JP2008542396A

JP2008542396A - ナノ粒子アセトアミノフェン製剤

Info

Publication number: JP2008542396A
Application number: JP2008514948A
Authority: JP
Inventors: スコットジェンキンス; ゲリージー．リバーシッジ
Original assignee: エランファーマインターナショナルリミテッド
Priority date: 2005-06-03
Filing date: 2006-06-05
Publication date: 2008-11-27
Also published as: IL187842A0; AU2006309295B2; AU2006309295A1; CN101262860A; KR20080017065A; WO2007053197A3; EA015336B1; EP1901728A2; US20060292214A1; NO20076692L; CA2610480A1; EA200702638A1; ZA200710764B; BRPI0611075A2; WO2007053197A2

Abstract

本発明は、生物学的利用能が改善された、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物またはその塩または誘導体を含む組成物に関する。このナノ粒子アセトアミノフェン粒子の組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、痛みおよび疼痛の治療において、ならびに発熱および関連状態の減少において有用である。

Description

発明の分野
本発明は、一般的に、痛みおよび疼痛の治療において、ならびに発熱および関連状態の減少において有用である化合物および組成物に関する。より具体的には、本発明は、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物に関する。このナノ粒子アセトアミノフェン組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。

関連出願の相互参照
本願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、2005年6月3日に出願された米国仮出願第60/687,114号の米国特許法第119条（e）の下での恩典を主張する。

発明の背景
A. アセトアミノフェンに関する背景
4'-ヒドロキシアセトアニリドとして化学的に知られるアセトアミノフェンは、C₈H₉NO₂の経験式を有し、151.16の分子量を有する。アセトアミノフェンは以下に示す化学構造を有する。

アセトアミノフェンは、わずかに苦く、白色、無臭、結晶性粉末であり、非アヘン剤、非サリチル酸の鎮痛剤かつ解熱剤である。これは例えば、McNeil Consumerからの商品名TYLENOL（登録商標）錠剤のように、複数の業者から市販されており、いくつかの強度、例えば、325mg、500mg、および650mgで利用可能である。代表的な不活性成分には、セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。

アセトアミノフェンは、視床下部の体温調節中枢に対する作用を通して、痛みの閾値の上昇および解熱による鎮痛を生じる。これは、頭痛、筋肉痛、背中の痛み、関節炎、風邪、歯痛、生理痛、および熱の低下に起因するわずかな痛みおよび疼痛の一時的な軽減のために有用である。

アセトアミノフェン化合物は、例えば、以下に開示されてきた：Vogelに付与された米国特許第4,439,453号「Directly Compressible Acetaminophen Granulation」、Salpekarらに付与された米国特許第4,661,521号「Direct Tableting Acetaminophen Compositions」；Reuterらに付与された米国特許第4,771,077号「Spray Dried Acetaminophen」；Radebaughらに付与された米国特許第4,820,522号「Oral Sustained Release Acetaminophen Formulation and Process」；同第4,968,509号；および同第5,004,613号；Tenczaらに付与された米国特許第4,943,565号「Analgesic Tablet or Aspirin and Caffeine Containing Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose」；Raffaらに付与された米国特許第5,336,691号「Composition Comprising a Tramadol Material and Acetaminophen and Its Use」；Armellinoらに付与された米国特許第5,972,916号「Compositions Containing the Nonprescription Combination of Acetaminophen, Aspirin and Caffeine to Alleviate the Pain and Symptoms of Migraine」；Clementeらに付与された米国特許第6,126,967号「Extended Release Acetaminophen Particles」；Anaebonamらに付与された米国特許第6,254,891号「Extended Release Acetaminophen Particles」；およびHunterらに付与された米国特許第6,391,337号「Directly Compressible High Load Acetaminophen Formulations」。これらの特許のすべては、参照により本明細書に組み入れられる。

アセトアミノフェンは、痛みおよび疼痛の治療、ならびに熱および関連状態の減少における高度な治療的価値を有する。しかし、アセトアミノフェンは、水にほぼ不溶であるので、従来的なアセトアミノフェン錠剤の溶解は、摂食状態と比較して、絶食状態においては減少する。この遅い溶解速度によって、吸収速度が遅くなる。この遅い吸収速度のために、アセトアミノフェンの最大血漿濃度は、1回の用量の投与の約0.4〜1時間後までは存在しない。溶解速度の改善は、アセトアミノフェンの吸収の速度を増強し、最大血漿速度がはるかにより迅速に達成されること、およびそれゆえに、治療的効力がはるかに早く開始することを可能にする。加えて、食物は、アセトアミノフェンの血清濃度を最大化する時間を遅らせる。従って、アセトアミノフェンは、摂食状態と比較した場合に絶食状態において生物学的利用能が制限されており、このことは、アセトアミノフェンを必要とするすべての治療について、治療的結果を制限する。痛みおよび疼痛の治療、ならびに熱および関連状態の減少においてアセトアミノフェンの使用に関連するこれらおよび他の問題を克服するアセトアミノフェン製剤についての必要性が当技術分野において存在する。本発明はこの必要性に取り組む。

B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤がその表面に吸着または結合した難溶性の治療剤または診断剤を含む粒子である。'684特許は、アセトアミノフェンのナノ粒子組成物は記載していない。

ナノ粒子活性物質組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。

ナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,582,285号「Apparatus for sanitary wet milling」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、ならびに同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」において記載されており、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。加えて、米国特許公報第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」、米国特許出願公開第20050276974号「Nanoparticulate Fibrate Formulations」；米国特許出願公開第20050238725号「Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer」；米国特許出願公開第20050233001号「Nanoparticulate megestrol formulations」；米国特許出願公開第20050147664号「Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery」；米国特許出願公開第20050063913号「Novel metaxalone compositions」；米国特許出願公開第20050042177号「Novel compositions of sildenafil free base」；米国特許出願公開第20050031691号「Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions」；米国特許出願公開第20050019412号「Novel glipizide compositions」；米国特許出願公開第20050004049号「Novel griseofulvin compositions」；米国特許出願公開第20040258758号「Nanoparticulate topiramate formulations」；米国特許出願公開第20040258757号「Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents」；米国特許出願公開第20040229038号「Nanoparticulate meloxicam formulations」；米国特許出願公開第20040208833号「Novel fluticasone formulations」；米国特許出願公開第20040195413号「Compositions and method for milling materials」；米国特許出願公開第20040156895号「Solid dosage forms comprising pullulan」；米国特許出願公開第20040156872号「Novel nimesulide compositions」；米国特許出願公開第20040141925号「Novel triamcinolone compositions」；米国特許出願公開第20040115134号「Novel nifedipine compositions」；米国特許出願公開第20040105889号「Low viscosity liquid dosage forms」；米国特許出願公開第20040105778号「Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents」；米国特許出願公開第20040101566号「Novel benzoyl peroxide compositions」；米国特許出願公開第20040057905号「Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions」；米国特許出願公開第20040033267号「Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors」；米国特許出願公開第20040033202号「Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations」；米国特許出願公開第20040018242号「Nanoparticulate nystatin formulations」；米国特許出願公開第20040015134号「Drug delivery systems and methods」；米国特許出願公開第20030232796号「Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations」；米国特許出願公開第20030215502号「Fast dissolving dosage forms having reduced friability」；米国特許出願公開第20030185869号「Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer」；米国特許出願公開第20030181411号「Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors」；米国特許出願公開第20030137067号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」；米国特許出願公開第20030108616号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」；米国特許出願公開第20030095928号「Nanoparticulate insulin」；米国特許出願公開第20030087308号「Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics」；米国特許出願公開第20030023203号「Drug delivery systems & methods」；米国特許出願公開第20020179758号「System and method for milling materials」；および米国特許出願公開第20010053664号「Apparatus for sanitary wet milling」は、ナノ粒子活性薬剤組成物を記載し、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

特に、米国特許第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Compositions」；および米国特許第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」は、ナノ粒子NSAID組成物を記載している。'738特許は、ポリビニルピロリドン、吸湿性糖、およびラウリル硫酸ナトリウムと組み合わせた結晶性NSAIDを含む組成物を記載している。'160特許は、約400nm未満の有効平均粒度を維持するために十分な量である、その表面上に表面修飾剤が吸着した結晶性NSAIDを記載している。これらの特許は、ナノ粒子アセトアミノフェンを具体的には開示していない。

非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。
再度、上述の特許のすべては、参照により本明細書に組み入れられる。

アセトアミノフェンの改善された剤形についての必要性が本技術分野において存在する。本発明はこの必要性を満たす。

発明の要旨
本発明は、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体を含むナノ粒子組成物に関する。この組成物は、ナノ粒子アセトアミノフェン粒子および少なくとも1種の表面安定剤を含む。この表面安定剤は、アセトアミノフェン粒子の表面に吸着され得、またはこれと結合され得る。ナノ粒子アセトアミノフェン粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有する。

本発明の好ましい剤形は固形剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。

本発明の別の局面は、ナノ粒子アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の粒子、および少なくとも1種の表面安定剤、および薬学的に許容される担体、ならびに任意の所望の賦形剤を含む薬学的組成物に関する。

本発明の1つの態様は、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を含み、ここで、ナノ粒子アセトアミノフェンの薬物動態プロファイルは、この組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって有意に影響を受けない。

さらに別の態様において、本発明は、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を含み、ここで、絶食状態の被験体へのこの組成物の投与は、摂食状態の被験体へのこの組成物の投与と生物学的に等価である。

本発明の別の態様は、痛みおよび疼痛の治療において、ならびに／または発熱および関連状態の減少において有用である1種または複数のさらなる化合物を含むナノ粒子アセトアミノフェン組成物に関する。

本発明はさらに、本発明のナノ粒子アセトアミノフェン組成物を作製する方法を開示する。このような方法は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する安定化されたナノ粒子アセトアミノフェン組成物を提供するために十分な時間および条件下で少なくとも1種の表面安定剤と、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体を接触させる工程を含む。

本発明はまた、本明細書に開示される新規なナノ粒子アセトアミノフェン組成物を使用して、痛みおよび疼痛の治療、ならびに／または発熱および関連状態の減少を含むがこれらに限定されない治療の方法に向けられる。このような方法は、ナノ粒子アセトアミノフェンまたはその塩または組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。本発明のナノ粒子アセトアミノフェン組成物を使用する治療の他の方法は、当業者に公知である。

本発明の前述の要約および以下の図面の簡単な説明および本発明の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求されるような本発明のさらなる詳細を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の本発明の詳細な説明から、当業者に容易に明らかとなろう。

発明の詳細な説明
I. ナノ粒子アセトアミノフェン組成物
本発明は、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子組成物を対象とする。これらの組成物は、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体、および、薬物の表面に吸着または結合した、好ましくは少なくとも1種の表面安定剤を含む。アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。

'684特許によって開示されたように、および以下の実施例において例示されるように、表面活性剤および活性物質のすべての組み合わせが安定なナノ粒子組成物を生じるわけではない。驚くべきことに、安定な、ナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の製剤が製造可能であることが発見された。

従来の非ナノ粒子又は微結晶のアセトアミノフェン組成物組成物と比較した、本発明のナノ粒子アセトアミノフェン製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されない：(1)錠剤または他の固形剤形のサイズがより小さいこと；(2)同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量がより少ないこと；(3)生物学的利用能が増加すること；(4)絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときのアセトアミノフェン組成物の薬物動態プロファイルが、実質的に同様であること；(5)絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときの、アセトアミノフェン組成物の生物学的等価性；(6)pKプロファイルが改善されること；(7)溶解速度が増加すること；ならびに(8)アセトアミノフェン組成物を、疼痛及び痛みの治療、熱及び関連する状態の低減に有用である他の活性物質とともに使用できること。

本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴うナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物を含む。これらの組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固形、液体、もしくはエアロゾルの型での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、または局部投与などのために、製剤化することができる。

本発明の好ましい剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。固形用量錠剤製剤が好ましい。

本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。

「有効平均粒度」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、重量あたり、又はその他の適切な測定技術あたり（例えば体積あたり、数あたり、など）少なくとも約50%のナノ粒子アセトアミノフェン粒子が、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。

本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。

安定なアセトアミノフェン粒子に関して本明細書で使用される「安定な」とは、粒子が、粒子間の引力またはさもなくば粒度の増加に起因して、感知できるほどに凝結または凝集しないことを意味する。「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：(1)粒子は、粒子間の引力またはさもなくば粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；(2)粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；(3)粒子が化学的に安定であること；かつ/または(4)アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体が、本発明のナノ粒子の調製において、アセトアミノフェン粒子の融点以上での加熱工程に供されていないこと。

「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。

「難水溶性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。

本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態/疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。

A. 本発明のナノ粒子アセトアミノフェン組成物の好ましい特徴
1. 生物学的利用能の増加
本発明のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の製剤は、以前の従来のアセトアミノフェン製剤と比較して、増加した生物学的利用能を示し、かつ必要とする用量がより少ないことが提唱されている。

2. 薬物動態プロファイルの改善
本発明はまた、哺乳動物被験体に投与されたときに、所望の薬物動態プロファイルを有する、ナノ粒子アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の組成物を提供する。アセトアミノフェンを含む組成物の所望の薬物動態プロファイルには以下が含まれるが以下に限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤のC_maxよりも好ましくは大きい、アセトアミノフェンのC_max；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、アセトアミノフェンのAUC；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤のT_maxよりも好ましくは小さい、アセトアミノフェンのT_max。所望の薬物動態プロファイルは、本明細書で使用される場合、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の最初の用量後に測定される薬物動態プロファイルである。

1つの態様において、ナノ粒子アセトアミノフェンを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子アセトアミノフェン製剤によって示されるT_maxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下であるT_maxを示す。

別の態様において、ナノ粒子アセトアミノフェンを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子アセトアミノフェン製剤によって示されるC_maxよりも、少なくとも約50%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1200%大きい、少なくとも約1300%大きい、少なくとも約1400%大きい、少なくとも約1500%大きい、少なくとも約1600%大きい、少なくとも約1700%大きい、少なくとも約1800%大きい、または少なくとも約1900%大きいC_maxを示す。

さらに別の態様において、ナノ粒子アセトアミノフェンを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子アセトアミノフェン製剤によって示されるAUCよりも、少なくとも約25%大きい、少なくとも約50%大きい、少なくとも75%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約125%大きい、少なくとも約150%大きい、少なくとも約175%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約225%大きい、少なくとも約250%大きい、少なくとも約275%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約350%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約450%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約550%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約850%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約950%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1050%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1150%大きい、少なくとも約1200%大きいAUCを示す。

本発明の1つの態様において、アセトアミノフェンのT_maxは、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされるときに、約6時間〜約8時間未満である。本発明の他の態様において、アセトアミノフェンのT_maxは、投与後約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満である。

所望の薬物動態プロファイルは、本明細書で使用される場合、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の最初の用量後に測定される薬物動態プロファイルである。本発明の組成物は、本明細書に記載され、かつ当業者に公知であるような任意の方法で製剤化可能である。

3. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、本発明のアセトアミノフェン組成物の薬物動態プロファイル
本発明はアセトアミノフェン組成物を含むが、ここでアセトアミノフェンの薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない。このことは、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に実質的な違いが存在しないことを意味する。

従来のアセトアミノフェン製剤、すなわち、TYLENOL（登録商標）については、アセトアミノフェンの吸収は、食物とともに投与されるときに増加する。従来のアセトアミノフェン製剤を用いて観察される吸収におけるこの違いは望ましくない。本発明のアセトアミノフェン製剤はこの問題を克服する。なぜなら、絶食状態と比較して摂食状態下で投与された場合に、本発明のアセトアミノフェン製剤は有意に異なる吸収レベルを減少させ、またはこれを好ましくは実質的に排除するからである。

被験体が食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないので、食物の影響を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体の簡便性の増加が含まれ、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。被験体のコンプライアンスが乏しいことによって、薬物が処方される医学的状態、すなわち、アセトアミノフェンに関する患者のコンプライアンスが乏しい場合に痛み又は熱の増加が観察される可能性があるので、このことは有意義である。

4. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のアセトアミノフェン組成物の生物学的等価性
本発明はまた、絶食状態の被験体へのその組成物の投与が、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を包含し提供する。

本発明のナノ粒子アセトアミノフェン組成物の吸収（AUC）又はC_maxの違いは、絶食状態に対して摂食状態で投与されたときに、好ましくは、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。

本発明の1つの態様において、本発明は、ナノ粒子アセトアミノフェンを含む組成物を含み、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与が、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるC_maxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの結果または方法は、AUCおよびC_maxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25までの間にあるならば、生物学的に等価である（T_max測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25までの間になければならず、C_maxについての90% CIが0.70から1.43までの間になければならない。

5. 本発明のアセトアミノフェン組成物の溶解プロファイル
本発明のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物は、予測に反して劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般的に、より速い溶解は、より速い作用の開始およびより高い生物学的利用能につながるので、投与された活性物質の迅速な溶解が好ましい。アセトアミノフェンの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、100%に近いレベルに到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用である。

本発明のアセトアミノフェン組成物は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロファイルを有する。本発明の他の態様において、アセトアミノフェン組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分間以内に溶解される。本発明のさらに他の態様において、アセトアミノフェン組成物の好ましくは少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分間以内に溶解される。最終的に、本発明の別の態様において、アセトアミノフェン組成物の好ましくは少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が約20分間以内に溶解される。

溶解は、好ましくは、区別的な媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの製品についての2つの非常に異なる溶解曲線を生じ、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method )（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。

6. 本発明のアセトアミノフェン組成物の再分散可能性
本発明のアセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物のさらなる特徴は、組成物が、再分散したアセトアミノフェン粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように再分散することである。このことは有意義である。なぜなら、投与の際に本発明のアセトアミノフェン組成物が実質的なナノ粒子サイズまで再分散しないならば、剤形は、アセトアミノフェンをナノ粒子サイズまで製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があるからである。

これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けるからである；活性物質が投与の際に小さな粒度に分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤化によって、この剤形の生物学的利用能は、液体分散形態のナノ粒子活性物質を用いて認められるものよりもよりもずっと低くなる可能性がある。

本発明の他の態様において、再分散した本発明のアセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の粒子は、光散乱法、顕微鏡分析、または他の適切な方法によって測定されるように、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。

さらに、本発明のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物は、再分散したアセトアミノフェン粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成/再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子アセトアミノフェン粒子の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。

生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。

試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。

代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1M以下のHCl、約0.01M以下のHCl、約0.001M以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび/または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。

0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01M HCl溶液は、胃において見出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。

所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸/酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸/重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。

本発明の他の態様において、本発明の再分散されたアセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子（水性、生物関連、または任意の他の適切な媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡分析、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度を測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。

再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。

7. 他の活性薬剤とともに使用されるアセトアミノフェン組成物
本発明のアセトアミノフェンまたはその塩または誘導体は、痛みおよび疼痛の治療において、ならびに発熱および関連状態の減少において有用である1種または複数の化合物をさらに含むことができ、またはこのアセトアミノフェン組成物は、このような化合物とともに投与することができる。このような化合物には、例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、およびオキシコドンなどであるがこれらに限定されない麻薬性鎮痛剤が含まれるがこれらに限定されない。

B. ナノ粒子アセトアミノフェン組成物
本発明は、アセトアミノフェンまたはその塩またはその誘導体の粒子、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、好ましくは、アセトアミノフェン粒子の表面に吸着し、またはそれに結合する。本発明においてとりわけ有用である表面安定剤は、好ましくは、ナノ粒子アセトアミノフェン粒子の表面に物理的に吸着し、またはそれに結合するが、アセトアミノフェン粒子またはそれ自体とは化学的に反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間架橋を本質的に含まない。

本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体と一緒に、アセトアミノフェンまたはその塩またはその誘導体の組成物を含む。これらの組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体、液体、もしくはエアロゾルの型での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために、製剤化することができる。

1. アセトアミノフェン粒子
本発明の組成物は、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の粒子を含む。これらの粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、およびそれらの組み合わせであり得る。

2. 表面安定剤
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。本発明において利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。例示的な表面安定剤には、非イオン性、イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両性イオン性の界面活性剤が含まれる。

表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronic F68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic 908（登録商標）、Poloxamine 908（登録商標）としてもまた公知で、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Triton X-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；Crodestas F-110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。

有用な陽イオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。

他の有用な陽イオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂、C₁₅、C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリルジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン性グアー。

このような例示的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。

非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の四級アンモニウム化合物である。式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の化合物については：
（i）R₁-R₄のいずれもがCH₃でなく；
（ii）R₁-R₄のうちの1つがCH₃であり；
（iii）R₁-R₄のうちの3つがCH₃であり；
（iv）R₁-R₄のすべてがCH₃であり；
（v）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、R₁-R₄のうちの1つがC₆H₅CH₂であり、およびR₁-R₄のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、R₁-R₄のうちの1つがC₆H₅CH₂であり、およびR₁-R₄のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、およびR₁-R₄のうちの1つがC₆H₅(CH₂)_n基、ここで、n>lであり；
（viii）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、R₁-R₄のうちの1つがC₆H₅CH₂であり、およびR₁-R₄のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、R₁-R₄のうちの1つがC₆H₅CH₂であり、およびR₁-R₄のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、R₁-R₄のうちの1つがC₆H₅CH₂であり、およびR₁-R₄のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、およびR₁-R₄のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R₁-R₄のうちの2つがCH₃であり、およびR₁-R₄のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。

このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。

表面安定剤は市販されており、および/または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。

3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。

充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）である。

適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、これらは、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。

甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。

保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。

適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および/または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。

適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。

発泡剤の例は、有機酸と、炭酸または重炭酸などとの発泡性の対である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。

4．ナノ粒子アセトアミノフェン粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡分析、または他の適切な方法によって測定されるような、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、ナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子を含む。

「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、重量あたり（またはその他適切な測定技術あたり、例えば質量あたり、数あたり、など）、少なくとも50%のアセトアミノフェン粒子が、上記の技術によって測定されたときに、有効平均未満の粒度、すなわち、約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などを有することを意味する。本発明のその他の態様において、、アセトアミノフェン粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が有効平均よりも小さな粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nmなどを有する。

本発明において、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物のD50の値は、50重量%のアセトアミノフェン粒子がそれを下回る粒度である。同様に、D90は、90重量%のアセトアミノフェン粒子がそれを下回る粒度である。

5. アセトアミノフェンおよび表面安定剤の濃度
アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体および1種又は複数の表面安定剤の相対量は広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のアセトアミノフェン及び/又は表面安定剤、ならびに表面安定剤の水溶液の親水性親油性バランス（HLB）、融点、および表面張力などに依存し得る。

アセトアミノフェンの濃度は、他の賦形剤を含まないアセトアミノフェンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、または約90重量%から約0.5重量%で変化し得る。

少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まないアセトアミノフェンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、または約10重量%から約99.5重量%で変化し得る。

6．例示的なナノ粒子アセトアミノフェン錠剤処方
いくつかの例示的なアセトアミノフェン錠剤処方を以下に示す。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができるアセトアミノフェンの例示的な錠剤処方を提供するものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。

（表１）例示的なナノ粒子アセトアミノフェン錠剤処方＃1

（表２）例示的なナノ粒子アセトアミノフェン錠剤処方＃2

（表３）例示的なナノ粒子アセトアミノフェン錠剤処方＃3

（表４）例示的なナノ粒子アセトアミノフェン錠剤処方＃4

C. ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を作製する方法
ナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、沈殿、冷凍、または鋳型エマルジョン技術を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法は'684特許に記載されている。ナノ粒子活性物質組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,662,883号「Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」、米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」、および米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」において記載され、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

得られるナノ粒子アセトアミノフェン組成物または分散体は、固体または液体の剤形、例えば、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、即時放出製剤および制御放出製剤の混合型などの中で利用することができる。

1．ナノ粒子アセトアミノフェン分散体を得るためのミル粉砕
ナノ粒子分散体を得るためのアセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体のミル粉砕は以下の工程を含む：アセトアミノフェン粒子を、アセトアミノフェンが難溶性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、アセトアミノフェンの粒度を減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。好ましい分散媒体は水である。

アセトアミノフェン粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、アセトアミノフェン粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物を、粒度減少プロセスの間にアセトアミノフェン/表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。

2．ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶性の活性物質の安定な分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：(1)適切な溶媒中にアセトアミノフェンを溶解する工程；(2)工程(1)からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および(3)適切な非溶媒を使用して、工程(2)からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。

3．ナノ粒子アセトアミノフェン化合物を得るための均質化
活性物質ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子を分散する工程、続いて、アセトアミノフェンの粒度を所望の有効平均粒度まで減少させるために、分散体を均質化に供する工程を含む。アセトアミノフェン粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、アセトアミノフェン粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後に、アセトアミノフェン/表面安定剤組成物に加えることができる。分散体は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。

4．ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を得るための極低温方法
所望のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴うアセトアミノフェンの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。アセトアミノフェン溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造アセトアミノフェン粒子を製剤化する。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子アセトアミノフェン粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、アセトアミノフェン粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。

SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、表面領域が大幅に増大した等価なナノ構造アセトアミノフェン粒子を作製するために使用されてもよい。URFは、極低温基質への、安定剤を伴うアセトアミノフェンの有機溶液または有機水溶液を含む。

5．ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を得るためのエマルジョン方法論
所望のナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造アセトアミノフェン粒子を作製する。この方法は、調製された後にアセトアミノフェンおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した、水中油エマルジョンを含む。アセトアミノフェン粒子の粒度分布は、アセトアミノフェンを負荷する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水は除去され、安定化されたナノ構造アセトアミノフェン粒子が回収される。種々のアセトアミノフェン粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。

D. 本発明のナノ粒子アセトアミノフェン組成物を使用する方法
本発明は、被験体において、アセトアミノフェンまたはその塩または誘導体の生物学的利用能を増加する方法を提供する。このような方法は、アセトアミノフェンを含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程を含む。本発明の1つの態様において、アセトアミノフェン組成物は、標準的な薬物動態プロファイルに従って、従来的な剤形よりも約50%高い、約40%高い、約30%高い、約20%高いまたは約10%高い生物学的利用能を有する。

本発明の組成物は、痛みおよび疼痛の治療において、ならびに発熱および関連状態の減少において有用である。

本発明のアセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物は、経口、直腸、眼、耳、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。

非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散体への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

ナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。

経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。アセトアミノフェンに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。

このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

アセトアミノフェンの投与量に関して本明細書で使用される「治療的有効量」とは、そのためにアセトアミノフェンがそのような治療を必要とする顕著な数の被験体に投与される、特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するべきである。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」とは、たとえこのような投与量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。アセトアミノフェンの投与量は、特定の例において、経口投与量として、または血中で測定されるような薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解される。

当業者は、アセトアミノフェンの有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のアセトアミノフェンの実際の投与レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるアセトアミノフェンの量を得るために変化されてもよい。それゆえに、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるアセトアミノフェンの強度、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。

投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。

以下の実施例は、本発明を例証するために与えられる。しかし、本発明の技術思想および範囲は、実施例に記載される特定の条件および詳細に限定されないが、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきであることが理解されるべきである。米国特許を含む本明細書に示されるすべての参考文献は、参照により本明細書に明確に組み入れられる。

実施例1
本実施例の目的は、種々の表面安定剤の組み合わせを使用して、ナノ粒子アセトアミノフェン組成物を調製することであった。

以下の表5に示される濃度における1種または複数の安定剤と組み合わせたアセトアミノフェンの水性分散体は、500ミクロンPolyMill（登録商標）摩擦媒体（Dow Chemical）（89%媒体ロード）とともに、NanoMill（登録商標）0.01の10mLまたは50mLチャンバー（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照されたい）の中でミル粉砕した。各製剤の調製のために使用したミル粉砕時間およびミル粉砕速度もまた表5に示す。

（表５）アセトアミノフェン製剤

ミル粉砕した組成物は、顕微鏡分析を介して収集および分析した。顕微鏡分析は、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland）を使用して行った。各製剤についての顕微鏡観察は以下の表6に示す。

（表６）

ミル粉砕したアセトアミノフェン粒子の粒度を、MilliQ水中で、Horiba LA-910 Particle Sizer（Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England）を使用して測定した。ビタミンK2粒度を最初に測定し、次いで、60秒間の超音波処理後に再度測定した。結果を以下の表10に示す。

（表１０）

超音波処理後に有意に変化する粒度は、これがアセトアミノフェンの凝集の存在を示すので望ましくない。このような凝集は、高度に変動性の粒度を有する組成物を生じる。このように高度に変動性の粒度は、薬物の投与量の間で変動し得る吸収を生じる可能性があり、それゆえに望ましくない。

これらのデータは、種々の表面安定剤の組み合わせを含む、種々の表面安定剤を利用するナノ粒子アセトアミノフェン製剤の調製の成功を実証する。

本発明の方法および組成物において、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の改変およびバリエーションがなされ得ることは当業者には明らかである。従って、本発明の改変およびバリエーションが添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るならば、本発明はこれらの改変およびバリエーションを網羅することが意図される。

10%（w/w）アセトアミノフェン、2.5%（w/w）ヒドロキシプロピルセルロースSL（HPC-SL）、および0.1%（w/w）ドキュセートナトリウムのナノ粒子製剤の液浸油を使用する100×位相物体を示す。 10%（w/w）アセトアミノフェン、2.5%（w/w）Plasdone K29/32、および0.1%（w/w）ラウリル硫酸ナトリウムの液浸油を使用する100×位相物体を示す。

Claims

(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、アセトアミノフェンまたはその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子アセトアミノフェン組成物。
アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子が、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1又は2記載の組成物。
(a) 非経口注射、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、耳投与、眼投与、局所投与、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、及び局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、サシェ剤、溶剤、エアロゾル、軟膏、錠剤、カプセル、クリーム、及びそれらの混合物からなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；または
(d) これらの任意の組み合わせ
で製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
(a) アセトアミノフェンが、他の賦形剤を含まない、アセトアミノフェンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる量で存在するか；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、アセトアミノフェンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%の量で存在するか；または
(c) それらの組み合わせ
である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチル塩化アンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂トリメチルアンモニウム、臭化C₁₅トリメチルアンモニウム、臭化C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、および陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
疼痛及び痛みの治療ならびに熱及び関連症状の低減に有用な1種又は複数の活性物質をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
1種又は複数の活性物質が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される、請求項9記載の組成物。
1種又は複数の活性物質がヒドロコドンを含む、請求項10記載の組成物。
(a) 哺乳動物への投与の際、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように再分散するか；
(b) アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように生体関連媒体中で再分散するか；あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ
である、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
生体関連媒体が、水、水性電解液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子組成物のT_maxよりも小さい、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体のT_max；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子組成物のC_maxよりも大きい、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体のC_max；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子組成物のAUCよりも大きい、アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体のAUC；あるいは
(d) それらの任意の組み合わせ
である、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
(a) T_maxが、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子組成物により示されたT_maxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、および約5%以下からなる群より選択される；
(b) C_maxが、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子組成物により示されたC_maxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るC_maxからなる群より選択される；
(c) AUCが、同じ投与量で投与された同じアセトアミノフェンの非ナノ粒子製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCからなる群より選択される；あるいは
(d) それらの任意の組み合わせ
である、請求項14記載の組成物。
絶食条件と比較して、摂食条件下で投与された場合に、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
絶食状態に対して摂食状態で投与された場合に、アセトアミノフェンの吸収の差が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満および約3%未満からなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
組成物の薬物動態プロファイルが、該組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって有意に影響されない、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
絶食状態のヒトへの組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
「生物学的等価性」が、
(a) C_max及びAUCの90%信頼区間が0.80〜1.25であること；または
(b) AUCの90%信頼区間が0.80〜1.25であり、C_maxの90%信頼区間が0.70〜1.43であること
によって確立される、請求項19記載の組成物。
医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物の使用。
医薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される1種又は複数の活性物質をさらに含む、請求項21記載の使用。
約2000nm未満の有効平均粒度を有するアセトアミノフェン組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とアセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体の粒子を接触させる工程を含む、ナノ粒子アセトアミノフェン又はその塩もしくは誘導体を含む組成物の調製法。
接触工程が、粉砕、湿式粉砕、均質化、鋳型エマルジョン（template emulsion）、沈殿、凍結、またはそれらの組合せを含む、請求項23記載の方法。
アセトアミノフェン粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1000nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項23または24記載の組成物。