotneno y/o corticosteroide, se puede observar un incremento de la condición médica para la cual se prescribe el fármaco -es decir, un incremento de los ataques de asma o rinitis alérgica La invención también provee composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide, incluye preferiblemente, sin limitación (1 ) una Cma)¡ para el antagonista del receptor de leucotpeno y/o corticosteroide, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que la Cmax para la misma formulación de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanoparticulas, administrada a la misma dosis; y/o (2) una ABC del antagonista de receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es mayor que la ABC del mismo antagonista de receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas, administrados a la misma dosis; y/o (3) una Tmax del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es menor que la Tma> del mismo antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanoparticulas, administrados a la misma dosis. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide. En una modalidad, una composición preferida del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide exhibe, en un análisis farmacocinético comparativo con la misma formulación de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas, administrados a la misma dosis, una Tmax no mayor de aproximadamente 90%, no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de aproximadamente 70%, no mayor de aproximadamente 60%, no mayor de aproximadamente 50%, no mayor de aproximadamente 30%, no mayor de aproximadamente 25%, no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 15%, no mayor de aproximadamente 10%, o no mayor de aproximadamente 5% de la Tma)( exhibida por el antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas. En otra modalidad, las composiciones del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide de la invención exhiben, en un análisis farmacocinético comparativo con el mismo antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas, administrados a la misma dosis, una Cmax que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por el antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas. En otra modalidad, las composiciones de la invención del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide exhiben, en un análisis farmacocinético comparativo con la misma formulación de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas, administrados a la misma dosis, una ABC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por o menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por o menos aproximadamente 125%, por o menos aproximadamente 150%, por o menos aproximadamente 175%, por o menos aproximadamente 200%, por o menos aproximadamente 225%, por o menos aproximadamente 250%, por o menos aproximadamente 275%, por o menos aproximadamente 300%, por o menos aproximadamente 350%, por o menos aproximadamente 400%, por o menos aproximadamente 450%, por o menos aproximadamente 500%, por o menos aproximadamente 550%, por o menos aproximadamente 600%, por o menos aproximadamente 750%, por o menos aproximadamente 700%, por o menos aproximadamente 750%, por o menos aproximadamente 800%, por o menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por o menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1 100%, por lo menos aproximadamente 150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que la ABC exhibida por el antagonista del receptor de leucotpeno y/o corticosteroide que no es de nanopartículas 3 Bioequivalencia de las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide cuando se administra en una condición de ayuno en comparación con su administración con alimentos La invención también abarca una composición que comprende un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o corticosteroide, en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición con alimentos. La diferencia en absorción de las composiciones que comprenden el antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas y/o corticosteroide, cuando se administran con alimentos en comparación con una condición de ayuno, preferiblemente es menor de aproximadamente 100%, menor de aproximadamente 95%, menor de aproximadamente 90%, menor de aproximadamente 85%, menor de aproximadamente 80%, menor de aproximadamente 75%, menor de aproximadamente 70%, menor de aproximadamente 65%, menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 55%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 45%, menor de aproximadamente 35%, menor de aproximadamente 35%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, o menor de aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o corticosteroide, en donde la administración de la composición a un sujeto en una condición de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición con alimentos, en particular como lo definen las guias de Cma)< y ABC dadas por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU. (USFDA) y la agencia reguladora europea correspondiente (EMEA). Conforme a las guias USFDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza de (Cl) 90% para ABC y Cmax están entre 0.80 y 1.25 (las mediciones de Tmax no son revelantes para la bioequivalencia para fines reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guias EMEA de Europa, el Cl 90% para ABC debe estar entre 0.80 y 1.25, y el Cl 90% para Cmax debe estar entre OJO y 1.43. 4. Perfiles de disolución de las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno/corticosteroide En otra modalidad de la invención, las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide tienen perfiles de disolución inesperadamente espectaculares. Es preferible una disolución rápida del antagonista del receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide, ya que una disolución más rápida generalmente produce un inicio de acción más rápido y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del antagonista del receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide, es útil aumentar la disolución de los fármacos de tal manera que pueda llegar a un valor cercano al 100%. Las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide de la invención tienen preferiblemente un perfil de disolución en el cual se disuelve, aproximadamente en 5 minutos, por lo menos aproximadamente 20% de la composición de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 30%, o por lo menos aproximadamente 40% de la composición de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, se disuelve en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, o por lo menos aproximadamente 80% de la composición de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, se disuelve en el transcurso de 10 minutos aproximadamente. Finalmente, en otra modalidad de la invención, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 100% de la composición de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide se disuelve en el transcurso de 20 minutos aproximadamente. Preferiblemente, la disolución se mide en un medio que es discriminador. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos, es decir, el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el agente tensioactivo laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede efectuar mediante espectrofotometria. Para determinar la disolución se puede usar el método de cuchilla rotativa (Farmacopea Europea). 5. Perfiles de redispersabilidad de las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide En una modalidad de la invención, las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide se formulan en formas de dosis sólidas que incluyen polvos, que se redispersan de modo que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersas del antagonista del receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide, es menor de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que si después de administrar las composiciones de antagonista de receptor de leucotrieno en nanoparticulas y/o corticosteroide, no se redispersan a un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces la forma de dosis puede perder los beneficios producidos formulando el antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide en un tamaño de partícula de nanoparticula. De hecho, las composiciones de la invención de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide, se benefician del tamaño de partícula pequeño del antagonista del receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide; si el antagonista de receptor de leucotrieno y/o el corticosteroide no se redispersan a un tamaño de partícula pequeño después de su administración, entonces se "aglomeran" o se forman partículas aglomeradas de antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide, debido a la energía libre de superficie muy alta del sistema de nanopartículas y la fuerza de impulso termodinámico para lograr una reducción genera! de la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, puede decaer la biodisponibilidad de la forma de dosis. Además, las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno de nanopartícula /corticosteroide de la invención exhiben una notable redispersión de las partículas de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o el corticosteroide después de su administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersadas de antagonista de receptor de leucotrieno y/o corticosteroide es menor de aproximadamente 2 mieras. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y el pH deseados, que forman la base de la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseadas son aquellas que son representativas de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser por ejemplo soluciones de electrolito acuosas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados. El pH biorrelevante es muy conocido; por ejemplo, en el estómago el pH varía de poco menos de 2 (pero normalmente mayor de 1) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es muy conocida. El fluido gástrico en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M, mientras que el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0 14 Véase por ejemplo Lindahl y otros, "Charactepzation of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm Res y 4 (4) 497-502 (1997) Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es mas crítico que el contenido químico especifico Por consiguiente, se pueden obtener valores apropiados de pH y fuerza iónica mediante muchas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de conjugados ácido-base individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y po próticos, etc Las soluciones de electrolito representativas pueden ser, sin limitación, soluciones de HCl que varían en concentración de aproximadamente 0 001 N a aproximadamente 0 1 N, y soluciones de NaCI que varían en concentración de aproximadamente 0 001 M a aproximadamente 0 1 M, y mezclas de los mismos Por ejemplo, las soluciones de electrolito pueden ser, sin limitación, HCl aproximadamente 0 1 N o menor, HCl aproximadamente 0 01 N o menor, HCl aproximadamente 0 001 N o menor, NaCI aproximadamente 0 1 M o menor, NaCI aproximadamente 0 01 M o menor, NaCI aproximadamente 0 001 M o menor, y mezclas de las mismas De estas soluciones de electrolito son más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas el HCl 0 01 N y/o el NaCI 0 1 M, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal próximo Las concentraciones de electrolito de HCl 0 001 N, HCl 0 01 N, y HCl 0.1 N corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1 , respectivamente. De esta manera, una solución de HCl 0.01 N simula las condiciones acidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCI 0.1 M provee una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores de 0.1 M para simular las condiciones con alimento dentro del tracto Gl humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases, o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen sin limitación, ácido fosfórico /sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético /sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico /sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico /sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y sodio. En otras modalidades de la invención, las partículas redispersas del antagonista del receptor de leucotrieno y/o corticosteroide de la invención (redispersas en un medio acuoso biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados Tales métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos por el experto en la técnica La redispersabihdad se puede analizar usando cualquier medio adecuado conocido Véase por ejemplo las secciones de ejemplo de la patente de EE UU No 6,375,986, titulada "So d Dose Nanoparticulate Compositions Comppsing a Synergistic Combmation of a Polymeric Surface Stabi zer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate " 6 Composiciones de antagonista del receptor de leucotpeno /corticosteroide usadas en comunto con otros agentes activos Las composiciones de antagonista de receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles para el tratamiento del asma, rinitis estacional, o condiciones relacionadas Las composiciones de la invención se pueden coformular con otros agentes activos, o las composiciones de la invención se pueden coadministrar o administrar secuencialmente en conjunto con dichos agentes activos D Composiciones La invención provee composiciones que comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotpeno en nanoparticulas, por lo menos un corticosteroide, y por lo menos un estabilizador de superficie Preferiblemente los estabilizadores de superficie se adsorben o se asocian en la superficie de las partículas de antagonista del receptor de leucotpeno Si el corticosteroide (por lo menos uno) está presente también en un tamaño de partícula de nanopartícula, entonces también las partículas de corticosteroide tienen por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido o asociado preferiblemente en la superficie de las partículas de corticosteroide El estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotpeno puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del corticosteroide Los estabilizadores de superficie útiles en la presente no reaccionan químicamente con las partículas del antagonista de receptor de leucotpeno ni del corticosteroide, ni con ellos mismos Preferiblemente, las moléculas individuales del estabilizador de superficie están esencialmente libres de entrelazamientos intermoleculares En otra modalidad, las composiciones de la invención pueden comprender dos o más estabilizadores de superficie La invención también incluye composiciones de nanoparticulas que comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos un corticosteroide, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes no tóxicos fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica u ocular, ótica, colónica, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), intraperitoneal, intracisternal, intravaginal, local, bucal, nasal, o tópica. Las composiciones de la invención también se pueden formular en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, dispersiones sólidas, cápsulas llenas de líquido, geles, aerosoles que incluyen aerosoles de polvo seco y de dispersión líquida, y aerosoles pulmonares y nasales, ungüentos, cremas, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, cápsulas llenas con partículas múltiples, tabletas compuestas de partículas múltiples, o tabletas comprimidas. Las composiciones de la invención también se pueden formular en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, o formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada. Las formas de dosis preferidas de la invención son los aerosoles. El antagonista del receptor de leucotrieno y el corticosteroide de la invención pueden estar en una fase cristalina, fase amorfa, fase semicpstalina, fase semiamorfa, o una combinación de las mismas 1 Antagonista del receptor de leucotrieno Cualguier antagonista del receptor de leucotpeno se puede incluir en las composiciones de acuerdo a al invención Los antagonistas del receptor de leucotpeno ejemplares incluyen, sin limitación, montelukast, zafirlukast, zileuton, pranlukast, leucetamina A, y alcaloides de imidazol relacionados de la esponja marina Leucetta microraphis (Chan y otros, J Nat Prod , 56(10) 1 16-21 (1993)), ONO-4057 y LY2931 1 1 (sal de sodio del acido 2-[2-prop?l-3-[3-[2-et?l-4-(4-fluorofen?l)-5-h?drox?fenox?]-propox?]-fenox?]-benzoico), sus sales, profármacos, esteres, y combinaciones de los mismos 2 Corticosteroides Cualguier corticosteroide se puede usar en las composiciones de acuerdo a la invención Los corticosteroides ejemplares incluyen, sin limitación, fluticasona, propionato de fluticasona, budesonida, tpamcinolona, tpamcinolona acetonida, mometasona, flunisolida, flunisolida semihidratada, dexametasona, tpamincinolona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, fluocinolona, fluocinonida, betametasona, mometasona, furoato de mometasona monohidratada, cortisona, hidrocortisona, metilpredmsolona, prednisolona, prednisona, y combinaciones de los mismos 3 Estabilizadores de superficie Se pueden usar combinaciones de mas de un estabilizador de superficie en las composiciones que comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas y por lo menos un corticosteroide de la invención. Los estabilizadores de superficie adecuados incluyen, sin limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos. Los estabilizadores de superficie incluyen agentes tensioactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen, sin limitación, hidroxipropilmeticelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, los Tween® disponibles comercialmente, tales como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como tyloxapol, superione y tritón), poloxámeros (por ejemplo Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Nueva Jersey)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation); Tritón X-200®, que es un poliétersulfonato de alquil-arilo ((Rohm and Haas); Crodestas F-1 10®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), coonocido también como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Connecticut); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil(-D-glucopiranósido); n-decil(-D-maltopiranósido); n-dodecil(-D-glucopiranósido); n-dodecil(-D-maltósido); heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-(-D-glucopiranósido); n-heptil(-D-tioglucósido); n-hexil(-D-glucopiranósido); nonanoil-N-metilglucamida; n-noil(-D-glucopiranósido); octanoil-N-metilglucamida; n-octil-(-D-glucopiranósido); octil(-D-tioglucopiranósido); PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vítamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y similares. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, sin limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolipidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitterónicos, poli-n-metilpipdmio, cloruro de antplpipdinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, po sina, polivini midazol, po breno, polimetilmetacplato bromuro de tpmetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltpmetilamonio (HDMAB), y metacplato dimetilsulfato de pol?v?n?lp?rrol?dona-2-d?met?lam?noet?lo Otros estabilizadores catiónicos incluyen, sin limitación, pidos cationicos, compuestos de sulfonio, fosfonio, y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteapltrimetilamonio, bromuro de benc?l-d?(2-cloroet?l)et?lamon?o, cloruro o bromuro de cocotpmetilamomo, cloruro o bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltpetilamonio, cloruro o bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, cloruro o bromuro de dimetil-hidroxietilamonio, metilsulfato de mipstil-tpmetilamonio, cloruro o bromuro de laupl-dimetil-bencilamonio, cloruro o bromuro de laupl-dimetil-(etenox?)4-amon?o, cloruro de N-alqu?l(C12-18)d?met?lbenc?lamon?o, cloruro de N-alqu?l(C14-18)d?met?l-benc?lamon?o, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alqu?l(C12-14)d?met?l-1-naft?lmet?lamon?o, halogenuro de tpmetilamonio, sales de alquil-tpmetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de laupl-tpmetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o sal de tpalquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alqu?l(C12-14)d?met?l-1-naft?lmet?lamon?o y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquil-bencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, C15, C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336), POLYQUAT, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-tpmetilamonio, esteres de colina (tales como esteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL y ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas protonadas cuaternarias; polímeros cuaternarios metilados, tales como polifcloruro de dialil-dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinil-piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de superficie catiónicos se describen en J. Cross y E. Singer, "Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation" (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), "Cationic Surfactants: Phisical Chemistry" (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, "Cationic Surfactants: Organic Chemistry", (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1 R2R3R4(+). Para los compuestos de la fórmula NR1 R2R3R4(+): (i) ninguno de R1 -R4 es CH3; (ii) uno de R1 -R4 es CH3; (iii) tres de R1 -R4 son CH3; (iv) todos los R1-R4 son CH3; (v) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1 -R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1 -R4 son CH3 y uno de R1 -R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 , (vni) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un heteroátomo, (ix) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un halógeno, (x) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico, (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo, o (xn) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos Tales compuestos incluyen, sin limitación, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpipdmio, cloruro de behentpmonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetpmonio, cloruro de cetpmonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium 15), cloruro de disteapldimonio (Quaternium 5), cloruro de dodecil-dimetiletilbencilamonio (Quaternium 14), Quaternium 22, Quaternium 26, Quaternium 18 hectopta, clorhidrato de dimetilaminoetil cloruro, clorhidrato de cisteína, éter-fosfato de dietanolamonio POE (10) oletilo, éter-fosfato de dietanolamonio POE (3)ole?lo, cloruro de seboalconio, dimetil-dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de mipstalconio, cloruro de laurtpmonio, clorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, pipdoxma HCl, clorhidrato de iofetamine, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquatemium 1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectorita, difluorhidrato de esteariltrihidroxietil-propilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil-amonio. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen detalle en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado conjuntametne por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan específicamente aquí como referencia. Polímeros de povidona: Los polímeros de povidona son estabilizadores de superficie ejemplares para usar en la preparación de una formulación inyectable de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide. Los polímeros de povidona, conocidos también como polividona, povidonio, PVP y polivinilpirrolidona, se venden con las marcas Kollidon® (BASF Corp.) y Plasdone® (ISP Technologies, Inc.). Son moléculas macromoleculares polidispersas de nombre químico de polímeros de 1-etenil-2-pirrolidinona y polímeros de 1-vinil-2-pirrolidinona. Los polímeros de povidona se producen comercialmente como una serie de productos que tienen pesos moleculares medios que varían de aproximadamente 10,000 daltons a aproximadamente 700,000 daltons. Para que el polímero de povidona sea útil como modificador de superficie para un fármaco para uso en un mamífero, debe tener un peso molecular menor de 40,000 daltons, ya que un peso molecular mayor de 40,000 daltons difícilmente se eliminaría del cuerpo. Los polímeros de povidona se preparan, por ejemplo, mediante el proceso de Reppe, que comprende: (1 ) obtener 1 ,4-butanodiol de acetileno y formalehído mediante la síntesis de butadieno de Reppe; (2) deshidrogenar el 1 ,4-butanodiol sobre cobre a 200° C para formar ?-butirolactona; y (3) hacer reaccionar la ?-butirolactona con amoniaco para producir la pirrolidona. El tratamiento subsiguiente con acetileno da el monómero de vinilpirrolidona. La polimerización se efectúa calentando en presencia de H2O y NH3. Véase "The Merck Index", 10a edición, p. 7581 (Merck & Co., Rahway, Nueva Jersey, 1983). El proceso de fabricación de los polímeros de povidona produce polímeros que contienen moléculas de longitud de cadena desigual, y por lo tanto pesos moleculares diferentes. Los pesos moleculares de las moléculas varían aproximadamente una media o promedio de cada grado particular disponible comercialmente. Debido a la dificultad para determinar directamente el peso molecular del polímero, el método usado más ampliamente para clasificar diversos grados de peso molecular es por medio de los valores K, basados en mediciones de viscosidad. Los valores K de varios grados de polímeros de povidona representan una función del peso molecular promedio y se derivan de mediciones de viscosidad; se calculan de acuerdo con la fórmula de Fikentscher El promedio en peso del peso molecular, Mw, se determina mediante métodos que miden los pesos de las moléculas individuales, por ejemplo mediante dispersión de luz El cuadro A provee datos de peso molecular para vanos polímeros de povidona disponibles comercialmente, todos los cuales son solubles * Como el peso molecular es mayor de 40,000 daltons, este polímero de povidona no es util como estabilizador de superficie para un fármaco de administración parenteral (es decir, inyectable) ** Mv es el peso molecular promedio por viscosidad, Mn es el peso molecular en número, y Mw es el peso molecular en peso Mw y Mn se determinaron por medio de dispersión de luz y ultracentpfugación, y el Mv se determinó mediante mediciones de viscosidad Basándose en los datos provistos en el cuadro A, los polímeros de povidona disponibles comercialmente ejemplares que son útiles para formulaciones inyectables incluyen, sin limitación, Plasdone C-15®, Kollidon 12 PF®, Kollidon 17 PF® y Kollidon 25®. 4. Tamaño de partícula del antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas y/o corticosteroide Como se usa aqui, el tamaño de partícula se determina en función del tamaño de partícula promedio en peso, medido por medio de las técnicas de medición de tamaño de partículas convencionales conocidas por el experto en la técnica. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento del flujo de campo por sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz y centrifugación de disco. Las composiciones de la invención comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras). Las composiciones también comprenden por lo menos un corticosteroide que puede estar presente en un tamaño de nanopartícula. En otras modalidades de la invención, las nanopartículas del antagonista del receptor de leucotrieno tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por medio de métodos como dispersión de luz, microscopía y otros métodos apropiados. Si está presente en tamaño de nanopartícula por lo menos un corticosteroide, entonces el corticosteroide tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras). En otras modalidades de la invención, las nanopartículas de corticosteroide tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por medio de métodos como dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Un "tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm" significa que por lo menos 50% de las partículas del antagonista del receptor de leucotrieno y/o del corticosteroide tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo en peso, es decir, menos de aproximadamente 2000 nm. Si el "tamaño de partícula promedio efectivo" es menor de aproximadamente 1900 nm, entonces por lo menos aproximadamente 50% de las partículas del antagonista del receptor de leucotrieno y/o del corticosteroide tienen un tamaño menor de aproximadamente 1900 nm, medido mediante las técnicas anteriormente indicadas. Lo mismo es válido para los otros tamaños de partícula anteriormente referidos. En otras modalidades, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 99% de las partículas del antagonista del receptor de leucotrieno y/o del corticosteroide tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, etc. En la invención, el valor de D50 de una composición de antagonista de receptor de leucotpeno en nanopartículas y/o corticosteroide en nanopartículas, es el tamaño de partícula debajo del cual está el 50% en peso de las partículas del antagonista del receptor de leucotpeno y/o el corticosteroide Similarmente, D90 es el tamaño de partícula debajo del cual está el 90% en peso de las partículas del antagonista del receptor de leucotpeno y/o corticosteroide 5 Concentración del antagonista del receptor de leucotpeno en nanoparticulas, corticosteroide y estabilizadores de superficie Las cantidades relativas del antagonista del receptor de leucotpeno, corticosteroide, y por lo menos un estabilizador de superficie, pueden variar ampliamente La cantidad óptima de los componentes individuales depende por ejemplo del antagonista del receptor de leucotpeno particular seleccionado, el corticosteroide particular seleccionado, los atributos físicos y químicos de los estabilizadores seleccionados, tales como el balance hidrofilico-lipofí co (HLB), punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones en agua del estabilizador, etc Para el antagonista del receptor de leucotpeno en nanoparticulas preferiblemente la concentración del antagonista del receptor de leucotpeno puede variar de aproximadamente 99 5% a aproximadamente 0 001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0 1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0 5% en peso, basado en el peso total del antagonista del receptor de leucotpeno y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes Generalmente se prefieren las concentraciones más altas del ingrediente activo desde un punto de vista de eficiencia de la dosis y costo. Preferiblemente, la concentración del estabilizador de superficie para el antagonista del receptor de leucotpeno puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco combinado total del antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. Si el corticosteroide está presente en forma de nanopartícula, entonces preferiblemente la concentración del corticosteroide puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso combinado total del corticosteroide y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. Generalmente se prefieren las concentraciones más altas del ingrediente activo desde un punto de vista de la eficacia de la dosis y el costo. Preferiblemente, la concentración del estabilizador de superficie para el corticosteroide puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco combinado total del corticosteroide y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.
En una modalidad de la invención, y particularmente para composiciones de aerosol, la cantidad de antagonista del receptor de leucotrieno en las composiciones de acuerdo a la invención puede variar de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso, y la cantidad del corticosteroide puede variar de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 10% en peso. Cuando se formulan en un aerosol, las composiciones de la invención pueden comprender un antagonista del receptor de leucotrieno a una concentración seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 10 mg/mL o mayor, aproximadamente 100 mg/mL o mayor, aproximadamente 200 mg/mL o mayor, aproximadamente 400 mg/mL o mayor, o aproximadamente 600 mg/mL. Además, cuando se formulan como un aerosol, las composiciones de la invención pueden comprender un corticosteroide a una concentración seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 10 mg/mL o mayor, aproximadamente 100 mg/mL o mayor, aproximadamente 200 mg/mL o mayor, aproximadamente 400 mg/mL o mayor, o aproximadamente 600 mg/mL. 6. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes de mojado, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes que dependen de la vía de administración y la forma de dosis deseada Dichos excipientes son muy conocidos en la técnica Los ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y vanos almidones, los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivmilpirrolidona entrelazada, celulosa microcpstalma, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, y celulosa microcpsta na si cificada (ProSolv SMCC™) Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante artificial, tales como sacarosa, xi tol, sacarosa de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame Los ejemplos de sabopzantes incluyen Magnasweet® (marca de MAFCO), sabor de goma de mascar y sabores de fruta y similares Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos como fenol, y compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio Los diluentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcpstahna, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa como lactosa monohidratada, lactosa anidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio como Emcompress®; manitol; almidón, sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa y almidones modificados, croscamelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen por ejemplo ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos de ácidos y sales. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen por ejemplo carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, glicina carbonato de sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente puede estar presente solo el componente bicarbonato de sodio del par efervescente. 7. Formas de dosis de aerosol de las composiciones de la invención La invención abarca un aerosol de polvo seco de las composiciones de la invención y un aerosol de dispersión líquida de las composiciones de la invención. En una modalidad de la invención, las gotas de aerosol que comprenden las composiciones de nanopartículas de la invención para aerosoles en dispersión acuosa, o los agregados en polvo seco que comprenden las composiciones de nanopartículas de la invención para aerosoles de polvo seco, tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor o igual que aproximadamente 100 mieras. En otras modalidades de la invención, las gotas de aerosol que comprenden las composiciones de nanopartículas de la invención para aerosoles de dispersión acuosa, o los agregados de polvo seco que comprenden las composiciones de nanopartículas de la invención para aerosoles de polvo seco, tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de (1 ) aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 60 mieras; (2) aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras; (3) aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 6 mieras; o (4) menos de aproximadamente 2 mieras. Usando las composiciones de la invención, antagonistas del receptor de leucotrieno y corticosteroides escasamente solubles en agua, o esencialmente insolubles en agua, se pueden suministrar profundamente al pulmón (así como también a la parte superior del pulmón). Esto es imposible o muy difícil usando formulaciones de aerosol de antagonistas del receptor de leucotrieno y corticosteroides micronizados. El suministro profundo al pulmón requiere un MMAD menor o igual que 2 mieras. Una partícula de fármaco que tiene dicho diámetro aerodinámico y una densidad de aproximadamente 1 tendrá un diámetro geométrico de aproximadamente 2 mieras. La relación entre diámetros aerodinámicos y tamaños de partícula geométricos está representada por la siguiente ecuación Diámetro aerodinámico = Diámetro geométrico (densidad)172 Véase col 1 1 , renglones 18-46, de Edwards y otros, y P Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Dehvery Using Nonmetered Systems", "Respiratory Drug Dehvery", 144-151 , en 145 (CRC Press, 1989) Un tamaño de partícula geométrico menor o igual que aproximadamente 2 mieras es difícil o imposible de lograr con molienda de chorro, es decir, el proceso usado para obtener fármacos micronizados La presente invención supera esta dificultad incorporando partículas de fármaco dimensionadas en nanopartículas, en agregados que tienen una variedad de tamaños MMAD, permitiendo así dirigir los fármacos a varias regiones del tracto respiratorio, incluyendo el suministro profundo en el pulmón El suministro profundo en el pulmón es necesario para fármacos destinados a la administración sistémica, porque el suministro profundo en el pulmón permite una rápida absorción del fármaco en la corriente sanguínea a través de los alvéolos, permitiendo así un inicio de acción rápido Las formulaciones nasales pueden estar en forma de una solución de una composición de la invención de antagonista del receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide, dispersa en un disolvente apropiado, o como una dispersión o suspensión de la composición en nanopartículas en una fase líquida y un estabilizador de superficie y un polvo seco Una solución está comprendida de una composición de acuerdo con la invención y un disolvente apropiado, y opcionalmente uno o más codisolventes. El agua es el disolvente típico. Sin embargo, la composición puede no ser soluble en agua sola, en cuyo caso se pueden emplear uno o más codisolventes para formar una solución. Los codisolventes adecuados incluyen, sin limitación, alcoholes de cadena corta y en particular etanol. Los aerosoles de nanopartículas de la invención permiten una absorción nasal rápida. Cuando se administran a la mucosa nasal, dichas composiciones de aerosol se disuelven y son absorbidas más rápida y completamente que las composiciones de aerosol de fármaco micronizado, que pueden ser eliminadas por el mecanismo mucociliar antes de la disolución y absorción del fármaco. Las formulaciones nasales también pueden estar en forma de una dispersión o suspensión. En estos tipos de formulaciones, una composición de acuerdo a la invención puede estar en forma de un antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide, que se dispersan o suspenden en agua con o sin uno o más agentes de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados son agentes tensioactivos, emulsionantes o modificadores de superficie, y se pueden seleccionar de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. En una modalidad de la invención, para formulaciones de aerosol acuoso, una composición de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o un corticosteroide de acuerdo con la invención, está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/mL hasta aproximadamente 600 mg/mL (concentración para cada agente activo). En otra modalidad de la invención, para formulaciones de aerosol en polvo seco, una composición de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o corticosteroide de acuerdo con la invención, está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/g hasta aproximadamente 990 mg/g (concentración para cada agente activo), dependiendo de la dosis deseada. La presente invención abarca específicamente aerosoles concentrados de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y corticosteroide, definidos comprendiendo una composición de acuerdo con la invención a una concentración de aproximadamente 10 mg/mL hasta aproximadamente 600 mg/mL del antagonista de receptor de leucotrieno, y aproximadamente 10 mg/mL hasta aproximadamente 600 mg/mL de un corticosteroide, para formulaciones de aerosol acuoso; y aproximadamente 10 mg/g hasta aproximadamente 990 mg/g del antagonista del receptor de leucotrieno, y aproximadamente 10 mg/g hasta aproximadamente 990 mg/g de un corticosteroide, para formulaciones de aerosol de polvo seco. Dichas formulaciones proveen un suministro efectivo en áreas apropiadas del pulmón o las cavidades nasales en tiempos de administración cortos, es decir, menores de aproximadamente 15 segundos, en comparación con los tiempos de administración de hasta 4 a 20 minutos encontrados en las terapias convencionales de nebulizador pulmonar. En otras modalidades de la invención, la forma de dosis en aerosol puede suministrar una cantidad terapéutica del inhibidor de antagonista del receptor de leucotrieno y el corticosteroide en un periodo menor de aproximadamente 5 minutos, menor de aproximadamente 4 minutos, menor de aproximadamente 3 minutos, menor de aproximadamente 2 minutos, menor de aproximadamente 1 minuto, menor de aproximadamente 45 segundos, menor de aproximadamente 30 segundos, menor de aproximadamente 15 segundos, o menor de aproximadamente 10 segundos. a. Aerosoles acuosos de las composiciones de la invención Una modalidad de una dispersión para administración nasal o pulmonar es un aerosol. Las formulaciones acuosas de la invención comprenden dispersiones coloidales de por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas, por lo menos un corticosteroide, y por lo menos un estabilizador de superficie, en un vehículo acuoso que se formula como un aerosol, utilizando nebulizadores de chorro de aire o ultrasónicos. Las ventajas del uso de dichos aerosoles acuosos se pueden entender mejor comparando los tamaños de las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención, con partículas micronizadas de dichos fármacos y los tamaños de las gotas líquidas producidas por los nebulizadores convencionales. El material micronizado convencional es por lo general de aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 5 mieras de diámetro, y es aproximadamente del mismo tamaño que el tamaño de las gotas liquidas producidas por los nebulizadores médicos. En contraste, las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención, son sustancialmente más pequeñas que las gotas en dicho aerosol. De esta manera, los aerosoles que contienen las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención, mejoran la eficiencia del suministro del fármaco. Dichos aerosoles contienen un número más alto de nanoparticulas de antagonista del receptor de leucotrieno /corticosteroide por dosis unitaria, dando como resultado que cada gota del aerosol comprende por lo menos una partícula de fármaco (es decir, por lo menos una partícula de antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos una partícula de corticosteroide). De esta manera, con la administración de las mismas dosis de las composiciones de acuerdo con la invención, las áreas de superficie del pulmón o cavidad nasal son cubiertas por la formulación de aerosol que contiene las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención. Otra ventaja del uso de estos aerosoles acuosos es que permiten que composiciones insolubles en agua de acuerdo con la invención, por ejemplo antagonistas del receptor de leucotrieno y corticosteroides, sean suministradas profundamente al pulmón por medio de una formulación acuosa. Los antagonistas del receptor de leucotrieno y corticosteroides micronizados convencionales son demasiado grandes para alcanzar la parte periférica del pulmón sin importar el tamaño de las gotas producidas por el nebulizador. Los aerosoles acuosos comprendidos de las composiciones de acuerdo con la invención permiten que los nebulizadores que generan gotas acuosas muy pequeñas (de aproximadamente 0.5 mieras a aproximadamente 2 mieras), suministren a los alvéolos un agente activo escasamente soluble en agua o insoluble en agua en forma de nanopartículas, tales como un antagonista del receptor de leucotrieno y un corticosteroide. Un ejemplo de dichos dispositivos es el aerosol Circular™ (Westmed Corp., Tucson, Arizona). Otra ventaja de los aerosoles acuosos de acuerdo con la invención es que se pueden usar nebulizadores ultrasónicos para suministrar al pulmón una composición de acuerdo con la invención de antagonista de receptor de leucotrieno y corticosteroide, escasamente solubles en agua o insolubles en agua. A diferencia de los antagonistas del receptor de leucotrieno y corticosteroides micronizados convencionales, las composiciones de nanopartícula de la invención son convertidas fácilmente en aerosol, y muestran buenas características de depósito in vitro. Una ventaja específica de estos aerosoles acuosos es que permiten que agentes activos ¡nsolubles en agua o escasamente solubles en agua, como los antagonistas del receptor de leucotrieno y los corticosteroides, sean convertidos en aerosol por nebulizadores ultrasónicos que requieren nanopartículas comprendidas de las composiciones de acuerdo con la invención, para pasar a través de orificios muy finos, para controlar el tamaño de las gotas hechas aerosol. Aunque sería de esperar que material de fármaco convencional obstruya los poros, dichas nanopartículas son mucho más pequeñas y pueden pasar a través de los poros sin dificultad.
En una modalidad de la invención, sustancialmente todas las gotas de dispersión líquida del aerosol acuoso de la invención comprenden por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartícula, por lo menos una partícula de corticosteroide, o por lo menos una partícula de antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos una partícula de corticosteroide. b. Formulaciones de polvo seco de las composiciones de la invención Una formulación inhalable de polvo seco se puede hacer mediante secado por aspersión de una dispersión acuosa del antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o una dispersión acuosa de corticosteroide en nanopartículas de acuerdo con la invención.
Alternativamente, se pueden hacer polvos secos que comprenden una composición de acuerdo con la invención de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide, por medio de secado por congelación de las dispersiones del antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas y/o corticosteroide de la invención. Se pueden usar combinaciones de los polvos de nanopartículas secados por aspersión y secados por congelación, tanto en inhaladores de polvo seco (DPI's) como en inhaladores dosificadores presurizados (pMDI's). Los inhaladores de polvo seco (DPIs), que incluyen la disgregación y formación de aerosol de polvos secos, normalmente se basan en un estallido de aire inspirado que es extraído a través de la unidad para suministrar una dosis de fármaco. Dichos dispositivos se describen por ejemplo en la patente de los EE. UU. No. 4,807,814, que está dirigida a un eyector neumático de polvo que tiene una estación de succión y una estación de inyección; SU 628930 (Resumen), que describe un dispersor de polvo manual que tiene un tubo de flujo de aire axial; Fox y otros, "Powder and Bulk Engineering", p. 33-36 (marzo de 1988), que descpbe un eductor de venturi que tiene un tubo de entrada de aire axial al principio de una restricción de venturi; EP 347 779, que describe un dispersor de polvo manual que tiene una cámara de expansión aplastable, y la patente de EE. UU. No. 5,785,049. El contenido completo de estas referencias se incorpora aquí como referencia y está dirigido a dispositivos de suministro de polvo seco para fármacos. Una formulación inhalable de polvo seco se puede suministrar por medio de una formulación de aerosol. Los polvos pueden consistir en agregados inhalables de composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención, o de partículas inhalables de un diluente que contiene por lo menos una composición de acuerdo con la invención. Se pueden preparar polvos que comprenden una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención, partiendo de dispersiones acuosas de nanopartículas, removiendo el agua mediante secado por aspersión o liofilización (secado por congelación). El secado por aspersión tarda menos tiempo y es menos caro que el secado por congelación, y por lo tanto es más económico. Los dispositivos de suministro de aerosol de polvo seco deben ser capaces de suministrar exactamente, precisamente y repetiblemente la cantidad deseada de una composición de acuerdo con la invención. Además, dichos dispositivos deben ser capaces de dispersar el polvo seco en partículas individuales de un tamaño respirable. Las partículas de fármaco micronizado convencionales de 2-3 mieras de diámetro frecuentemente son difíciles de dosificar y dispersar en cantidades pequeñas, debido a las fuerzas cohesivas electrostáticas inherentes en dichos polvos. Estas dificultades pueden llevar a la pérdida de fármaco en el dispositivo de suministro, y también a una dispersión de polvo incompleta y suministro subóptimo al pulmón. Muchos compuestos de interés farmacéutico están destinados al suministro profundo en el pulmón y absorción sistémica. Puesto que usualmente los tamaños de partícula promedio de los polvos secos preparados convencionalmente están en la escala de 2-3 mieras, la fracción de material que alcanza realmente la región alveolar puede ser muy pequeña. De esta manera, el suministro de polvos secos micronizados al pulmón, especialmente a la región alveolar, generalmente es muy ineficiente debido a las propiedades de los polvos mismos. Los aerosoles de polvo seco que contienen las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención se pueden hacer más pequeñas que un fármaco micronizado comparable, y por lo tanto son apropiados para el suministro eficiente en la parte profunda del pulmón. Además, los agregados de composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención son geométricamente esféricos y tienen buenas propiedades de flujo, ayudando así a la dosificación y depósito de la composición administrada en el pulmón o las cavidades nasales. Las composiciones secas de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide se pueden usar en DPI's y pMDI's (en el contexto de la presente invención, "seco" se refiere a una composición que tiene menos de aproximadamente 5% de agua). Las formulaciones de aerosol en nanopartículas se describen en la patente de EE. UU. No. 6,81 1 ,767, de Bosch y otros, que se incorpora aquí específicamente como referencia. En una modalidad de la invención, sustancialmente todos los agregados de polvo seco comprenden por lo menos una partícula del antagonista del receptor de leucotrieno como nanopartícula, y por lo menos una partícula de corticosteroide, o por lo menos una partícula del antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos una partícula de corticosteroide. i. Polvos secados por aspersión que comprenden las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide Los polvos gue comprenden las composiciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención, se pueden hacer secando por aspersión dispersiones acuosas de una composición en nanoparticulas de acuerdo con la invención y un estabilizador de superficie, para formar un polvo seco que consiste en una composición en nanopartículas agregadas de acuerdo con la invención. Los agregados pueden tener un tamaño de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 2 mieras, que es adecuado para suministro profundo en el pulmón. El tamaño de partícula del agregado se puede aumentar para suministro en sitios alternos, tales como la región bronquial superior o la mucosa nasal, aumentando la concentración de una composición de acuerdo con la invención en la dispersión secada por aspersión, o aumentando el tamaño de gota generado por el secador aspersor. Alternativamente, la dispersión acuosa de una composición en nanopartículas de acuerdo con la invención y estabilizador de superficie, puede contener un diluente disuelto tal como lactosa o manitol, que cuando se seca por aspersión forma partículas diluentes inhalables, cada una de las cuales comprende por lo menos un fármaco de nanopartícula y un modificador de superficie adherido. Las nanopartículas de los diluentes pueden tener un tamaño de partícula de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 2 mieras, adecuado para suministro profundo en el pulmón. Además, el tamaño de partícula del diluente se puede aumentar para suministro en sitios alternos objetivo, tales como la región bronquial superior o la mucosa nasal, aumentando la concentración del diluente disuelto en la dispersión acuosa antes del secado por aspersión, o aumentando el tamaño de gota generado por el secador aspersor. Los polvos secados por aspersión se pueden usar en DPI's o pMDI's, solos o combinados con un polvo de nanopartículas secado por congelación. Además, los polvos secados por aspersión que contienen la composición en nanopartículas de acuerdo con la invención, se pueden reconstituir y usar en nebulizadores de chorro o ultrasónico para generar dispersiones acuosas que tienen tamaños de gotas respirables, en donde cada gota contiene por lo menos una composición en nanopartículas de acuerdo con la invención. Las dispersiones de nanopartículas concentradas también se pueden usar en estos aspectos de la invención. ii. Polvos secados por congelación gue comprenden una composición de nanoparticulas Las composiciones de acuerdo con la invención de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide en forma de dispersiones de nanopartículas, también se pueden secar por congelación para obtener polvos adecuados para suministro nasal o pulmonar. Dichos polvos pueden contener composiciones de nanopartículas agregadas de acuerdo con la invención gue tienen un estabilizador de superficie. Dichos agregados pueden tener tamaños dentro de una escala respirable, es decir, aproximadamente de 2 mieras a aproximadamente 5 mieras. Se pueden obtener tamaños de partícula más grandes de agregados para dirigirse a sitios de suministro alternos, tales como la mucosa nasal. También se pueden obtener polvos secados por congelación del tamaño de partícula apropiado secando por congelación dispersiones acuosas de una composición de acuerdo con la invención y un modificador de superficie, que contiene adicionalmente un diluente disuelto como lactosa o manitol. En estos casos, los polvos secados por congelación consisten en partículas respirables de diluentes, cada una conteniendo por lo menos una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención en forma de nanoparticulas. Los polvos secados por congelación se pueden usar en DPI's o pMDI's, solos o combinados con polvo de nanopartículas secadas por aspersión. Además, los polvos secados por congelación que tienen una composición de nanoparticulas de acuerdo con la invención se pueden reconstituir y utilizar en nebulizadores de chorro o ultrasónicos, para generar dispersiones acuosas que tienen tamaños de gotas respirables, en donde cada gota contiene por lo menos una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención. Las dispersiones de nanopartículas concentradas también se pueden usar en estos aspectos de la invención, c. Aerosoles basados en propulsor Otra modalidad de la invención está dirigida a un procedimiento y composición para MDI's, basada en un propulsor (inhaladores dosificadores), que comprende las composiciones de la invención de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide. Los pMDI's (inhaladores dosificadores presurizados) pueden comprender (1) nanopartículas separadas del antagonista del receptor de leucotrieno, nanopartículas del corticosteroide separadas, y estabilizadores de superficie, (2) agregados de las nanopartículas y los estabilizadores de superficie, (3) partículas de diluente motrices que comprenden las nanopartículas incluidas y estabilizadores de superficie, o (4) soluciones de los fármacos o combinaciones de los mismos en disolventes y/o propulsores. Los pMDI's se pueden usar para alcanzar la cavidad nasal, las vías respiratorias conductoras del pulmón o los alvéolos. En comparación con las formulaciones convencionales, la presente invención produce mayor suministro a las regiones profundas del pulmón, porque las nanopartículas inhaladas de antagonista del receptor de leucotrieno, y alternativamente las nanopartículas de corticosteroide, son más pequeñas que el material micronizado convencional (<2 mieras), y se distribuyen sobre un área de superficie alveolar o de mucosa más grande en comparación con los fármacos micronizados. Los pMDI's de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de la invención pueden utilizar propulsores clorados o no clorados. En los pMDI's también se pueden usar soluciones de aerosol o formulaciones de aerosol de nanopartículas concentradas. Las formulaciones oculares están en forma de una solución comprendida de una composición de antagonista del receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención, en un disolvente apropiado, o una dispersión o suspensión de la misma en una fase líquida y un estabilizador, cuyos detalles se exponen arriba.
E. Métodos de preparación de formulaciones de antagonista de receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide Se pueden preparar composiciones de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide usando cualquier método adecuado conocido, tal como por ejemplo molienda, homogeneización, precipitación, o técnicas de generación de partícula de fluido supercrítico. Se describen métodos ejemplares de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas en la patente de EE. UU. No. 5,145,684. También se describen métodos de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas en la patente de EE. UU. No. 5,518,187, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", la patente de EE. UU. No. 5,862,999, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", la patente de EE. UU. No. 5,665,331 , titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", la patente de EE. UU. No. 5,662,883, titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers", la patente de EE. UU. No. 5,560,932, titulada "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents", la patente de EE. UU. No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles", la patente de EE. UU. No. 5,534,270, titulada "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles", la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", y la patente de EE. UU. No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan aquí específicamente como referencia. Las composiciones resultantes de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide se pueden utilizar en formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. En la presente invención se prefieren las formas de dosis de aerosol e inyectables. En otro aspecto de la invención se provee un método para preparar las formulaciones de la invención de antagonista de receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide. El método comprende los pasos de: (1 ) dispersar la cantidad de dosis deseada de un antagonista de receptor de leucotrieno en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es escasamente soluble; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotpeno a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Se puede añadir un estabilizador de superficie al medio de dispersión ya sea antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno. Durante el proceso de reducción de tamaño, el medio de dispersión líquido se puede mantener a un pH fisiológico, por ejemplo dentro de la escala de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.0; muy preferiblemente dentro de la escala de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.5, durante el proceso de reducción de tamaño.
Preferiblemente el medio de dispersión usado para el proceso de reducción de tamaño es acuoso, aunque se puede usar cualquier medio de dispersión en el que el ingrediente activo sea escasamente soluble, tal como aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol. Si se utiliza en la composición un corticosteroide en nanopartículas, entonces el tamaño del corticosteroide se puede reducir simultáneamente con el antagonista de receptor de leucotrieno, o se puede reducir el tamaño del corticosteroide en un proceso de reducción de tamaño separado. Un método ejemplar comprende: (1 ) dispersar la cantidad de dosis deseada de un corticosteroide en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es escasamente soluble; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partícula del corticosteroide a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Se puede añadir un estabilizador de superficie al medio de dispersión, ya sea antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula del corticosteroide. Además, el estabilizador de superficie puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotrieno. El medio de dispersión líquido se puede mantener a un pH fisiológico, por ejemplo, dentro de la escala de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.0 durante el proceso de reducción de tamaño; de preferencia dentro de la escala de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.5 durante el proceso de reducción de tamaño. En otra modalidad, el medio de dispersión usado para el proceso de reducción de tamaño es acuoso.
Usando un método de reducción de tamaño de partícula, el tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotpeno /corticosteroide se reduce a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Los métodos efectivos para proveer la fuerza mecánica para la reducción del tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide, incluyen molienda de bolas, molienda de medio y homogeneización, por ejemplo, con un Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). La molienda con bolas es un proceso de molienda de baja energía que utiliza un medio de molienda, fármaco, estabilizador y líquido. Los materiales se colocan en un recipiente de molienda que se gira a una velocidad óptima, de tal manera que el medio forma una cascada que reduce el tamaño de partícula del fármaco por impacto. El medio usado debe tener una densidad alta ya que la energía para reducir el tamaño de partícula es provista por la gravedad y la masa del medio de abrasión. 1. Reducción del tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide usando molienda La molienda de medio es un proceso de molienda de alta energía. Fármaco, estabilizador y liquido se colocan en un depósito y se reciclan en una cámara que contiene un medio y un impulsor /flecha rotativa. La flecha rotativa agita el medio, que somete al fármaco a fuerzas de choque y de corte, reduciendo así el tamaño de partícula del fármaco. El antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide se puede añadir a un medio líquido en el que es esencialmente insoluble para formar una premezcla. El estabilizador de superficie puede estar presente en la premezcla o se puede añadir a la dispersión de fármaco después de reducir el tamaño de partícula. La premezcla se puede usar directamente, sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula promedio del antagonista de receptor de leucotpeno /corticosteroide de la dispersión a menos de aproximadamente 2000 nm. Es preferible usar directamente la premezcla cuando se emplea un molino de bolas para abrasión. Alternativamente, el antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide, y por lo menos un estabilizador de superficie, se pueden dispersar en el medio líquido agitando adecuadamente, por ejemplo mediante un mezclador de tipo Cowles, hasta observar una dispersión homogénea en la que no haya aglomerados grandes visibles a simple vista. Cuando se usa un molino de medio de reciclado para la abrasión es preferible someter la premezcla a dicho paso de dispersión de premolienda. Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide pueden tomar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de abrasión, un molino vibrador y molinos de medio, tales como un molino de arena y un molino de cuentas. Se prefiere un molino de medio debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para obtener el tamaño de partícula deseado. Para la molienda de medio, la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 100 centipoise a aproximadamente 1000 centipoise, y para molienda de bolas la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 1 centipoise a aproximadamente 100 centipoise. Tales escalas tienden a producir un balance óptimo entre reducción de tamaño de partícula eficiente y erosión de medio. El tiempo de abrasión puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Con molinos de bolas se pueden requerir tiempos de procesamiento de hasta cinco días o más. Alternativamente, usando un molino de medios de esfuerzo cortante alto son posibles tiempos de procesamiento menores de 1 dia (tiempos de residencia de un minuto hasta varias horas). El tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide se puede reducir a una temperatura que no degrada significativamente la molécula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide. Generalmente se prefieren temperaturas de procesamiento menores de aproximadamente 30 °C, hasta menores de aproximadamente 40 °C. Si se desea, el equipo de procesamiento se puede enfriar con equipo de enfriamiento convencional. Se contempla el control de la temperatura, por ejemplo por medio de encamisado o inmersión de la cámara de molienda en agua de hielo. Generalmente el método de la invención se efectúa convenientemente a condiciones ambientales y a presiones de procesamiento que sean seguras y eficaces para el proceso de molienda. Las presiones de procesamiento ambientales son típicas de los molinos de bolas, molinos de abrasión y molinos vibradores. Medio de molienda El medio de molienda para el paso de reducción de tamaño de partícula se puede seleccionar de medios rígidos preferiblemente esféricos, o partículas que tienen un tamaño promedio menor de aproximadamente 3 mm, de preferencia menor de aproximadamente 1 mm. Convenientemente dicho medio puede proveer las partículas de la invención con tiempos de procesamiento más cortos y puede impartir menos desgaste al equipo de molienda. La selección de material del medio de molienda no se considera crítica. Los materiales de molienda ejemplares son el óxido de zirconio, por ejemplo ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, cerámica, acero inoxidable, alúmina, ZrO al 95% estabilizado con itrio, medio de molienda de vidrio y medio de molienda polimérico. El medio de molienda puede comprender partículas que son de preferencia de forma sustancialmente esférica, por ejemplo cuentas, que consisten esencialmente en resina polimérica u otro material adecuado. Alternativamente, el medio de molienda puede comprender un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica adherida. La resina polimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0.8 g/cm3 a aproximadamente 3.0 g/cm3. En general, las resinas poliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros, y de suficiente dureza y friabilidad para evitar que se astillen o aplasten durante la molienda. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrelazados, tales como poliestireno entrelazado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales como Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.l. du Pont de Nemours and Co.) y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y esteres de celulosa como acetato de celulosa; metacrilato de polihidroxilo; acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicón como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Los polímeros biodegradables ejemplares incluyen poli(lacturos), poli(glicólido) copolimeros de lacturos y glicólido, polianhídridos, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(imino-carbonatos), poliésteres de (N-acilhidroxiprolina), poliésteres de (N-palmitoil-hidroxiprolina), copolímeros etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfazenos). Para polímeros biodegradables, la contaminación del mismo medio se puede metabolizar ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo. El tamaño del medio de molienda varia preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 3 mm. Para molienda fina, el tamaño del medio de molienda es de preferencia de aproximadamente 0.02 mm a aproximadamente 2 mm, de preferencia de aproximadamente 0.03 mm a aproximadamente 1 mm. En un método de molienda preferido, las partículas de antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide se hacen continuamente. Dicho método comprende introducir continuamente el antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide activo en una cámara de molienda, poner en contacto los compuestos con el medio de molienda mientras están en la cámara para reducir el tamaño de partícula, y remover continuamente las nanopartículas del agente activo de la cámara de molienda. El medio de molienda se separa del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide molido usando técnicas de separación convencionales, en un proceso secundario como filtración simple, tamizado a través de un filtro de malla o tamiz, y similares. También se pueden usar otras técnicas de separación como centrifugación. Fabricación del producto estéril El desarrollo de composiciones inyectables requiere la producción de un producto estéril. El proceso de fabricación de la presente invención es similar a los procesos de fabricación típicos conocidos para suspensiones estériles. Un diagrama de flujo de un proceso de fabricación de una suspensión estéril típica es como se muestra en la figura 1 como lo indican los pasos opcionales entre paréntesis, algunos de los procesos dependen del método de reducción de tamaño de partícula y/o del método de esterilización. Por ejemplo, no se requiere acondicionamiento del medio para un método de molienda que no utiliza un medio. Si la esterilización final no es factible debido a inestabilidad química y/o física, se puede usar el procesamiento aséptico. 2. Reducción del tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide usando homogeneización La homogeneización es una técnica que no utiliza un medio de molienda. Fármaco, estabilizador y líquido (o fármaco y líquido si se añade el estabilizador después de la reducción del tamaño de partícula), constituyen una corriente de proceso impulsada a una zona de procesamiento, que en el Microfluidizer® se le denomina la cámara de interacción. El producto por tratar se introduce en la bomba y después se fuerza hacia fuera. La válvula de preparación del Microfluidizer® purga el aire de la bomba. Una vez que la bomba se llena de producto, la válvula de preparación se cierra y el producto es forzado a través de la cámara de interacción. La geometría de la cámara de interacción produce fuerzas poderosas de corte, impacto y cavitación que son responsables de la reducción del tamaño de partícula. Específicamente, dentro de la cámara de interacción el producto presurizado se divide en dos corrientes y se acelera a velocidades extremadamente altas. Los chorros formados son dirigidos entonces uno hacia el otro y chocan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de partícula o gota muy fino y uniforme. El Microfluidizer® también provee un ¡ntercambiador de calor para permitir el enfriamiento del producto. La patente de EE. UU. No. 5,510,118, que se incorpora específicamente como referencia, se refiere a un proceso que utiliza un Microfluidizer®. 3. Reducción del tamaño de partícula del antagonista de receptor de leucotrieno /corticosteroide usando precipitación Otro método de formación de la dispersión deseada de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide es por medio de microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de nanopartículas de la composición de acuerdo con la invención, en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensioactivos coloides mejoradores de estabilidad, libres de cualquier traza de disolvente tóxico e impurezas solubles de metales pesados. Dicho método comprende, por ejemplo, (1) disolver la composición de antagonista de receptor de leucotrieno y/o corticosteroide de acuerdo con la invención en un disolvente adecuado, agitando; (2) añadir con agitación la formulación del paso (1) a una solución que comprende por lo menos un estabilizador de superficie para formar una solución transparente; y (3) precipitar la formulación del paso (2) con agitación usando un no disolvente apropiado. El método se puede complementar con remoción de cualquier sal formada, si estuviera presente, por diálisis o diafiltración, y concentración de la dispersión por medios convencionales. La composición resultante de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas (y que opcionalmente también comprende un corticosteroide en nanopartículas), de acuerdo con la invención, se puede usar en nebulizadores de liquido o se puede procesar para formar un polvo seco para usar en un DPI o pMDI. 4. Métodos de preparación de formulaciones de aerosol Una composición de antagonista de receptor de leucotrieno en nanoparticulas /corticosteroide de acuerdo con la invención, para administración como aerosol, se puede hacer por ejemplo: (1 ) por nebulización de una dispersión acuosa de una composición de antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas /corticosteroide de acuerdo con la invención obtenida por molienda, homogeneización, precipitación, o mediante técnicas de generación de partículas de fluido supercrítico; (2) por formación de un aerosol de un polvo seco de agregados de una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención, que comprende por lo menos un antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas, por lo menos un corticosteroide y por lo menos un estabilizador de superficie (la composición en aerosol también puede contener un diluente); o (3) por formación de un aerosol de una suspensión de agregados de nanopartículas de una composición de acuerdo con la invención en un propulsor no acuoso, en donde la composición de la invención comprende por lo menos un antagonista de receptor de leucotrieno en nanopartículas, por lo menos un corticosteroide y por lo menos un estabilizador de superficie. Los agregados de una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención y el estabilizador de superficie, que puede contener adicionalmente un diluente, pueden estar en un sistema no acuoso presurizado o no presurizado. También se pueden hacer formulaciones de aerosol concentradas por medio de tales métodos. 5. Sistemas de molienda no acuosos no presurizados En un sistema de molienda no acuoso no presupzado, un líquido no acuoso que tiene una presión de vapor de aproximadamente 1 atm o menos a temperatura ambiente, y en el cual la composición de antagonista de receptor de leucotpeno que opcionalmente también comprende un corticosteroide, de acuerdo con la invención, es esencialmente insoluble, se usa como un medio de molienda húmedo para hacer una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención En tal proceso, una suspensión comprendida de la composición de acuerdo con la invención (antagonista de receptor de leucotpeno y opcionalmente un corticosteroide) y un estabilizador de superficie, se muele en el medio no acuoso para generar una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención Los ejemplos de medios no acuosos adecuados incluyen etanol, tpcloromonof luorometano (CFC-1 1), y diclorotetrafluoroetano (CFC-1 14) Una ventaja del uso de CFC-1 1 es que este se puede manejar a una temperatura ambiental solo marginalmente fría, mientras que el CFC-1 14 requiere condiciones más controladas para evitar la evaporación Después de terminada la molienda, el medio líquido se puede remover y recuperar al vacío o con calentamiento, produciendo una composición de nanopartículas secas comprendida de una composición de acuerdo con las nanopartículas de la invención La composición seca se puede vaciar entonces en un contenedor adecuado y se puede cargar con un propulsor final Los propulsores de producto finales ejemplares, que idealmente no contienen hidrocarburos clorados, incluyen HFA-134a (tetrafluoroetano) y HFA-227 (heptafluoropropano) Aunque se pueden preferir los propulsores no clorados por razones ambientales, en este aspecto de la invención también se pueden usar los propulsores clorados. 6. Sistema de molienda presurizado no acuoso En un sistema de molienda presurizado no acuoso, se usa en el proceso de molienda un medio líquido no acuoso que tiene una presión de vapor significativamente mayor de 1 atm a temperatura ambiente, para hacer una composición comprendida de una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención. Si el medio de molienda es un propulsor de hidrocarburo halogenado adecuado, la dispersión resultante se puede llenar directamente en un contenedor pMDI adecuado. Alternativamente, el medio de molienda se puede remover y recuperar al vacío o con calentamiento para producir una composición seca comprendida de una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención. Después, esta composición se puede vaciar en un contenedor adecuado y se puede cargar con un propulsor adecuado para usar en un pMDI. 7. Formulaciones de aerosol en polvo secadas por aspersión El secado por aspersión es un proceso usado para obtener un polvo que contiene nanoparticulas de fármaco después de la reducción del tamaño de partícula de una composición comprendida de nanoparticulas de acuerdo con la invención en un medio líquido. En general, se usa secado por aspersión cuando el medio líquido tiene una presión de vapor menor de aproximadamente 1 atm a temperatura ambiente. Un secador aspersor es un dispositivo que permite la evaporación de liquido y la recolección de polvo.
Una muestra líquida, ya sea una solución o una suspensión, se alimenta a una boquilla de aspersión. La boquilla genera gotitas de la muestra que tienen un diámetro en la escala de aproximadamente 20 µm a aproximadamente 100 µm, que son transportadas entonces por un gas portador a una cámara de secado. La temperatura del gas portador normalmente es de entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 200 °C. Las gotitas son sometidas a una rápida evaporación del liquido, dejando partículas secas que son recolectadas en un depósito especial debajo de un aparato de ciclón. Si la muestra de líquido consiste en una dispersión acuosa de nanopartículas de una composición de acuerdo con la invención y un modificador de superficie, el producto recolectado consistirá en agregados esféricos de nanopartículas comprendidas de la composición de acuerdo con la invención. Si la muestra líquida consiste en una dispersión acuosa de nanopartículas en las que se disolvió un material diluente inerte (tal como lactosa o manitol), el producto recolectado consistirá en partículas de diluente (por ejemplo lactosa o manitol) que contienen una composición de nanopartículas de acuerdo con la invención. El tamaño final del producto recolectado se puede controlar, y depende de la concentración de la composición de nanopartículas de acuerdo con la invención y/o diluente en la muestra líquida, así como también del tamaño de gota producida por la boquilla del secador aspersor. Para suministro profundo en el pulmón es deseable que el diámetro del producto recolectado sea menor de aproximadamente 2 mieras; para suministro a las vías respiratorias conductoras es deseable que el diámetro del producto recolectado sea de aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 6 mieras; y para suministro nasal se prefiere un tamaño de producto recolectado de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 100 µm. Los productos recolectados se pueden usar entonces en DPI's convencionales para suministro pulmonar o nasal; se pueden dispersar en propulsores para usar en pMDI's; o las partículas se pueden reconstituir en agua para usar en nebulizadores. En algunos casos puede ser deseable añadir un vehículo inerte al material secado por aspersión para mejorar las propiedades de dosificación del producto final. Este puede ser el caso especialmente cuando el polvo secado por aspersión es muy pequeño (menor de aproximadamente 5 mieras), o cuando la dosis deseada es extremadamente pequeña por lo que la dosificación se hace difícil. En general, dichas partículas de vehículo (conocido también como agente de volumen) son demasiado grandes para ser suministradas al pulmón y simplemente chocan contra la boca y garganta y son deglutidas. Tales vehículos normalmente consisten en azúcares como lactosa, manitol o trehalosa. También pueden ser útiles como vehículos otros materiales inertes que incluyen polisacártidos y celulosas. Los polvos secados por aspersión que contienen una composición de nanoparticulas de acuerdo con la invención se pueden usar en DPI's convencionales; se pueden dispersar en propulsores para usar en pMDI's; o se reconstituyen en un medio líquido para usar con nebulizadores. 8. Composiciones de nanoparticulas secadas por congelación Para una composición de acuerdo con la invención gue se desnaturaliza o desestabiliza por el calor, por ejemplo porgue tiene un punto de fusión bajo (es decir, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 150 °C), o por ejemplo agentes biológicos, se prefiere la sublimación sobre la evaporación para obtener una composición de nanoparticulas en polvo seco. Esto es porque la sublimación evita las temperaturas de procesamiento altas asociadas con el secado por aspersión. Además, la sublimación, conocida también como secado por congelación o liofilización, puede aumentar la estabilidad en almacenamiento de una composición de acuerdo con la invención, particularmente para productos biológicos. Las partículas secadas por congelación también se pueden reconstituir y usar en nebulizadores. Los agregados de nanopartículas secadas por congelación de una composición de acuerdo con la invención se pueden mezclar con intermediarios en polvo seco, o usarse solos en DPI's o pMDI's para suministro nasal o pulmonar. La sublimación incluye congelar el producto y someter la muestra a fuertes condiciones de vacío. Esto permite que el hielo formado se transforme directamente de un estado sólido a un estado de vapor. Dicho proceso es altamente eficiente y por lo tanto provee un mayor rendimiento que el secado por aspersión. El producto secado por congelación resultante contiene la composición de nanopartículas de acuerdo con la invención y los modificadores. La composición de acuerdo con la invención normalmente está presente en un estado agregado y se puede usar para inhalación, sola (por via pulmonar o nasal) o en conjunto con materiales diluentes (lactosa, manitol, etc ), en DPI's o pMDI's, o se puede reconstituir para usar en un nebulizador F Método de tratamiento Otro aspecto de la presente invención provee un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, donde se usan las composiciones de antagonista de receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide de la invención, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria, bronquitis crónica, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de transplante de órgano, tuberculosis y otras infecciones del pulmón, infecciones fúngicas, enfermedades respiratorias asociadas con el síndrome de mmunodeficiencia adquirida, oncología y administración sistémica de un agente antiemético, analgésico, cardiovascular, etc Las formulaciones y el método resultan en una cobertura mejorada del área de superficie pulmonar y nasal con la composición administrada de acuerdo con la invención Tales métodos comprenden el paso de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de antagonista de receptor de leucotpeno en nanopartículas /corticosteroide de la invención, por medio de cualquier método adecuado En una modalidad de la invención, las composiciones de la invención se administran por medio de una forma de dosis de aerosol Los aerosoles de la presente invención, tanto acuosos como de polvo seco, son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria, bronquitis crónica, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de transplante de órgano, tuberculosis y otras infecciones del pulmón, infecciones fúngicas, enfermedades respiratorias asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, oncología y administración sistémica de un agente antiemético, analgésico, cardiovascular, etc. Las formulaciones y el método resultan en una cobertura mejorada del área de superficie pulmonar y nasal con la composición administrada de acuerdo con la invención. El experto en la técnica apreciará que las cantidades efectivas de un antagonista de receptor de leucotrieno y un corticosteroide se pueden administrar empíricamente, y se pueden usar en forma pura o, cuando existen tales formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, las dosis seleccionadas dependen del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del antagonista de receptor de leucotrieno y corticosteroide administrados, la duración deseada del tratamiento y otros factores. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos conforme se vayan a usar para hacer la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que la dosis especifica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que se quiere lograr; la actividad del agente o composición específica empleada; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares muy conocidos en el área médica. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención. Sin embargo, se debe entender que el espíritu y alcance de la invención no están limitados a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos, sino que solo se limitan por el alcance de las reivindicaciones. Todas las referencias citadas, que incluyen patentes de EE. UU., se incorporan aquí expresamente como referencia.
EJEMPLO 1 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanoparticulas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast. Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Plasdone® S-630 (copovidona K25-34) al 2.0% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio) La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 14 días bajo varias condiciones de temperatura Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 1 CUADR0 1 Estabilidad de una dispersión de zafirlukastt en nanopartíeulas iyra y mi periodo de 14 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado.
EJEMPLO 2 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanoparticulas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast. Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Pharmacoat® 603 (hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC) al 2.0% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania; véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 6,431 ,478), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio del zafirlukast molido fue de 189 nm, con un D50 de 179 nm, un D90 de 253 nm y un D95 de 289 nm (estas mediciones se hicieron sin sonicación de la muestra) En una segunda medición en agua destilada, el tamaño de partícula medio del zafirlukast fue de 188 nm, con un D50 de 178 nm, un D90 de 253 nm y un D95 de 288 nm, después de 60 segundos de sonicación. La estabilidad del zafirlukast molido se evaluó durante un periodo de 14 días bajo vanas condiciones de temperatura Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 2 CUADRO 2 Estabilidad de una dispersión de zafirlukast en manoparticulas un periodo de 14 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado.
EJEMPLO 3 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast. Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Tween® 80 (éster de ácido graso de polioxietilensorbitán) al 1 .5% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 14 dias bajo varias condiciones de temperatura. Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 3.
Estabilidad de una dispersión de zafiriukast en nanopart?eulas un periodo de 14 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, ya que el D50 es menor de 2 mieras, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es razonablemente estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado. Sin embargo, dado el crecimiento moderado de tamaño de partícula que se observó, particularmente a temperaturas más altas, esta formulación es adecuada para la invención pero no necesariamente es una formulación preferida EJEMPLO 4 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanoparticulas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast. Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Pluronic® F108 (poloxámero 308) al 1.5% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 12 dias bajo varias condiciones de temperatura. Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 4.
CUADRO 4 Estabilidad de una dispersión de zafirlukast en nanopartículas dorante un periodo de 12 dias Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanoparticulas, ya que el D50 es menor de 2 mieras, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es razonablemente estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado EJEMPLO 5 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Plasdone K29/32 (polivinilpirrolidona) al 2.0% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 12 días bajo varias condiciones de temperatura. Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 5.
CUADRO 5 Estabilidad de una dispersión de zafirlukast en nanopaotáculas un periodo de 12 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, ya que el D50 es menor de 2 mieras, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es razonablemente estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado.
EJEMPLO 8 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast.
Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Lutrol® F68 (poloxámero 188) al 1.25% (p/p) y docusato de sodio (DOSS) al 0.05% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 12 días bajo varias condiciones de temperatura. Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 6.
CUADRO 8 Estabilidad de una dispersión de zafirlukast en nanoparticulas yn periodo de 12 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, ya que el D50 es menor de 2 mieras, y que la composición de zafirlukast en nanopartículas es razonablemente estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado EJEMPLO 7 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Village, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Plasdone® C-15 (povidona K15.5-17.5) al 1.25% (p/p) y desoxicolato de sodio al 0.05% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Además, se evaluó la estabilidad del zafirlukast molido durante un periodo de 14 días bajo varias condiciones de temperatura. Los resultados de la prueba de estabilidad se muestran más abajo en el cuadro 7.
CUADRO 7 Estabilidad de una dispersión de zafirlukast en nanopartieulas un periodo de 14 días Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, ya que el D50 es menor de 2 mieras, y que la composición de zafirlukast en nanoparticulas es razonablemente estable a temperatura ambiente y a temperatura elevada durante un periodo prolongado EJEMPLO 8 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast Una dispersión acuosa de zafirlukast al 5% (p/p) (provisto por Camida (Tower House, New Quay, Clonmel, County Tipperary, Irlanda) y fabricado por Morepen Laboratories Limited (Morepen Víllage, Nalagarh Road, Near Baddi, Distt, Solan)), se combinó con Tyloxapol al 1.5% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 10 ml de un NanoMíll® 0.01 (NanoMill Systems, Kíng of Prussia, Pennsylvanía), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se midió el tamaño de las partículas del zafirlukast molido, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910.
CUADRO 8 Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de zafirlukast en nanopartículas, ya que el D50 es menor de 2 mieras. EJEMPLO 9 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del cortícosteroide triamcinolona acetonida.
Una dispersión acuosa de triamcinolona acetonida al 5% (p/p) (provista por PMRS; Lote No. R10829) se combinó con Plasdone® S-630 (copovidona K25-34) al 2% (p/p) y docusato de sodio al 0.05%. Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda, se determinó primero ópticamente la estabilidad de la dispersión de triamcinolona acetonida en nanoparticulas. Se observó una dispersión coloidal estable de triamcinolona acetonida, sin cristales ni agregados grandes visibles. Después se midió el tamaño de las partículas de la triamcinolona acetonida molida, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Las partículas de triamcinolona acetonida molidas tenían un tamaño medio de 330 nm, con un D50 de 304 nm y un D90 de 478 nm. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de triamcinolona acetonida en nanoparticulas.
EJEMPLO 10 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del corticosteroide triamcinolona acetonida. Una dispersión acuosa de triamcinolona acetonida al 5% (p/p) (provista por PMRS; Lote No. R10829) se combinó con hipromelosa (Pharmacoat® 603) al 2.0% (p/p) y docusato de sodio al 0.05%. Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda, se determinó primero ópticamente la estabilidad de la dispersión de triamcinolona acetonida en nanopartículas. Se observó una dispersión coloidal estable de triamcinolona acetonida, sin cristales ni agregados grandes visibles. Después se midió el tamaño de las partículas de la triamcinolona acetonida molida, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Las partículas de triamcinolona acetonida molidas tenían un tamaño medio de 264 nm, con un D50 de 259 nm y un D90 de 356 nm. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de triamcinolona acetonida en nanopartículas.
EJEMPLO 11 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanoparticulas del corticosteroide budesonida. Una dispersión acuosa de budesonida al 5% (p/p) (Sicor Pharmaceuticals, Inc.) se combinó con Tween® 80 al 0.5% (p/p). Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0 01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio) La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos Después de la molienda, se determinó ppmero ópticamente la estabilidad de la dispersión de budesonida en nanopartículas Se observó una dispersión coloidal estable de budesonida, sin cristales ni agregados grandes visibles Después se midió el tamaño de las partículas de la budesonida molida, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910 Las partículas de budesonida molidas tenían un tamaño medio de 296 nm, con un D50 de 289 nm y un D90 de 384 nm Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de budesonida en nanopartículas EJEMPLO 12 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del corticosteroide budesonida Una dispersión acuosa de budesonida al 5% (p/p) (Sicor Pharmaceuticals, Inc ) se combinó con Pluronic® F108 al 1 5% (p/p) Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0 01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio) La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos Después de la molienda, se determinó primero ópticamente la estabilidad de la dispersión de budesonida en nanopartículas Se observó una dispersión coloidal estable de budesonida, sin cristales ni agregados grandes visibles Después se midió el tamaño de las partículas de la budesonida molida, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910 Las partículas de budesonida molidas tenian un tamaño medio de 304 nm, con un D50 de 296 nm y un D90 de 390 nm Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de budesonida en nanopartículas EJEMPLO 13 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanopartículas del corticosteroide propionato de fluticasona Una dispersión acuosa de propionato de fluticasona al 5% (p/p) (Dey Laboratories, Inc ) se combinó con polivinilpirrolidona (PVP) K29/32 al 2% (p/p) y lauplsulfato de sodio (SDS) al 0 05% (p/p) Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0 01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio) La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos Después de la molienda, se determinó primero ópticamente la estabilidad de la dispersión de propionato de fluticasona en nanopartículas Se observó una dispersión coloidal estable de propionato de fluticasona, sin cristales ni agregados grandes visibles Después se midió el tamaño de las partículas del propionato de fluticasona molidas, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910 Las partículas de propionato de fluticasona molidas tenían un tamaño medio de 140 nm, con un D50 de 121 nm y un D90 de 238 nm Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de propionato de fluticasona en nanoparticulas EJEMPLO 14 La finalidad de este ejemplo fue preparar una formulación de nanoparticulas del corticosteroide propionato de fluticasona Una dispersión acuosa de propionato de fluticasona al 5% (p/p) (Dey Laboratories, Inc ) se combinó con Pluronic F68 al 1 25% (p/p) y docusato de sodio al 0 05% (p/p) Esta mezcla se molió en una cámara de 50 ml de un NanoMill® 0 01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pennsylvania), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical) (89% de carga de medio) La mezcla se molió a una velocidad de 1333 rpm durante 60 minutos Después de la molienda, se determinó primero ópticamente la estabilidad de la dispersión de propionato de fluticasona en nanopartículas Se observó una dispersión coloidal estable de propionato de fluticasona, sin cristales ni agregados grandes visibles Después se midió el tamaño de las partículas del propionato de fluticasona molidas, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910 Las partículas de propionato de fluticasona molidas tenían un tamaño medio de 293 nm, con un D50 de 284 nm y un D90 de 388 nm (todos los tamaños de partícula se midieron después de 60 segundos de sonicación) Los resultados demuestran la preparación exitosa de una composición de propionato de fluticasona en nanopartículas EJEMPLO 15 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast, preparada en el ejemplo 1 , se combinó con la dispersión de nanoparticulas del corticosteroide tpamcinolona acetonida, preparada en el ejemplo 9 La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de tpamcinolona acetonida en nanoparticulas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukast corticosteroide 1/10, 1/1 , o 10/1 Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukast corticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanoparticulas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite) Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 9 CUADRO 9 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide tpamcinolona acetonida en nanopartículas EJEMPL 18 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast, preparada en el ejemplo 2, se combinó con la dispersión de nanopartículas del corticosteroide tpamcinolona acetonida, preparada en el ejemplo 10 La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de tpamcinolona acetonida en nanoparticulas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukast corticosteroide 1/10, 1/1 , o 10/1 Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukast corticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite) Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 10 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide tpamcinolona acetonida en nanopartículas EJEMPLO 17 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast, preparada en el ejemplo 3, se combinó con la dispersión de nanopartículas del corticosteroide budesonida, preparada en el ejemplo 11 La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de budesonida en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukast corticosteroide 1/10, 1/1 , o 10/1 Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukast corticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite) Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 11 CUADRO 1' Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide budesonida en nanopartículas EJEMPLO 18 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartieulas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast, preparada en el ejemplo 4, se combinó con la dispersión de nanoparticulas del corticosteroide budesonida, preparada en el ejemplo 12. La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de budesonida en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukasLcorticosteroide: 1/10, 1/1 , o 10/1. Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukastxorticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas. Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis. Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 12.
CUADRO 12 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide budesonida en nanopartículas EJEMPLO 19 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast, preparada en el ejemplo 5, se combinó con la dispersión de nanopartículas del corticosteroide propionato de fluticasona, preparada en el ejemplo 13 La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de propionato de fluticasona en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukast corticosteroide 1/10, 1/1 , o 10/1 Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukast corticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite) Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 13 CUADRO 13 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide propionato de fluticasona en nanopartículas EJEMPLO 20 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartieulas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast, preparada en el ejemplo 6, se combinó con la dispersión de nanopartículas del corticosteroide propionato de fluticasona, preparada en el ejemplo 14. La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de propionato de fluticasona en nanoparticulas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukastxorticosteroide: 1/10, 1/1 , o 10/1. Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukastxorticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas. Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis. Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 14.
CUADRO 14 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide propionato de fluticasona en nanopartículas EJEMPLO 21 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast, preparada en el ejemplo 7, se combinó con la dispersión de nanopartículas del corticosteroide propionato de fluticasona, preparada en el ejemplo 14. La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de propionato de fluticasona en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukastxorticosteroide: 1/10, 1/1 , o 10/1. Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukastxorticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas. Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis. Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 15.
CUADRO 15 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanoparticulas, en combinación con el corticosteroide propionato de fluticasona en nanoparticulas EJEMPLO 22 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartieulas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotpeno zafirlukast, preparada en el ejemplo 8, se combinó con la dispersión de nanoparticulas del corticosteroide propionato de fluticasona, preparada en el ejemplo 13 La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de propionato de fluticasona en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukast corticosteroide 1/10, 1/1 , o 10/1 Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukast corticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite) Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 16 CUADRO 16 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotpeno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide propionato de fluticasona en nanopartículas EJEMPLO 23 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotpeno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast, preparada en el ejemplo 1 , se combinó con la dispersión de nanoparticulas del corticosteroide triamcinolona acetonida, preparada en el ejemplo 10. La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de triamcinolona acetonida en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukastxorticosteroide: 1/10, 1/1 , o 10/1. Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukastxorticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanoparticulas. Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrífuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis. Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 17.
CUADRO 1? Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotrieno zafirlukast en nanopartículas, en combinación con el corticosteroide triamcinolona acetonida en nanopartículas.
EJEMPLO 24 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un inhibidor del receptor de leucotrieno en nanopartículas en combinación con un corticosteroide en nanopartículas. La dispersión de nanopartículas del antagonista de receptor de leucotrieno zafirlukast, preparada en el ejemplo 3, se combinó con la dispersión de nanoparticulas del corticosteroide budesonida, preparada en el ejemplo 12. La dispersión de zafirlukast en nanopartículas y las dispersiones de budesonida en nanopartículas se combinaron a diferentes proporciones de zafirlukastxorticosteroide: 1/10, 1/1 , o 10/1. Dependiendo de la proporción utilizada de zafirlukastxorticosteroide, se agregaron 1 µL, 5 µL, o 10 µL de la dispersión de zafirlukast en nanopartículas a 10 µL, 5 µL, o 1 µL de la dispersión del corticosteroide en nanopartículas. Las dos dispersiones se combinaron en un tubo de microcentrifuga y se agitaron haciendo vórtice durante 10 segundos antes del análisis. Se pusieron 5 µL de la dispersión agitada en un cubreobjetos de microscopio y se analizaron usando el Leica DMR (objetivo de inmersión en aceite). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 18.
CUADRO 18 Los resultados demuestran la preparación exitosa de composiciones estables que comprenden el inhibidor del receptor de leucotrieno zafirlukast en nanoparticulas, en combinación con el corticosteroide budesonida en nanopartículas Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esta manera, se considera que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Una composición que comprende: (a) por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; (b) por lo menos un estabilizador de superficie; y (c) por lo menos un corticosteroide. 2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de leucotrieno se selecciona del grupo que consiste en montelukast, zafirlukast, zileuton, pranlukast, leucetamina A y alcaloides de imidazol relacionados de la esponja marina Leucetta microraphis, ONO-4057 y LY293111 , sus sales, profármacos, esteres, y combinaciones de los mismos. 3 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en fluticasona, propionato de fluticasona, budesonida, triamcinolona, triamcinolona acetonida, mometasona, flunisolida, flunisolida semihidratada, dexametasona, triamincinolona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, fluocinolona, fluocinonida, betametasona, mometasona, furoato de mometasona monohidratado, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, y combinaciones de los mismos. 4 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el corticosteroide tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, y el corticosteroide está presente en combinación con al menos un estabilizador de superficie, en donde el estabilizador de superficie del corticosteroide puede ser igual o diferente del estabilizador de superficie del antagonista de receptor de leucotrieno de la reivindicación 1. 5 - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque las partículas de corticosteroide tienen un tamaño seleccionado del grupo que consiste en: menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm. 6 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque las partículas del antagonista de receptor de leucotrieno tienen un tamaño seleccionado del grupo que consiste en: menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm. 7 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende un antagonista del receptor de leucotrieno a una concentración seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 10 mg/mL o más, aproximadamente 100 mg/mL o más, aproximadamente 200 mg/mL o más, aproximadamente 400 mg/mL o más, y aproximadamente 600 mg/mL. 8 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque comprende un corticosteroide a una concentración seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 10 mg/mL o más, aproximadamente 100 mg/mL o más, aproximadamente 200 mg/mL o más, aproximadamente 400 mg/mL o más, y aproximadamente 600 mg/mL. 9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque está formulada en forma de un aerosol, y: (a) la cantidad del antagonista de receptor de leucotrieno es de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% en peso; (b) la cantidad del corticosteroide puede variar de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 10% en peso; o (c) una combinación de (a) y (b). 10 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque está formulada en una forma de dosis de aerosol, en donde el aerosol se forma de una dispersión líquida de gotas que comprende la composición que se reclama en la reivindicación 1 , y las gotas tienen un diámetro aerodinámico medio en masa seleccionado del grupo que consiste en: menor o igual que 100 mieras, aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 60 mieras, aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras, aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 6 mieras, y menos de aproximadamente 2 mieras. 1 1.- La composición de aerosol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque sustancialmente todas las gotas de dispersión líquida del aerosol comprenden por lo menos una partícula de antagonista de receptor de leucotrieno en forma de nanopartícula, por lo menos una partícula de corticosteroide, o por lo menos una partícula antagonista de receptor de leucotrieno y por lo menos una partícula de corticosteroide. 12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque está formulada en forma de un aerosol acuoso, en donde el antagonista de receptor de leucotrieno está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/mL hasta aproximadamente 600 mg/mL, y el corticosteroide está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/mL hasta aproximadamente 600 mg/mL. 13.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque está formulada en una forma de dosis de aerosol, en donde el aerosol se forma de un polvo seco de agregados de la composición que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los agregados tienen un diámetro aerodinámico medio en masa seleccionado del grupo que consiste en: menor o igual que 100 mieras, aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 60 mieras, aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras, aproximadamente 2 mieras a aproximadamente 6 mieras, y menos de aproximadamente 2 mieras. 14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, ó 13, caracterizada además porque está formulada en forma de un polvo seco, en donde el antagonista de receptor de leucotrieno está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/g a aproximadamente 990 mg/g, y el corticosteroide está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/g a aproximadamente 990 mg/g. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada además porque sustancialmente todos los agregados del polvo seco comprenden por lo menos una partícula del antagonista de receptor de leucotrieno en forma de nanopartícula, por lo menos una partícula de corticosteroide, o por lo menos una partícula de antagonista de receptor de leucotrieno y por lo menos una partícula de corticosteroide. 16.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque está formulada en una forma de dosis de aerosol, en donde la composición es adecuada para administrar como aerosol la dosis del antagonista de receptor de leucotrieno y el corticosteroide en aproximadamente 15 segundos o menos. 17.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque está formulada en una forma de dosis de aerosol y comprende, además, un propulsor que se administra desde un inhalador de dosis múltiples. 18.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada además porque está formulada para su administración por una vía seleccionada del grupo que consiste en: oral, pulmonar, ótica, rectal, ocular, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intravenosa, intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica. 19 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos 20 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador de superficie no iónico, un estabilizador de superficie amónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie zwittepónico, y un estabilizador de superficie iónico 21 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque el estabilizador de superficie (por lo menos uno) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpipdmio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de g cerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de po oxietileno, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, esteres de ácido graso de pohoxietilensorbitán, po etilenglicoles, bromuro de dodeciltpmetilamonio, estearatos de po oxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de sodio de ácido sulfosuccínico, laurilsulfato de sodio, polietersulfonatos de alquil-arilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil-beta-D-glucopiranósido; n-decil-beta-D-maltopiranósido; n-dodecil-beta-D-glucopiranósido; n-dodecil-beta-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-beta-D-glucopiranósido; n-heptil-beta-D-tioglucósido; n-hexil-beta-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil-beta-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-beta-D-glucopiranósido; octil-beta-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolimeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos catiónicos, celulósicos catiónicos, alginato catiónico, compuestos no poliméricos catiónicos, fosfolipidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternarios, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometil-dihidroxietilamonio, bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro-bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro de dimetil-hidroxietilamonio de C?2.?5, cloruro-bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C-12-15, cloruro de cocodimetil-hidroxietilamonio, bromuro de cocodimetil-hidroxietilamonio, metiisulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro de lauril-dimetil-bencilamonio, bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro de lauril-dimetil(etenoxi)4-amonio, bromuro de lauril-dimetil(etenoxi) -amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C1 .18)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alquil(C?2.14)dimetil-1-naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril-trimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alqu¡l(C12.-|4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquil-bencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C?2, bromuros de trimetilamonio de C15, bromuros de trimetilamonio de C?7, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio, cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico. 22.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma y el alivio de la conjuntivitis alérgica y los síntomas de la rinitis alérgica estacional. 23.- Un método de preparación de una composición de antagonista de receptor de leucotrieno y corticosteroide, que comprende: (a) poner en contacto partículas de por lo menos un antagonista del receptor de leucotrieno con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de antagonista de receptor de leucotrieno que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2,000 nm; y (b) agregar un corticosteroide a la composición. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque comprende poner en contacto partículas del corticosteroide con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de corticosteroide en nanopartículas que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2,000 nm. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque el contacto comprende molienda, homogeneización, precipitación o procesamiento de fluido supercrítico.
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