EA015336B1 - Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена - Google Patents

Abstract

Изобретение направлено на композиции, включающие композицию с наноразмерными частицами ацетаминофена, или его соли, или его производного, обладающие улучшенной биологической доступностью. Наночастицы ацетаминофена в композиции обладают эффективным средним размером менее приблизительно 2000 нм и применяются для лечения боли, понижения высокой температуры и сходных состояний.

Description

Настоящее изобретение относится в основном к соединениям и композициям, применимым для лечения болей, понижения высокой температуры (лихорадки) и лечения сходных состояний. Более конкретно, изобретение относится к композициям с наночастицами ацетаминофена. Композиции с наночастицами ацетаминофена обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм.

Уровень техники

А. Уровень техники по отношению к ацетаминофену.

Ацетаминофен, известный в химии как 4'-гидроксиацетанилид, имеет эмпирическую формулу С₈Н₉ЫО₂ и молекулярный вес 151,16. Ацетаминофен имеет химическую структуру, показанную ниже

Ацетаминофен, горьковатый, белый, лишенный запаха кристаллический порошок, является болеутоляющим и жаропонижающим средством, не относящимся к опиатным и салицилатным средствам. Он производится многими фирмами, например, под торговым названием ТУЬЕНОЬ® ТаЫе1. МсЫей Сопкитег и выпускается с разным количественным составом, например 325, 500 и 650 мг. Представительные неактивные ингредиенты включают целлюлозу, крахмал зерновых, стеарат магния, крахмал-гликолат натрия.

Ацетаминофен производит болеутоляющее действие путем повышения порога боли и жаропонижающее действие путем воздействия на терморегулирующий центр гипоталамуса. Он применяется для временного облегчения небольших болей, связанных с головными болями, болями в мышцах, болями в спине, артритом, простудой, зубными болями, менструальными спазмами, и снижения высокой температуры.

Соединения ацетаминофена раскрыты, например, в И8 патентах №№ 4439453, Уоде1, Э|гес11у Сотргекк1Ь1е Асе1атторйеп Огапи1а!юп, 4661521 8а1рекаг е1 а1. Эйес! ТаЫейпд Асе!атторкеп Сотрокйюпк, 4771077, Яеи!ег е! а1. 8ргау Эпеб Асе!атторкеп, 4820522, 4968509 и 5004613, ЯабеЬаидк е! а1. Ога1 8ик1ашеб Яе1еаке Асе!атторкеп Еогти1айоп апй Ргосекк, 4943565, Тепсха е! а1. Апа1декк ТаЬ1е! ог Акршп апй СаГГеше Соп!а1шпд ко\\-8иЬкШи1еб Нуйгохургору1 Се11и1оке, 5336691, йаГГа е! а1. СотрокС Цоп Сотрйкшд а Тгатайо1 Ма!епа1 апй Асе1атторкеп апй 1!к Ике, 5972916, АгтеШпо е! а1. СотрокК йопк Соп!а1шпд !ке №пргекспрЦоп СотЫпайоп ой Асе!атторкеп, Акршп апй СаГГете, А11еу1а!е 1Не Рат апй 8утр!отк ой М1дгате, 6126967, С1етеп!е е! а1. Ех!епйей Йе1еаке Асе!атторкеп Райю1ек, 6254891, АпаеЬопат е! а1. Ех!епйей Йе1еаке Асе!атторйеп Райю1ек и 6391337, Нип!ег е! а1. Э|гес11у Сотргекк1Ь1е Нщ11 Ьоаб Асе!атторйеп Еогти1айопк. Все эти патенты включены сюда посредством ссылки.

Ацетаминофен имеет большое терапевтическое значение для лечения болей, понижения высокой температуры и сходных состояний. Однако, поскольку ацетаминофен практически нерастворим в воде, растворение общепринятых таблеток ацетаминофена понижено в состоянии натощак по сравнению с состоянием на сытый желудок. Низкая скорость растворения приводит к низкой скорости абсорбции. Изза низкой скорости абсорбции максимальные концентрации ацетаминофена в плазме не достигаются до приблизительно 0,4-1 ч после получения дозы. Улучшение скорости растворения значительно повысило бы скорость абсорбции ацетаминофена, позволяя достигать максимальные концентрации в плазме гораздо быстрее и таким образом терапевтическое действие наступило бы гораздо быстрее. Дополнительно пища замедляет достижение максимальной концентрации ацетаминофена в плазме. Таким образом, ацетаминофен обладает ограниченной биологической доступностью (биодоступностью) натощак по сравнению с состоянием на сытый желудок, что ограничивает терапевтическое проявление во всех случаях лечения с применением ацетаминофена. В данной области техники есть потребность в формуляциях ацетаминофена, преодолевающих эти и другие проблемы, связанные с применением ацетаминофена для лечения болей и понижения высокой температуры и сходных состояний. Настоящее изобретение удовлетворяет этим требованиям.

Б. Уровень техники по отношению к композициям с наночастицами активного агента.

Композиции с наночастицами активного агента, впервые описанные в И8 патенте № 5145684 (па

- 1 015336 тент '684), являются частицами, включающими малорастворимый терапевтический или диагностический агент, несущими на своей поверхности адсорбированный несшитый стабилизатор поверхности. Патент '684 не описывает композиции с наночастицами ацетаминофена.

Способы получения композиций с наночастицами активного агента описаны, например, в И8 патентах №№ 5518187 и 5862999 Ме(Ноб οί Спибшд РНагтасеибса1 8иЬк1аисек; 5718388 Соибииоик Ме(Ноб οί Спибшд РНагтасеибса1 8иЬк1аисек и 5510118 Ргосекк οί Ргерабид ТНегареибс СотрокШоик СогКаббпд Паиорагбс1ек.

Композиции с наночастицами описаны также, например, в И8 патентах №№ 5298262 Ике οί 1ошс С1оиб РобК МобШегк 1о РгеуегК Рагйс1е Аддгедабои Оипид 8(егП1ха11оп; 5302401 Ме(Ноб (о Кебисе Рагбс1е 81хе Сго\у(Н Оипид ЬуорНШхабои; 5318767 Χ-Кау Сои(гак( СотрокШоик икеГи1 ш Мебюа1 1тадшд; 5326552 Ыоуе1 Рогти1абои Рог Паиорагбси1а1е Χ-Кау В1ооб Роо1 СогКгак( АдеШк Икшд Н1дН Мо1еси1аг \Уе1д1К Пои-юШс 8шГаШаШк; 5328404 Ме(Ноб оГ Χ-Кау 1тадшд Икшд 1обша1еб Аготабс Ргораг1ебюа(ек; 5336507 Ике оГ СНагдеб РНокрНобр1бк (о Кебисе Паиорагбс1е Аддгедабои; 5340564 Рогти1абоик Сотрпктд ф1ш 10-С (о РгеуегК Рагйс1е Аддгедабои аиб 1исгеаке 81аЬШ1у; 5346702 Ике оГ Ыои1ошс С1оиб Ро1Ш МобШегк (о Мтпшхе №тораг((си1а(е Аддгедабои Эппид 8(еп1(ха(юг1; 5349957 Ргерагабои аиб Мадиебс Ргорегбек оГ Уегу 8та11 МайиеОс-Вехт-т Рагбс1ек; 5352459 Ике оГ РшШеб 8шГасе МобШегк (о РгеуегК Рагбс1е Аддгедабои Оипид 8(еп1(ха(юг1; 5399363 и 5494683 Ьо(Н 8шГасе МобШеб Аибсаисег Паиорагбс1ек; 5401492 \Уа(ег 1ико1иЬ1е Пои-Мадиебс Маидаиеке Рагбс1ек ак Мадиебс Кекоиаисе ЕиК-тсетет АдеШк; 5429824 Ике оГ Ту1охаро1 ак а ПагюрагбсикКе 8(аЬШхег; 5447710 Ме(Ноб Гог Макшд ПагюрагбсикКе Χ-Кау В1ооб Роо1 Со1Кгак( АдеШк Икшд Н1дН Мо1еси1аг ^е1дШ Пои-юШс 8шГас1аШк; 5451393 Χ-Кау Сои(гак( СотрокШоик ИкеГШ ш Мебюа1 1шадшд; 5466440 Рогти1абоик оГ Ога1 Сак1го1Шекбиа1 О1адиокбс Χ-Кау Сои(гак( АдеШк ш СотЬшабои νί(1ι РНагтасеибсабу Ассер1аЬ1е С1аук; 5470583 Ме(Ноб оГ Ргерабид №тораг((с1е СотрокШоик СоШа1Шид СНагдеб РНокрНобр1бк (о Кебисе Аддгедабои; 5472683 №г1ораг((с111а(е О1адиокбс М1хеб СагЬатю АпНубпбек ак Χ-Кау СоШгаШ АдеШк Гог В1ооб Роо1 аиб ЬутрНабс 8ук(ет 1тадшд; 5500204 ПаиорагбсиШе О1адиокбс Оипегк ак Χ-Кау Соибак! АдеШк Гог В1ооб Роо1 аиб ЬутрНабс 8ук(ет 1тадшд; 5518738 ПагюрагбсикКе П8АЮ Рогти1абоик; 5521218 Паиорагбси1а1е 1обоб1рат1бе Оепуабуек Гог Ике ак Χ-Кау Соибак! АдеШк; 5525328 №торагбси1а1е О1адиокбс О1а(пхоху Ек(ег Χ-Кау Сои(гак( АдеШк Гог В1ооб Роо1 аиб ЬутрНабс 8ук(ет 1тадшд; 5543133 Ргосекк оГ Ргерабид Χ-Кау СоШгак! СотрокШоик Со На 6161 д №тораг((с1ек; 5552160 8игГасе МобШеб П8АЮ №гюраг((с1ек; 5560931 Рогти1абоик оГ Сотроиибк ак Паиорагбси1а1е Ощрегкюик 1и ΌίдекбЬ1е Обк ог Рабу Ас1бк; 5565188 Ро1уа1ку1еие В1оск Соро1утегк ак 8игГасе МобШегк Гог Ыаиорагбс1ек; 5569448 8и1Га1еб Пои-юШс В1оск Соро1утег 8игГас(аи( ак 8(аЬ16хег Соабидк Гог Паиорагбс1е СотрокШоик; 5571536 Рогти1абоик оГ Сотроиибк ак ПагюрагбсикКе Окрегкюик 1и О1декбЬ1е Обк ог Рабу Ас1бк; 5573749 ПаиорагбсиШе О1адиокбс М1хеб СагЬохубс Аиубпбек ак Χ-Кау СоШгак! АдеШк Гог В1ооб Роо1 аиб ЬутрНабс 8ук(ет 1тадшд; 5573750 ’ТОадиокбс 1тадшд Χ-Кау СоШгак! АдеШк; 5573783 КебкрегщЫе Паиорагбси1а1е Рбт Мабгсек \У6Н Рго1есбуе ОуегсоШк; 5580579 8йе-кресШс АбНекюи ^бШи (Не С1 Тгас( Икшд Паиорагбскк 8(аЬ16хеб Ьу Н1дН Мо1еси1аг ^е1дШ, Ьшеаг Ро1у(е1бу1еие Ох1бе) Ро1утегк; 5585108 Рогти1абоик оГ Ога1 Сакбо1Шекбиа1 ТНегареибс АдеШк 1и СотЬшабои νί(Π РНагтасеибсабу Ассер!аЬ1е С1аук; 5587143 ВШу1еие Ох1бе-Е1бу1еие Ох1бе В1оск Соро1утегк 8шГас1аШк ак 8(аЫНхег Соабидк Гог Паиорагбси1а1е Сотрокбюик; 5591456 Мб1еб Ыаргохеи νί(Π Нубгохургору1 Се11и1оке ак Обрегкюи 8(аЬШхег; 5593657 Ыоуе1 Вабит 8аб Рогти1абоик 8(аЫНхеб Ьу Пои-юШс аиб АШоШс 8(аЬ16хегк; 5622938 8идаг Вакеб 8игГас(аи( Гог Паиосгук1а1к; 5628981 ’Ттргоуеб Рогти1абоик оГ Ога1 Сак1го1Шекбиа1 О1адиокбс Χ-Кау Соибаб АдеШк аиб Ога1 6акбо1Шекбиа1 ТНегареибс АдеШк; 5643552 ПагюрагбсикКе О1адиокбс М1хеб СагЬоШс АпНубпбек ак Χ-Кау Соибаб АдеШк Гог В1ооб Роо1 аиб ЬутрНабс 8ук(ет 1тадтд; 5718388 Соибииоик Ме(Ноб оГ Спибшд РНагтасеибса1 8иЬк1аисек; 5718919 Паиорагбс1ек СоШат1ид (Не К(-) Еиаиботег оГ 1ЬиргоГеи; 5747001 Аегоко1к СоШа1Шид Вес1оте1бакоие Паиорагбск Ощрегкюик; 5834025 Кебисбои оГ 1Шгауеиоик1у АбтпикЮгеб ПагюрагбсикКе РогтШабои 1ибисеб Абуегке РНукю1од1са1 Кеасбоик; 6045829 Nаηοс^укίа11^ие Рогти1абоик оГ Нитаи 1ттииобейс1еису Уиик (Н1У) Рго(еаке [иШЬИотк Икшд Се11и1окю 8игГасе 8(аЬ16хегк; 6068858 Ме(Нобк оГМакшд №тосгук(а11те Рогти1абоик оГ Нитаи 1ттииобейс1еису У1гик (Н1У) Рго(еаке IпН^Ь^(ο^к Икшд Се11и1ок1с 8игГасе 8(аЫНхегк; 6153225 1и)еШаЬ1е Рогти1абоик оГ Паиорагбси1а1е Паргохеи; 6165506 №\ν 8обб Эоке Рогт оГ №торагбси1а1е Паргохеи; 6221400 Ме(Нобк оГ Тгеабид Матта1к Иктд Пашс^к^Шие Рогти1абоик оГ Нитаи 1ттииобейс1еису У1гик (Н1У) Рго(еаке IпН^Ь^(ο^к; 6264922 ПеЬиНхеб Аегоко1к СогШишпд Паиорагбс1е 01крегкюг1к; 6267989 Ме(Нобк Гог Ргеуеибид Сгук1а1 Сго\у(Н аиб Рагбс1е Аддгедабои ш Паиорагбс1е СотрокШоик; 6270806 Ике оГ РЕС-Оепуабхеб Ыр1бк ак 8игГасе 8(аЬ16хегк Гог Паиораг(1си1а1е СотрокНюик; 6316029 Кар1б1у О1к1Шедгабид 8о11б Ога1 Эокаде Рогт; 6375986 8обб Эоке Паиорагбси1а1е СотрокШоик Сотрпктд а 8уиегд1кбс СотЬшабои оГ а Ро1утепс 8игГасе 8(аЬ16хег аиб Эюс(у1 8обтт 8и1Гокисс1иа1е; 6428814 ВюабНебуе Паиорагбси1а1е СотрокШоик Наушд СабоШс 8шГасе 8(аЬ16хегк; 6431478 8та11 8са1е М111; 6432381 Ме(Нобк Гог Тагдебид Эгад Оебуегу (о (Не Иррег аиб/ог Ьотег Сакбо1Шекбиа1 Тгас(; 6592903 №тораг((с111а(е О1крегк1оик Сотрпктд а 8уиегд1кбс СотЬшабои оГ а Ро1утепс 8игГасе 8(аЫ6хег аиб Эюс(у1 8обшт 8и1Гокисс1иа1е; 6582285 Аррага(ик Гог каибагу \ус( тббид; 6656504 Паиорагбси1а1е СотрокШоик Сотрпктд АтогрНоик Сус1окропие; 6742734 8ук(ет аиб Ме(Ноб Гог МШшд Ма(епа1к;

- 2 015336

6745962 8та11 8са1е М61 апб Ме1боб ТНегеоГ; 6811767 Ьк.|шб бгор1е! аегоко1к оГ папорагбси1а!е бгидк; 6908626 СотрокЫопк баушд а сотЫпайоп оГ 1ттеб1а1е ге1еаке апб соп!го11еб ге1еаке сбагас!епкбск; 6969529 ЫапорагИси1а1е сотрокЫопк сотрпктд соро1утегк оГ уту1 рутгоббопе апб ушу1 асе!а!е ак кигГасе к1аЬШхегк и 6976647 8ук!ет апб Ме!1об Гог МПбпд Ма!еба1к все включены сюда посредством ссылки. Дополнительно, патентные публикации И8 №№ 20020012675 Α1, Соп1го11еб Ве1еаке №порагбси1а!е СотрокЫопк; И8 20050276974 №порагбси1а!е Е1Ьга!е Еогти1абопк; 20050238725 №порагбси1а!е сотрокбюпк баушд а рерббе ак а кигГасе 81аЬ1Пхег; 20050233001 №1порагбси1а1е тедекбо1 Гогти1абопк; 20050147664 Сотрокбюпк сотрпктд апбЬобюк апб теЫобк оГ икшд Не кате Гог !агдебпд папорагИси1а1е асбуе адеп! бебуегу; 20050063913 Ыоуе1 те!аха1опе сотрокбюпк; 20050042177 Ыоуе1 сотрокбюпк оГ кббепаГб Ггее Ьаке; 20050031691 Се1 ЧаЬШхеб папорагйси1а1е асбуе адеп! сотрокбюпк; 20050019412 Ыоуе1 д1|р|/|бе сотрокбюпк; 20050004049 Ыоуе1 дпкеоГиМп сотрокбюпк; 20040258758 ЫапорагИси1а!е !орбата!е Гогти1абопк; 20040258757 Ыс.|шб бокаде сотрокбюпк оГ к!аЬ1е папоратбси1а1е асбуе адеп!к; 20040229038 №1порагбси1а1е те1охюат ГогтЫабопк; 20040208833 Ыоуе1 Дибсакопе Гогти1абопк; 20040195413 Сотрокбюпк апб те!1об Гог тй1тд та!еба1к; 20040156895 8обб бокаде Гогтк сотрпктд ри11и1ап; 20040156872 Ыоуе1 штекиббе сотрокбюпк; 20040141925 Ыоуе1 1патсто1опе сотрокбюпк; 20040115134 Ыоуе1 шГеФрте сотрокбюпк; 20040105889 Ьо\у у1ксокбу Нцшб бокаде Гогтк; 20040105778 Сатта 1ггаб1абоп оГ кобб папорагбси1а!е асбуе адеп!к; 20040101566 Ыоуе1 Ьепхоу1 регох1бе сотрокбюпк; 20040057905 №1порагбси1а1е Ьес1оте!Ьакопе б1ргорюпа!е сотрокбюпк; 20040033267 №порагбси1а1е сотрокЫопк оГ апдюдепеык тЫЬбогк; 20040033202 №1порагбси1а1е к!его1 ГогтЫабопк апб поуе1 к!его1 сотЫпабопк; 20040018242 №1порагбси1а1е пук!абп ГогтЫабопк; 20040015134 Эгид бебуету кук!етк апб тебюбк; 20030232796 №порагбси1а!е ро1усокапо1 Гогти1абопк & поуе1 ро1усокапо1 сотЫпабопк; 20030215502 Еак! ббкоМпд бокаде Гогтк баушд гебисеб ГлаЫ1бу; 20030185869 Ыапорагбси1а!е сотрокЫопк баушд 1укохуте ак а кигГасе ЧаЬШхег; 20030181411 ЫапорагбсЫаЫ сотрокЫопк оГ тбодеп-асбуа!еб рго!еш (МАР) кшаке тЫЬбогк; 20030137067 СотрокЫопк баутд а сотЫпабоп оГ 1ттеб1а!е ге1еаке апб сопбобеб ге1еаке сбагас!епкбск; 20030108616 ЫапорагбсЫаЫ сотрокЫопк сотрпкшд соро1утегк оГ уту1 руггоббопе апб ушу1 асе!а!е ак кигГасе к1аЬ1Нхегк; 20030095928 ЫапоратбсЫаЫ шки1т; 20030087308 МеЫоб Гог Ыдб Ыгоидб ри! ксгеешпд икшд а кта11 кса1е тП1 ог тюгоГшбюк; 20030023203 Эгид бебуету кук!етк & те!1обк; 20020179758 8ук!ет апб те!1об Гог тббпд та!епа1к и 20010053664 Аррага!ик Гог капбагу те! тббпд, описывают композиции с наночастицами активного агента и специфически включены посредством ссылки.

В частности, И8 патенты №№ 5518738 №порагбси1а!е Ν8ΑΙΌ Сотрокбюпк и 5552160 8шГасе Мобгбеб Ν8ΑΙΌ №1порагбс1ек описывают композиции с наночастицами Ν8ΑΙΌ. Патент '738 описывает композиции, включающие кристаллический Ν8ΑΙΌ в комбинации с поливинилпирролидоном, гигроскопическим сахаром и лаурилсульфатом натрия. Патент '160 описывает кристаллический Ν8ΑΙΌ с модификатором поверхности, адсорбированным на его поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее приблизительно 400 нм. Эти патенты не раскрывают конкретно наночастицы ацетаминофена.

Композиции с аморфными маленькими частицами описаны, например, в И8 патентах №№ 4783484 Рагбси1а!е Сотрокбюп апб Ике ТбегеоГ ак ЛЩтбсгоЫа1 Αдсп!; 4826689 Ме!1об Гог Макшд ипГогт1у 8|/еб Рагбс1ек Ггот Аа1ег-[пко1иЫе Огдашс Сотроипбк; 4997454 МеЫоб Гог Мактд итГогт1у-8|/еб Рагбс1ек Ргот ЫкоЫЫе Сотроипбк; 5741522 Ибгактаб, №п-аддгеда!еб Рогоик Рагбс1ек оГ ИиГогт 8|/е Гог Еп!гарртд Сак ВиЬЬ1ек АбЫп апб МеЫобк и 5776496 Ибгактаб Рогоик Рагбс1ек Гог Епбапстд Ибгакоипб Васк 8са!!ег. Опять все вышеупомянутые патенты включены сюда посредством ссылки.

В данной области техники есть потребность в улучшенных дозированных формах ацетаминофена. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям с наночастицами, включающими ацетаминофен, или его соль, или его производное. Композиции включают наноразмерные частицы ацетаминофена и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизатор поверхности может быть адсорбирован на поверхности или связан с поверхностью частиц ацетаминофена. Наночастицы ацетаминофена обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм.

Предпочтительной формодозой согласно изобретению является твердая дозированная форма, хотя можно применять любые фармацевтически приемлемые формы.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтические композиции, включающие наночастицы ацетаминофена или его соли либо производного и по меньшей мере один стабилизатор поверхности и фармацевтически приемлемый носитель, а также любой нужный наполнитель.

Одно осуществление изобретения охватывает композицию с наночастицами ацетаминофена, где на фармакокинетический профиль наночастиц ацетаминофена не оказывает значительного влияния то обстоятельство, сыт или голоден субъект, принимающий композицию.

В другом осуществлении изобретение охватывает композицию с наночастицами ацетаминофена, где прием ее субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции на сытый желудок.

- 3 015336

Другое осуществление изобретения направлено на композиции с наночастицами ацетаминофена, включающими одно или более дополнительное соединение, применимое для лечения болей и/или понижения высокой температуры и сходных состояний.

Данное изобретение далее раскрывает способ получения композиций с наночастицами ацетаминофена. Такой способ включает приведение в контакт ацетаминофена или его соли либо производного по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения стабилизированной композиции с наночастицами ацетаминофена, обладающей эффективным средним размером частиц менее 2000 нм.

Настоящее изобретение также направлено на способы лечения, включающие, не ограничиваясь этим, лечение боли и/или понижение высокой температуры и сходных состояний с применением новых композиций с наночастицами ацетаминофена, раскрытыми здесь. Такие способы включают назначение субъекту терапевтически эффективного количества композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного. Другие способы лечения с применением композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению известны специалисту в данной области техники.

Как вышеприведенное краткое описание изобретения и последующее краткое описание чертежей, так и детальное описание изобретения приведены для примера и пояснения и предназначены для предоставления дальнейших деталей изобретения, как заявлено. Другие объекты, преимущества и новые свойства будут легко понятны специалисту в данной области техники из последующего детального описания изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает изображение, полученное с помощью фазово-контрастного объектива со 100х увеличением с применением иммерсионного масла, рецептуры с наночастицами, включающей 10% (вес./вес.) ацетаминофен, 2,5% (вес./вес.) гидроксипропилцеллюлозу 8Ь (НРС-8Ь) и 0,1% (вес./вес.) докусат натрия;

фиг. 2 показывает изображение, полученное с помощью фазово-контрастного объектива со 100х увеличением с применением иммерсионного масла, рецептуры с наночастицами, включающей 10% (вес./вес.) ацетаминофен, 2,5% (вес./вес.) пласдон К29/32 и 0,1% (вес./вес.) лаурилсульфат натрия.

Осуществление изобретения

1. Композиции с наночастицами ацетаминофена.

Настоящее изобретение направлено на композиции с наночастицами, включающими ацетаминофен или его соль либо его производное. Композиции включают ацетаминофен или его соль либо производное и предпочтительно по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на поверхности или связанный с поверхностью лекарства. Частицы ацетаминофена или его соли либо производного обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм.

Как показано в патенте '684 и приведено в примерах ниже, не каждая комбинация стабилизатора поверхности и активного агента приводит к стабильной композиции с наночастицами. Неожиданным образом обнаружено, что можно получать стабильные композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного.

Преимущества композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению по сравнению с ранее существующими композициями, не содержащими наночастиц, или с микрокристаллическим ацетаминофеном включают, не ограничиваясь этим, (1) меньший размер таблеток или других твердых форм, (2) меньшие дозы лекарства, необходимые для получения такого же фармакологического действия, (3) повышенную биологическую доступность, (4) в значительной степени сходные фармакокинетические профили для композиций с ацетаминофеном при применении в сытом состоянии и натощак, (5) биологическую эквивалентность композиций с ацетаминофеном при применении на сытый желудок и натощак, (6) улучшенные профили рК, (7) повышенную скорость растворения (8) композиции ацетаминофена можно применять в сочетании с другими активными агентами, полезными для лечения болей, понижения высокой температуры и связанных состояний.

Настоящее изобретение также включает композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или средством, которые все вместе называются носителями. Композиции можно составлять для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), орального применения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), защечного, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального применения и т. п.

Предпочтительная форма согласно изобретению является твердой дозированной формой, хотя любая фармацевтически приемлемая форма может применяться. Примеры твердых форм включают, не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, маленькие пакетики, лепешки, порошки, пилюли или гранулы, и твердая форма может быть, например, формой с быстрым таянием, формой с контролируемым высвобождением, лиофилизованной формой, формой с замедленным высвобождением, формой с усиленным высвобождением, формой с периодическим высвобождением, смешанной формой с немедленным высво

- 4 015336 бождением и с контролируемым высвобождением или их сочетанием. Твердая форма в виде таблетки предпочтительна.

Настоящее изобретение описано здесь с применением нескольких определений, как дано ниже и по всей заявке.

Термин эффективный средний размер частицы, как применяется здесь, означает, что по меньшей мере приблизительно 50% наноразмерных частиц (наночастиц) ацетаминофена по весу или другому измеряемому параметру (объему, числу и т.д.) имеют размер менее приблизительно 2000 нм при измерении, например, с помощью седиментационного фракционирования, фотонной корреляционной спектроскопии, светорассеяния, центрифугирования в тарельчатой центрифуге и других подходов, известных специалисту в данной области.

Как применяется здесь, приблизительно понятно рядовому специалисту в данной области и варьирует в некоторой степени согласно контексту, в котором применяется. Если попадаются случаи применения этого термина, непонятные рядовому специалисту в данной области в контексте применения, то приблизительно означает отклонение до плюс или минус 10% от величины конкретного значения.

Как применяется здесь со ссылкой на стабильные наночастицы ацетаминофена, стабильный означает, что частицы не склонны к флоккуляции или агломерации из-за сил притяжения между частицами или к другому увеличению размера частиц. Стабильный подразумевает, не ограничиваясь этим, один или более из следующих параметров: (1) частицы не склонны заметной флоккуляции или агломерации из-за сил притяжения между частицами или к иному значительному увеличению размера частиц с течением времени, (2) физическая структура частиц не изменяется с течением времени, например, путем перехода из аморфного состояния в кристаллическое, (3) частицы химически стабильны и/или (4) ацетаминофен или его соль либо производное не подвергались этапу нагревания до или выше точки плавления ацетаминофена в препарате с наночастицами согласно настоящему изобретению.

Термин общепринятый или активный агент, не содержащий наночастиц означает активный агент, который солюбилизирован или характеризуется эффективным средним размером частиц более 2000 нм. Активный агент в виде наночастиц, как определено здесь, обладает эффективным средним размером частиц менее приблизительно 2000 нм.

Фраза малорастворимые в воде лекарства, как применяется здесь, относится к тем лекарствам, у которых растворимость в воде менее приблизительно 30 мг/мл, менее приблизительно 20 мг/мл, менее приблизительно 10 мг/мл или менее приблизительно 1 мг/мл.

Как применяется здесь, выражение терапевтически эффективное количество означает такую дозировку лекарства, которая вызывает специфический фармакологический ответ, для получения которого лекарство и применяется, у значительного количества субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое применяется для конкретного субъекта в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения состояний/заболеваний, описанных здесь, даже если такая дозировка считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области.

А. Предпочтительные характеристики композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению.

1. Увеличенная биологическая доступность.

Утверждается, что рецептуры с наночастицами ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению проявляют увеличенную биодоступность и требуют меньших доз по сравнению с ранее известными общепринятыми рецептурами с ацетаминофеном.

2. Улучшенные профили фармакокинетики.

Изобретение также предоставляет композиции с наночастицами ацетаминофена, его соли или его производного, обладающие требуемыми фармакокинетическими профилями при применении на млекопитающих субъектах. Требуемый фармакокинетический профиль композиций, включающих ацетаминофен, включает, не ограничиваясь этим: (1) значение С_тах (максимальная концентрация в плазме) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно выше С_тах для рецептуры с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, и/или (2) значение АИС (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно выше, чем АИС для композиции с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке; и/или (3) значение Т_тах (время достижения максимальной концентрации в плазме) для ацетаминофена при анализе в плазме субъекта млекопитающего после применения, которое предпочтительно ниже, чем Т_тах для рецептуры с тем же ацетаминофеном, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке. Требуемым фармакокинетическим профилем, как применяется здесь, является фармакокинетический профиль, измеряемый после начальной дозы ацетаминофена или его соли либо его производного.

В одном осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена, проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение Т_тах не выше приблизительно 90%, не

- 5 015336 выше приблизительно 80%, не выше приблизительно 70%, не выше приблизительно 60%, не выше приблизительно 50%, не выше приблизительно 30%, не выше приблизительно 25%, не выше приблизительно 20%, не выше приблизительно 15%, не выше приблизительно 10%, не выше приблизительно 5% значения Т_тах, проявляемого рецептурой ацетаминофена, не содержащей наночастиц.

В другом осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена, проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение С_тах, которое по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 100%, по меньшей мере на приблизительно 200%, по меньшей мере на приблизительно 300%, по меньшей мере на приблизительно 400%, по меньшей мере на приблизительно 500%, по меньшей мере на приблизительно 600%, по меньшей мере на приблизительно 700%, по меньшей мере на приблизительно 800%, по меньшей мере на приблизительно 900%, по меньшей мере на приблизительно 1000%, по меньшей мере на приблизительно 1100%, по меньшей мере на приблизительно 1200%, по меньшей мере на приблизительно 1300%, по меньшей мере на приблизительно 1400%, по меньшей мере на приблизительно 1500%, по меньшей мере на приблизительно 1600%, по меньшей мере на приблизительно 1700%, по меньшей мере на приблизительно 1800%, по меньшей мере на приблизительно 1900% выше, чем значение С_тах, проявляемое композицией ацетаминофена, не содержащей наночастиц.

В еще одном осуществлении композиция, включающая наноразмерные частицы ацетаминофена, проявляет в сравнительном фармакокинетическом тестировании с рецептурой того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, значение ЛИС, которое по меньшей мере на приблизительно 25%, по меньшей мере на приблизительно 50%, по меньшей мере на приблизительно 75%, по меньшей мере на приблизительно 100%, по меньшей мере на приблизительно 125%, по меньшей мере на приблизительно 150%, по меньшей мере на приблизительно 175%, по меньшей мере на приблизительно 200%, по меньшей мере на приблизительно 225%, по меньшей мере на приблизительно 250%, по меньшей мере на приблизительно 275%, по меньшей мере на приблизительно 300%, по меньшей мере на приблизительно 350%, по меньшей мере на приблизительно 400%, по меньшей мере на приблизительно 450%, по меньшей мере на приблизительно 500%, по меньшей мере на приблизительно 550%, по меньшей мере на приблизительно 600%, по меньшей мере на приблизительно 650%, по меньшей мере, на приблизительно 700%, по меньшей мере, на приблизительно 750%, по меньшей мере, на приблизительно 800%, по меньшей мере, на приблизительно 850%, по меньшей мере, на приблизительно 900%, по меньшей мере, на приблизительно 950%, по меньшей мере, на приблизительно 1000%, по меньшей мере на приблизительно 1050%, по меньшей мере на приблизительно 1100%, по меньшей мере на приблизительно 1150%, по меньшей мере на приблизительно 1200% выше, чем значение ЛИС, проявляемое композицией ацетаминофена, не содержащей наночастиц.

В одном осуществлении изобретения значение Т_тах для ацетаминофена при измерении в плазме млекопитающего субъекта составляет менее от приблизительно 6 до приблизительно 8 ч. В других осуществлениях изобретения значение Т_тах для ацетаминофена составляет менее приблизительно 6 ч, менее приблизительно 5 ч, менее приблизительно 4 ч, менее приблизительно 3 ч, менее приблизительно 2 ч, менее приблизительно 1 ч или менее приблизительно 30 мин после применения.

Требуемый фармакокинетический профиль, как применяется здесь, является фармакокинетическим профилем, измеряемым после начальной дозы ацетаминофена или его соли либо его производного. Композиции можно составлять любым способом, как описано здесь или как известно специалисту в данной области техники.

3. На фармакокинетические профили композиций с ацетаминофеном согласно изобретению не влияет состояние субъекта в том смысле, принимает ли он композицию на сытый желудок или натощак.

Изобретение охватывает композиции с ацетаминофеном, где на фармакокинетические профили ацетаминофена не оказывает существенного влияния состояние субъекта в том смысле, принимает ли он композицию на сытый желудок или натощак. Это означает, что нет существенной разницы в количестве абсорбированного лекарства или скорости абсорбции лекарства, когда композиции с наночастицами ацетаминофена принимают на сытый желудок или натощак.

Для общепринятых рецептур с ацетаминофеном, например, ΤΥΤΕΝΟΤ® абсорбция ацетаминофена увеличивается при применении с пищей. Такая разница в абсорбции, наблюдаемая для общепринятых рецептур с ацетаминофеном, является нежелательной. Композиции с ацетаминофеном согласно изобретению преодолевают эту проблему, поскольку они уменьшают или предпочтительно снимают значительные различия уровней абсорбции при назначении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак.

Преимущества дозированной формы, которая в значительной степени снимает влияние пищи, включают увеличение удобства для субъекта, что увеличивает подготовленность субъекта, поскольку субъекту не надо обеспечивать прием дозы с едой или без еды. Это важно, поскольку при плохой подготовленности субъекта можно наблюдать усугубление медицинского состояния, при котором лекарство было прописано, например усиление боли или повышение температуры при плохой подготовленности субъекта к приему ацетаминофена.

- 6 015336

4. Биологическая эквивалентность композиций с ацетаминофеном согласно изобретению при применении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак.

Изобретение также предоставляет композиции с наночастицами ацетаминофена, где прием композиции субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок.

Разница в абсорбции (ЛИС) или С_тах для композиций с ацетаминофеном согласно изобретению при применении на сытый желудок по сравнению с состоянием натощак предпочтительно менее приблизительно 60%, менее приблизительно 55%, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 45%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 35%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10%, менее приблизительно 5% или менее приблизительно 3%.

В одном осуществлении изобретения изобретение охватывает композиции, включающие наночастицы ацетаминофена, где прием композиции субъектом натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок, в частности, как определено согласно требованиям к С_тах и ЛИС, предоставленным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) (ИЗ Бооб апб Эгид АбтшЩгабоп) и соответствующей Европейской администрацией (Еигореап геди1а!огу адепсу (ЕМЕА)). Согласно требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) два продукта или способа считаются биологически эквивалентными, если 90% доверительного интервала (ДИ) для АИС и С_тах находятся между 0,80 и 1,25 (измерения Т_тах не относятся к биологической эквивалентности с регулятивными целями). Чтобы показать биологическую эквивалентность двух соединений или условий применения согласно требованиям европейской ЕМЕА, 90% ДИ для АИС должно быть между 0,8 и 1,25 и 90% ДИ для С_тах должно лежать между 0,70 и 1,43.

5. Профили растворения композиций с ацетаминофеном согласно изобретению.

Утверждается, что композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного согласно изобретению демонстрируют поразительные профили растворения. Быстрое растворение введенного активного агента является предпочтительным, поскольку ускоренное растворение обычно ведет к ускоренному наступлению действия и повышенной биологической доступности. Для улучшения профиля растворения и биодоступности ацетаминофена было бы полезным увеличить растворение лекарства так, чтобы оно достигло уровня, близкого к 100%.

Композиции с ацетаминофеном согласно изобретению предпочтительно характеризуются профилем растворения, при котором в течение приблизительно 5 мин растворяется по меньшей мере приблизительно 20% композиции. В других осуществлениях по меньшей мере приблизительно 30% или по меньшей мере приблизительно 40% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение приблизительно 5 мин. В других осуществлениях предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение приблизительно 10 мин. В другом осуществлении предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 100% композиции с ацетаминофеном растворяется в течение 20 мин.

Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является дискриминационной. Такая среда растворения даст две сильно различающиеся кривые растворения для двух продуктов, обладающих различными профилями растворения в желудочном соке, т. е. среда растворения является предсказательной относительно растворения композиции ίη у1уо. Примером среды растворения является водная среда, содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение растворенного количества можно проводить спектрофотометрически. Способ с вращающимися ножами (1йе го1абид Ыабе тебюб) (Еигореап Рйагтасорое1а) можно применять для измерения растворения.

6. Способность к повторному диспергированию (редисперсивность) композиций с ацетаминофеном согласно изобретению.

Дополнительным свойством композиций с ацетаминофеном или его солью либо его производным согласно изобретению является то, что композиции редиспергируются таким образом, что эффективный средний размер частиц у редиспергированных частиц ацетаминофена меньше приблизительно 2 мкм. Это важно, потому что если при применении композиций с ацетаминофеном согласно изобретению они не редиспергируются в основном до размера наночастиц, то формодоза может утратить преимущества, придаваемые наличием наноразмерных частиц ацетаминофена.

Это происходит потому, что композиции с наночастицами активного агента обладают преимуществами из-за такого малого размера частиц активного агента; если активный агент не диспергируется до частиц такого малого размера при применении, то образуются комки или агломераты из частиц активного агента из-за необычайно высокой поверхностной свободной энергии системы наночастиц и термодинамической движущей силы, направленной в сторону понижения общей свободной энергии. В случае рецептуры с такими агломерированными (слипшимися) частицами биодоступность дозы может упасть гораздо ниже наблюдаемой у жидкой диспергированной формы с наночастицами активного агента.

- 7 015336

В других осуществлениях изобретения частицы редиспергированного ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению обладают эффективным средним размером менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов.

Далее, композиции с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению проявляют поразительную способность к редиспергированию наночастиц ацетаминофена при приеме млекопитающим, например человеком или животным, как показано по восстановлению влагосодержания/редиспергированию в биологически релевантных водных средах, так что эффективный средний размер частицы у редиспергированных частиц ацетаминофена составляет менее приблизительно 2 мкм. Такой биологически релевантной средой может быть любая водная среда, обладающая требуемой ионной силой и рН, которые образуют основу биологической релевантности среды. Требуемые рН и ионная сила являются такими, которые представляют физиологические условия, обнаруживаемые в организме человека. Такая биологически релевантная водная среда может быть, например, водным раствором электролита или водным раствором любой соли, кислоты или основания или их сочетанием, которое проявляет нужный рН и ионную силу.

Биологически релевантный рН хорошо известен в данной области техники. Например, в желудке рН находится в интервале от немного ниже 2 (но обычно выше 1) до 4 или 5. В тонком кишечнике рН находится в интервале от 4 до 6 и в толстом кишечнике он может находиться в интервале от 6 до 8. Биологически релевантная ионная сила тоже хорошо известна в данной области техники. Желудочный сок натощак имеет ионную силу приблизительно 0,1 М, в то время как в кишечной жидкости натощак ионная сила составляет приблизительно 0,14. См., например, ЬшбаЫ с1 а1., С11агас1епха1юп о£ Е1шб§ £гош 111е 81отасй апб Ргох1та1 1е)ипит ίη Меп апб ХУотсп. Рйагт. Кек., 14 (4): 497-502 (1997).

Считается, что рН и ионная сила в условиях тестирования являются более критичными, чем конкретный химический состав. Соответственно подходящие значения рН и ионной силы можно получать с помощью различных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, одной или многих конъюгированных кислотно-основных пар (например, слабых кислот и соответствующих солей этих кислот), одноосновных (монопротонных) или многоосновных электролитов и т.д.

Примерами растворов электролитов могут быть, не ограничиваясь этим, растворы НС1, находящиеся в интервале концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и растворы ЫаС1, находящиеся в интервале концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут быть, не ограничиваясь этим, приблизительно 0,1 М НС1 или меньше, приблизительно 0,01 М НС1 или меньше, приблизительно 0,001 М НС1 или меньше, приблизительно 0,1 М №1С1 или меньше, приблизительно 0,01 М ЫаС1 или меньше, приблизительно 0,001 М ЫаС1 или меньше и их смесями. Из этих растворов электролитов 0,01 М НС1 и/или 0,1 М ЫаС1 является наиболее представительным для физиологического состояния голодного человека по значениям рН и ионной силы верхней (проксимальной) части желудочно-кишечного тракта.

Концентрации электролита 0,001 М НС1, 0,01 М НС1 и 0,1 М НС1 соответствуют рН 3, 2 и 1 соответственно. Так, раствор 0,01 М НС1 моделирует типичные условия кислотности в желудке. Раствор 0,1 М №С1 предоставляет разумное приближение к условиям ионной силы, обнаруженным по всему организму, включая желудочно-кишечные соки, тогда как концентрации выше 0,1 М можно применять для моделирования условий сытого состояния в желудочно-кишечном тракте человека.

Примеры растворов солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые проявляют требуемые рН и ионную силу, включают, не ограничиваясь этим, фосфорную кислоту/фосфатные соли плюс хлориды натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетатные соли плюс хлориды натрия, калия и кальция, угольную кислоту/бикарбонаты плюс хлориды натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитраты плюс хлориды натрия, калия и кальция.

В других осуществлениях изобретения частицы редиспергированного ацетаминофена или его соли либо производного согласно изобретению (редиспергированные в водной, биологически релевантной среде или любой другой подходящей жидкой среде) обладают эффективным средним размером частиц менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 650 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 550 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 450 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 350 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, ме

- 8 015336 нее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм, менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов. Такие способы, пригодные для измерения эффективного среднего размера частиц, известны рядовому специалисту в данной области техники.

Способность к редиспергированию (редисперсивность) можно тестировать с применением любого подходящего способа, известного в данной области техники. См., например, раздел примеров в И8 патенте № 6375986 8ойб Боке №1пора1бси1а1е Сотрокйюик Сотрбкшд а 8уиегд18бс СотЫиабои оГ а Ро1утепс 8игГасе 81аЬб|/ег аиб Июс1у1 8обшт 8и1Го8исс1иа1е.

7. Композиции с наночастицами ацетаминофена, применяемые в сочетании с другими активными агентами.

Композиции с ацетаминофеном или его солью либо производным согласно изобретению могут дополнительно включать одно или более соединение, применимое для лечения болей и понижения высокой температуры и сходных состояний, или композиции с ацетаминофеном можно применять вместе с таким соединением. Такие соединения включают, не ограничиваясь этим, наркотические анальгетики, например, но не ограничиваясь этим, морфин, кодеин, гидрокодон и оксикодон.

В. Композиции с наночастицами ацетаминофена.

Изобретение предоставляет композиции, включающие частицы ацетаминофена или его соли либо производного и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизаторы поверхности предпочтительно адсорбированы на поверхности или связаны с поверхностью частиц ацетаминофена. Стабилизаторы поверхности, особенно применимые здесь, предпочтительно физически прилипают к поверхности или связываются с поверхностью наночастиц ацетаминофена, но не реагируют химически с частицами ацетаминофена или им самим. Отдельные адсорбированные молекулы стабилизатора поверхности в основном свободны от межмолекулярных сшивок.

Настоящее изобретение также включает композиции с ацетаминофеном или его солью либо производным вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или средством доставки, которые все вместе называются носителями. Композиции можно составлять для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), орального применения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), защечного, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального применения и т. п.

1. Частицы ацетаминофена.

Композиции согласно изобретению включают частицы ацетаминофена или его соли либо его производного. Частицы могут быть в кристаллической фазе, полукристаллической фазе, аморфной фазе, полуаморфной фазе или в их комбинации.

2. Стабилизаторы поверхности.

Комбинации одного или более стабилизаторов поверхности можно применять согласно изобретению. Применимые стабилизаторы поверхности, которые можно задействовать согласно изобретению, включают, не ограничиваясь этим, известные органические и неорганические фармацевтические наполнители. Такие наполнители включают разные полимеры, олигомеры с низким молекулярным весом, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Примеры стабилизаторов поверхности включают неионные, ионные, анионные, катионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества.

Представительные примеры стабилизаторов поверхности включают гидроксипропилметилцеллюлозу (теперь известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомагроколовый эмульгирующий воск, сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры (например, магроколовые эфиры, например цетомагрокол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот (например, доступные в продаже Т\тееп®. например Т\тееп 20® и Т\тееп 80® (1С1 8реаа1йу СйеткаП)); полиэтиленгликоли (например, СатЬо^ахк 3550® и 934® (Ишои СатЫбе)), полиоксиэтиленстеараты, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, магний-алюминиевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3,-тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Р1итошс8 Р 68® и Р 108®, которые являются блок-сополимерами окиси этилена и окиси пропилена), полоксамины (например, Тебошс 908 ®, также известный как Ро1охашше 908®, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным путем последовательного добавления окиси пропилена и окиси этилена к этилендиамину (ВЛ8Р Ауапбойе Сотротабои, Рагаррапу, N1.)); Тебошс 1508® (Т-1508) (ВЛ8Р Ауапбойе Сотротабои), Ттйоик Х-200®, который является сульфонатом алкиларильного полиэфира (Войт аиб Наак); Стобе81ак Р-110®, являющийся смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1ис.), р-изононилфенокси

- 9 015336 поли(глицидол), также известный как Θΐίη-ΙΘΟ® или 8нгГас1ап1 10-6® (Θΐίη Сйеткак. 81атГогб. СТ); СгобеЧах 8Б-40® (Сгоба. 1пс.) и 8А9ОНСО. являющийся С-Л_; С11_;(СО\(С1 Ы-С11_;(С11011ЩС1ΓΟ11)_; (ЕаЧшап Кобак Со.). деканоил-Ы-метилглюкамид. п-децил-З-Л-глюкопиранозид. п-децил-β-Όмальтопиранозид. п-додецил-З-Л-глюкопиранозид. п-додецил-З-Л-мальтозид. гептаноил-Ы-метилглюкамид. п-гептил-З-Л-глюкопиранозид. п-гептил-З-Л-тиоглюкозид. п-гексил-З-Л-глюкопиранозид. нонаноил-Ы-метилглюкамид. п-ноил-З-Л-глюкопиранозид. октаноил-Ы-метилглюкамид. п-октил-З-Л-глюкопиранозид. октил-З-Л-тиоглюкопиранозид. ПЭГ-фосфолипид. ПЭГ-холестерин. производное ПЭГхолестерина. ПЭГ-витамин А. ПЭГ-витамин Е. лизоцим. произвольные сополимеры винилпирролидона и винилацетата и т. п.

Примеры применимых катионных стабилизаторов поверхности включают. не ограничиваясь этим. полимеры. биологические полимеры. полисахариды. целлюлозы. алгинаты. фосфолипиды и неполимерные соединения. например цвиттерионные стабилизаторы. поли-н-метилпиридиний. антриулпиридиний хлорид. катионные фосфолипиды. хитозан. полилизин. поливинилимидазол. полибрен. полиметилметакрилат триметиламмоний бромид (РММТМАВг). гексилдецилтриметиламмоний бромид (ИЛМАВ) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат.

Другие применимые катионные стабилизаторы включают. не ограничиваясь этим. катионные липиды. соединения сульфония. фосфония и четвертичного амина. например стеарилтриметиламмоний хлорид. бензилди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид. кокосовый триметиламмоний хлорид или бромид. кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид или бромид. децилтриэтиламмоний хлорид. десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид. С₁₂-₁5 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид. кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид. миристилтриметиламмоний метилсульфат. лаурилдиметилбензиламмоний хлорид или бромид. лаурилдиметил(этенокси)4аммоний хлорид или бромид. Ы-алкил(С12_-18)диметилбензиламмоний хлорид. диметилдидециламмоний хлорид. Νалкил(С1_4-1₈)диметилбензиламмоний хлорид. Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат. Ν-алкил- и (С1_2-1₄)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид. триметиламмоний галид. соли алкилтриметиламмония и соли диалкилдиметиламмония. лаурилтриметиламмоний хлорид. соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония и/или соль этоксилированного триалкиламмония. диалкилбензендиалкиламмоний хлорид. Ν-дидецилдиметиламмоний хлорид. Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат. N-алкил(С1_2-1₄)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид и додецилдиметилбензиламмоний хлорид. диалкилбензеналкиламмоний хлорид. лаурилтриметиламмоний хлорид. алкилбензилметиламмоний хлорид. адкилбензилдиметиламмоний бромид. С1₂. С1₅. Си-триметиламмоний бромиды. додецилбензилтриэтиламмоний хлорид. полидиаллилдиметиламмоний хлорид (ЛАЛМАС). диметиламмоний хлориды. галогениды алкилдиметиламмония. трицетилметиламмоний хлорид. децилтриметиламмоний бромид. додецилтриэтиламмоний бромид. тетрадецилтриметиламмоний бромид. метилтриоктиламмоний хлорид (АЫСиАТ 336™). РОБУбиЛТ 10™. тетрабутиламмоний бромид. бензилтриметиламмоний бромид. холиновые эфиры (например. холиновые эфиры жирных кислот). бензалконий хлорид. соединения стеаралконий хлорида (например. стеарилтримоний хлорид и дистеарилдимоний хлорид). цетилпиридиний бромид или хлорид. галидные соли четвертичных полиоксиэтилалкиламинов. МГЕАРОБ™ и АЬКАриАТ™ (А1кап1 Сйетюа1 Сотрапу). алкилпиридиния соли. амины. например алкиламины. диалкиламины. алканоламины. полиэтиленполиамины. Ν.Ν-диалкиламиноалкил акрилаты и винилпиридин. аминовые соли. например лауриламин ацетат. стеариламин ацетат. соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и окиси аминов. соли имидазолиния. протонированные четвертичные акриламиды. метилированные четвертичные полимеры. например поли[диаллилдиметиламмоний хлорид]. полиЩметилвинилпиридиний хлорид] и катионные гуары (гуаровые смолы).

Такие приведенные для примера катионные стабилизаторы поверхности и другие применимые катионные стабилизаторы поверхности описаны в 1. Сгозз апб Е. 8шдег. Сабошс 8игГас1ап1з: Апа1убса1 апб Вю1ощса1 Еуа1иа1юп (Магсе1 Леккег. 1994); Р. апб Л. КнЬшдй (Ебйог). Сабошс 8игГас1ап1з: Рйузюа1 Сйет181гу (Магсе1 Леккег. 1991) и 1. Кзсйтопб. Сабошс 8игГас1ап18: Огдашс Сйет1з1гу. (Магсе1 Леккег. 1990).

Неполимерные стабилизаторы поверхности являются неполимерными соединениями. такими как бензалконий хлорид. соединения карбония. соединения фосфония. соединения оксония. соединения галония. катионные металлоорганические соединения. соединения четвертичного фосфора. соединения пиридиния. соединения анилиния. соединения аммония. соединения гидроксиламмония. соединения первичного аммония. соединения вторичного аммония. соединения третичного аммония и соединения четвертичного аммония с формулой ΝΒιΒ₂Β₃Β₄ ⁽⁺⁾. Для соединений с формулой ΝΚιΒ₂Β₃Β₄ ⁽⁺⁾:

(1) ни один из В4-К4 не является СН₃;

(2) один из В4-К4 является СН₃;

(3) три из К1-К4 являются СН₃;

(4) все К1-К4 являются СН₃;

(5) два из В4-К4 являются СН₃. один из Βι-Β₄ является С₆Н₅СН₂ и один из Βι-Β₄ является алкильной цепочкой из семи атомов углерода или менее;

(6) два из В4-К4 являются СН₃. один из Βι-Β₄ является С₆Н₅СН₂ и один из Βι-Β₄ является алкильной

- 10 015336 цепочкой из девятнадцати атомов углерода или более;

(7) два из В4-К4 являются СН₃ и один из Я₁-К₄ является группой С₆Н₅(СН₂)_П, где п>1;

(8) два из Я₁-К₄ являются СН₃, один из Я₁-К₄ является С₆Н₅СН₂ и один из Я₁-К₄ включает по меньшей мере один гетероатом;

(9) два из Я₁-К₄ являются СН₃, один из Я₁-К₄ является С₆Н₅СН₂ и один из Я₁-К₄ включает по меньшей мере один галоген;

(10) два из Я₁-К₄ являются СН₃, один из Я₁-К₄ является С₆Н₅СН₂ и один из Я₁-К₄ включает по меньшей мере один циклический фрагмент;

(11) два из Я₁-К₄ являются СН₃ и один из Я₁-К₄ является фенильным кольцом или (12) два из Я₁-К₄ являются СН₃ и два из Я₁-К₄ являются чисто алифатическими фрагментами.

Такие соединения включают, не ограничиваясь этим, бехеналконий хлорид, бензетоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, бехентримоний хлорид, лауралконий хлорид, цеталконий хлорид, цетримоний бромид, цетримоний бромид, цетиламин гидрофторид, хлораллилметенамин хлорид (Оиа1сгп1ит-15). дистеарилдимоний хлорид (Риа1егщцт-5), додецилдиметилэтилбензиламмоний хлорид (Риа1егшцт-14), Риа1егшцт-22, Риа1егшцт-26, Риа1егщцт-18, гекторид, диметиламиноэтилхлорид гидрохлорид, цистеин гидрохлорид, диэтаноламмоний РОЕ(10) олетиловый эфир фосфат, диэтаноламмоний РОЕ(3) олеиловый эфир фосфат, жировой (1а11оте) алконий хлорид, диметилдиоктадециламмоний бентонит, стеаралконий хлорид, домифен бромид, денатоний бензоат, миристилалконий хлорид, лауртримоний хлорид, этилендиамин дигидрохлорид, гуанидин гидрохлорид, пиридоксин гидрохлорид, иофетамин гидрохлорид, меглюмин гидрохлорид, метилбензетоний хлорид, миртримоний бромид, олеилтримоний хлорид, поликватерниум-1, прокаин гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконий бентонит, стеаралконий гектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид, жировой тримоний хлорид и гексадецилтриметиламмоний бромид.

Стабилизаторы поверхности можно купить и/или получить по способам, известным в данной области техники. Большинство таких стабилизаторов поверхности являются известными фармацевтическими наполнителями и детально описаны в НапбЬоок οί РЬагтасеиИса1 Ехс1р1еп18, рцЬИкЬеб )ойИ1у Ьу 1Ье Лшепсап РЬагтасеиИса1 ΑδδοάηΙίοη апб ТЬе РЬагтасеи11са1 8ос1е1у οί Сгеа1 ВгЬаш (ТЬе РЬаппасеиОса1 Рге§8, 2000), вставленной сюда посредством ссылки.

3. Другие фармацевтические наполнители.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также включать один или более связующий компонент, наполнитель, лубрикант, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты, буферы, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты, шипучие агенты и другие наполнители. Такие наполнители известны в данной области техники.

Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, безводная лактоза и разные крахмалы; примерами связующих агентов являются различные целлюлозы и сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, например Ауюе1® РН101 и Ауюе1® РН102, микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза (Рго8о1у8МСС™).

Подходящими лубрикантами, включая агенты, действующие на текучесть порошка, который надо спрессовать, являются коллоидная двуокись кремния, например Аегоы1® 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель.

Примерами подсластителей являются любые природные или искусственные подсластители, например сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примерами ароматизаторов являются Мадпа5\\'ее1® (торговое название МАРСО), ароматизаторы жевательной резинки и фруктовые ароматизаторы и т. п.

Примерами консервантов являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, например бензалконий хлорид.

Подходящие разжижители включают фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двуосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеперечисленных. Примеры разжижителей включают микрокристаллическую целлюлозу, например Ау1се1® РН101 и Ауюе1® РН102, лактозу, например моногидрат лактозы, безводную лактозу и РЬагта1о§е® ПСЬ21; двуосновный фосфат кальция, например Етсотргекк®, маннит, крахмал, сорбит, сахарозу и глюкозу.

Подходящие дезинтеграторы включают слегка сшитый поливинилпирролидон, крахмал зерновых, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллозу натрия, кросповидон, крахмал-глюконат натрия и их смеси.

Примерами шипучих агентов являются шипучие пары, например органические кислоты и карбонаты или бикарбонаты. Подходящие органические кислоты включают, например, лимонную, виннокаменную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и алгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия,

- 11 015336 карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицин-карбонат натрия, карбонат Ь-лизина и карбонат аргинина. Альтернативно, может присутствовать только один компонент шипучей пары, бикарбонат натрия.

4. Размер наночастиц ацетаминофена.

Композиции согласно изобретению содержат наночастицы ацетаминофена или его соли либо производного, где частицы обладают эффективным средним размером менее приблизительно 2000 нм (т.е. 2 мкм), менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм при измерении с помощью светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов.

Эффективный средний размер частиц менее приблизительно 2000 нм означает, что по меньшей мере у 50% частиц ацетаминофена по весу (или по любому поддающемуся измерению значению, например объему, числу и т.д.) размер частицы меньше среднего эффективного размера, например, меньше приблизительно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм и т.д. при измерении с помощью вышеперечисленных способов. В других осуществлениях изобретения по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99% частиц ацетаминофена обладает размером частицы меньше эффективного среднего размера, т.е. меньше приблизительно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм и т.д.

В настоящем изобретении значение Д50 композиции с наночастицами ацетаминофена является размером частиц, меньше которого находится размер 50% частиц ацетаминофена по весу. Сходным образом, Д90 является размером частиц, меньше которого находится размер 90% частиц ацетаминофена по весу.

5. Концентрация ацетаминофена и стабилизаторов поверхности.

Относительное количество ацетаминофена или его соли либо производного и одного или более стабилизатора поверхности может варьировать в широком интервале. Оптимальное количество отдельных компонентов может зависеть, например, от конкретного выбранного ацетаминофена и/или стабилизатора поверхности, гидрофильно-гидрофобного равновесия (ГГР), точки плавления и поверхностного натяжения водного раствора стабилизатора и т.д.

Концентрации ацетаминофена могут варьировать от приблизительно 99,5% до приблизительно 0,001 вес.%, от приблизительно 95% до приблизительно 0,1 вес.%, от приблизительно 90% до приблизительно 0,5 вес.% относительно общего суммарного веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей.

Концентрация по меньшей мере одного стабилизатора поверхности может варьировать от приблизительно 0,5% до приблизительно 99,999 вес.%, от приблизительно 5 до приблизительно 99,9 вес.% или от приблизительно 10 до приблизительно 99,5 вес.% относительно общего суммарного сухого веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей.

6. Примеры рецептур таблеток с наночастицами ацетаминофена.

Несколько примеров рецептур таблеток ацетаминофена приведено ниже. Эти примеры не должны ограничивать область притязаний никоим образом, а только предоставят примеры таблеток с композициями ацетаминофена, которые можно применять по способам согласно изобретению. Такие примеры таблеток также могут включать агент оболочки.

- 12 015336

Таблица 1

Пример рецептуры № 1 таблеток с наночастицами ацетаминофена

Компонент	г/кг
Ацетаминофен	от приблизительно 50 до приблизительно 500
Гипромеплоза, ТГЗР	от приблизительно 10 до приблизительно 70
Докусат натрия ΙΙ8Ρ	от приблизительно 1 до приблизительно 10
Сахароза, ΝΓ	от приблизительно 100 до приблизительно 500
Лаурилсульф ат натрия, ΝΕ	от приблизительно 1 до приблизительно 40
Моногидрат лактозы, ΝΕ	от приблизительно 50 до приблизительно 400
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза	от приблизительно 50 до приблизительно 300
Кросповидон, ΝΡ	от приблизительно 20 до приблизительно 300
Стеарат магния, ΝΡ	от приблизительно 0,5 до приблизительно 5

Таблица 2

Пример рецептуры № 2 таблеток с наночастицами ацетаминофена

Компонент	г/кг
Ацетаминофен	от приблизительно 100 до приблизительно 300
Гипромеплоза, 118Р	от приблизительно 30 до приблизительно 50
Докусат натрия И8Р	от приблизительно 0,5 до приблизительно 10
Сахароза, ΝΡ	от приблизительно 100 до приблизительно 300
Лаурилсульфат натрия, ΝΓ	от приблизительно 1 до приблизительно 30
Моногидрат лактозы, ΝΓ	от приблизительно 100 до приблизительно 300
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза	от приблизительно 50 до приблизительно 200
Кросповидон, ΝΡ	от приблизительно 50 до приблизительно 200
Стеарат магния, ΝΡ	от приблизительно 0,5 до приблизительно 5

Таблица 3

Пример рецептуры № 3 таблеток с наночастицами ацетаминофена

Компонент	г/кг
Ацетаминофен	от приблизительно 200 до приблизительно 225
Гипромеплоза, 1Ι5Ρ	от приблизительно 42 до приблизительно 46
Докусат натрия и8Р	от приблизительно 2 до приблизительно 6
Сахароза, ΝΡ	от приблизительно 200 до приблизительно 225
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ	от приблизительно 12 до приблизительно 18
Моногидрат лактозы, ΝΡ	от приблизительно 200 до приблизительно 205
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза	от приблизительно 130 до приблизительно 135
Кросповидон, ΝΡ	от приблизительно 112 до приблизительно 118
Стеарат магния, ΝΡ	от приблизительно 0,5 до приблизительно 3

Таблица 4

Пример рецептуры № 4 таблеток с наночастицами ацетаминофена

Компонент	г/кг
Ацетаминофен	от приблизительно 119 до приблизительно 224
Гипромеплоза, Т.1ЯР	от приблизительно 42 до приблизительно 46
Докусат натрия 118Р	от приблизительно 2 до приблизительно 6
Сахароза, ΝΡ	от приблизительно 119 до приблизительно 224
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ	от приблизительно 12 до приблизительно 18
Моногидрат лактозы, ΝΡ	от приблизительно 119 до приблизительно 224
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза	от приблизительно 129 до приблизительно 134
Кросповидон, ΝΡ	от приблизительно 112 до приблизительно 118
Стеарат магния, ΝΡ	от приблизительно 0,5 до приблизительно 3

В. Способы получения композиций с наночастицами ацетаминофена.

Композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного можно получать с применением, например, измельчения (перемалывания), гомогенизации, преципитации, замораживания или техники матричной эмульсии. Примеры способов получения композиций с наночастицами активного агента описаны в патенте '684. Примеры способов получения композиций с наночастицами также описаны в И8 патентах №№ 5518187 Мс11юб οί Οτίηάίη^ Рйаттасеи11са1 8иЬ51апсс5. 5718388 СопОииоик Мс11юб οί Сппбтд Рйаттасеийса1 8иЬ81аисе8, 5862999 МеШоб οί Οτίηάίη^ Рйаттасеийса1 ЗнЬЦапсеЁ', 5665331 Γ’ο-ΜΚΐΌρΐΌαρίΙ;·ιΙίοη οί Ν;·ιηορ;·ΐΓΐία.ι1;·ιΝ Рйаттасеийса1 ЛдеШк \νίΐ1ι Сгу§1а1 Сго\\1Н МоШПеге:

5662883 Γ’ο-ΜΚΐΌρΐΌαρίΙ;·ιΙίοη οί Ν;·ιηορ;·ΐΓΐία.ι1;·ιΝ Рйаттасеийса1 ЛдеШк \νί11ι Сту81а1 Сго\\111 Μοάί&τδ;

- 13 015336

5560932 Мютортеарйакоп о£ Ыапорай1си1а1е Ркагтасеи11са1 АдеШк; 5543133 Ргосекк о£ Ргераппд Х-Кау СоШтак! СотрокШопк СоШашшд №1порагЦс1е8; 5534270 Ме1коб о£ Ргераппд 81аЫе Эгад №1порагЦс1е8; 5510118 Ргосекк о£ Ргераппд Ткегареикс Сотрокйюпк СоШашшд №1пораг0с1е8 и 5470583 Ме1коб о£ Ргераппд Хапорагкс1е Сотрокйюпк СоШашшд Скагдеб Ркокркокр1б8 1о Кебисе Аддгедакоп, которые включены сюда посредством ссылки.

Получившиеся композиции или дисперсии с наночастицами ацетаминофена можно применять в составе твердых или жидких дозированных формах, таких как жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, кремы, формы с контролируемым высвобождением, быстроплавящиеся формы, лиофилизованные формы, таблетки, капсулы, формы с замедленным высвобождением, формы с усиленным высвобождением, формы с периодическим высвобождением, смешанные формы с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением и т.д.

1. Измельчение для получения дисперсий с наночастицами ацетаминофена.

Измельчение ацетаминофена или его соли либо производного для получения дисперсии с наночастицами ацетаминофена включает диспергирование частиц ацетаминофена в жидкой среде для диспергирования, в которой ацетаминофен малорастворим, с последующим применением механического способа в присутствии среды измельчения для уменьшения размера частиц ацетаминофена до нужного эффективного среднего размера частиц. Средой для диспергирования может быть, например, вода, сафлоровое масло, этанол, 1-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Предпочтительной средой для диспергирования является вода. Размер частиц ацетаминофена можно уменьшать в присутствии по меньшей мере одного стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы ацетаминофена можно привести в контакт с одним или более стабилизатором поверхности после измельчения (перетирания). Другие соединения, такие как растворитель, можно добавлять к композиции ацетаминофен/стабилизатор поверхности во время процесса уменьшения размера частиц. Дисперсии можно получать по непрерывному способу или в закрытом объеме.

2. Преципитация (осаждение) для получения композиций с наночастицами ацетаминофена.

Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является микропреципитация. Это способ получения стабильных дисперсий малорастворимых активных агентов в присутствии получения стабильных дисперсий малорастворимых активных агентов в присутствии одного или более стабилизатора поверхности и одного или более поверхностно-активного агента, усиливающего стабильность коллоидов, свободного от любых следов загрязнения токсичными растворителями или солюбилизированными тяжелыми металлами. Такой способ включает, например, (1) растворение ацетаминофена в подходящем растворителе, (2) добавление композиции по п.(1) к раствору, включающему по меньшей мере один стабилизатор поверхности, и (3) преципитацию композиции по п.(2) с применением подходящего агента, не являющегося растворителем. Далее по способу может следовать удаление любой образованной соли, если такая есть, путем диализа или диафильтрации и концентрирование дисперсии с помощью общепринятых способов.

3. Гомогенизация для получения композиций с наночастицами ацетаминофена.

Примеры способов получения композиций с наночастицами активного агента описаны в И8 патенте № 5510118 Ргосекк о£ Ргераппд Ткетареикс Сотрокйюпк СоШашшд Иапорагкскк. Такой способ включает диспергирование частиц ацетаминофена или его соли либо его производного в жидкой среде диспергирования с последующей гомогенизацией суспензии для уменьшения размера частиц ацетаминофена до требуемого эффективного среднего размера частиц. Размер частиц ацетаминофена можно уменьшать в присутствии одного или более стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы ацетаминофена можно приводить в контакт с одним или более стабилизатором поверхности до или после измельчения. Другие соединения, например, растворитель можно добавлять к композиции с ацетаминофеном/стабилизатором поверхности до, во время или после процесса уменьшения размера. Дисперсии можно производить по непрерывному способу или в закрытом объеме.

4. Криогенные подходы для получения композиций с наночастицами ацетаминофена.

Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является замораживание орошением в жидкости (кргау Ггеехтд ш!о кдшб (8ГЬ)). Этот способ включает органический или водно-органический раствор ацетаминофена со стабилизаторами, который впрыскивают в криогенную жидкость, например жидкий азот. Капли раствора ацетаминофена замерзают со скоростью, достаточной для минимизации кристаллообразования и роста частиц, что приводит к образованию наноразмерных частиц ацетаминофена. В зависимости от выбора системы растворителя и условий обработки наночастицы ацетаминофена могут обладать различной морфологией. На этапе изоляции азот и растворитель удаляют в условиях, предотвращающих агломерацию или вызревание (укрупнение) частиц ацетаминофена.

В качестве дополнительной по отношению к 8ГЬ технологии можно также применять сверхбыстрое замораживание (ЦКЕ) для получения эквивалентных наночастиц ацетаминофена со значительно увеличенной площадью поверхности. ЦКЕ включает органические или водно-органические растворы ацетаминофена со стабилизаторами в криогенном субстрате.

- 14 015336

5. Подходы с применением эмульсий для получения композиций с наночастицами ацетаминофена.

Другим способом получения требуемых композиций с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного является матричная эмульсия. Матричная эмульсия создает наноразмерные частицы ацетаминофена с контролируемым распределением по размеру частиц и с быстрым растворением. Способ включает эмульсию масло-в-воде, которую получают и затем подвергают набуханию в присутствии неводного раствора, включающего ацетаминофен и стабилизаторы. Распределение частиц по размерам у частиц ацетаминофена является прямым результатом размера капель эмульсии перед загрузкой ацетаминофена, свойством, которое можно контролировать и оптимизировать согласно этому способу. Далее, с помощью выборочного применения растворителей и стабилизаторов достигается стабилизация суспензии с уменьшенным вызреванием по Оствальду или вовсе без него. Далее, растворитель и воду удаляют и получают стабилизированные наноразмерные частицы ацетаминофена. Можно получать морфологически разные частицы путем правильного контроля условий обработки.

Д. Способы применения композиций с наночастицами ацетаминофена согласно изобретению.

Изобретение предоставляет способ повышения биодоступности ацетаминофена или его соли либо производного для субъекта. Такой способ включает оральный прием субъектом эффективного количества композиции, включающей наночастицы ацетаминофена. В одном осуществлении изобретения композиции с ацетаминофеном в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой обладают биодоступностью, которая приблизительно на 50% выше, чем у общепринятой формодозы, приблизительно на 40% выше, приблизительно на 30% выше, приблизительно на 20% выше, приблизительно на 10% выше.

Композиции согласно изобретению применимы для лечения боли и понижения высокой температуры и сходных состояний.

Соединения ацетаминофена или его соли либо его производного согласно изобретению можно давать субъекту любыми общепринятыми способами, включая, но не ограничиваясь этим, оральный, ректальный, глазной, ушной, парентеральный (например, внутривенный, внутримышечный или подкожный), интрацистернальный, легочный, внутривлагалищный, внутрибрюшинный, местный (например, порошки, мази или капли) или защечный, или носовой спрей. Как применяется здесь, термин субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека или отличное от человека. Термин больной и термин субъект могут применяться взаимозаменяемо.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления влагосодержания с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разжижителей, растворителей или средств доставки включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), подходящие их смеси, растительные масла (например, оливковое масло) или пригодные для инъекций органические эфиры, например этилолеат. Требуемую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, например, лецитином, с помощью поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и с помощью применения поверхностно-активных веществ.

Композиции с наночастицами ацетаминофена или его соли либо производного могут также содержать вспомогательные вещества, например консерванты, увлажняющие вещества, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных противобактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т. п. Может быть также необходимо включить изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и т.п. Замедленную абсорбцию фармацевтическим формам для инъекции можно придать с помощью агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

Твердые формы для орального применения включают, не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах активный агент смешивают по меньшей мере с одним из следующих: (а) один или более инертный наполнитель (или носитель), например цитрат натрия или двузамещенный фосфат кальция, (б) увеличители объема, например крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (в) связующие вещества, например карбоксиметилцеллюлоза, алгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, (г) гигроскопическое вещество, например глицерин, (д) дезинтегрирующие агенты, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, алгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлители растворения, например парафин, (ж) ускорители абсорбции, например соединения четвертичного амина, (з) увлажняющие агенты, например цетиловый спирт и глицерин моностеарат, (и) адсорбенты, например каолин и бентонит, и (к) лубриканты, например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток или пилюль формы могут также включать буферные агенты.

Жидкие формы для орального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к ацетаминофену жидкие формы могут включать инертные разжижители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие рас

- 15 015336 творители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутангликоль, диметилформамид, масла, например хлопковое масло, арахисовое масло, масло зерновых, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, жирно-кислотные эфиры сорбитана или смеси этих веществ и т. п.

Помимо этих инертных разжижителей композиция может также включать вспомогательные вещества, например увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Терапевтически эффективное количество, как применяется здесь по отношению к дозировке ацетаминофена, означает такую дозу, которая вызывает специфический фармакологический ответ, для получения которого лекарство и применяется, у значительного количества субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое применяется для конкретного субъекта в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения заболеваний, описанных здесь, если даже такая дозировка считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. Далее следует понимать, что дозировки ацетаминофена в конкретных случаях измеряются как оральные дозировки или со ссылкой на уровень лекарства, измеряемый в крови.

Рядовой специалист в данной области техники поймет, что эффективные количества ацетаминофена можно определить эмпирически и его можно применять в чистом виде или в случае, если такая форма существует, в виде фармацевтически приемлемой соли, эфира или предшественника лекарства. Реальные уровни дозировок ацетаминофена в композициях с наночастицами согласно изобретению могут варьировать для получения количества ацетаминофена, которое эффективно для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа применения.

Поэтому выбранные уровни дозировок зависят от требуемого терапевтического эффекта, пути применения, силы применяемого ацетаминофена, требуемой протяженности лечения и других факторов.

Единицы дозировки композиции могут содержать такие количества таких целых единиц, которые можно применять для получения ежедневной дозы. Понятно, однако, что конкретный уровень дозы для конкретного больного зависит от разных факторов: типа и степени требуемого клеточного или физиологического ответа, активности применяемого специфического агента или композиции, применяемых специфических агентов или композиции, возраста, веса тела, основного состояния здоровья, пола и диеты больного, времени приема, пути приема и скорости выделения агента, продолжительности лечения, лекарств, применяемых совместно или одновременно со специфическим агентом, и т.п. факторов, хорошо известных в области медицины.

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Следует понимать, однако, что область притязаний изобретения не ограничивается конкретными условиями или деталями, описанными в примерах, но ограничивается только областью притязаний, определенной в разделе формула изобретения, приведенном далее. Все ссылки, приведенные здесь, включая И8 патенты, являются включенными посредством ссылки.

Пример 1.

Целью данного примера является получение композиций с наночастицами ацетаминофена с применением различных комбинаций стабилизаторов поверхности.

Водную дисперсию ацетаминофена комбинируют с одним или более стабилизатором поверхности в концентрациях, приведенных в табл. 5 ниже, измельчают в камере на 10 или 50 мл устройства ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ 8у51стз. Κίη§ о£ РтизЦа, РА; см., например, И8 патент № 6431478) вместе со средой измельчения 500 мкм Ро1уМ111® (Ωο\ν СНст1са1) (загрузка средой 89%). Время измельчения и скорость измельчения, применяемые для приготовления каждой композиции, также приведены в табл. 5.

- 16 015336

Таблица 5

Композиции с ацетаминофеном

Образец	Концентрация ацетаминофена (вее/вес)	Ставил изатор(ы) поверхности вес/вес	Деионизованная вода (вес/вес)	Объем измельчения (мл)	Время измельчения (мин)	Скорость измельчения (об/мин)
1	5%	2% Р1аз6опе 8-630	93%	10	60	2500
2	10%	2,5% НРС-ЗЬ (гидрокипропилцеляюлоза) 0,1% докусат натрия	87,4	10	90	2500
3	10%	2,5% РйагтасоаГ 603 0,1 % докусат натрия	87,4	50	90	1333
4	10%	2,5% Р1азс1опе С-13 (поливинилпирролидон С- 13)	87,4	10	90	2800

		0,1% натриевая соль дезоксихолевой кислоты
5	15%	3,75% ΓιιΙΐΌΐ (Ρίικοηκ) Е68 (Полоксамер 188) 0,15% докусат натрия	81,1%	50	90	1333
6	10%	2,5%Ьийо1 Р-108 (Полоксамер 338) 2,5% Т'.ееел 80 (полисорбат 80)	85%	50	90	1333
7	10%	2,5% Тжееп 80 (полисорбат 80) 0,1% лецитин	87,4%	10	90	2800
8	10%	2,5%1\1охаро1	87,5%	50	90	1333
9	10%	2,5% Пароле 3-630 0,1% даурилсульфэт натрия	87,4%	50	90	1333
10	10%	2,5% РШопе К-17 0,1% бензалконий хлорид	87,4%	10	90	2800
И	10%	2,5% Р1аз4опе К29/32 0,1% лаурилсульфат натрия	87,4%	50	90	1333

Измельченные композиции собирают и анализируют при помощи микроскопии. Микроскопию проводят с помощью Ьес1а ΌΜ5000Β и источника света Ьес1а СТК. 5000 (ЬаЬогайгу 1п81гцтеп18 апб 8иррНез Ь1б., ЛзБЬоите Со., МеаШ, 1ге1апб). Наблюдения, полученные с помощью микроскопии, для каждой композиции приведены в табл. 6.

Таблица 6

Формуляция	Наблюдения с помощью микроскопии
1	Нет никаких признаков наночастиц ацетаминофена или Броуновского движения в образце.
2	Образец выглядит очень хорошо диспергированным и наночастицы ацетаминофена присутствуют. Броуновское движение также ясно видно. Нет никаких признаков роста кристаллов ацетаминофена или флоккуляции частиц ацетаминофена. На фигуре 1 приведено изображение, полученное с помощью фазово-контрастного объектива со ЮОх увеличением с применением иммерсионного масла, формуляции с наночастицами ацетаминофена (10% (вес/вес) ацетаминофен, 2,5% (вес/вес) гидроксипропилцеллюлоза 8 Б (НРС-8Е) и 0,1% (вес/вес) докусат натрия).
3	Микроскопию проводят через день после измельчения образца. Дисперсия наночастиц ацетаминофена выглядит хорошо диспергированной по всему полю зрения без признаков флоккуляции частиц ацетаминофена или роста кристаллов ацетаминофена. Броуновское движение совершенно очевидно.
4	Образец представляется содержащим сильно агломерированные наночастицы ацетаминофена. Нет никаких признаков Броуновского движения. Нет также никаких признаков неизмельченных кристаллов лекарства или роста кристаллов.
5	Видно, что по всему образцу полно палочкообразного материала, который может представлять собой флоккуляцию частиц ацетаминофена или рост кристаллов ацетаминофена. Имеется некоторое количество наночастиц ацетаминофена. Однако, Броуновское движение не наблюдается.
6	В образце присутствует некоторое количество наночастиц ацетаминофена, но наблюдается очень мало свидетельств Броуновского движения. Есть много палочкообразных кристаллов, слипшихся вместе, по всему образцу.
7	В образце присутствует некоторое количество наночастиц ацетаминофена,

- 17 015336

	а также наблюдается Броуновское движение. Однако, присутствует много палочкообразных кристаллов и образец представляется сильно флоккулированным и агломерированным.
8	Видно некоторое количество наночастиц ацетаминофена, проявляющих Броуновское движение. Однако, основная часть поля зрения занята палочкообразными кристаллами, которые представляются сильно агломерированными.
9	Видно, что образец хорошо диспергирован и наночастицы ацетаминофена ясно видны, Броуновское движение также видно. Есть некоторые свидетельства наличия в образце частично измельченных частиц ацетаминофена, но основная их часть не более 2000 нм. Нет никаких признаков флоккуляции частиц ацетаминофена или роста кристаллов ацетаминофена.
10	Микроскопия показывает, что наночастицы ацетаминофена сильно агломерированы по всему образцу. Нет никаких признаков Броуновского движения.
11	Этот образец выглядит хорошо диспергированным и наночастицы ацетаминофена видны. Броуновское движение также ясно видно. Наблюдается также флоккуляция отдельных наночастиц ацетаминофена. Нет никаких признаков роста кристаллов ацетаминофена или присутствия неизмельченных частиц лекарства. На фигуре 2 показано изображение, полученное с помощью фазово-контрастного объектива со 100х увеличением с применением иммерсионного масла, формуляции с наночастицами ацетаминофена (10% (вес/вес) ацетаминофен, 2,5% (вес/вес) пласдон К29/32 и 0,1% (вес/вес) лаурилсульфат натрия).

Размер частиц измельченных частиц ацетаминофена измеряют в воде после системы очистки М1Ш О с помощью прибора НопЬа ЬЛ-910 Ратйс1е 8ίζβτ (РаП1си1аг Басисе^. Найоп ОсгЬуЛйс. Епд1апй). Размер частиц витамина К2 измеряют вначале и еще раз после 60-секундного озвучивания (обработки ультразвуком). Результаты приведены ниже в табл. 10.

Таблица 10

Образец	Среднее Д50 1 Д90 Д95 (нм) (нм) | (нм) (нм)	Озвучивание	Комментарии
1	Результатов нет: похоже, что образец дисперсии наночастиц ацетаминофена растворился при добавлении к растворителю в резервуаре прибора НопЪа. Это также подтверждается тем наблюдением, что при добавлении образца не было сигнала от светорассеяния. Это представляется очень необычным, поскольку образец измельченной дисперсии с наночастицами ацетаминофена был белого цвета, что указывает на присутствие частиц лекарства.	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 60 мин измельчения. По результатам микроскопий эта формуляция не является удачной
да
2	Результатов нет: похоже, что образец дисперсии наночастиц ацетаминофена растворился при добавлении к растворителю в резервуаре прибора НопЬа. Нет сигнала за счет светорассеяния при добавлении образца в резервуар. Как и в случае образца 1, этот образец белого цвета, что обычно указывает на	нет	Дисперсия наночастиц витамина К2 желтого цвета и по всей видимости обладает низкой вязкостью, так что ее легко собирать. По результатам микроскопии эта
да

- 18 015336

	присутствие измельченных наночастиц лекарства.		формуляция является удачной, поскольку наблюдаются наночастицы ацетаминофена.
3	494	409	818	1091	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. Эта формуляция является приемлемой, поскольку анализ с помощью микроскопии подтверждает результаты анализа распределения частиц по размерам: без обработки (т.е. без озвучивания) флоккуляция, по всей видимости, не происходит и критерий Д50 <2000 им удовлетворен.
1340	1429	2462	2795	да
4	Результатов нет: похоже, что образец дисперсии наночастиц ацетаминофена растворился при добавлений к растворителю в резервуаре прибора НопЬа. Это также подтверждается тем наблюдением, что при добавлении образца не было сигнала от светорассеяния. Это представляется очень необычным, поскольку образец измельченной дисперсии с наночастицами ацетаминофена был белого цвета, что указывает на присутствие частиц лекарства.	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 60 мин измельчения. По результатам микроскопии эта формуляция не является удачной
да
5	9637	5609 | 18006 | 23753	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и данным о размере частиц до озвучивания эта формуляция не является удачной
Результатов после озвучивания нет, потому что пропускание лампы достигло приблизительно 100%, что привело к ошибке в базовой линии прибора НопЬа.	да
6	1105	607	2561	3621	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и анализа распределения частиц по размерам эта формуляция является удачной, поскольку размер частиц Д50 менее 2000 нм.
1170	642	2677	3871	да
7	2767	2338	5152	6408	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и данным о размере частиц эта формуляция не является удачной.
2831	2777	5109	5842	да
8	333855	368745	660533	727928	нет	Анализ размера частиц и

- 19 015336

	35565	37700	64407	71786	да	микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и данным о размере частиц эта формуляция не является удачной
9	187	178	254	287	лет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и анализа распределения частиц по размерам эта формуляция является удачной, поскольку размер частиц Д50 менее 2000 нм.
270	264	363	393	да
10	Результатов нет: похоже, что образец дисперсии наночастиц ацетаминофена растворился при добавлении к растворителю в резервуаре прибора НопЬа. Сигнал от светорассеяния при добавлении образца в резервуар отсутствует. Опять, образец белого цвета, что обычно указывает на присутствие измельченных до наноразмера частиц ацетаминофена.	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии эта формуляция не является удачной
да
11	282 ] 269 | 421 | 469	нет	Анализ размера частиц и микроскопию собранного материала проводят после 90 мин измельчения. По результатам микроскопии и данным о размере частиц до озвучивания эта формуляция является удачной, поскольку размер частиц Д50 менее 2000 нм.
Результатов после озвучивания нет, потому что пропускание лампы достигло приблизительно 100%, что привело к ошибке в базовой линии прибора НогтЪа.	да

Частицы, размер которых изменяется значительно после озвучивания, являются нежелательными, поскольку это указывает на присутствие агрегатов ацетаминофена. Такие агрегаты приводят к композициям с сильно варьирующим размером частиц. Такие частицы с сильно варьирующим размером могут привести к вариации абсорбции между разными дозировками и поэтому являются нежелательными.

Данные показывают удачные препараты рецептур с наночастицами ацетаминофена, полученные с применением разных стабилизаторов поверхности, включая разные комбинации стабилизаторов поверхности.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно проводить разные модификации и изменения способов и композиций согласно настоящему изобретению без выхода за пределы области притязаний изобретения. Таким образом, настоящее изобретение должно охватывать предоставленные модификации и вариации изобретения, они попадают в область притязаний приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (27)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

   (а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие Ό50 менее 2000 нм, и (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности.
2. 2. Композиция по п.1, где наночастицы ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смеси.
3. 3. Композиция по п.1 или 2, где Ό50 у наночастиц ацетаминофена или его соли либо его производного выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм.
4. 4. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

   (а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, об

   - 20 015336 ладающие Ό50 менее 2000 нм, и (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, для применения, выбранного из группы, включающей парентеральную инъекцию, оральное введение в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинальное, назальное, ректальное, ушное, глазное, местное, защечное, интрацистернальное, внутрибрюшинное и топикальное введение.
5. 5. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

   (а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие Ό50 менее 2000 нм, и (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, пакетиков, растворов, аэрозолей, мазей, таблеток, капсул, кремов и их смеси.
6. 6. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена, включающая:

   (а) частицы ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, обладающие Ό50 менее 2000 нм, и (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из формы с контролируемым высвобождением, формы с быстрым растворением, лиофилизованной формы, формы с замедленным высвобождением, формы с усиленным высвобождением, формы с периодическим высвобождением и смешанных композиций с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением.
7. 7. Композиция по пп.1-6, где композиция дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или их комбинацию.
8. 8. Композиция по пп.1-7, где:

   (а) ацетаминофен присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 99,5% до приблизительно 0,001 вес.%, от приблизительно 95% до приблизительно 0,1 вес.% и от приблизительно 90% до приблизительно 0,5 вес.% относительно общего суммарного веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей;

   (б) хотя бы один стабилизатор поверхности присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 99,999 вес.%, от приблизительно 5,0% до приблизительно 99,9 вес.% и от приблизительно 10% до приблизительно 99,5 вес.% относительно общего суммарного сухого веса ацетаминофена и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности без учета других наполнителей или (в) комбинация вышеперечисленных.
9. 9. Композиция по пп.1-8, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из неионного стабилизатора поверхности, анионного стабилизатора поверхности, катионного стабилизатора поверхности, цвиттерионного стабилизатора поверхности и ионного стабилизатора поверхности.
10. 10. Композиция по пп.1-9, где стабилизатор поверхности выбирают из группы, включающей цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, фосфатиды, декстран, глицерин, смолу акации, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерин-моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомагроколовый эмульгирующий воск, сорбитановые эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиэтиленгликоли, додецилтриметиламмоний бромид, полиоксиэтиленстеараты, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, магнийалюминиевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полимер 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенола с окисью этилена и формальдегидом, полоксамеры, полоксамины, заряженные фосфолипиды, диоктилсульфосукцинат, диалкиловые эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты, лаурилсульфат натрия, алкиларил-полиэфир сульфонаты, смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, р-изононилфеноксиполи(глицидол), деканоил-М-метилглюкамид, п-децил-в-О-глюкопиранозид, пдецил-в-Э-мальтопиранозид, п-додецил-в-Э-глюкопиранозид, п-додецил-в-Э-мальтозид, гептаноил-Νметилглюкамид, п-гептил-в-О-глюкопиранозид, п-гептил-в-О-тиоглюкозид, п-гексил-в-О-глюкопиранозид, нонаноил-М-метилглюкамид, п-ноил-в-О-глюкопиранозид, октиноил-М-метилглюкамид, п-октилв-О-глюкопиранозид, октил-в-О-тиоглюкопиранозид, лизоцим, ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилацетата и винилпирролидона, катионный полимер, катионный биополимер, катионный полисахарид, катионную целлюлозу, катионный алгинат, катионное неполимерное соединение, катионный фосфолипид, катионные липиды, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид, соединения сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат, гексадецилтриметиламмоний бромид, соединения фосфония, соединения четвертичного амина, бензилди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид, кокосовый триметиламмоний бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид, десилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид бро

    - 21 015336 мид, С12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, С12-15диметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид, лаурилдиметилбензиламмоний бромид, лаурилдиметил(этенокси)₄аммоний хлорид, лаурилдиметил(этенокси)₄аммоний бромид, Ы-алкил(С_12-18)даметилбензиламмоний хлорид, Ы-алкил(С_14-18)диметилбензиламмоний хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, Ν-алкил- и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриметиламмония, соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония, соль этоксилированного триалкиламмония, диалкилбензендиалкиламмоний хлорид, Ν-дидецилдиметиламмоний хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, №алкил(С_12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензеналкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С₁₂-триметиламмоний бромиды, С₁₅-триметиламмоний бромиды, С₁₇-триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид (Ό ЛОМАС), диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид, РОЬУРИАТ10™, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры, бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида, цетилпиридиний бромид, цетилпиридиний хлорид, галиды четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, МГКАРОЬ™, АЬКАрИАТ™, соли алкилпиридиния, амины, соли аминов, окиси аминов, соли имидазолия, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры и катионные гуары.
11. 11. Композиция по пп.1-10, дополнительно включающая один или более активный агент, полезный для лечения боли и снижения высокой температуры и сходных состояний.
12. 12. Композиция по п.11, где один или более активный агент выбирают из группы, включающей наркотический анальгетик, выбранный из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации.
13. 13. Композиция по п.12, где один или более активный агент включает гидрокодон.
14. 14. Композиция по пп.1-13, где:

    (а) при применении к млекопитающему частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются так, что частицы обладают Ό50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм;

    (б) частицы ацетаминофена или его соли либо его производного редиспергируются в биологически релевантной среде так, что частицы обладают Ό50, выбранным из группы, состоящей из размеров менее приблизительно 2 мкм, менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм и менее приблизительно 50 нм; или (в) комбинация по пп.(а) и (б).
15. 15. Композиция по п.14, где биологически релевантная среда выбрана из группы, включающей воду, водные растворы электролитов, водные растворы солей, водные растворы кислот, водные растворы оснований или их комбинацию.
16. 16. Композиция по пп.1-15, где:

    (а) значение Т_тах для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения ниже значения Т_тах для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, (б) значение С_тах для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме млекопитающего субъекта после применения выше значения С_тах для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, (в) значение АИС для ацетаминофена или его соли либо его производного при измерении в плазме

    - 22 015336 млекопитающего субъекта после применения выше значения АИС для композиции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или (г) их комбинация.
17. 17. Композиция по п.16, где:

    (а) значение Т_тах выбирают из группы, состоящей из значений не выше приблизительно 90%, не выше приблизительно 80%, не выше приблизительно 70%, не выше приблизительно 60%, не выше приблизительно 50%, не выше приблизительно 30%, не выше приблизительно 25%, не выше приблизительно 20%, не выше приблизительно 15%, не выше приблизительно 10%, не выше приблизительно 5% значения Т_тах для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, (б) значение С_тах выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1200%, по меньшей мере приблизительно на 1300%, по меньшей мере приблизительно на 1400%, по меньшей мере приблизительно на 1500%, по меньшей мере приблизительно на 1600%, по меньшей мере приблизительно на 1700%, по меньшей мере приблизительно на 1800%, по меньшей мере приблизительно на 1900% выше значения С_тах для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, (в) значение АИС выбирают из группы, состоящей из значений по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 125%, по меньшей мере приблизительно на 150%, по меньшей мере приблизительно на 175%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 225%, по меньшей мере приблизительно на 250%, по меньшей мере приблизительно на 275%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 350%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 450%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 550%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 650%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 750%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 850%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 950%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1050%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1150%, по меньшей мере приблизительно на 1200% выше значения АИС для формуляции того же ацетаминофена, не содержащей наночастиц, применяемой в той же дозировке, или (г) любая комбинация вышеперечисленных.
18. 18. Композиция по пп.1-17, где композиция не вызывает в значительной степени различающиеся ответы при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак.
19. 19. Композиция по п.18, где разница в абсорбции ацетаминофена при применении на сытый желудок по сравнению с применением натощак составляет менее приблизительно 100%, менее приблизительно 90%, менее приблизительно 80%, менее приблизительно 70%, менее приблизительно 60%, менее приблизительно 50%, менее приблизительно 40%, менее приблизительно 30%, менее приблизительно 25%, менее приблизительно 20%, менее приблизительно 15%, менее приблизительно 10%, менее приблизительно 5% и менее приблизительно 3%.
20. 20. Композиция по пп.1-19, где на фармакокинетические профили композиции не оказывает существенного влияния то обстоятельство, принимает ли субъект композицию на сытый желудок или натощак.
21. 21. Композиция по пп.1-20, где введение композиции человеку натощак является биологически эквивалентным приему композиции субъектом на сытый желудок.
22. 22. Композиция по п.21, где биологическая эквивалентность устанавливается при:

    (а) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 как для С_тах, так и для АИС, или (б) 90% доверительном интервале между 0,80 и 1,25 для АИС и 90% доверительном интервале между 0,70 и 1,43 для Стах.
23. 23. Применение композиции по пп.1-22 для изготовления лекарства.
24. 24. Применение по п.23, где лекарство дополнительно включает один или более активный агент, выбранный из группы, состоящей из наркотического анальгетика, выбранного из группы, состоящей из морфина, кодеина, гидрокодона, оксикодона и их комбинации.
25. 25. Способ получения композиции наночастиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного, включающий приведение в контакт частиц ацетаминофена или его фармацевтически приемлемой соли либо его производного по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и в условиях, достаточных для получения композиции с наночастицами

    - 23 015336 ацетаминофена, обладающими Ό50 менее 2000 нм.
26. 26. Способ по п.25, где приведение в контакт включает измельчение, влажное измельчение, гомогенизацию, матричную эмульсию, преципитацию, замораживание или их комбинацию.
27. 27. Способ по п.25 или 26, где Ό50 наночастиц ацетаминофена выбирают из группы, состоящей из размера менее приблизительно 1900 нм, менее приблизительно 1800 нм, менее приблизительно 1700 нм, менее приблизительно 1600 нм, менее приблизительно 1500 нм, менее приблизительно 1400 нм, менее приблизительно 1300 нм, менее приблизительно 1200 нм, менее приблизительно 1100 нм, менее приблизительно 1000 нм, менее приблизительно 900 нм, менее приблизительно 800 нм, менее приблизительно 700 нм, менее приблизительно 600 нм, менее приблизительно 500 нм, менее приблизительно 400 нм, менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 250 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 75 нм или менее приблизительно 50 нм.