KR20080017065A - 나노입자형 아세트아미노펜 제제 - Google Patents

나노입자형 아세트아미노펜 제제 Download PDF

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KR20080017065A
KR20080017065A KR1020077030960A KR20077030960A KR20080017065A KR 20080017065 A KR20080017065 A KR 20080017065A KR 1020077030960 A KR1020077030960 A KR 1020077030960A KR 20077030960 A KR20077030960 A KR 20077030960A KR 20080017065 A KR20080017065 A KR 20080017065A
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스콧 젠킨스
게리 쥐. 리버사이쥐
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엘란 파마 인터내셔널 리미티드
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Abstract

본원 발명은 개선된 생체 이용가능성을 갖는, 나노입자형 아세트아미노펜 조성물, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 나노입자형 아세트아미노펜 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지고, 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 감소에 유용하다.
아세트아미노펜, 나노입자형

Description

나노입자형 아세트아미노펜 제제{Nanoparticulate acetaminophen formulations}
관련 출원의 상호-참조
이 출원은 2005년 6월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/687,114호에 대해 35 U.S.C.§119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하고, 상기 가출원의 내용이 본원 명세서에서 참조를 위해 원용되어 있다.
본원 발명은 일반적으로 동통(ache) 및 통증(pain)의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 경감에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 나노입자형(nanoparticulate) 아세트아미노펜 조성물에 관한 것이다. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다.
A. 아세트아미노펜에 관한 종래 기술
화학적으로 4'-히드록시아세트아닐리드로 알려진 아세트아미노펜은 실험식 C8H9NO2 및 분자량 151.16을 갖는다. 아세트아미노펜은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure 112007094963619-PCT00001
약간 쓴맛이고, 백색이며, 무취이고, 결정형 분말인 아세트아미노펜은 비-아편제(non-opiate), 비-살리실레이트계 진통제 및 해열제이다. 아세트아미노펜은 McNeil Consumer로부터 상표명 TYLENOL® Tablet과 같이, 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하고, 325 mg, 500 mg, 및 650 mg과 같이 여러 농도로 이용가능하다. 대표적인 비활성 성분은 셀룰로오스, 콘 스타치, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다.
아세트아미노펜은 통증 역치(pain threshold)의 높임에 의해 통각 상실을 생성하고, 시상하부 체온-조절 센터에서의 작용을 통해 해열을 나타낸다. 아세트아미노펜은 두통, 근육통, 요통, 관절염, 감기, 치통, 월경성 경련(menstrual cramp) 및 발열 감소로 인한 경미한 동통과 통증의 일시적인 경감을 위해 유용하다.
아세트아미노펜 화합물은 예를 들면, Vogel에 의한 "직접적으로 압착가능한 아세트아미노펜 과립화"에 관한 미국특허 제4,439,453호, Salpekar 등에 의한 "직접적 타정용 아세트아미노펜 조성물"에 관한 미국특허 제4,661,521호, Reuter 등에 의한 "분무 건조된 아세트아미노펜"에 관한 미국특허 제4,771,077호, Radebaugh 등에 의한 "경구 지연 방출성 아세트아미노펜 제제 및 방법"에 관한 미국특허 제 4,820,522호; 제4,968,509호; 및 제5,004,613호, Tencza 등에 의한 "저급-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 진통제용 정제 또는 아스피린 및 카페인"에 관한 미국특허 제4,943,565호; Raffa 등에 의한 "트라다몰(Tramadol) 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 조성물과 그의 용도"에 관한 미국특허 제5,336,691호; Armellino 등에 의한 "통증 및 편두통의 증상을 경감시키기 위한 아세트아미노펜, 아스피린 및 카페인의 의사 처방전 없이 살 수 있는 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국특허 제5,972,916호; Clemente 등에 의한 "연장 방출성 아세트아미노펜 입자"에 관한 미국특허 제6,126,967호; Anaebonam 등에 의한 "연장 방출성 아세트아미노펜 입자"에 관한 미국특허 제6,254,891호; 및 Hunter 등에 의한 "직접적으로 압착가능한 고 로딩된 아세트아미노펜 제제"에 관한 미국특허 제6,391,337호에서 개시되어 있다. 이들 모든 특허는 참조로 본원 명세서에서 통합되어 있다.
아세트아미노펜은 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 경감에서 높은 치료 가치를 갖는다. 그러나, 아세트아미노펜은 물에서 실질적으로 불용성이기 때문에, 통상적인 아세트아미노펜 정제의 용해는 섭식 상태(fed state)와 비교할 때 절식 상태(fasting state)에서 줄어든다. 느린 용해 속도는 느린 흡수 속도를 만들어 낸다. 느린 흡수 속도 때문에, 아세트아미노펜의 최대 혈장 농도는 1회 투여하고 약 0.4시간 내지 1 시간 후에 발생한다. 용해 속도의 개선은 아세트아미노펜의 흡수 속도를 개선하여 최대 혈장 농도가 훨씬 더 빨리 성취되도록 하고 따라서, 치료 효능이 더 빨리 시작되도록 할 것이다. 또한, 음식은 아세트아미노펜의 최대 혈청 농도로의 시간을 지연시킨다. 따라서, 아세트아미노펜은 섭식 상태 와 비교할 때 절식 상태에서 제한된 생체이용가능성(bioavailability)을 가져 아세트아미노펜을 필요로 하는 모든 치료를 위해 치료 결과를 제한시킨다. 이러한 문제점 및 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태에서 아세트아미노펜의 사용과 관련된 그 밖의 문제점을 극복하는 아세트아미노펜 제제를 위한 필요성이 당업계에서 있어 왔다. 본원 발명은 상기 필요성을 만족시킨다.
B. 나노입자형 활성제( active agent ) 조성물에 관한 종래기술
미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허 ")에서 최초로 개시된 나노입자형 활성제 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착하고 있거나 또는 회합되어(associated) 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물을 포함하는 입자이다. '684 특허는 아세트아미노펜의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.
나노입자형 활성제 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20020012675 A1; "나노입자형 파이브레이트(Fibrate) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050276974; "표면 안정화제로 펩티드를 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050238725; "나노입자형 메게스테롤(megestrol) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050233001; "나노입자형 활성제 전달을 표적으로 하는 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20050147664; "신규 메탁살론(metaxalone) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050063913; "실데나필 유리 염기의 신규 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050042177; "겔 안정화된 나노입자형 활성제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050031691; "신규 글리피지드(glipizide) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050019412; "신규 그리세오풀핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050004049; "나노입자형 토피라메이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20040258758; "안정한 나노입자형 활성제의 액체 투여 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040258757; "나노입자형 멜록시캄 제제"에 관한 미국공개특허 제20040229038; "신규 플루티카손 제제" 에 관한 미국공개특허 제20040208833; "조성물 및 물질을 밀링하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20040195413; "풀루란을 포함하는 고체 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040156895; "신규 니메술리드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040156872; "신규 트리암시놀론 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040141925; "신규 니페디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040115134; "저 밀도 지질 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040105889; "고체 나노입자형 활성제의 감마 조사"에 관한 미국공개특허 제20040105778; "신규 벤조일 페록시드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040101566; "나노입자형 베클로메타손 디프로피오네이트 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040057905; "혈관신생 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040033267; "나노입자형 스테롤 제제와 신구 스테롤 조합"에 관한 미국공개특허 제20040033202; "나노입자형 니스타틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20040018242; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20040015134; "나노입자형 폴리코사놀 제제 & 신규 포리코사놀 조합"에 관한 미국공개특허 제20030232796; "감소된 파쇄성(friability)을 갖는 급속 용해 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20030215502; "표면 안정화제로서 리소자임을 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030185869; "미토겐-활성화된 단백질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030181411; "즉시 방출성과 제어 방출성 특징의 조합을 갖는 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030137067; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제 20030108616; "나노입자형 인슐린"에 관한 미국공개특허 제20030095928; "소규모 밀링 또는 미세유동을 사용한 고 출력 스크리닝 방법"에 관한 미국공개특허 제20030087308; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20030023203; 물질을 밀링하는 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20020179758; 및 "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국공개특허 제20010053664는 나노입자형 활성제 조성물을 기술하고 있고, 참조로 구체적으로 통합되어 있다.
특히, "나노입자형 NSAID 조성물"에 관한 미국특허 제5,518,738호; "표면 개조된 NSIAD 나노입자"에 관한 미국특허 제5,552,160호는 나노입자형 NSAID 조성물을 기술하고 있다. '738 특허는 폴리비닐피롤리돈, 흡습성 당 및 소듐 라우릴 술페이트와 배합된 결정형 NSAID를 포함하는 조성물을 기술하고 있다. '160 특허는 약 400 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하는데 충분한 함량으로 결정형 NSAID의 표면에 흡착된 표면 개조물질을 갖는, 결정형 NSAID를 기술하고 있다. 이들 특허는 나노입자형 아세트아미노펜을 구체적으로 개시하고 있지 않다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입 자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다. 또한, 상기 언급된 특허는 참조로 본원 명세서에서 통합되어 있다.
아세트아미노펜의 개선된 투여 제형을 위한 필요성이 당업계에서 있어 왔다. 본원 발명은 상기 필요성을 만족한다.
발명의 요약
본원 발명은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형(nanoparticulate) 조성물에 관한 것이다. 조성물은 나노입자형 아세트아미노펜 입자와 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함한다. 표면 안정화제는 아세트아미노펜 입자의 표면에 흡착되거나 또는 회합될(associated) 수 있다. 나노입자형 아세트아미노펜 입자는 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다.
소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본원 발명의 바람직한 투여 제형은 고체형 투여 제형이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자, 및 하나 이상의 표면 안정화제, 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어(carrier) 뿐만 아니라 소정의 바람직한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태는 나노입자형 아세트아미노펜의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태(fed state) 또는 절식 상태(fasting state)에 의해 유의성 있게 영향을 받지 않는, 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 절식 상태에 있는 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한(bioequivalent), 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 포함한다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 동통 및 통증의 치료, 및/또는 발열 및 관련된 상태의 경감에 유용한 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 나노입자형 아세트아미노펜 조성물에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 조성물의 제조 방법을 개시한다. 상기 방법은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체와 하나 이상의 표면 안정화제를, 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 안정화된 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본원 발명은 본원 명세서에서 개시된 신규 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 사용하는, 제한되지는 않지만 동통 및 통증의 치료, 및/또는 발열 및 관련된 상태의 경감을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 사용하는 그 밖의 치료 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.
본원 발명에 관한 상기 요약, 및 하기 도면에 관한 간단한 설명과 본원 발명의 상세한 설명은 예를 들고 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명의 상세부를 더 제공하기 위한 것이다. 그 밖의 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물
본원 발명은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 바람직하게는 약물의 표면에 흡착되거나 또는 회합된(associated) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
'684 특허에서 개시되고 하기 실시예에서 예로 든 바와 같이, 모든 표면 안정화제와 활성제의 조합이 안정한 나노입자형 조성물을 만들지는 않을 것이다. 놀랍게도, 안정한 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제가 제조될 수 있음이 발견되었다.
종전의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 또는 미세결정형(microcrystalline) 아세트아미노펜 조성물과 비교할 때 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 제제의 장점은 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: (1) 더 작은 정제 또는 기타 고체 투여 제형 크기; (2) 동일한 약리 효과를 얻기 위해 필요한 약물의 더 적은 투여량; (3) 증가된 생체 이용가능성; (4) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 아세트아미노펜 조성물의 실질적으로 유사한 약동력학 프로파일; (5) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 아세트아미노펜 조성물의 생물학적 동등함(bioequivalency); (6) 개선된 pK 프로파일; (7) 용해의 증가된 속도; 및 (8) 아세트아미노펜 조성물은 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 경감에 유용한 그 밖의 활성제와 결합하여 사용될 수 있다.
또한, 본원 발명은 총체적으로 캐리어(carrier)로 지칭되는 하나 이상의 무-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)과 함께, 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체형, 액체형, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(local)(분말, 연고, 또는 점적약(drop)), 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 또는 국부(topical) 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
본원 발명의 바람직한 투여 제형은 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 고체형 투여 제형이다. 대표적인 고체형 투여 제형은 제한되지 않지만, 정제, 캡슐, 샤셋(sachet), 로젠지, 분말, 환약, 또는 과립을 포함하고, 고체형 투여 제형은 예를 들면, 급속 용해성 투여 제형(fast melt dosage form), 제어 방출성 투여 제형, 동결건조된 투여 제형, 지연 방출성(delayed release) 투여 제형, 연장 방출성(extended release) 투여 제형, 박동 방출성(pulsatile release) 투여 제형, 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 배합이 될 수 있다. 고체형 투여 정제 제제가 바람직하다.
본원 발명은 하기 및 출원서 전체를 통해 정해진, 여러 개의 정의를 사용하여 기술되어 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 중량, 또는 그 밖의 적절한 측정 단위(예를 들면, 부피, 개수 등과 같은 것)에 의할 경우, 나노입자형 아세트아미노펜 입자의 약 50% 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 갖는 다는 것을 의미한다.
본원 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
안정한 아세트아미노펜 입자와 관련하여 본원 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 입자들이 입자간의 인력으로 인해 응집하거나 또는 덩어리지지 않고 또는 그렇지 않더라도 입자 크기가 증가하지 않음을 의미한다. "안정한"은 제한되지는 않지만, 하기 파라미터 중 하나 이상을 내포한다: (1) 입자들이 입자간 인력으로 인하여 상당히 응집하거나 덩어리지지 않고 또는 시간이 지남에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않는다; (2) 입자의 물리적 구조가 무정형 상태에서 결정형 상태로 변환되는 것과 같이, 시간이 지남에 따라 변하지 않는다; (3) 입자가 화학적으로 안정하다; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서는, 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체가 아세트아미노펜 입자의 녹는점 또는 그 이상에서 가열 단계를 거치지 않는다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형 활성제"는 가용화되거나 또는 약 2000 nm보다 더 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 활성제를 의미할 것이다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성제는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 어구 "수 난용성(poorly water soluble) 약물"은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 약 20 mg/ml 미만, 약 10 mg/ml 미만, 또는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 약물이 특정 약리학적 반응 치료를 필요로 하는 상당한 수의 객체에게 투여되었을 때, 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서 특정 객체에게 투여된 약물의 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 있어 치료적 유효량으로 간주된다고 할지라도, 이것이 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료할 때 항상 유효한 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다.
A. 본원 발명 나노입자형 아세트아미노펜 조성물의 바람직한 특성
1. 증가된 생체 이용가능성
본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 증가된 생체 이용가능성을 나타내어, 종전의 통상적인 아세트아미노펜 제제와 비교할 때 더 적은 투여량을 필요로 한다는 것이 제안되었다.
2. 개선된 약동력학 프로파일
또한, 본원 발명은 포유 동물 객체에게 투여될 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 제공한다. 아세트아미노펜을 포함하는 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: (1) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아세트아미노펜의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 제제의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아세트아미노펜의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여한 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아세트아미노펜의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 제제의 Tmax보다 바람직하게는 더 작다. 본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최초 투여 이후 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 나노입자형 아세트아미노펜을 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 아세트아미노펜 제제에 의해 나타난 Tmax의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 아세트아미노펜을 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 아세트아미노펜 제제에 의해 나타난 Cmax보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 아세트아미노펜을 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 아세트아미노펜 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상, 또는 약 1200% 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 아세트아미노펜의 Tmax는 약 6시간 내지 약 8시간 미만이다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 아세트아미노펜의 Tmax는 투여한 후 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 또는 약 30분 미만이다.
본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다. 조성물은 본원 명세서에서 기술되고 당해 분야의 당업자에게 알려진 소정의 방법으로 제제화될 수 있다.
3. 본원 발명의 아세트아미노펜 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명은 아세아미노펜의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 아세트아미노펜 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 아세트아미노펜 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 흡수되는 약물의 함량 또는 약물 흡수의 속도에서 실질적인 차이가 없음을 의미한다.
통상적인 아세트아미노펜 제제인 TYLENOL®의 경우, 아세트아미노펜의 흡수는 음식과 함께 투여될 때 증가한다. 통상적인 아세트아미노펜 제제에서 관찰되는 이러한 흡수 차이는 바람직하지 못하다. 본원 발명의 아세트아미노펜 제제는 이러한 문제점을 극복하는데, 왜냐하면 본원 발명의 아세트아미노펜 제제는 절식 상태 대비 섭식 상태에 투여될 때의 서로 다른 흡수 수준을 줄이거나 또는 바람직하게는 서로 다른 흡수 수준을 유의성 있게 제거하기 때문이다.
음식의 효과를 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 객체 편리함의 증가를 포함하고, 따라서 객체는 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투여해야 하는지 확인할 필요가 없기 때문에 객체 순응도(compliance)를 증가시킨다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 좋지 못한 객체 순응도를 가질 경우 약물이 처방될 의학적 상태의 증가 즉 아세트아미노펜에 대해 좋지 못한 객체 순응도의 경우 증가된 통증 또는 발열이 관찰될 수 있기 때문이다.
4. 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 본원 발명의 아세트아미노펜의 생물학적 동등성( bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 제공한다.
절식 상태 대비 섭식 상태에 투여될 때 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 조성물의 흡수(AUC) 또는 Cmax의 차이는 바람직하게는 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품의약국 및 상응하는 유럽 관리 당국(European regulatory agency, EMEA)에 의해 제공된 Cmax와 AUC의 지침에서 정의될 때, 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 아세트아미노펜을 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
5. 본원 발명의 아세트아미노펜 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )
본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖는 것으로 제안되었다. 투여된 활성제의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 더 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문이다. 아세트아미노펜의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위하여, 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달하도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용할 것이다.
본원 발명의 아세트아미노펜 조성물은 바람직하게는 약 5분 이내에 조성물의 약 20% 이상이 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 아세트아미노펜 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 아세트아미노펜 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 아세트아미노펜 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
바람직하게는, 용해는 구별가능한 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다양한 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 커브를 만들 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 생체 내(in vivo) 용해의 전조가 된다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M로 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성(aqueous) 매질이다. 용해된 량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.
6. 본원 발명 아세트아미노펜 조성물의 재분산성( redispersability )
본원 발명의 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물의 추가적인 특징은 재분산된 아세트아미노펜 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 되도록 조성물이 재분산한다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 본원 발명의 아세트아미노펜 조성물이 투여된 후 실질적으로 나노입자형 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 아세트아미노펜을 나노입자형 크기로 제제화함으로써 얻었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.
이것은 왜냐하면 나노입자형 활성제 조성물은 활성제의 작은 입자 크기로부터 잇점을 얻기 때문이다: 활성제가 투여된 후 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지와 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적인 구동력으로 인하여 "덩어리" 또는 응집된 활성제 입자가 형성된다. 상기 응집된 입자의 생성으로, 투여 제형의 생체 이용가능성은 나노입자형 활성제의 액체 분산액 제형으로 관찰된 생체 이용가능성보다 아래로 떨어질 것이다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 재분산된 아세트아미노펜 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 생체 관련(biorelevant) 수성 매질(aqueous media)에서 재구성(reconstitution)/재분산에 의해 입증된 바와 같이, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물에게 투여된 후 나노입자형 아세트아미노펜의 극적인 재분산을 나타낸다. 상기 생체관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성(biorelevance)의 기초를 형성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적 조건을 대표하는 것이다. 상기 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 전해질 수용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수용액, 또는 이들의 배합이 될 수 있다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 강도도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 강도는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1에 대응된다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 섭식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 강도 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된(수성의, 생체 관련된, 또는 소정의 그 밖의 적절한 매질에서 재분산된) 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 상기 방법들은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고체 투여 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허 제6,375,986호를 참조한다.
7. 다른 활성제와 결합되어 사용되는 아세트아미노펜 조성물
본원 발명의 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 감소에 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있고, 또는 본원 발명의 아세트아미노펜 조성물은 상기 화합물과 결합하여 투여될 수 있다. 상기 화합물은 제한되지는 않지만 모르핀, 코데인, 히드로코돈 및 옥시코돈과 같은 마약성 진통제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
B. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물
본원 발명은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 아세트아미노펜 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있다. 본원 명세서에서 특히 유용한 표면 안정화제는 바람직하게는 물리적으로는 나노입자형 아세트아미노펜 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있지만, 아세트아미노펜 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제 중 개별적으로 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교-결합이 없다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로 지칭되는 무-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클 하나 이상을 포함하는, 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체형, 액체형, 또는 에어로졸 제형으로 된 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약), 구강, 조내, 복막내, 또는 국부 투여 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
1. 아세트아미노펜 입자
본원 발명의 조성물은 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 포함한다. 입자는 결정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 무정형 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 또는 이들의 배합으로 될 수 있다.
2. 표면 안정화제
하나 이상의 표면 안정화제의 배합이 본원 발명에서 사용될 수 있다. 본원 발명에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 대표적인 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 Surfactant 10-G®(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336TM), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM) 및 알카쿼트(ALKAQUATTM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
3. 그 밖의 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
4. 나노입자형 아세트아미노펜 입자 크기
본원 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경 또는 그 밖의 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm(즉 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 포함한다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 상기-개시된 방법에 의해 측정되었을 때 아세트아미노펜 입자의 50 중량(또는 부피, 개수 등과 같은 다른 적절한 측정 단위)% 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 아세트아미노펜 입자의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만의 입자 크기를 가진다.
본원 발명에서, 나노입자형 아세트아미노펜 조성물의 D50 값은 아세트아미노펜 입자의 50 중량%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 아세트아미노펜 입자의 90 중량%가 해당되는 입자 크기이다.
5. 아세트아미노펜과 표면 안정화제의 농도
아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적 함량은 예를 들면, 특정 아세트아미노펜 및/또는 선택된 표면 안정화제, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점, 및 표면 안정화제 수용액의 표면 장력 등에 따라 좌우될 수 있다.
아세트아미노펜의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 아세트아미노펜과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 아세트아미노펜과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량(dry weight)에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
6. 대표적인 나노입자형 아세트아미노펜 정제 제제
수 개의 대표적인 아세트아미노펜 정제 제제가 하기에서 제공된다. 하기 실시예는 본원 발명의 방법에서 사용될 수 있는 아세트아미노펜의 대표적인 정제 제제를 제공하기 위함이고, 어떤 점에서든지 청구범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 하기 대표적인 정제는 코팅제를 포함할 수 있다.
표 1: 대표적인 나노입자형 아세트아미노펜 정제 제제 ＃1
성분 g/Kg
아세트아미노펜 약 50 내지 약 500
하이프로멜로스, USP 약 10 내지 약 70
도쿠세이트 소듐, USP 약 1 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 40
락토오스 모노히드레이트, NF 약 50 내지 약 400
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF 약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
표 2: 대표적인 나노입자형 아세트아미노펜 정제 제제 ＃2
성분 g/Kg
아세트아미노펜 약 100 내지 약 300
하이프로멜로스, USP 약 30 내지 약 50
도쿠세이트 소듐, USP 약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 30
락토오스 모노히드레이트, NF 약 100 내지 약 300
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF 약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
표 3: 대표적인 나노입자형 아세트아미노펜 정제 제제 ＃3
성분 g/Kg
아세트아미노펜 약 200 내지 약 225
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 200 내지 약 205
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
표 4: 대표적인 나노입자형 아세트아미노펜 정제 제제 ＃4
성분 g/Kg
아세트아미노펜 약 119 내지 약 224
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 119 내지 약 224
규화된 미세결정형 셀룰로오스 약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
C. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물의 제조 방법
나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 예를 들면, 밀링, 균질화(homogenization), 침전, 동결, 또는 템플레이트 에멀젼(template emulsion) 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 활성제 조성물의 대표적인 제조 방법이 '684 특허에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성되는 나노입자형 아세트아미노펜 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 급속 용해성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성 제제, 연장 방출성 제제, 박동 방출성 제제, 즉시 방출성과 제어 방출성의 혼합 제제 등과 같은, 고체 또는 액체 투여 제형에서 사용될 수 있다.
1. 나노입자형 아세트아미노펜 분산액을 얻기 위한 밀링
나노입자형 분산액을 얻기 위한 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 밀링하는 것은 아세트아미노펜이 난용성인 액체 분산 매질에서 아세트아미노펜 입자를 분산시키는 단계, 그 다음 분쇄용 매질(grinding media) 존재 하에서 기계적 수단을 적용하여 아세트아미노펜의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 분산 매질(dispersion medium)은 예를 들면, 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜이 될 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.
아세트아미노펜 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로, 아세트아미노펜 입자는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 그 밖의 화합물이 크기 감소 과정 동안에 아세트아미노펜/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식(batch mode)으로 제조될 수 있다.
2. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 얻기 위한 침전
목표로 하는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물의 또 다른 형성 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가 표면 활성제 존재 하에서, 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 예를 들면 (1) 적절한 용매에 아세트아미노펜을 용해시키는 단계; (2) 상기 단계 (1)로부터 얻은 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)로부터 얻은 제제를 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 상기 방법은 생성된 염이 존재한다면 투석 또는 정용 여과(diafiltration) 및 통상적인 방법에 의한 분산액의 농축에 의해 생성된 염을 제거할 수 있다.
3. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 얻기 위한 균질화
활성제 나노입자형 조성물을 제조하는 대표적인 균질화 방법이 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국특허 제5,510,118호에서 기술되어 있다. 상기 방법은 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 액체 분산 매질에서 분산시키는 단계, 그 다음 얻은 분산액을 균질화 단계를 거쳐 아세트아미노펜의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 아세트아미노펜 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로는, 아세트아미노펜 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 그 밖의 화합물이 크기 감소 공정 전에, 감소 공정 동안에, 또는 감소 공정 이후에 아세트아미노펜/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.
4. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 얻기 위한 극저온 방법( cryogenic methodology )
목표로 하는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 제조하는 또 다른 방법은 액체로 분무 동결(spray freezing into liquid, SFL)에 의한 것이다. 이 방법은 안정화제를 포함한 아세트아미노펜의 유기 용액 또는 유기수성(organoaqueous) 용액을 포함하고, 이것은 액체 질소와 같은 극저온 액체에 주입된다. 아세트아미노펜 용액의 액적(droplet)이 결정화 및 입자 성장을 최소화하는데 충분한 속도로 동결되고 따라서 나노구조로 된(nanostructured) 아세트아미노펜 입자를 제제화한다. 용매 시스템과 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 아세트아미노펜 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서는, 아세트아미노펜 입자의 응집 또는 성숙(ripening)을 피하는 조건 하에서 질소와 용매가 제거된다.
SFL의 보완적인 방법으로서, 또한 초 급속 동결(ultra rapid freezing, URF)이 상당히 증가된 표면적을 갖는 등가의 나노구조로 된 아세트아미노펜 입자를 만드는데 사용될 수 있다. URF는 극저온 기판 위에 안정화제를 포함한 아세트아미노펜의 유기 또는 유기수성 용액을 포함한다.
5. 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 얻기 위한 에멀젼 방법
목표로 하는 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 형성하는 또 다른 방법은 템플레이트 에멀젼에 의한다. 템플레이트 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 빠른 용해 효율을 갖는 나노구조로 된 아세트아미노펜 입자를 만든다. 상기 방법은 수중유(oil-in-water) 에멀젼이 제조되고, 그런 다음 아세트아미노펜과 안정화제를 포함하는 비-수성 용액으로 불려지는(swelled) 단계를 포함한다. 아세트아미노펜 입자의 입자 크기 분포는 아세트아미노펜을 로딩하기 전 에멀젼 액적의 크기의 직접적인 결과이고, 이 제조방법에서 특징이 제어되고 최적화될 수 있다. 또한, 용매와 안정화제의 선택된 사용을 통해, 오스트왈드 성숙(Ostwald ripening) 없이 또는 오스트왈드 성숙의 억제와 함께 에멀젼 안정성이 달성된다. 뒤이어, 용매와 물이 제거되고, 안정화된 나노구조로 된 아세트아미노펜 입자가 회수된다. 다양한 아세트아미노펜 입자 형태들이 공정 조건의 적절한 제어를 통해 달성될 수 있다.
D. 본원 발명의 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 사용하는 방법
본원 발명은 객체에서 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 생체 이용가능성을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아세트아미노펜을 포함하는 조성물의 유효량을 객체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 표준 약동력학 관행에 따라 아세트아미노펜 조성물은 통상적인 투여 제형보다 약 50% 더 큰, 약 40% 더 큰, 약 30% 더 큰, 약 20% 더 큰 또는 약 10% 더 큰 생체 이용가능성을 갖는다.
본원 발명의 조성물은 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 경감에 유용하다.
본원 발명의 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 화합물은 제한되지는 않지만, 경구로, 직장으로, 눈으로, 귀로, 비경구로(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내로, 폐, 질내로, 복막내로, 국소로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약), 또는 구강 스프레이 또는 비강 스프레이를 포함하는 통상의 방법을 통해 객체에게 투여될 수 있다. 용어 "객체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 동물을 의미하는데 사용되고, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유 동물을 의미하는데 사용된다. 용어 환자와 객체는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
비경구 주사를 위해 적절한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성(aqueous) 또는 비수성(nonaqueous) 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브유와 같은 것), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면 레시친과 같은 코팅 사용에 의해, 분산액의 경우엔 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 나노입자형 아세트아미노펜, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 방부제, 보습제, 유화제, 및 분산제(dispensing agent)와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 미생물 성장의 차단은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항 박테리아제 및 항진균제에 의해 유지될 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 고체형 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고체형 투여 제형에서, 활성제는 하기 성분 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 아세트아미노펜 뿐만 아니라, 물 또는 그 밖의 용매와 같이 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제, 및 유화제를 포함할 수 있다. 대표적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브유, 캐스터 오일(castor oil), 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.
상기 비활성 희석제 뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
아세트아미노펜과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"에서, 투여량은 아세트아미노펜이 상기 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 투여량을 의미할 것이다. 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주되더라도, 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"이 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것이라는 점이 강조되어야 한다. 특정 예에서 아세트아미노펜 투여량은 경구 투여량으로 또는 혈액에서 측정된 약물 수준을 참고하여 측정된다는 것이 이해되어야 한다.
당업자는 아세트아미노펜의 유효량은 실험으로 결정될 수 있고 이것은 순수한 형태, 또는 순수한 형태가 존재할 경우 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug) 형태로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 아세트아미노펜의 실질적인 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법을 위해 목표로 하는 치료 반응을 얻는데 유효한 아세트아미노펜의 함량을 얻도록 변화시킬 수 있다. 그러므로, 선택된 투여 수준은 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 아세트아미노펜의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 그 밖의 요소에 따라 달라진다.
투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.
도 1: 10% (w/w) 아세트아미노펜, 2.5% (w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 SL (HPC-SL), 및 0.1% (w/w) 도쿠세이트 소듐의 나노입자형 제제의 담금 오일(immersion oil)을 사용한 100 배율의 대물렌즈 상을 보여준다.
도 2: 10% (w/w) 아세트아미노펜, 2.5% (w/w) Plasdone K29/32, 및 0.1% (w/w) 소듐 라우릴 술페이트의 나노입자형 제제의 담금 오일을 사용한 100 배율의 대물렌즈 상을 보여준다.
본원 발명을 설명하기 위해 하기 실시예가 제공된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 실시예에 기술된 특정 조건 또는 상세부에 의해 제한되지 않으며, 하기에 있는 청구항의 범위에 의해서만 제한된다. 미국특허를 포함하여 본원 명세서에서 원용된 모든 참조문헌은 참조로서 통합되어 있다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 표면 안정화제의 다양한 배합을 사용하여 나노입자형 아세트아미노펜 조성물을 제조하는 것이었다.
하기 표 5에서 나타낸 농도로, 하나 이상의 표면 안정화제와 배합한 아세트아미노펜의 수성 분산액(aqueous dispersion)을 500 미크론 PolyMill® 마모 매질(attrition media)(Dow Chemical)(89%로 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면, 미국특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 mL 또는 50 mL 챔버에서 밀링하였다. 각각의 제제를 제조하는데 사용한 밀링 시간과 밀링 속도를 또한 표 5에 나타낸다.
Figure 112007094963619-PCT00002
밀링된 조성물을 수확하였고, 현미경을 통해 분석하였다. Lecia DM5000B 및 Lecia CTR 5000 광원(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, 아일랜드)을 사용하여 현미경 관찰을 수행하였다. 각각의 제제에 대한 현미경 관찰을 하기 표 6에 나타낸다.
표 6
제제 현미경 관찰
1 이 시료에서는 아세트아미노펜 나노입자 또는 브라운 운동의 표시는 없었다.
2 이 시료는 존재하는 아세트아미노펜 나노입자들이 매우 잘 분산되어 있는 것 같다. 또한, 브라운 운동이 분명하게 나타났다. 아세트아미노펜 결정 성장 또는 아세트아미노펜 입자 집적의 표시는 없었다. 도 1은 이 나노입자형 아세트아미노펜 제제(10%(w/w) 아세트아미노펜, 2.5%(w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 SL(HPC-니, 및 0.1%(w/w) 도쿠세이트 소듐)의 담금 오일을 사용하는 100 배율의 대물렌즈 상을 보여준다.
3 이 시료를 밀링한 다음 날 현미경 관찰을 수행하였다. 아세트아미노펜 입자 집적 또는 아세트아미노펜 결정 성장의 표시 없이, 나노입자형 아세트아미노펜 분산액은 슬라이드 전체에서 잘 분산되어 있는 것 같다. 브라운 운동이 분명하게 나타났다.
4 이 시료는 심하게 응집된 아세트아미노펜 나노입자를 포함하고 있는 것 같다. 브라운 운동의 표시는 없었다. 또한, 밀링되지 않은 약물 결정 또는 결정 성장의 표시가 없었다.
5 시료 전체에서 상당수의 결정 막대기와 같은 물질이 나타났고, 이것은 아세트아미노펜 입자 집적 또는 아세트아미노펜 결정 성장일 수 있다. 일부 아세트아미노펜 나노입자가 존재하였다. 그러나, 브라운 운동이 관찰되지 않았다.
6 시료에는 일부 아세트아미노펜 나노입자가 존재하였지만, 브라운 운동의 매우 미약한 모습이 관찰되었다. 시료 전체에서 함께 덩어리진 상당수의 막대기-유사 결정들이 있었다.
7 시료에는 일부 아세트아미노펜 나노입자가 존재하였고, 또한 브라운 운동이 관찰되었다. 그러나, 상당수의 막대기-유사 결정이 분명하게 나타났고, 시료는 심각하게 집적되고 응집되어 있는 것 같다.
8 브라운 운동을 나타내는 일부 아세트아미노펜 나노입자를 볼 수 있었다. 그러나, 슬라이드 주요 부분은 심각하게 응집되어 있는 것 같은 막대기-유사 결정을 보여주었다.
9 시료는 아세트아미노펜 나노입자가 분명하게 식별되어 잘 분산되어 있는 것 같다. 또한 브라운 운동이 보여졌다. 시료 전체에서 부분적으로 밀링된 아세트아미노펜 입자의 일부 흔적들이 있었지만 이들 대다수는 2000 nm보다 더 크지 않았다. 아세트아미노펜 입자 집적 또는 아세트아미노펜 결정 성장의 표시는 없었다.
10 현미경 관찰은 시료 전체를 통해 아세트아미노펜 나노입자들이 심각하게 응집되어 있음을 보여주었다. 브라운 운동의 표시는 없었다.
11 이 시료는 아세트아미노펜 나노입자들이 육안으로 식별되도록 잘 분산되어 있는 것 같다. 또한, 브라운 운동이 분명하게 나타났다. 또한, 일부 분리된 아세트아미노펜 입자 집적이 관찰되었다. 아세트아미노펜 결정 성장 또는 밀링되지 않은 약물 입자의 표시는 없었다. 도 2는 이 나노입자형 아세트아미노펜 제제(10%(w/w) 아세트아미노펜. 2.5%(w/w) Plasdone K29/32, 및 0.1%(w/w) 소듐 라우릴 술페이트)의 담금 오일을 사용하는 100 배율의 대물렌즈 상을 보여준다.
밀링된 아세트아미노펜 입자의 입자 크기를 Horiba LA-910 Particle Sizer (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, 영국)를 사용하여 Milli Q Water에서 측정하였다. Vitamin K2 입자 크기를 처음에 측정하였고 그런 다음 60초 소니케이션하고 다시 측정하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타낸다.
표 10
시료 평균 (nm) D50 (nm) D90 (nm) D95 (nm) 소니케이션? 코멘트
1 이용가능한 결과가 없다:Horiba 레저버에 있는 희석제에 첨가되었을 때, 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 용해되는 것 같다. 이것은 시료를 첨가하는 동안 광 산란 신호가 관찰되지 않았다는 관찰에 의해 또한 뒷받침되었다. 밀링된 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 백색이므로 이것은 매우 특이한 것이었고, 이는 약물 입자의 존재를 나타낸다. N 밀링 공정 60분 후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
Y
2 이용가능한 결과가 없다: Horiba 레저버에 있는 희석제에 첨가되었을 때, 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 용해되는 것 같다. 레저버에 시료를 첨가하는 동안 광 산란 신호가 관찰되지 않았다. 이 시료는 시료 1과 마찬가지로 백색이었고 이것은 보통 밀링된 나노입자형 약물의 존재를 나타낸다. N 나노입자형 비타민 K2 분산액은 노란색이었고 쉽게 수확되는 낮은 점성도를 갖고 있는 것 같다. 현미경 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제였고, 왜냐하면 아세트아미노펜 나노입자가 관찰되었기 때문이다.
Y
3 494 409 818 1091 N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 이 제제는 허용가능한데 왜냐하면 현미경 분석이 입자 크기 분포를 지지하기 때문이다: 휘젓지 않았을 때(즉 소니케이션이 없을 때), 집적이 발생하지 않은 것 같고, D50<2000 nm의 기준이 충족되었다.
1340 1429 2462 2795 Y
4 이용가능한 결과가 없다:Horiba 레저버에 있는 희석제에 첨가되었을 때, 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 용해되는 것 같다. 이것은 또한 시료를 첨가하는 동안 광 산란 신호가 관찰되지 않은 결과에 의해 뒷받침되었다. 밀링된 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 백색이었기 때문에 이것은 매우 특이하였고, 이것은 약물 입자의 존재를 나타낸다. N 60분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
Y
표 10
시료 평균 (nm) D50 (nm) D90 (nm) D95 (nm) 소니케이션 ? 코멘트
5 9637 5609 18006 23753 N 90분 밀링 공정 이후 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 결과 및 소니케이션-전 입자 크기 데이타에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
램프 투과율이 약 100%에 도달하여, Horiba에 대해 "기준선(baseline) 에러를 발생시켰으므로, 소니케이션 이후 결과는 입수가능하지 못하였다. Y
6 1105 607 2561 3621 N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 관찰 및 입자 크기 분포 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제였고, 왜냐하면 D50 입자 크기는 2000 nm 미만이었기 때문이다.
1170 642 2677 3871 Y
7 2767 2338 5152 6408 N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 관찰 및 입자 크기 분포 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
2831 2777 5109 5842 Y
8 333855 368745 660533 727928 N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석 및 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 관찰 및 입자 크기 분석에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
35565 37700 64407 71786 Y
표 10
시료 평균 (nm) D50 (nm) D90 (nm) D95 (nm) 소니케이션? 코멘트
9 187 178 254 287 N 90분 밀링 공정 이후 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 결과 및 입자 크기 분포에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제이었는데, 왜냐하면 D50 입자 크기가 2000 nm 미만이었기 때문이다.
270 264 363 393 Y
10 이용가능한 결과가 없다:Horiba 레저버에 있는 희석제에 첨가되었을 때 나노입자형 아세트아미노펜 분산액 시료는 용해되는 것 같다. 레저버에 시료를 첨가하는 동안 광 산란 신호가 관찰되지 않았다. 다시 시료는 백색이 되었고, 이것은 밀링된 나노입자형 아세트아미노펜의 존재를 나타낸다. N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 관찰 결과에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제가 아니었다.
Y
11 282 269 421 469 N 90분 밀링 공정 이후에 수확한 물질에 대해 입자 크기 분석과 현미경 관찰을 수행하였다. 현미경 관찰 결과 및 소니케이션 입자 크기 데이타에 기초할 때, 이것은 성공적인 제제이었고, 왜냐하면 D50 입자 크기가 2000 nm 미만이었기 때문이다.
램프 투과율이 약 100%에 도달하여, Horiba에 대해 "기준선(baseline) 에러를 발생시켰으므로, 소니케이션 이후 결과는 입수가능하지 못하였다. Y
소니케이션한 다음 유의성 있게 변화하는 입자 크기는 바람직하지 못한데, 왜냐하면 이것은 아세트아미노펜 응집체의 존재를 지시하기 때문이다. 상기 응집체는 매우 가변성 있는 입자 크기를 갖는 조성물을 만들어 낸다. 상기 매우 가변성 있는 입자 크기는 약물의 투여량 간에 가변성 있는 흡수를 만들 수 있어, 바람직하지 못하다.
상기 데이타는 표면 안정화제의 다양한 배합을 포함하는 다양한 표면 안정화제를 사용하는 나노입자형 아세트아미노펜 제제의 성공적인 제조를 입증한다.
본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본 원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

Claims (25)

  1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 안정한 나노입자형 아세트아미노펜 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반 무정형(semi amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 비경구 주사, 고체형, 액체형, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 귀, 눈, 국소(local), 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 및 국부(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되거나;
    (b) 액체 분산액, 겔, 샤셋(sachet), 용액, 에어로졸, 연고, 정제, 캡슐, 크림, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;
    (c) 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 동결 건조된 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 아세트아미노펜은 다른 부형제를 포함하지 않는, 아세트아미노펜과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 중량에 대해 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량% 의 함량으로 존재하고;
    (b) 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 아세트아미노펜과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량(dry weight)에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%의 함량으로 존재하고; 또는
    (c) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비-이온성(non-ionic) 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크 릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 -15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이티드(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이티드 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라 이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, POLYQUAT10TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이티드(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 동통 및 통증의 치료, 및 발열 및 관련 상태의 경감에 유용한 하나 이상의 활성제(active agent)를 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성제는 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마약성 진통제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성제는 히드로코돈을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 포유 동물에게 투여 후 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 상기 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖도록 재분산되거나;
    (b) 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 상기 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖도록 생체관련 매질(biorelevant media)에서 재분산되거나; 또는
    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생체관련 매질은 물, 전해질 수용액, 염 수용액, 산 수용액, 염기 수용액, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 투여된 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 조성물의 Tmax보다 작거나;
    (b) 투여된 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 조성물의 Cmax보다 더 크거나;
    (c) 투여된 다음 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 상기 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 조성물의 AUC보다 더 크거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b), 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 상기 Tmax가 상기 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 Tmax의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 및 약 5% 이하로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) 상기 Cmax가 상기 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 Cmax보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 값보다 더 크거나;
    (c) 상기 AUC가 상기 동일한 투여량으로 투여된 동일한 아세트아미노펜의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이 상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상 또는 약 1200% 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 값보다 더 크거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b), 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 절식(fasting) 상태 대비 섭식(fed) 상태에 투여될 때 유의성 있게 다른 흡수 수준을 생성하지 않는 것인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 상기 아세트아미노펜의 흡수 차이가 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 및 약 3% 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 약동력학 프로파일이 상기 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 유의성 있게 영향을 받지 않는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 상태의 인간에 대한 상기 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 상기 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 것인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 "생물학적 동등성(bioequivalency)"은
    (a) Cmax와 AUC 모두에 대해 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간; 또는
    (b) AUC에 대해 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간 및 Cmax에 대해 0.70 내지 1.43의 90% 신뢰 구간으로 정해지는 것인 조성물.
  21. 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 의약은 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 마약성 진통제로 구성되는 군으로부터 선택되는 활성제를 하나 이상 더 포함하는 것인 용도.
  23. 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 아세트아미노펜 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서, 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그 의 유도체 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자형 아세트아미노펜 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 습식 분쇄, 균질화, 템플레이트 에멀젼(template emulsion), 침전, 동결 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 아세트아미노펜 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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