MX2010009990A - Formas de dosificación gástricas retentivas de liberación prolongada que comprenden combinaciones de un analgésico no opioide y un analgésico opioide. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones y métodos para el tratamiento del dolor en un mamífero. Más específicamente, se describe una forma de dosificación diseñ.ada para liberar acetaminofén y un opioide, en donde la forma de dosificación proporciona la liberación de los fármacos al tracto gastrointestinal ("GI") superior de un mamífero durante un periodo de tiempo prolongado.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN GÁSTRICAS RETENTIVAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE UN ANALGÉSICO NO OPIOIDE Y UN ANALGÉSICO OPIOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen composiciones y métodos para el alivio o tratamiento de un dolor existente o previsto. En algunas modalidades, las formas de dosificación gástricas retentivas ("GR") comprenden acetaminofén (APAP) en combinación con un analgésico opioide y son administradas a una persona, que sufre de, diagnosticada, o en riesgo de experimentar dolor'. Las formas de dosificación cuando se administran a un mamífero, normalmente aportan aproximadamente de 3 horas a aproximadamente 12 horas de liberación de uno o ambos fármacos al tracto gastrointestinal ("GI") superior del mamífero. La presente descripción también se refiere a un método para tratar el dolor, proporcionando las formas de dosificación gástricas retentivas, y a métodos para preparar las formas de dosificación gástricas retentivas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Frecuentemente es deseable administrar a un sujeto mamífero un analgésico opioide combinado con un agente analgésico no opioide, por ejemplo, acetaminofén (APAP) . Tales formulaciones de combinación proporcionan la ventaja de los efectos analgésicos aditivos con una dosis inferior del opioide, y por lo tanto una menor incidencia resultante de los efectos secundarios y la posibilidad de tratar un espectro más amplio de dolor o estados de dolor debidos a diferentes mecanismos de acción.

Tal es el caso para las combinaciones de acetaminofén o aspirina con opioides, tales como oxicodona (Percocet® y Percodan®, respectivamente) , o hidrocodona (Vicodin® y Lortab®, respectivamente) o acetaminofén con codeina (Tylenol® con codeina) . Sin embargo, estos productos farmacéuticos comercializado actualmente suministran los fármacos de combinación como un producto de liberación inmediata. En consecuencia, el producto farmacéutico debe administrarse con bastante frecuencia y por lo menos cada 4 a 6 horas. En la actualidad, las formas de dosificación oral de liberación prolongada para suministrar los ingredientes activos anteriores están sólo disponibles para suministrar únicamente un principio activo farmacéutico. Por ejemplo, Tylenol® de liberación prolongada para artritis proporciona una dosis de 650 miligramos de acetaminofén para ser administrado cada 8 horas. OxyContin ® está formulado para proporcionar una liberación controlada de clorhidrato de oxicodona vía administración de dos veces al día.

Durante el tratamiento de un sujeto que sufre o con diagnóstico de un estado de dolor agudo o crónico, es muy conveniente mantener y lograr analgesia continua. Las formulaciones de liberación inmediata de agentes terapéuticos apropiados requieren dosificación frecuente y/o continua durante todo el día (o noche) para el alivio continuo del dolor. Esto es a menudo inconveniente y dificulta mantener regularmente la dosis y frecuentemente conlleva a un escaso cumplimiento del paciente, resultando potencialmente en una dosis que se toma después de que vuelve el dolor otra vez, causando un dolor innecesario y sufrimiento.

Por lo tanto, seria deseable y benéfico proporcionar el suministro de liberación de prolongada de un producto farmacéutico que comprenda tanto un analgésico opioide y un analgésico no opioide tal como el acetaminofén . Tal forma de dosificación reduciría la frecuencia de administración a un sujeto al mismo tiempo que mantiene los niveles del fármaco en el plasma y los efectos analgésicos durante todo el día (o noche) . Tal forma de dosificación de liberación prolongada eliminaría la necesidad de dosis con frecuencia para mantener la analgesia, los cual es a menudo incómodo y dificulta mantener regularmente, de modo que la siguiente dosis se toma después de que el dolor se abre paso de nuevo, causando un dolor innecesario y sufrimiento. Además, tal forma de dosificación aumentaría el cumplimiento del paciente y reducirla al mínimo los efectos adversos o eventos.

Las formas de dosificación gástricas retentivas han demostrado éxito en proporcionar la salida prolongada de los ingredientes activos. Los fármacos que son suministrados a partir de una forma de dosificación gástrica retenida continuamente bañan el estómago, el duodeno y parte superior del intestino delgado durante muchas horas. La liberación del fármaco de la forma de dosificación corriente arriba de los sitios de absorción proporciona una exposición prolongada y controlada de los sitios de absorción para el fármaco liberado, lo cual aumenta la biodisponibilidad . El acetaminofén muestra una biodisponibilidad reducida cuando se administra por vía rectal (aproximadamente 35-50%) en comparación con la administración oral (aproximadamente 60-70%). El medioambiente incrementadamente seco del colon no es favorable para la absorción. Por lo tanto, forma de dosificación de liberación prolongada gástrica retentiva proporcionará varias ventajas importantes ya que evitaría la reducción de la biodisponibilidad vista en el colon con las formas de. dosificación de liberación prolongada no gástrico retentivas .

A pesar de las formas de dosificación gástricas retentivas que contienen un fármaco disperso en una matriz de polímero hinchable han sido descritas anteriormente, surgen nuevos desafíos en la formulación de formas de dosificación que pueden proporcionar el suministro terapéuticamente efectivo de una combinación de fármacos, que incluyen, por ejemplo, el acetaminofén y un opioide. En primer lugar, estos dos agentes activos tienen solubilidades muy diferentes. El acetaminofén es un fármaco escasamente soluble en agua, que tiene una solubilidad de aproximadamente. 1-5 miligramos/ mililitro (mg/ml) en agua a 22 °C. En contraste, los opioides, que son formulados como sales de ácido en los productos de fármacos, son muy solubles en agua. Por ejemplo, la oxicodona HC1 (100-167 (mg/ml), bitartrato de hidrocodona (62.5 mg/ml), y fosfato de codeína (400-435 mg/ml). Estas diferencias en la solubilidad deben ser tomadas en cuenta al formular una forma de dosificación que libere los dos agentes activos a' tasas proporcionales entre sí. En segundo lugar, los opioides son conocidos por inhibir la motilidad gástrica. Tal inhibición puede impactar negativamente la tasa de erosión de una forma de dosificación gástrica retentiva según sea necesario para el perfil de liberación del fármaco deseado. Finalmente, el acetaminofén se sabe que es difícil para la producción de formas de dosificación oral sólidas. Puede ser particularmente difícil para producir una tableta con acetaminofén porque el polvo de acetaminofén no se comprime fácilmente para formar una tableta estable. Por otra parte, la preparación de comprimidos que tengan los niveles necesarios de dosis requiere un porcentaje en peso relativamente alto porcentaje del fármaco. Como resultado, la producción de un tamaño de tableta útil permite sólo pequeñas cantidades de excipientes. Esto contribuye a las dificultades involucradas en la producción de una tableta que se basa en la utilización de un polímero hinchable para liberación prolongada .

La presente descripción responde a estos retos y necesidades, entre otros SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente descripción proporciona, entre otros aspectos, formas de dosificación gástricas retentivas para administración oral a un sujeto, tal como un paciente humano, para el alivio de un estado de dolor. La forma de dosificación en algunas modalidades es una forma de dosificación gástrica retentiva que contiene un primera dosis de por lo menos un fármaco como una porción de liberación prolongada ("LP"), y una segunda dosis de por lo menos un fármaco como un componente de liberación inmediata (LI). Las formas de dosificación contienen normalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de acetaminofén (APAP) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un opioide o un analgésico similar a un opioide.

En un aspecto, la porción de LP de la forma de dosificación comprende un opioide y acetaminofén incluyendo una primera dosis del opioide y una primera dosis de acetaminofén. En otro aspecto, la porción de LP de la forma de dosificación comprende la primera dosis de opioide y la primera dosis de acetaminofén dispersadas en una matriz polimérica que comprende por lo menos un polímero hidrofílico. Durante la administración, la matriz polimérica es capaz de hincharse en la imbibición del fluido hasta un tamaño suficiente tal que la porción de LP de la forma de dosificación es retenida en el estómago de un sujeto en un modo de alimentación y la primera dosis de opioide y la primera dosis de acetaminofén son liberadas durante un período prolongado de tiempo.

En otro aspecto, la forma de dosificación libera el acetaminofén a través de la erosión de la matriz polimérica y el opioide es liberado a una tasa proporcional a la liberación del acetaminofén. En otra modalidad, la forma de dosificación libera el acetaminofén a través de tanto erosión como difusión. En modalidades adicionales, la tasa de liberación del opioide es de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, o aproximadamente 5%, o aproximadamente 7% de la tasa de liberación del acetaminofén, durante un período de liberación de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

En una modalidad, el opioide o analgésico similar al opioide es tramadol, hidrocodona, oxicodona, hidromorfona o codeina .

En una modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende una primera dosis de acetaminofén de aproximadamente 100 miligramos (mg) a aproximadamente 600 mg y se libera durante un periodo prolongado de tiempo. En otra modalidad, la primera dosis de acetaminofén es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg . En aún otra modalidad, la primera dosis de acetaminofén es de aproximadamente 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325 o 330 mg . En otro aspecto, la porción de LP de la forma de dosificación comprende una primera dosis de acetaminofén que es de aproximadamente 25, 30, 35, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 50, 55, 60, 65 ó 70 por ciento en peso (% p) del peso total de la forma de dosificación.

En una modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende una primera dosis de opioide de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg . En otra modalidad, la primera dosis de opioide es de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad adicional, la primera dosis de opioide es de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 30 mg. En otra modalidad, la primera dosis de opioide es de aproximadamente 16.5 mg a aproximadamente 20 mg . En aún otra modalidad, la primera dosis de opioide es de 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5,' ó 20.0 mg. En aún otra modalidad, la porción de LP de la matriz polimérica comprende una primera dosis del opioide que es de aproximadamente 1.0, 1.5, 2.0, 2.2, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 3.0, 3.2, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 ó 10% en peso del % en peso total de la porción de LP de la forma de dosificación.

En otra modalidad, el porcentaje en peso de acetaminofén es típicamente entre aproximadamente 10 a 20 veces, más típicamente entre 14 a 17 veces el porcentaje en peso del opioide en la porción de LP de la forma de dosificación.

En una modalidad, el por lo menos un polímero es un óxido de polialquileno . En otro aspecto, el óxido de polialquileno es óxido de poli ( etileno) . En una modalidad más, el óxido de poli (etileno) tiene un peso molecular aproximado entre 500,000 Daltons (Da) a aproximadamente 7,000,000 ' Da. En una modalidad aún más, el óxido de poli (etilenO) tiene un peso molecular de aproximadamente 600,000, 900,000, 1,000,000, 2,000,000, 4,000,000, 5,000,000, 7,000,000, 9,000,000 y 10,000,000 Das.

En otra modalidad, el polímero está presente en la porción de LP de la forma de dosificación de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso, o aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 60% en peso, o aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 55 % en peso del % en peso total de la forma de dosificación de la porción de LP. En otra modalidad, el polímero está presente en la porción de LP de la forma de dosificación en una cantidad que varía desde aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 50% en peso, o aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 45% en peso. En otra modalidad, el polímero está presente en la porción de LP de la forma de dosificación en una cantidad igual a aproximadamente 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% ó 60% de la porción de LP.

En una modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende además un aglutinante. En otra modalidad, el aglutinante es povidona o hidroxipropil celulosa. En otra modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende un aglutinante que está presente en una cantidad que es aproximadamente 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5 u 8.0% en peso de la porción de LP.

En una modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende además un material de relleno. En otra modalidad,, el material de relleno es celulosa microcristalina (MCC) . En otra modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende un material de relleno que está presente en una cantidad que es aproximadamente 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 o 10% en peso de la porción de LP de la forma de dosificación.

En una modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende además un lubricante. En otra modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. En otra modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende un lubricante que está presente en una cantidad que es aproximadamente 0.1, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90 o 2.0% en peso de la porción de LP.

En otra modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende un agente de coloración. En otra modalidad, el agente del coloración está presente en una cantidad que es aproximadamente 2.0-5.0% en peso de la porción de LP de la forma de dosificación. En aún otra modalidad, el agente del coloración está presente en una cantidad que es aproximadamente 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, o 5.0% en peso de la porción de LP.

En otra modalidad, la porción de LP de la forma de dosificación comprende partículas de acetaminofén mezcladas con el opioide y el polímero.

En una modalidad, la porción de LP de- la forma de dosificación comprende partículas en donde al menos aproximadamente 50% de las partículas son mayores de aproximadamente 250 mieras en tamaño. En otra modalidad, un 20-30% de las partículas son mayores de aproximadamente 150 mieras y menores de aproximadamente 250 mieras.

En otra modalidad, después de la administración oral a un sujeto, el opioide es liberado de la porción de LP de la forma de dosificación a una tasa proporcional para liberar el acetaminofén durante un período de por lo menos aproximadamente 4 horas. En otra modalidad, la tasa proporcional de liberación ocurre durante un período de por lo menos aproximadamente 5, 6, 7, u 8 horas. En aún otra modalidad, la primera dosis del opioide es liberada de la porción de LP de la forma de dosificación a una tasa proporcional para liberar la primera dosis de acetaminofén durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas. En otra modalidad, la tasa proporcional de liberación tiene lugar durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 horas. En otra modalidad, la porción LP de la forma de dosificación comprende partículas de acetaminofén mezcladas con el opioide y el polímero.

En algunas modalidades, la porción de LP de la forma de dosificación se hincha al ser administrada a un tamaño que es aproximadamente 110% a 160%, o aproximadamente 120% a aproximadamente 150%, o aproximadamente 125% a aproximadamente 145%, o aproximadamente 130% a aproximadamente 145% del tamaño de ,1a forma de dosificación dentro de los 30 minutos de su administración. En otras modalidades, la porción de LP de la forma de dosificación se hincha a un tamaño que es aproximadamente el 130% del tamaño de la forma de dosificación dentro de los 30 minutos de su administración.

En otra modalidad, al ser administrada la forma de dosificación a un sujeto, la forma de dosificación proporciona por lo menos aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas de liberación del fármaco a la parte superior del tracto gastrointestinal, que incluye el estómago y el intestino delgado. En otra modalidad, la forma de dosificación proporciona por lo menos 6 horas de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal superior. En una modalidad más, la forma de dosificación proporciona por lo menos 8 horas de liberación del fármacos en el tracto gastrointestinal superior. En aún otra modalidad, la forma de dosificación proporciona por lo menos 9, 10, 11 o 12 horas de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal superior .

En algunas modalidades, la forma de dosificación proporciona un perfil de disolución en donde para cada una de la primera dosis de acetaminofén y la primera dosis del opioide, entre aproximadamente 40% a aproximadamente 50% de la primera dosis se mantiene en la forma de dosificación entre aproximadamente 1 y 2 horas después de la administración. En una de modalidad, no más del 50% de la primera dosis de acetaminofén y la primera dosis de opioide se libera dentro de aproximadamente la primera hora. En una modalidad más, no más del 45% o no más del 40% de la primera dosis de acetaminofén y la primera dosis de opioide se libera dentro de aproximadamente la primera hora. En otra modalidad, no más del 85% de la primera dosis de acetaminofén y la primera dosis de opioide se libera dentro de aproximadamente 4 horas. En otra modalidad, no menos del 50% es liberado después de aproximadamente 6 horas. En otra modalidad, no menos del 60% es liberado después de aproximadamente 6 horas.

En una modalidad, la forma de dosificación comprende además una porción de LI . La porción de LI de la forma de dosificación comprende normalmente una segunda dosis de un opiáceo y una segunda dosis de acetaminofén. En otra modalidad, el opioide y el acetaminofén están dispersados en la porción de LI de la forma de dosificación. En todavía otra modalidad, se proporciona una' forma de dosificación comprende una porción de LI en contacto con una porción de LP.

En una modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende aproximadamente 50 mg a aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 75 a aproximadamente '700 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg de acetaminofén . En aún otra modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg de acetaminofén . En aún otra modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende aproximadamente 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg o 235 mg de acetaminofén .

En otra modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg del opioide. En aún otra modalidad, la porción del LI de la forma de dosificación comprende aproximadamente 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, o 17.0 mg del opioide.

En otra modalidad, la cantidad de acetaminofén en la porción de LI es normalmente entre aproximadamente 10 a aproximadamente 20, más. típicamente entre aproximadamente 12 a aproximadamente 16 veces la cantidad del opioide en la porción de LI .

En aún otra modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende además un aglutinante. En algunas modalidades, el aglutinante se selecciona entre povidona e hidroxipropil celulosa. En otra modalidad, el aglutinante está presente en la porción de LI de la forma de dosificación en una cantidad que es aproximadamente 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5 o 10.0% en peso de la porción de LI .

En una modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende partículas de acetaminofén mezcladas con, el opioide y el aglutinante.

En una modalidad, la porción de LI de la forma de dosificación comprende partículas, en donde por lo 30% de las partículas tienen un tamaño superior a 250 mieras (µ) .

En una modalidad, la forma de dosificación es una tableta farmacéutica, tal como una tableta de retención gástrica para la liberación prolongada del opioide y el acetaminofén. En otra modalidad, la tableta es una tableta monolítica que comprende una porción de LP. En otra modalidad, la tableta es una tableta monolítica que comprende una porción LP y una porción LI . En otra modalidad, la tableta es una tableta de doble capa, que comprende una porción de LP y una porción de LI. La tableta de doble capa es comúnmente una tableta monolítica. En otra modalidad, la forma de dosificación es una cápsula que comprende una porción de LP. En otra modalidad, la forma de dosificación es una cápsula que comprende una porción de LP y una porción de LI .

En algunas modalidades, la tableta de doble capa tiene una friabilidad no mayor de aproximadamente 0.1%, 0.2% 0.3% 0. %, 0.5%, 0.7% ó 1.0% .

En algunas modalidades, la tableta de doble capa tiene una dureza de por lo menos aproximadamente 10 kilopondio (también '¦ conocido como kilopons) (kp) . En algunas modalidades, la tableta tiene una dureza de aproximadamente 9 kp a aproximadamente 25 kp, o aproximadamente 12 kp a aproximadamente 20 kp . En otras modalidades, la tableta tiene una dureza de aproximadamente 11, 12, 13, 14, 15 o 16 kp .

En algunas modalidades, las tabletas tienen una uniformidad de contenido de desde aproximadamente 85 hasta aproximadamente 115 por ciento en peso o de aproximadamente 90 a aproximadamente 110 por ciento en peso, o de aproximadamente 95 a aproximadamente 105 por ciento en peso. En otras modalidades, la uniformidad de contenido tiene una desviación estándar relativa (DER) igual a, o inferior de aproximadamente 3.5%, 3.0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0 ó 0.5%.

En una modalidad, la forma de dosificación comprende un opioide o un compuesto similar al opioide seleccionado de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida , dezocina, diampromida , diamorfona, dihidrocodeina , dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, \ hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, . morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidína , piminodina, piritramida, profeptazina , promedol properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol y sales farmacéuticas de cualquiera de los anteriores.

En una modalidad, el acetaminofén puede estar presente en la forma de dosificación en una cantidad que varía desde aproximadamente 100 miligramos (mg) a aproximadamente 1300 mg . 1 En otra modalidad, el acetaminofén está presente en la forma de dosificación en una cantidad de aproximadamente 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 500 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg ó aproximadamente 700 mg.

En algunas modalidades, un opioide está presente en la forma de : dosificación en una cantidad de aproximadamente 5 i mg, 10 mg1, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, I 34 mg, 35 mg, 37 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg o mayor. En una modalidad, en donde el opioide es tramadol se puede emplear una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg . En otra modalidad:, en donde el opioide es codeina, se puede emplear i una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 75 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 180 mg. En otra I modalidad, en donde el opioide es oxicodona, se puede emplear i una cantidad de 2 mg a aproximadamente 100 mg, 5 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente í 40 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 15 mg . En aún otra modalidad, en donde el opioide e's hidrocodona, se puede emplear una cantidad de 2 mg a aproximadamente 80 mg, 5 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg.

En ; otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación oral de retención gástrica o farmacéutica que comprende acetaminofén y un opioide, en donde la formulación es administrada a un mamífero, una vez en un período de 24 horas (una vez al día) , dos veces en un período de 24 horas (dos veces al día) o tres veces en un período de 24 horas (tres veces al día) .

También se proporciona, un método de preparación de una forma de dosificación de retención gástrica o farmacéutica que comprende una primera dosis de un opioide, una primera dosis de acetaminofén dispersadas en una matriz de polímero de LP. compuesta de un polímero que se hincha en la imbibición de un fluido hasta un tamaño suficiente para la retención gástrica en el tracto gastrointestinal superior en un modo de alimentación .

En algunas modalidades, el método comprende la granulación húmeda de una primera mezcla que comprende un opioide, ¡acetaminofén y un aglutinante para producir una primera mezcla de granulación. En otra modalidad, la granulación húmeda comprende rociar una solución de aglutinante disuelto en agua sobre las partículas de acetaminofén. En otra modalidad, las partículas de la primera mezcla de granulación se mezclan con un polímero y uno o más excipientes para formar una porción de LP de una forma de dosificación .

En algunas modalidades, el uno o más excipientes mezclados con la primera mezcla de granulación se eligen de entre un material de relleno, un lubricante y un agente de coloración.

En otras modalidades, la granulación húmeda es un método de granulación en lecho fluido. En otras modalidades, la granulación húmeda es un método de granulación de alto ? cizallamiento .

En algunas modalidades, la granulación húmeda comprende preparar una solución que contiene un opioide y un aglutinante y rociar la solución sobre las partículas de acetaminofén en un granulador de lecho fluido.

En otra modalidad, el método consiste en la compresión de la porción de LP de la forma de dosificación en una tableta .

En algunas modalidades, la granulación húmeda de la porción de LP de la forma de dosificación produce partículas con una densidad volumétrica aparente que varía de aproximadamente 0.30 a 0.40 gramos/mililitro (g/ml). En otros aspectos,' la granulación húmeda produce partículas con una densidad aparente del polvo que varía de aproximadamente 0.35 a aproximadamente 0.45 g/ml. En otras modalidades, la granulación húmeda produce partículas, en donde por lo menos el 50% de las partículas tienen un tamaño mayor de 250 µ. En aún otras modalidades, la granulación húmeda produce partículas en donde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de las partículas tienen un tamaño mayor de aproximadamente 150 µ y menor de aproximadamente 250 µ.

En una modalidad, el método de preparación de un producto farmacéutico y/o forma de dosificación oral de retención gástrica que comprende acetaminofén y un opioide comprende la granulación húmeda de una segunda mezcla que comprende acetaminofén, el opioide, y el aglutinante para formar una segunda mezcla de granulación. En otra modalidad, la segunda mezcla de granulación se mezcla con uno o más excipientes para producir una porción de LI de la forma de dosificación. En aún otra modalidad, la porción de LI se comprime con la porción de LP de la forma de dosificación para producir una tableta de doble capa.

En otras modalidades, la granulación húmeda de la segunda mezcla se logra mediante granulación en lecho fluido En otras modalidades, la granulación húmeda de la segunda mezcla se obtiene mediante un método de granulación de alto corte.

También se proporciona un método de tratamiento del dolor en un sujeto en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las formas de dosificación o formulaciones farmacéuticas aquí descritas.

En una modalidad, una forma de dosificación de retención gástrica que comprende gástrico acetaminofén, un opioide y un polímero hinchable se administra a un sujeto que sufre de, o es diagnosticado con un estado de dolor. En otras modalidades, el sujeto sufre de dolor crónico. En aún otra modalidad, el sujeto sufre de dolor agudo. En aún otras modalidades, el sujeto sufre tanto de dolor agudo como crónico .

En una modalidad, una forma de dosificación gástrica retenida es administrada a un sujeto en un modo de alimentación. En otra modalidad, la forma de dosificación se administra con una comida a un sujeto una vez en un período de 24 horas. En otras modalidades, la forma de dosificación se administra con una comida al sujeto dos veces en un período de 24 horas. En algunas modalidades, la forma de dosificación se administra con una comida al sujeto tres veces en un período de 24 horas.

Las modalidades adicionales del presente método, composiciones, y similares se harán evidentes a partir de la siguiente descripción, dibujos, ejemplos y reivindicaciones. Como se puede apreciar a partir de la descripción anterior y de la siguiente descripción, cada una y todas las características descritas en este documento, y cada una y todas las combinaciones de dos o más de tales características, están ' incluidas- dentro del alcance de la presente descripción siempre y cuando las características incluidas en tal combinación no sean mutuamente incompatibles. Además, cualquier característica ' o combinación de características puede estar específicamente excluida de cualquier modalidad o aspecto. Otros aspectos y modalidades están expuestos en la siguiente descripción y reivindicaciones, en particular cuando son considerados en relación con los ejemplos y dibujos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una representación gráfica del perfil de disolución de una tableta de 960 mg que contiene 650 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, y 24.28% en peso de óxido de polietileno (PEO) POLYOX® N-60K.

La figura 2 es una representación gráfica del perfil de disolución de una tableta de 960 mg que contiene 650 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, y 24.28% en peso de óxido de polietileno POLYOX® 1105.

La figura 3 es una representación gráfica del perfil de liberación de la disolución de una tableta de 960 mg que contiene 500 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, 24.22% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K y 16.60% en peso de MCC.

La figura 4 es una representación gráfica del perfil de liberación de la disolución de una tableta de 960 mg que contiene .500 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, 24.22 ' % en peso de óxido de polietileno POLYOX® 1105 y 16.60% en peso de MCC .

'La figura 5 es una representación gráfica del perfil de disolución de una tableta de 1000 mg que contiene 31% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K y cantidades variables de celulosa microcristalina .

La figura 6 es una representación gráfica del perfil de desintegración de una tableta de 960 mg que contiene 650 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, y 24.28% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K.

La figura 7 es una representación gráfica del perfil de desintegración de una tableta de 960 mg que contiene 650 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, y 24.28% en peso de óxido de polietileno POLYOX® 1105.

La figura 8 es una representación gráfica del perfil de liberación de la desintegración de una tableta de 960 mg que contiene 500 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, 24.22% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K y 16.60% en peso de MCC.

La figura 9 es una representación gráfica del perfil de liberación de la desintegración de una tableta de 960 mg que contiene 500 mg de acetaminofén, 30 mg de fenilefrina, 24.22% en peso de óxido de polietileno POLYOX® 1105 y 16.60% en peso de MCC.

La figura 10 es una representación gráfica de la liberación de fenilefrina (PE) vs . la raíz cuadrada del tiempo (SQRT) de una tableta que tiene 24.28% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K (muestra 1), y una tableta que tiene 24.28% en peso de óxido de polietileno POLYOX® 1105 (muestra 2) .

La figura 11 es una representación gráfica de la liberación de PE vs. la raíz cuadrada del tiempo (SQRT) generado por una tableta que tiene 24.22% en peso de óxido de polietileno POLYOX® N-60K y 16.60% en peso de MCC (muestra 3) y una tableta que tiene 24.22% en peso de PEO POLYOX® 1105 y 16.60% en peso de MCC (muestra 4).

La figura 12 es una representación gráfica de la liberación de la desintegración de oxicodona acumulada de tabletas que contienen cantidades variables de PEO POLYOX® N-60K o PEO POLYOX® 1105.

La figura 13 es una representación gráfica de la liberación de desintegración de acetaminofén acumulado de tabletas que contienen cantidades variables de PEO POLYOX® N-60K o PEO POLYOX® 1105.

La figura 14 es una representación gráfica del análisis de regresión lineal de la liberación de oxicodona y acetaminofén para una forma de dosificación aquí descrita (número de lote: 081104-03) .

La figura 15 es una representación gráfica del análisis de regresión lineal de los datos de liberación de oxicodona y acetaminofén para una forma de dosificación aquí descrita (número de lote: 081104-06) .

La figura 16 es una representación gráfica de la liberación de desintegración del acetaminofén y oxicodona HCl acumulados de una tableta de doble capa.

La figura 17 es una representación gráfica de la liberación de desintegración del acetaminofén y oxicodona HCl acumulados de una tableta de doble capa.

La figura 18 es una representación gráfica de la distribución del tamaño de partícula según se determinó para una matriz de polímero, de liberación prolongada.

La figura 19 es una representación gráfica de la distribución del tamaño de partícula según se determinó para una porción de LI de una forma de dosificación.

La figura 20 es una representación gráfica de la liberación de desintegración del acetaminofén y tramadol acumulados de una tableta de doble capa.

La figura 21 es una representación gráfica del perfil de de la liberación de disolución del acetaminofén para una tableta de doble capa en la cual la capa de LI contiene hidroxipropil celulosa como un aglutinante.

La figura 22 es una representación gráfica del perfil de liberación de disolución de clorhidrato de oxicodona para una tableta de doble capa en la cual la capa de LI contiene hidroxipropil celulosa como un aglutinante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los diferentes aspectos y modalidades serán ahora completamente descritos en este documento. Estos aspectos y modalidades pueden, sin embargo, ser incorporados en muchas formas diferentes y no deben interpretarse como una limitación; más bien, estas modalidades se proporcionan para que la descripción sea precisa y completa, y llevará completamente el alcance de la presente materia a expertos en la materia.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citados aquí, ya sea supra o infra, están incorporadas aquí en su totalidad como referencia.

I. DEFINICIONES Se debe señalar que, como se usa en este texto, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Los compuestos útiles en las composiciones y métodos incluyen los aquí descritos en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluidos los isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros , sales, solvatos y polimorfos, así como las mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos aquí descritos, en donde sea aplicable.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no está limitado a, sales de aminoácidos, sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales como sales de cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromuro, y nitrato, o las sales preparadas a partir de la forma ácida inorgánica correspondientes de cualquiera de los anteriores, e.g., clorhidrato, etc., o sales preparadas con un ácido orgánico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluensulfonato, palmoato, salicilato y estearato, así como sales de estolato, gluceptato y lactobionato sales. Del mismo modo las sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (incluyendo amonio sustituido) .

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el elemento, componente o circunstancia posteriormente descrito puede o no puede ocurrir, tal que la descripción incluye casos en donde el elemento, componente o circunstancia ocurre y los casos en donde no es así.

Los términos "sujeto", "individuo" o "paciente" son usados indistintamente aquí y se refieren a un vertebrado, preferentemente un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos.

El término "fármaco" o "agente activo" se usa aquí para referirse a cualquier sustancia química que provoca una respuesta bioquímica cuando se administra a un humano o un animal. El fármaco puede actuar como un sustrato o producto de una reacción bioquímica, o el fármaco pueden interactuar con un receptor celular y provocar una respuesta fisiológica, o el fármaco puede unirse con y bloquear un receptor de provocar una respuesta fisiológica.

El término "escasamente soluble, " como se usa aquí, se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad (medida en agua a 37 °C) en el intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 2% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0.001% a aproximadamente 0.5% en peso. El término "soluble", como se usa aquí, se refiere a un fármaco que tiene una solubilidad (medida en agua a 37 °C) en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso.

El término "modo de alimentación," como se usa aquí, se refiere a un estado que normalmente es inducido en un paciente por la presencia de alimentos en el estómago, los alimentos que dan lugar a dos señales, una que se dice se deriva de la distensión del estómago y la otra una señal química, basada en el alimento en el estómago. Se ha determinado que una vez que el modo de alimentación ha sido inducido, las partículas más grandes son retenidas en el estómago por un período de tiempo más largo que las partículas pequeñas. De este modo, el modo de alimentación es típicamente inducido en un paciente por la presencia de alimentos en el estómago.

La administración de una forma de dosificación "con una comida," como se usa aquí, se refiere a la administración antes, durante o después de una comida, y más particularmente se refiere a la administración de una forma de dosificación aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 minutos antes del comienzo de una comida, durante la comida, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 minutos después de completar una comida .

Una "velocidad de liberación" del fármaco, como se usa aquí, se refiere a la cantidad de fármaco liberado de una forma de dosificación o una composición farmacéutica por unidad de tiempo, e.g., miligramos de fármaco liberado por hora (mg/h) . La velocidad de liberación del fármaco para las formas de dosificación se miden comúnmente una tasa de disolución in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberado de la forma de dosificación o una composición farmacéutica por unidad de tiempo medida bajo condiciones adecuadas y en un fluido adecuado. Los resultados específicos de las pruebas de disolución aquí divulgados se realizan en formas de dosificación o composiciones farmacéuticas en un aparato USP tipo II e inmersas en 900 mi de fluido intestinal simulado (SIF) a pH 6.8 y equilibradas en un baño de agua a temperatura constante de 37 °C. Alícuotas adecuadas de soluciones de velocidad de liberación son evaluadas para determinar la cantidad del fármaco liberado de la forma de dosificación o composición farmacéutica. Por ejemplo, el fármaco puede ser analizado o inyectado en un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de las pruebas.

El término "polímero hinchable, " como se usa aquí, se refiere a un polímero que se hincha en presencia de un fluido Se entiende que un polímero determinado puede o no puede hincharse cuando está presente en una formulación de fármaco definida. Por lo tanto, el término "polímero hinchable" define un aspecto estructural de un polímero que depende de la composición en la cual se formula el polímero. Si un polímero se hincha o no en la presencia de fluido dependerá de una variedad de factores, incluyendo el tipo específico del polímero y el porcentaje de ese polímero en una formulación particular. Por ejemplo, el término "óxido de polietileno" o "PEO" se refiere a un polímero de óxido de polietileno que tiene una amplia gama de pesos moleculares. PEO es un polímero lineal de óxido de etileno no sustituido y tiene un amplio intervalo de pesos moleculares promedio -viscosidad. Ejemplos de PEO comercialmente disponibles y sus pesos moleculares aproximados son: POLYOX® NF, grado coagulante WSR, peso molecular de 5 millones, POIYOX® grado WSR 301, peso molecular de 4 millones, POLYOX® grado WSR 303, peso molecular de 7 millones, y POLYOX® grado WSR N-60K, peso molecular de 2 millones. Será entendido por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica que una forma de dosificación oral que comprende un polímero hinchable se hinchará en imbibición de agua o líguido de fluido gástrico.

El término "friabilidad, " como se usa aquí, se refiere a la facilidad con la cual una pastilla se romperá o fracturará. La prueba de friabilidad es una prueba estándar conocida para un experto en la técnica. La friabilidad se mide en condiciones normalizadas pesando cierto número de tabletas (generalmente 20 tabletas o menos) , colocándolas en un tambor giratorio de Plexiglás en el cual son levantadas durante revoluciones replicadas por una palanca radial, y posteriormente bajadas aproximadamente 8 pulgadas. Después de revoluciones replicadas (típicamente 100 revoluciones a 25 rpm) , las tabletas se vuelven a pesar y se calcula el •porcentaje de formulación raspada o quebrada. La friabilidad de las tabletas, de la presente invención, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0% a 3%, y los valores de aproximadamente 1%, o menos, se consideran aceptables para la mayoría de los contextos de fármacos y tabletas de alimentos. La friabilidad que se aproxima a 0% es particularmente preferida.

El término "densidad aparente del polvo después de vibrar" o "densidad del polvo vibrado", como se usa aquí, se refiere a una medida de la densidad de un polvo. La densidad del polvo vibrado de un polvo farmacéutico se determina usando un analizador de densidad de polvo vibrado, el cual se ajusta para qolpear el polvo a una fuerza de impacto fija y frecuencia. La densidad de polvo vibrado por el método USP es determinada por un avance lineal del número de golpes.

El término "densidad volumétrica aparente", como se usa aquí, se refiere a una propiedad de los polvos y está definida como la masa de muchas partículas del material dividida por el volumen total que ocupa. El volumen total incluye el volumen de la partícula, el volumen del espacio entre partículas y el volumen interno del poro.

El término "coronación", como se usa aquí, se refiere a la separación parcial o completa de las coronas superior o inferior del cuerpo principal de la tableta. Para tabletas multicapa, coronación se refiere a la separación de una porción de una capa individual dentro de la tableta multicapa. La separación involuntaria de las capas dentro de una tableta multicapa antes de ser administrada se refiere aquí como "separación".

El término "uniformidad de contenido," como se usa aquí, se refiere a la prueba de tabletas comprimidas para proporcionar una evaluación de cómo se dispersa uniformemente el ingrediente activo micronizado o submicrón en la mezcla de polvo. La uniformidad de contenido se mide por el uso del método USP (General Chapters, Uniformity of Dosage Forms), a menos que se indique lo contrario. Una pluralidad se refiere a cinco, diez o más composiciones de tableta.

II. Forma de dosificación gástrica retentiva de liberación prolongada Sorprendentemente, se ha descubierto que una forma de dosificación gástrica retentiva farmacéuticamente aceptable puede ser formulada para proporcionar una liberación en el estómago de una combinación de un fármaco poco soluble y un fármaco altamente soluble a velocidades proporcionales uno con respecto al otro durante un periodo prolongado de tiempo. Se describe aquí una forma de dosificación farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de dolor en un sujeto, que comprende un opioide y acetaminofén dispersados en una matriz polimérica que, al ser administrada oralmente, se hincha dimensionalmente sin restricciones, con la imbibición de fluido a un tamaño suficiente para retención gástrica en el estómago de un sujeto en un modo de alimentación. En la forma de dosificación aquí descrita, el acetaminofén es liberado de la forma de dosificación a través de erosión y un opioide también presente en la forma de dosificación es liberado a una velocidad proporcional a la del acetaminofén. Esta velocidad proporcional de liberación puede ocurrir por un periodo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 horas o más.

Las formas de dosificación gástricas retentivas aquí descritas contienen típicamente al menos un polímero hidrofílico en una matriz polimérica hinchable en agua que tiene al menos un fármaco disperso en ella. La matriz polimérica, en donde el por lo menos un fármaco está disperso absorbe agua, causando que la matriz se hinche, lo cual a su vez favorece la retención de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal (GI) superior de un sujeto. Además, las matrices se hacen resbaladizas, lo cual proporciona resistencia a la perístasis y promueve además la retención gástrica .

La imbibición de agua y el subsecuente hinchamiento también permite que los fármacos se difundan fuera de la matriz, para ser liberados de la matriz como resultado de la erosión física, es decir, degradación, o una combinación de los dos. Si los fármacos son liberados a través de difusión o erosión depende, en parte, de la solubilidad del fármaco en el entorno correspondiente.

Por lo tanto, la formulación exitosa de las formas farmacéuticas de dosificación oral efectivas puede ser altamente dependiente de la solubilidad de los fármacos incorporados. Por ejemplo, las composiciones en una tableta pueden diferir cuando la tableta contiene un fármaco de alta solubilidad en comparación a cuando la tableta contiene un fármaco de baja solubilidad.

Con las formas de dosificación aquí descritas, la velocidad a la cual los fármacos son liberados por la forma de dosificación gástrica retentiva en el tracto gastrointestinal depende en gran medida de la velocidad y el grado a los cuales se hincha la matriz polimérica. El polímero utilizado en las formas de dosificación de la invención no debe liberar el fármaco demasiado rápido para resultar en una sobredosis de fármacos o en un paso rápido hacia y a través del tracto gastrointestinal, ni debe liberar el fármaco demasiado lento para lograr el efecto biológico deseado. Por lo tanto, los polímeros que permiten una velocidad de liberación del fármaco que alcanza la farmacocinética necesaria tanto para el acetaminofén como para el opioide por una duración deseada, según se puede determinar usando una Prueba de Desintegración USP o una Prueba de Disolución, son determinados para el uso en las formas de dosificación aquí descritas.

Los polímeros adecuados para su uso en las formas de dosificación aquí descritas incluyen tanto los que se hinchan con la absorción del fluido gástrico como los que se erosionan gradualmente durante un período de tiempo de horas. Con el hinchamiento de la matriz del polímero, los fármacos solubles dispersados en la matriz se disolverán lentamente en el fluido que se impregna y se difundirán hacia fuera de la matriz. Los fármacos que son poco, o escasamente, solubles son liberados principalmente mediante erosión de la matriz del polímero. La erosión se inicia simultáneamente con el proceso de hinchamiento, en contacto de la superficie de la forma de dosificación con el fluido gástrico. La erosión refleja la disolución del polímero más allá de la interface de la solución-gel de polímero en donde el polímero se diluye suficientemente tal que puede ser transportado lejos de la forma de dosificación por difusión o por convección. Esto también puede depender de las fuerzas hidrodinámicas y mecánicas presentes en el tracto gastrointestinal durante el proceso digestivo. Aunque el hinchamiento y la erosión ocurren al mismo tiempo, se prefiere aquí que la liberación del fármaco deba ser controlada por la erosión, lo que significa que el polímero seleccionado debe ser tal que la liberación del fármaco completa ocurra principalmente como resultado de la erosión más que del hinchamiento y la disolución. Sin embargo, el hinchamiento debe llevarse a cabo a una velocidad que sea suficientemente rápida para permitir que la tableta sea retenida en el estómago. Como mínimo, para una forma de dosificación gástrica retentiva de erosión, debe haber un período prolongado durante el cual la forma de dosificación mantenga su tamaño antes de ser disminuida por erosión. Adicionalmente, el polímero que absorbe el fluido para formar una matriz polimérica de liberación prolongada, gástrica retenida es cualquier polímero que no es tóxico, que se hincha en una forma dimensionalmente sin restricciones en la imbibición de agua, y que proporciona liberación sostenida de por lo menos un fármaco incorporado.

Los polímeros adecuados para su uso en las presentes formas de dosificación pueden ser lineales, ramificados, dendriméricos , o polímeros estrella, e incluyen polímeros sintéticos hidrofílicos, así como polímeros hidrofílicos semi-sintéticos y naturales. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros, si son copolímeros, ya sea copolímeros aleatorios, copolímeros en bloque o copolímeros de injerto. Los polímeros hidrofilicos sintéticos útiles aquí incluyen, pero no se limitan a, óxidos de polialquileno, particularmente poli (óxido de etileno) , polietilenglicol y copolímeros de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) ; polímeros" celulósicos; polímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros y ésteres de los mismos, preferiblemente formado de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, y copolímeros de los mismos, entre sí o con especies de acrilato adicionales, tales como acrilato de aminoetilo; copolímeros de anhídrido maleico; ácido polimaléico, poli (acrilamidas ) tales como poliacrilamida en sí, poli (metacrilamida ) , poli (d imetilacrilamida ) , y poli (N-isopropil-acrilamida ) ; poli (alcohol olefínico)s, tal como poli (alcohol vinílico) , poli (N-vinil lactamas) tales como poli vinil pirrolidona) , poli (N-vinil caprolactama ) , . y copolímeros de los mismos; polioles tales como glicerol, poliglicerol (particularmente poliglicerol altamente ramificado) , propilenglicol y trimetilenglicol sustituido con uno o más óxidos de polialquileno, e.g., mono-, di- y tri-glicerol polioxietilado, mono-, di- y tri-propilenglicol polioxietilado mono- y di- trimetilenglicol polioxietilado; sorbitol polioxietilado y glucosa polioxietilada ; polioxazolinas, incluyendo poli (metiloxazolina ) y poli (etiloxazolina) ; polivinilaminas; polivinilacetatos , incluyendo acetato de polivinilo per se así como copolimeros de etileno-acetato de vinilo, acetato ftalato de polivinilo, y similares, poliiminas, tales como polietilenimina ; almidón y polímeros basados en almidón; hidrogeles de poliuretano; quitosano; gomas de polisacáridos ; zeína; y goma laca, goma laca con amoniaco, goma laca-alcohol acetílico, y n-butil estearato de goma laca.

Ejemplos de polímeros adecuados para uso en esta invención son los polímeros de celulosa y sus derivados (tales como por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina , polisacáridos y sus derivados, óxidos de polialquileno, polietilénglicoles , quitosano, poli (alcohol vinílico) , goma xantana, copolimeros de anhídrido maleico, poli(vinil pirrolidona) , almidón y polímeros basados en almidón, poli ( 2-etil-2-oxazolina ) ) , poli (etilenimina) , hidrogeles de poliuretano, y ácidos poliacrílieos entrecruzados y sus derivados. Otros ejemplos son los copolimeros de los polímeros mencionados en la oración anterior, incluyendo los copolimeros en bloque y polímeros inj ertados .

Los términos "celulosa" y "celulósico" se usan aquí para referirse a un polímero lineal de anhidroglucosa . Los polímeros celulósicos preferidos son los polímeros celulósicos sustituidos con alquilo que finalmente se disuelven en el tracto gastrointestinal (GI) en una manera predeciblemente retrasada. Los derivados de celulosa sustituidos con alquilo son aquellos sustituidos con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno. Ejemplos son la metilcelulosa , hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , y carboximetilcelulosa . En términos de sus viscosidades, una clase de celulosas sustituidas con alquilo preferida incluye aquellos cuya viscosidad está dentro del intervalo de 100 a aproximadamente 110,000 centipoise como una solución acuosa al 2% a 20 °C. Otra clase incluye aquellos cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 1,000 a cerca de 4,000 centipoises como una solución acuosa al 1% a 20 °C.

La cantidad de polímero con respecto al fármaco puede variar, dependiendo de la velocidad de liberación del fármaco deseada y en el polímero, su peso molecular, y los excipientes que puedan estar presentes en la formulación. La cantidad de polímero será suficiente sin embargo para mantener en por lo menos aproximadamente 50% de los fármacos dentro de la matriz una hora después de la ingestión (o inmersión en el fluido gástrico) . Preferiblemente, la cantidad de polímero es tal que al menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% de los fármacos permanece en la matriz de. liberación prolongada una hora después de la ingestión. La cantidad de polímero es tal que al menos 20%, 25%, 30%, 35%, 40% ó ,45% de los fármacos permanece en la matriz de liberación prolongada cuatro horas después de la ingestión. La cantidad de polímero es tal que al menos 75%, 80%, u 85% de los fármacos es liberado dentro de seis horas después de la ingestión. En todos los casos, sin embargo, todos los fármacos serán sustancialmente liberados de la matriz dentro de aproximadamente diez horas, y preferiblemente dentro de aproximadamente ocho horas, después de la ingestión, y la matriz polimérica permanecerá sustancialmente intacta hasta que todo el fármaco se libera. El término "sustancialmente intacta" se utiliza aquí para denotar una matriz polimérica en la cual la porción polimérica retiene su tamaño y forma sin deterioro debido a que se solubiliza en el fluido gástrico o debido a -que se rompe en fragmentos o partículas pequeñas .

Los polímeros hinchables en agua pueden ser utilizados individualmente o en combinación. Ciertas combinaciones a menudo proporcionarán una liberación más controlada del fármaco que sus componentes cuando se utiliza de forma individual. Ejemplos son los polímeros basados en celulosa combinados con gomas, tales como hidroxietil celulosa o hidroxipropil celulosa combinada con goma xantana. Otro ejemplo es poli (óxido de etileno) combinado con goma xantana.

Como se mencionó anteriormente, la naturaleza gástrica retentiva y los perfiles de liberación de una forma de dosificación dependerán parcialmente del peso molecular del polímero hinchable. Los polímeros son preferiblemente de un peso molecular moderado a alto (900,000 Da a 4,000,000 Da) para mejorar el hinchamiento y proporcionar el control de la liberación del opioide y el acetaminofén a través de la erosión de la matriz del polímero. Un ejemplo de polímeros de óxido de polietileno adecuados son aquellos que tienen pesos moleculares (viscosidad promedio) del orden de 900,000 Da a 2,000,000 Da. El uso de un óxido de polietileno con un peso molecular (" PM" ) inferior, tal como POLYOXMR 1105 (PM de 900,000) la liberación para ambos fármacos es más alta. El uso de un óxido de polietileno de mayor peso molecular (tal como POLYOXMR N-60K ( PM 2,000,000) o POLYOXMR WSR-301 ( PM 4,000,000) reduce la velocidad de liberación para ambos fármacos. En una modalidad de la invención, un polímero de hidroxipropilmetil celulosa de tal peso molecular se utiliza para que la viscosidad de una solución acuosa al 1% sea de aproximadamente 4,000 cps a mayor de 100,000 cps.

Una forma de dosificación típica debe hincharse a aproximadamente 115% de su volumen original en los 30 minutos después de la administración, y en un tiempo más tarde debe hincharse a un volumen que es de 130% o más del volumen original .

El acetaminofén y el opioide se encuentran dispersos dentro de la matriz polimérica descrita anteriormente. El acetaminofén como se usa aquí es preferiblemente un polvo USP. Tales polvos de acetaminofén son conocidos. en la técnica como difíciles de comprimir en forma de tableta. En formas de dosificación orales de liberación prolongada gástricas retentivas, alternativas que comprenden acetaminofén y un opiáceo, el acetaminofén usado puede ser una forma molida, por ejemplo, varias composiciones COMPAP® (Mallinckrodt , Inc) . En ciertas modalidades, el analgésico opioide se selecciona de tramadol, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona , oximorfona, metadona, morfina o codeina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las formas de dosificación preparadas para administración oral de conformidad con la presente descripción generalmente contendrán otros ingredientes inactivos (excipientes) , tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, materiales de relleno, estabilizadores, agentes tensioactivos , agentes colorantes, y similares. Los aglutinantes se usan para impartir las cualidades cohesivas a una tableta, y garantizar así que la tableta se mantiene intacta después de la compresión. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dext osa y lactosa) , polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato sódico de acacia, polivinilpirrolidona , polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina , etil celulosa, hidroxietil celulosa, y similares), y Veegum. Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricación de tabletas, promover el flujo de polvo y evitar la coronación de las partículas y la prevención de nivelación (i.e., rompimiento de partículas) cuando se reduce la presión. Los lubricantes útiles son estearato de magnesio (en una concentración de 0.25% en peso a 3% en peso, preferiblemente de 0.2% en peso a 1.0% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.3% en peso), estearato de calcio, ácido esteárico, y aceite vegetal hidrogenado (preferiblemente compuesto por triglicéridos hidrogenados y refinados de ácidos esteárico y palmítico en 1% en peso a 5% peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso) . Los desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración de la tableta, lo que aumenta la tasa de erosión con respecto a la velocidad de disolución, y por lo general son almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, o polímeros reticulados (e.g., polivi'nilpirrolidona feticulada) . Los materiales de relleno incluyen, por ejemplo, materiales tales como el dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo, y celulosa microcristalina , así como materiales solubles, tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, lactosa monohidrato, dextrosa, cloruro de sodio, y sorbitol . Los potenciadores de solubilidad, incluyendo solubilizantes per se, emulsionantes y agentes complejantes (e.g., ciclodextrinas) , también pueden ser incluidos convenientemente en las presentes formulaciones.

Los estabilizadores, también conocidos en la técnica, se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen, a modo de ejemplo, las reacciones oxidantes.

Las formulaciones están normalmente en la forma de tabletas Otras formulaciones contienen las partículas de la matriz/agente activo en cápsulas. El material de encapsulación debe ser altamente soluble tal que las partículas sean liberadas y dispersadas rápidamente en el estómago después de que se ingirió la cápsula. Tales formas de dosificación se preparan usando métodos convencionales conocidos por aquellos en el campo de la formulación farmacéutica y se describe en los textos pertinentes, e.g., en Gennaro, A.R., editor de "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21a ed., Williams & Williams, y en "Physician's Desk Reference", 2006, Thomson Healthcare.

Las tabletas aquí descritas pueden tener capas individuales que contienen uno o ambos fármacos para administrar el (los) fármaco (s) componente ( s ) en el modo de liberación inmediata o de liberación prolongada. Por ejemplo, una capa para liberación inmediata de acetaminofén o de ambos, el acetaminofén y el opioide, puede ser agregada a la capa que contiene ambos fármacos para liberación prolongada. Con respecto al acetaminofén en esta modalidad, aunque en estado estacionario, a diferencia de la administración de dosis única, la biodisponibilidad es bastante constante entre las dosis de 325 mg y 2000 mg. Esto puede ser deseable para el alivio rápido o para aumentar la biodisponibilidad debido al metabolismo de primer paso del acetaminofén o el opioide particular .

Los sistemas de administración de fármacos gástrico retentivos alternativos incluyen la bicapa hinchable descrita por Franz, et al., patente US No. 5,232,704; la tableta multicapa con una banda descrita por Wong, et al., patente US No.6, 120, 803; saco de membrana y agente generador de gas descrito en Sinnreich, US No. 4,996,058; sistema de polímeros hidrofilicos hinchables descrito en Shell, et al., US No. 5,972,389, y Shell, et al., WO 9855107, y la forma de dosificación gástrica retentiva pulsátil por Cowles et al., publicación US No. 2009/0028941, las cuales todas se incorporan al presente por referencia.

Si se requiere un perfil de liberación sustancialmente diferente para el opioide que el obtenible a partir de una tableta de matriz dentro de la cual se combinan ambos fármacos o si los dos fármacos no son químicamente compatibles, se puede hacer una tableta de doble capa con una capa que contenga sólo el opioide y la otra capa que contenga sólo el acetaminofén .

También se prevé que una tercera capa que contiene uno o más fármacos para liberación inmediata se puede agregar a la forma de dosificación.

Por lo tanto, las formas de dosificación proporcionan la distribución controlada de acetaminofén y un analgésico opioide al tracto gastrointestinal GI superior mediante una matriz polimérica que se hincha dimensionalmente sin límites de dimensiones, y se retiene en el estómago cuando se ingiere con los alimentos, es decir, en el modo de alimentación. En un ambiente de uso, las formas de dosificación se hinchan en contacto con el agua del fluido gástrico debido a los polímeros hidrofílicos componentes (por ejemplo, óxido de polietileno y/o hipromelosa ) , y aumentan de tamaño para ser retenidas en el estómago. El acetaminofén y un opioide, por ejemplo, oxicodona, hidrocodona, o codeina, serán liberados de estas formas de dosificación gástricas retenidas durante un periodo prolongado de tiempo, aproximadamente 3 a aproximadamente 12 horas, preferiblemente aproximadamente 4 a aproximadamente 9 horas, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 5 horas, al tracto gastrointestinal (GI) superior, donde el acetaminofén, y potencialmente el opioide, se absorbe mejor.

También es notable que la presencia de un opioide en una forma de dosificación gástrica retentiva puede afectar negativamente a la capacidad de una forma de dosificación para erosionar a una tasa que permite las velocidades de liberación deseadas para los agentes activos. Esto se debe al hecho de que la administración de opioides es conocida para reducir la motilidad gástrica (Nimmo et al., Fr . J. Clin. Pharmac. (1975) 2:509-513). La motilidad gástrica reducida, a su vez, puede reducir la capacidad de la forma de dosificación de erosionarse y liberar el fármaco dentro de la matriz erosionable.

Estudios presentados aquí muestran que . la coadministración a perros de una forma de dosificación de retención gástrica y una solución de opioide en cantidades para simular la liberación por el componente de liberación inmediata incorporado no tiene efectos significativos sobre la erosión de las formas de dosificación gástricas retentivas de liberación extendida. Además, los estudios están hechos con la tableta gástrica retentiva descrita que comprende ambas capas de fármaco de liberación prolongada y de liberación inmediata para mostrar que la presencia del opioide en las formas de dosificación descritas no afecta significativamente la erosión de las tabletas en el estómago del perro.

La forma de dosificación farmacéuticamente aceptable aquí descrita comprende además un componente de liberación inmediata. El componente de liberación inmediata comprende acetaminofén y un opioide en cantidades más bajas en comparación con las cantidades del opioide y el acetaminofén de la porción gástrica retenida de liberación prolongada en la forma de dosificación. En otro aspecto, la cantidad de acetaminofén está generalmente entre aproximadamente 10 a 20, más típicamente entre 12 a 16 veces la cantidad de opioides en el componente de liberación inmediata.

En un aspecto preferido, el componente de liberación inmediata está en contacto con el componente de liberación prolongada .

El componente de liberación inmediata puede comprender además excipientes, tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, materiales de relleno,. estabilizadores, agentes tensioactivos , agentes colorantes, y similares, como se describió anteriormente para el componente de liberación prolongada.

El componente de liberación inmediata puede liberar por lo menos 80 a 100% de los agentes activos en la primera hora de la administración oral.

Un experto en la materia entiende que el tiempo de entrega o la duración de la liberación del fármaco por una forma de dosificación en particular es diferente de la duración de la entrega de fármacos por la forma de dosificación. A modo de ejemplo, mientras que una forma de dosificación de liberación extendida pueden liberar una o más fármacos durante un periodo de 3, o más horas, dependiendo de la vida media del fármaco y el tiempo de tránsito de ese fármaco a través del tracto gastrointestinal, los sitios relevantes de absorción estarán expuestos durante un periodo de tiempo más allá del momento de liberación del fármaco desde la forma de dosificación. Asi, por ejemplo, una forma de dosificación que libera uno o más fármacos durante un periodo de aproximadamente 8 horas puede proporcionar la entrega de ese fármaco por un periodo de aproximadamente 12 horas .

La forma de dosificación, aquí descrita, tiene la ventaja característica adicional de ser formulada . con un tamaño de dosis oral estándar, después de la administración, absorbiendo agua del fluido gástrico e hincharse a un tamaño suficientemente grande para ser retenida en el estómago en un modo de alimentación.

III. Métodos para la preparar formas de dosificación sólidas Las formas de dosificación aquí descritas proporcionan la liberación prolongada de tanto acetaminofén como un opioide en el estómago a tasas proporcionales uno con respecto al otro en donde las formas de dosificación están compuestas de una matriz de polímero que se hincha en la imbibición de fluido a un tamaño suficiente para retención gástrica. Por lo tanto, al formular las formas de dosificación, es fundamental proporcionar las propiedades que simultáneamente permiten: a) un grado de hinchamiento para proporcionar la retención gástrica durante un período prolongado, y b) una tasa de hinchamiento y erosión que permite la liberación proporcional y prolongada tanto de un fármaco altamente soluble como de un fármaco poco soluble.

Adicionalmente, la formulación de estas formas de dosificación orales farmacéuticas debe resultar en productos finales que cumplan con los requisitos de la Food and Drug Administration . Por ejemplo, los productos finales deben tener un producto estable que no se fractura durante el almacenamiento y el transporte. Esto se mide, en parte, en términos de friabilidad y dureza. Las formas de dosificación deben también cumplir con los requisitos de uniformidad de contenido, lo cual significa esencialmente que la dispersión del ingrediente ( s ) activo (s) es uniforme en toda la mezcla utilizada para preparar la forma de dosificación, tal que la composición de las tabletas formadas a partir de una formulación particular río varia significativamente de una tablea a otra. La FDA requiere una uniformidad de contenido dentro de un intervalo de 95% a 105%.

Es importante señalar que el acetaminofén puede ser un ingrediente farmacéutico particularmente difícil con el cual formular formas de dosificación oral sólidas. Los polvos de acetaminofén son difíciles de comprimir en forma de una tableta que no se rompa o se desmorone.

La capacidad para formular una forma de dosificación oral farmacéutica que suministre el ingrediente deseado terapéuticamente efectivo y que además cumpla con los requisitos de la FDA depende, en parte, del proceso por el cual se prepare el producto.

En el caso de tabletas, como se describe aquí, un primer paso puede involucrar la granulación. La forma en la cual se lleve a cabo la granulación tiene un gran impacto en las propiedades del producto final.

La granulación es un proceso de fabricación que incrementa el tamaño y la homogeneidad de los ingredientes farmacéuticos activos y excipientes que constituyen una formulación de dosis sólida. El proceso de granulación, el cual es frecuentemente referido como aglomeración, cambia las características físicas importantes de la formulación seca, con el objetivo de mejorar la manufacturabilidad, y por lo tanto, la calidad del producto.

La tecnología de granulación puede ser clasificada en uno de los dos tipos básicos: Granulación húmeda y granulación seca. La granulación húmeda es por mucho el proceso de aglomeración más prevaleciente utilizado dentro de la industria farmacéutica.

La mayoría de los procedimientos de granulación húmeda siguen algunos pasos básicos; fármaco (s) y excipientes son mezclados entre sí, y una solución aglutinante se prepara y se agrega a la mezcla en polvo para formar una masa húmeda. Las partículas húmedas se secan entonces y se dimensionan por molienda o cribado a través de un tamiz. En algunos casos, la granulación húmeda es "molida en húmedo" o dimensionada a través de tamices antes de la etapa de secado. Existen cuatro tipos básicos . de granulación húmeda, granulación de alto corte, granulación en .lecho fluido, extrusión y esferonización y secado por aspersión, A. granulación en lecho fluido El proceso de granulación en lecho fluido involucra la suspensión de partículas dentro de una corriente de aire, mientras que una solución de granulación se pulveriza sobre el lecho fluidizado. Durante el proceso, las partículas se mojan gradualmente a su paso por la zona de esterilización, en donde se hacen pegajosas como resultado de la humedad y la presencia del aglutinante dentro de la solución de pulverización. Estas partículas húmedas entran en contacto con, y se adhieren a, otras partículas humedecidas que resultan en la formación de partículas.

Un granulador de lecho fluido consiste de un recipiente del producto en el cual se cargan los polvos secos, una cámara de expansión que se encuentra directamente en la parte superior del recipiente del producto, un montaje de pistola de nebulización, que sobresale a través de la cámara de expansión y se dirige hacia abajo sobre el lecho del producto, y equipo de tratamiento de aire colocado corriente arriba y corriente abajo de la cámara de proceso.

El lecho fluidizado se mantiene por un ventilador corriente abajo que crea una presión negativa dentro del recipiente del producto/cámara de expansión arrastrando aire a través del sistema. Corriente arriba, el aire es "pre-acondicionado" a los valores objetivos para humedad, temperatura y punto de rocío, mientras que las rejillas especiales de retención del producto y los filtros mantienen de polvo dentro del sistema del lecho fluido.

A medida que el aire es arrastrado a través de la rejilla de retención del producto, "levanta" el polvo fuera del recipiente del producto y hacia la cámara de¦ expansión . Debido a que el diámetro de la cámara de expansión es mayor que el del recipiente del producto, la velocidad del aire se vuelve más baja dentro de la cámara de expansión. Este diseño permite una mayor velocidad del aire para fluidificar el lecho de polvo causando que el material entre a la zona de pulverización en donde ocurre la granulación antes de perder velocidad y caer nuevamente hacia el recipiente del producto. Este ciclo continúa durante todo el proceso de granulación.

El proceso de granulación en lecho fluido se puede caracterizar por tener tres fases distintas; pre-acondicionamiento, granulación y secado. En la fase inicial, el aire de proceso se pre-acondiciona para alcanzar los valores objetivo para la temperatura y la humedad, mientras que por pasar el envase del producto en conjunto. Una vez que las condiciones óptimas se cumplen, el aire de proceso es redirigido a fluir a través del recipiente del producto, y el volumen de aire de proceso se ajusta a un nivel que mantendrá suficiente fluidización del lecho de polvo. Esta fase de pre-acondicionamiento se completa cuando la temperatura del lecho del producto se encuentra dentro . del intervalo objetivo especificado para el proceso.

En la siguiente fase del proceso, se inicia el rociado de la solución de granulación. La velocidad de rociado se establece para caer dentro de un intervalo pre-determinado, y el proceso continúa hasta que toda la solución ha sido rociada en el lote. Es en esta fase donde lleva a cabo la granulación actual, o aglomeración.

Una vez que la solución del aglutinante se ha agotado, el producto sigue siendo fluidizado con aire de proceso caliente hasta alcanzar el punto final deseado para el contenido de humedad. Este punto final frecuentemente se correlaciona con la temperatura del lecho del producto, por lo tanto en un entorno de fabricación, el proceso puede generalmente ser terminado una vez que se ha alcanzado la temperatura objetivo del lecho del producto. Un proceso de lecho fluido típico puede requerir sólo aproximadamente treinta a cuarenta . y cinco minutos para la etapa de granulación, más diez a quince minutos á cada lado para el pre-acondicionamiento y secado.

Al igual que con cualquiera de los procesos de granulación húmeda, la variable más importante es la cantidad de humedad necesaria, para lograr una aglomeración exitosa. El proceso de granulación en lecho fluido reguiere de un equilibrio "termodinámico" entre la temperatura del aire de proceso, la humedad del aire de proceso, el volumen de aire de proceso y la velocidad de rociado de la granulación. Mientras mayor temperatura de aire del proceso y mayor volumen de aire del proceso agregan más calor al sistema y eliminan la humedad, más solución de granulación y una mayor velocidad de rociado de la solución agregan humedad y eliminan el calor a través de enfriamiento por evaporación. Estos son los parámetros críticos del proceso que deben ser evaluados cuando se desarrolla un proceso de fabricación, y la clave es entender la interdependencia de cada variable.

Otros factores que afectan el resultado del proceso de granulación en lecho fluido son la cantidad y el tipo de la solución del aglutinante, y el método por el cual se incorpora el aglutinante dentro de la granulación. Sin embargo, las variables del proceso más importantes son la cantidad total de humedad agregada a través del proceso, y la velocidad a la cual se incrementa el contenido de humedad. Estos parámetros pueden tener un efecto significativo en la calidad y las características de la granulación. Por ejemplo, un proceso de granulación de lecho fluido más húmedo tiende a resultar en un gránulo más fuerte con una mayor densidad volumétrica aparente. Sin embargo, un proceso excesivamente agresivo, en donde la humedad se agrega demasiado rápido, puede perder el control en lograr los objetivos del tamaño de partícula final y distribución del tamaño de las partículas. B. Granulación de Alto Corte La mayoría de los productos farmacéuticos fabricados por granulación húmeda utilizan un proceso de alto corte, en donde el mezclado y el amasado en húmedo se llevan a cabo por la energía mecánica generada por un impulsor y un cortador. El mezclado, densificación y aglomeración son logrados a través de las fuerzas "cortantes" ejercidas por el impulsor, por lo que el proceso es referido como granulación de alto corte .

El proceso se inicia agregando los polvos secos de la formulación al granulador de alto corte, el cual es un "tazón mezclador", sellado con un impulsor que gira a través del lecho de polvo, y una cuchilla del cortador que rompe los sobre-aglomerados que pueden formarse durante el proceso. Existen generalmente tres fases en el proceso de alto corte, mezclado en seco, adición de solución, o amasado en húmedo y granulación de alta corte.

En la primera fase, los polvos secos son mezclados mediante la cuchilla del impulsor que gira a través del lecho de polvo. La cuchilla del impulsor se coloca justo fuera de la parte inferior del recipiente' del producto. Existe una tolerancia similar entre la punta de la cuchilla del impulsor y los lados del recipiente. La rotación de las cuchillas del impulsor a través del lecho de polvo crea un torbellino "cuerda" de movimiento de polvo. La fase de mezclado en seco normalmente dura solamente unos cuantos minutos.

En la segunda fase del proceso, se agrega un liquido de granulación al recipiente del producto sellado, generalmente mediante el uso de una bomba peristáltica. La solución contiene más frecuentemente un aglutinante con una viscosidad suficiente para provocar que las partículas amasadas en húmedo se peguen entre sí o se aglomeren. Es común que la fase de adición de la solución dure por un período de tres a cinco minutos. Aunque que el impulsor gira más bien lentamente durante esta etapa del proceso, las cuchillas de la cortadora giran en una proporción bastante alta de velocidad, y se coloca dentro el recipiente del producto para cortar los aglomerados a un tamaño mayor que el normal, mientras que no interfiera con el movimiento de los impulsores.

Una vez que la solución del aglutinante ha sido agregada al recipiente del producto, la etapa final del proceso de granulación comienza. En esta fase, las fuerzas de alto corte son generadas a medida que las cuchillas del impulsor empujan el lecho de polvo amasado en húmedo, distribuyendo además el aglutínate y mezclando íntimamente los ingredientes contenidos en él. El. impulsor y la herramienta cortadora continúan girando hasta que el proceso se interrumpe cuando se han alcanzado el tamaño de partícula deseado del gránulo y los puntos extremos de la densidad. Este punto extremo es a menudo determinado por el consumo de energía y/o el torque en el impulsor.

Una vez que el proceso de granulación de alto corte ha sido completado, el material se transfiere a un secador de lecho fluido, o alternativamente, se esparcen en las bandejas las cuales se colocan en un horno de secado, en donde el producto es secado hasta alcanzar el contenido de humedad deseado, generalmente en el orden de 1-2%, medido por la técnica de pérdida en seco.

La variable más importante que afecta el proceso de alto corte es la cantidad de humedad necesaria para lograr una granulación exitosa. Una clave para el proceso es tener la cantidad correcta de humedad para permitir que la aglomeración se produzca. Demasiado poca humedad dará por resultado un lote de sub-granulado, con enlaces débiles entre las partículas y partículas más pequeñas, a no-existentes, con propiedades similares a las de las materias primas en polvo secas. Por otro lado, el exceso de humedad puede resultar en un lote "estrellado" con resultados que varía desde excesiva aglomeración a un lote que parece más como una sopa.

Otros parámetros críticos de la formulación que afectan los resultados del proceso de granulación de alto corte son la cantidad y el tipo de solución aglutinante, y el método por el cual se incorpora el aglutinante dentro de la granulación. Por ejemplo es posible incluir algo del aglutinante en la mezcla de polvo seco, así como en la solución de granulación, o puede ser incorporado sólo en la solución de granulación o sólo en el polvo seco, como es el caso en donde se utiliza agua como la solución de granulación Los parámetros del proceso de granulación de alto corte los cuales son variables incluyen las velocidades del impulsor y del cortador, la velocidad de adición de la solución, y la cantidad de tiempo dedicado a las diferentes fases del proceso. De estas, las variables más importantes son la tasa de adición de la solución y la cantidad de tiempo que el producto amasado en húmedo está bajo mezclado de alto corte .

C. Extrusión y Esferonización Esta técnica de granulación húmeda especializada involucra múltiples pasos de procesamiento y fue desarrollada para producir partículas esféricas muy uniformes, ideales para suministrar fármacos de múltiples partículas de formas de dosificación de liberación retardada y sostenida Similar a la granulación de alto corte inicialmente , el primer paso involucra el mezclado y amasado en húmedo de la formulación. Una vez que este paso se completa, las partículas húmedas se transfieren a una extrusora que genera grandes fuerzas usadas para comprimir el material a través de pequeños agujeros en la cabeza extrusora. El producto extruido es de diámetro uniforme y se transfiere a una placa giratoria para esferonización . Las fuerzas generadas por la placa giratoria inicialmente rompen las hebras de formulación extruida en longitudes uniformes. El tiempo de permanencia adicional en el esferonizador crea partículas que son muy redondas y muy uniformes en tamaño. Estas bolitas o esferas deben secarse entonces hasta el contenido de humedad objetivo, por lo general dentro de un sistema de lecho fluido .

Las partículas producidas de esta manera tienden a ser muy densas, y tienen una capacidad para alta carga de fármacos, aproximadamente de 90% o más en algunos casos. De manera importante, el tamaño de partícula es muy uniforme, y la distribución de tamaños es muy limitada, en comparación con otras técnicas de granulación. Esta calidad asegura un área superficial consistente dentro y entre los lotes, lo cual es extremadamente importante cuando se aplican recubrimientos funcionales para crear formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación retardada y formulaciones diseñadas para llegar a un área especifica dentro del cuerpo.

El área superficial uniforme es importante ya que el punto final de proceso de recubrimiento farmacéutico no está determinado por el espesor del recubrimiento, sino por la ganancia del peso del lote teórico del material de recubrimiento. Si el área superficial del lote es consistente, entonces el espesor del recubrimiento también será consistente para un aumento de peso determinado, y espesor del recubrimiento es la variable principal para determinar la funcionalidad del sistema de recubrimiento, si el objetivo es controlar la duración de las formulaciones de liberación sostenida o impartir una característica de resistencia al ácido a las "perlas" necesaria para proteger ciertos compuestos que de otro modo serían degradados severamente en la presencia de el ambiente ácido del estómago D. Secado por Aspersión El secado por aspersión es un proceso único y especializado que convierte líquidos en polvos secos. El proceso consiste en la pulverización de gotas muy finamente atomizadas de la solución en un "lecho" o corriente de aire caliente del proceso u otro gas adecuado. Generalmente no se utiliza para la granulación convencional de intermediarios de formas de dosificación, el secado por aspersión ha ganado aceptación en la industria como un proceso sólido que puede mejorar la solubilidad de los fármacos y la biodisponibilidad El secado por aspersión puede ser usado para crear co-precipitados de un fármaco/vehículo que puede tener características de disolución y solubilidad mejoradas. Además, el proceso también puede ser útil como un auxiliar de procesamiento. Por ejemplo, es mucho más difícil mantener la uniformidad de un fármaco en suspensión, en comparación con el mismo compuesto en solución. Uno puede tener la necesidad de desarrollar un proceso de formación de capas de fármaco o de revestimiento acuoso utilizando un fármaco que de otra manera no es soluble en agua. Mediante la creación de un co-precipitado del fármaco y un portador soluble en agua adecuado, a menudo un polímero de bajo peso molecular, el co-precipitado permanecerá en solución en todo el proceso de fabricación, mejorando la uniformidad de la solución de pulverización y la forma de dosificación creada por el proceso de revestimiento. La uniformidad es particularmente importante cuando las dosis inferiores de compuestos potentes están destinadas a ser recubiertas en núcleos de perlas o tabletas..

Este mismo proceso puede ser usado para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Al acomplejar determinados excipientes y el ingrediente activo en un sistema solvente el cual se seca por aspersión, es posible mejorar la absorción de fármacos en el cuerpo. La selección del sistema disolvente, el (los) agente (s) complej ante ( s ) y las proporciones utilizados son todas variables de formulación importantes que determinan la efectividad de la solubilidad aumentada utilizando la técnica de secado por aspersión. Los parámetros de proceso importantes que también tienen un efecto profundo en la solubilidad de los fármacos son las temperaturas de la solución de aspersión y el gas del proceso, la velocidad de aspersión y el tamaño de la gota y la velocidad de recristalización. Los gránulos secados por aspersión creados por estas técnicas pueden ser incorporados en cápsulas o tabletas por procesos de fabricación convencionales.

E. Granulación Seca El proceso de granulación seca consiste de tres pasos básicos: el fármaco (s) y excipiente ( s ) se mezclan (junto con un aglutinante adecuado si es necesario) y alguna forma de lubricación, la mezcla de polvo se comprime en "compactos" secos y después los compactos se dimensionan mediante una etapa - de molienda. Los dos métodos por los cuales se puede llevar a cabo la granulación seca son compactación con rodillo y golpeteo.

IV. Métodos de fabricación de las formas de dosificación de liberación prolongada gástricas retentivas aquí descritas.

En un aspecto, se proporciona un método de fabricación de una forma de dosificación de liberación prolongada gástrica retentiva en forma de tableta de una sola capa que comprende la granulación húmeda del opioide y el acetaminofén con el aglutinante. La granulación húmeda puede ser un método de granulación de lecho fluido o de alto corte. Las partículas granuladas se mezclan después con excipientes adicionales si es necesario para formar una mezcla que después se comprime para formar tabletas.

Las matrices de polímero de liberación prolongada que comprenden acetaminofén y un opioide son preparadas utilizando ya sea POLYOXMR 1105 (peso molecular aproximado de 900,000 Daltons), POLYOXMR N-60K (peso molecular aproximado de 2,000,000 Daltons), o POLYOXMR SR-301 (peso molecular aproximado de 4,000,000 Daltons). Antes de la compresión, los componentes se granulan usando granulador de lecho fluido de aspersión superior. Una solución de povidona (PVP) en agua se rocía sobre el acetaminofén y el granulado de lecho fluido.

Después de la granulación de lecho fluido y el secado de las partículas resultantes, los lotes se caracterizan con respecto a las propiedades tales como la pérdida por secado (LOD) , densidad volumétrica aparente, densidad aparente del polvo, y el tamaño de las partículas, finales.

La pérdida por secado (LOD) se determina después de cada granulación utilizando un analizador de humedad. Se tomaron muestras de 1 g y se cargaron en el analizador de humedad. La muestra se corrió durante 5 minutos a una temperatura de 105 °C.

Las densidades volumétrica aparente y aparente de polvo se pueden determinar como sigue. Un cilindro graduado se rellena de una cierta cantidad de material (82-88 g) , y se registra el volumen para determinar la densidad volumétrica aparente del material. La densidad aparente del polvo puede ser determinada con la ayuda de un Probador de Densidad Aparente del Polvo exponiendo el material a 100 golpes por prueba y registrando el nuevo volumen.

La determinación del tamaño de partículas se lleva a cabo inmediatamente después de la granulación después del tamizado a través de un tamiz de malla 20 para eliminar los aglomerados. El diámetro de las partículas se determinó con un medidor de distribución del diámetro de partículas tipo tamiz utilizando tamices con aberturas de malla 44, 53, 75, 106, 150, y 250. Las fracciones se pesaron en una balanza Mettler para estimar la distribución de tamaño. Esto proporciona la determinación de la relación cuantitativa por diámetro de partícula de la composición que comprende las partículas de liberación prolongada. La Granulometría según los métodos de la Farmacopea de los Estados Unidos estándar (e.g., USP-23 NF 18), puede hacerse por ejemplo usando una tamizadora Meinzer II.

La mezcla granulada puede ser combinada con el polímero, material de relleno y lubricante en una mezcladora en V. La mezcla resultante se puede comprimir en tabletas, monolíticas de una sola capa usando una prensa Manesty® BB4, con una herramienta oval modificada de 0.3937" de ancho x 0.6299" de largo x 0.075" de profundidad de copa. Las tabletas pueden ser preparadas a una velocidad, por ejemplo, de aproximadamente 800 tabletas por minuto.

Las tabletas son caracterizadas después con respecto a los perfiles de liberación por desintegración y disolución, así como la dureza, la friabilidad y la uniformidad de contenido de la tableta.

Los perfiles de disolución para las tabletas se determinan en el aparato USP (canastas de malla 40), 100 rpm, en tampón de fosfato de pH de 5.8 (HC1 0.1 N) , 37°C. Las muestras de 5 mi en cada punto de tiempo, se toman sin reemplazo de medio en 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas. Los perfiles de disolución acumulativa resultantes para las tabletas están basados en un activo teórico porcentual agregado a las formulaciones.

Una tableta debe desintegrarse antes de disolverse. Un probador de la desintegración mide el tiempo que toma una tableta para romperse en solución. El probador suspende las tabletas en un baño de solución para control visual de la velocidad de · desintegración. Tanto el tiempo de desintegración como la consistencia de la desintegración de todas las tabletas se midieron. El perfil de la desintegración se determina en un probador de desintegración USP en un tampón de fosfato de pH 5.8. Las muestras, 1 mi en cada punto de tiempo, se pueden tomar, por ejemplo, sin reemplazo del medio en 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas. Los perfiles de desintegración acumulativos resultantes se basan en un activo teórico porcentual agregado a la formulación .

La dureza de la tableta cambia rápidamente después de la compresión a medida que se enfria la tableta. Una tableta que es demasiado dura no se puede romper y disolver en solución antes de que pase a través del cuerpo. En el caso de las formas de dosificación de retención gástrica aquí descritas, una tableta que es demasiado dura no puede ser capaz de absorber el fluido con suficiente rapidez para impedir el paso a través del píloro en el estómago en un modo de alimentación. Una tableta que es demasiado suave puede romperse, no se manipula bien y puede crear otros defectos en la fabricación. Una tableta suave no puede empaquetarse bien o no puede permanecer junta en el transporte.

Después de que las tabletas se forman por compresión, se desea que las tabletas tengan una fuerza de por lo menos 9-25 kilopondios (kp) /cm2, preferiblemente al menos aproximadamente 12 a 20 (kp)/cm2. Se usa un probador de dureza es utiliza para determinar la carga necesaria para romper diametralmente las tabletas (resistencia a la trituración) en dos mitades iguales. La fuerza de la fractura puede ser medida usando un probador de dureza de tabletas Venkel, utilizando protocolos de USP estándares.

La friabilidad es una medida bien conocida de la resistencia de una tableta a la abrasión de la superficie que mide la pérdida de peso en porcentaje después de someter las tabletas a un procedimiento de agitación normalizado. Las propiedades de friabilidad son especialmente importantes durante el transporte de la forma de dosificación ya que cualquier fractura de la forma de dosificación final dará lugar a que un sujeto reciba menos de la medicación prescrita. La friabilidad puede ser determinada mediante un tambor de friabilidad Roche de acuerdo a los lineamientos de USP estándares, que especifican el número de muestras, el número total de revoluciones del tambor y las rpm del tambor a ser usadas. Los valores de friabilidad de 0.8 a 1.0% se consideran que constituyen el limite superior de aceptabilidad.

Las tabletas preparadas son evaluadas para la uniformidad de contenido para determinar si cumplen con el requisito farmacéutica de < 6% de desviación estándar relativa (RSD) . Cada comprimido se coloca en una solución de HC1 1.0 N y se agita a temperatura ambiente hasta que todos los fragmentos se han disuelto visiblemente. La solución que contiene la tableta disuelta se analiza por HPLC.

En otro aspecto, se proporciona un método para preparar una tableta bicapa que comprende una capa de liberación prolongada gástrica retentiva y una capa de liberación inmediata. En otro aspecto, la capa de liberación prolongada gástrica retentiva se granula en" húmedo usando el proceso de granulación de lecho fluido o de alto corte. En un aspecto más, la capa de liberación inmediata se granula en húmedo usando el proceso de granulación de lecho fluido o de alto corte .

V. Métodos de Tratamiento de Dolor En otro aspecto, un sujeto que sufre de dolor o en riesgo de experimentar dolor es tratado mediante administración oral de una forma de dosificación de liberación prolongada gástrica retentiva como se describió anteriormente. Se contempla el tratamiento de dolor agudo y de dolor crónico.

El método de la presente invención es útil para tratar numerosos estados de dolor que actualmente son tratados con formulaciones inmediatas convencionales que comprenden acetaminofén y/u opioide. Estos y otros estados de dolor incluyen, a modo de ilustración y no limitación, dolor de cabeza, dolor asociado con la migraña, dolor neuropático seleccionado del grupo que consiste en la neuropatía diabética, neuropatía sensorial del VIH, neuralgia post-herpética, dolor post-toracotomía, neuralgia trigeminal, radiculopatía, dolor neuropático asociado con quimioterapia, distrofia simpática refleja, dolor de espalda, neuropatía periférica, neuropatía por atrapamiento, dolor del miembro fantasma, y síndrome de dolor regional complejo, dolor dental, dolor asociado con un procedimiento quirúrgico y/u otra intervención médica, dolor por cáncer de hueso, dolor en las articulaciones asociados con artritis psoriásica, dolor de osteoartritis , dolor de artritis reumatoide, dolor asociado con artritis crónica juvenil, dolor asociado con artritis idiopática juvenil, dolor asociado con espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante ( b Bechterew) y artritis reactiva (síndrome de Reiter) ) , dolor asociado con la artritis psoriásica, dolor de gota, dolor asociado con seudogota (artritis de pirofosfato) , dolor asociado con el lupus eritematoso sistémico (LES) , dolor asociado con esclerosis sistémica (esclerodermia) , dolor asociado con la enfermedad de Behcet, dolor asociado con policondritis recidivante, dolor asociado con enfermedad de Still del adulto, dolor asociado con osteoporosis regional transitoria, dolor asociado a una artropatía neuropática, dolor asociado con sarcoidosis, dolor de artritis, dolor reumático, dolor en las articulaciones, dolor de articulaciones con osteoart rit is , dolor de articulaciones con artritis reumatoide, dolor de articulaciones asociado con artritis crónica juvenil, dolor de articulaciones asociado con artritis idiopática juvenil asociada, dolor de articulaciones asociado con espondiloartropatías (tales como la espondilitis anquilosante (Mb Bechterew) y artritis reactiva (síndrome de Reiter) ) , dolor de articulaciones por gota, dolor de articulaciones asociado con seudogota (artritis pirofosfato) , dolor de articulaciones asociado con lupus eritematoso sistémico (LES) , dolor de articulaciones asociado con esclerosis sistémica (esclerodermia) , dolor de articulaciones asociado con la enfermedad de Behcet, dolor de articulaciones asociado con policondritis recidivante, dolor de articulaciones asociado con la enfermedad de Still del adulto, dolor de articulaciones asociado con osteoporosis regional transitoria, dolor de articulaciones asociado con artropatia neuropática, dolor de articulaciones asociado con sarcoidosis, dolor de articulaciones artríticas, dolor de articulaciones reumáticas, dolor de articulaciones agudo, dolor crónico, dolor de articulaciones crónico, dolor inflamatorio, dolor inflamatorio de articulaciones, dolor mecánico, dolor de articulaciones mecánico, dolor asociado con el síndrome de fibromialgia (SFM), dolor asociado con la polimialgia reumática, dolor de articulaciones monoarticular , dolor de articulaciones poliarticular , dolor nociceptivo, dolor psicógeno, dolor de etiología desconocida, dolor mediado por IL-ß, receptor soluble de IL-6, o receptor IL-6, dolor asociado a una intervención quirúrgica en un paciente con un diagnóstico clínico de OA, dolor similar a la alodinia estática, dolor similar a la alodinia dinámica, dolor asociado con la enfermedad de Crohn, y/o dolor asociado con la realización de un gran número de solicitudes de patentes dentro de un intervalo de tiempo limitado.

En general, la frecuencia de administración de una forma de dosificación particular es determinado para proporcionar los resultados más eficaces de una manera eficiente sin una sobredosis y varía de acuerdo a los siguientes criterios (1) las características del medicamento ( s) en particular, incluyendo tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tales como la solubilidad; (2) las características de la matriz hinchable, tales como su permeabilidad; y (3) las cantidades relativas del fármaco y el polímero. En la mayoría de los casos, la forma de dosificación se prepara de tal manera que se logren resultados efectivos con la administración de una vez cada ocho horas, una vez cada doce horas, o una vez cada veinticuatro horas. Como se mencionó anteriormente, debido a las restricciones físicas impuestas a una tableta o cápsula que será deglutida por un paciente, la mayoría de las formas de dosificación sólo pueden soportar una cantidad limitada del fármaco dentro de una sola unidad de dosis.

En una modalidad, la forma de dosificación permite una frecuencia de dosificación de dos veces al día o tres veces al día para resultar en una concentración plasmática sostenida de ambos fármacos en comparación con los productos de liberación inmediata actuales que requieren una administración más frecuente para el alivio del dolor eficaz sostenido .

En el contexto de la presente descripción, las formas de dosificación gástricas retentivas tienen la ventaja de incrementar el cumplimiento del paciente con los protocolos de administración ya que los medicamentos pueden ser administrados en un régimen de una vez al día o dos veces al día, en lugar de las administraciones de dosis múltiples necesarias para las formas de dosificación de liberación inmediata de acetaminofén y/u opioides con el fin de mantener un nivel deseado del alivio del dolor. Una modalidad de la invención se refiere a un método de administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de acetaminofén y un opioide a un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar el acetaminofén y el opioide y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una forma de dosificación gástrica retentiva una vez en la mañana o por la noche en un régimen diario de una vez al día. Otra modalidad comprende administrar la forma de dosificación gástrica retentiva dos veces al día, por ejemplo, una vez por la mañana y otra por la noche en un régimen de dosificación diaria de dos veces al día.

Para todos los modos de administración, las formas de dosificación gástricas retentivas aquí descritas se administran preferiblemente en el modo de alimentación, es decir, con o justo después del consumo de una pequeña comida (ver publicación estadounidense No. 2003/0104062 incorporada aquí como referencia) . Cuando se administran en el modo de alimentación por la noche, la forma de dosificación gástrica retentiva puede proporcionar al sujeto un alivio continuo del dolor toda la noche y al día siguiente. La forma de dosificación gástrica retentiva de la presente invención es capaz de ; proporcionar alivio del dolor durante un periodo prolongado de tiempo debido a que la forma de dosificación permite tanto la liberación prolongada del acetaminofén y el opioide como la absorción superior de los fármacos en el tracto gastrointestinal.

En algunos aspectos, el modo postprandial , o de alimentación también puede ser inducido farmacológicamente, mediante la administración de agentes farmacológicos que tienen un efecto que es igual o similar a la de una comida. Estos agentes que inducen el modo de alimentación pueden ser administrados por separado o pueden ser incluidos en la forma de dosificación como un ingrediente disperso en la cáscara, tanto en la cáscara como en el núcleo, o en un revestimiento exterior . de liberación inmediata. Ejemplos de agentes farmacológicos que inducen el modo de alimentación se describen en la patente estadounidense No. 7,405,238, titulada Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach, " inventores Markey, Shell, y Berner, el contenido de la cual está incorporado aquí como referencia.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran algunos aspectos y ventajas de la materia, sin embargo, la presente invención de ninguna manera pretende ser limitada a las modalidades particulares descritas a continuación Ejemplo 1 Formulaciones de la Combinación de Acetaminofén (APAP) y Fenilefrina (PE) Las formas de dosificación se prepararon usando un modelo de fenilefrina HCI ("PE"). La fenilefrina es altamente soluble en agua (500 mg/ml) con un peso molecular (203.67 daltons (Da)). Esta solubilidad es del mismo orden de magnitud que el mencionado anteriormente de opioides en un intervalo de peso molecular similar (aproximadamente 350 a 450 Da) con fuerza de dosis e intervalo de dosis similar en una base de miligramos.

Se fabricaron cuatro formulaciones para la producción de tabletas de 960 mg de liberación prolongada que comprende acetaminofén (APAP), fenilefrina (PE) y un polímero hinchable usando un proceso de mezclado en seco, y hechas a mano en una prensa Carver Auto C (Fred Carver, Inc, Indiana) . Las formulaciones también incluyeron polivinilpirrolidona (PVP) y estearato de magnesio. En las formulaciones (muestras) 3 y 4, se agregó también celulosa microcristalina (MCC) . El proceso de mezclado en seco consistió en mezclar todos los ingredientes en un frasco de vidrio, y comprimir en una tableta de 960 mg usando un troquel oval modificado Natoli Engineering, St . Carlos MO) de 0.3937" x 0.7086". Los parámetros para el funcionamiento de la prensa Carver Auto C fueron los siguientes: fuerza de 3000 libras, tiempo de permanencia de 0 segundos (el ajuste en la prensa Carver), y 100% velocidad de la bomba. Las muestras 1 y 2 contienen 650 mg de acetaminofén y 30 mg de fenilefrina. Las muestras 3 y 4 contienen 500 mg de acetaminofén y 30 mg de fenilefrina. Las formulaciones para las tabletas se indican a continuación en las Tablas 1 - 4: ' Tabla 1 Muestra No. COMPOSICIÓN DE LA FORMULACIÓN (% en peso) APAP PE PVP PEO N-60K Estearato de Mg 1 67.71 3.13 3.88 24.28 1 Tabla 2 Muestra No. COMPOSICIÓN DE LA FORMULACIÓN (% en peso) APAP PE PVP PEO 1105 Estearato de Mg 2 67.71 3.13 3.88 24.28 1 Tabla 3 Muestra No. COMPOSICIÓN DE LA FORMULACIÓN (% en peso) APAP PE PVP PEO N-60K MCC Estearato de Mg 3 52.08 3.13 3.88 24.22 16.60 1 Tabla 4 Las tabletas de 1000 mg gástricas retentivas de la combinación de acetaminofén (APAP) y fenilefrina (PE) se fabricaron usando un proceso de mezclado en seco, y hechas a mano en una prensa Carver Auto C (Fred Carver, Inc., Indiana). El proceso de mezclado en seco consistió en mezclar todos los ingredientes en un frasco de vidrio, y comprimir en una tableta de 1000 mg (dosis de 650 mg de APAP y 30 mg de PE) usando un troquel oval modificado Natoli Engineering, St . Carlos MO) de 0.3937" x 0.7086". Los parámetros para el funcionamiento de la prensa Carver Auto C fueron los siguientes: fuerza de 3000 libras, tiempo de permanencia de 0 segundos (el ajuste en la prensa Carver) , y 100% velocidad de la bomba. Las formulaciones para las tabletas se muestran en la Tabla 9.

Tabla 5 Los perfiles de disolución para las muestras anteriores 1 a 7 se determinaron en un aparato de USP (cestas de malla 40), 100 rpm, en tampón de fosfato de pH 5.8. Se tomaron muestras de 5 mi en cada punto de tiempo, sin reemplazo de medio en 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas. Los perfiles de disolución acumulada resultantes para las muestras de 1-4, basados en un activo teórico porcentual agregado a las fórmulas, se i muestran en las siguientes Tablas 6 y 7.

Tabla 6 Tabla 7 Los perfiles de liberación de disolución acumulada las muestras de formulación 1-4 se muestran en la Figura Figura .

Los perfiles de disolución acumulada para 5, 6 y 7, basados en un activo teórico porcentual agregado a las formulaciones se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8 Los perfiles de liberación de disolución acumulada de las muestras 5, 6 y 7 se muestran en la Figura 5.

La desintegración se determinó en el Probador de Desintegración de USP en tampón de fosfato de pH 5.8. Se tomaron muestras de 1 mi en cada punto de tiempo, sin reemplazo de medios en 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas. El perfil de la desintegración resultante acumulativa, basada en un activo teórico porcentual agregado a la formulación está mostrado en las siguientes Tablas 9 y 10.

Tabla 9 Tabla 10 Los 1 perfiles de liberación de desintegración de las muestras 1 a 4 se muestran en la Figura 6 - Figura 9.

Los perfiles de liberación de fenilefrina (PE) versus la raíz cuadrada del tiempo ( SQRT (T) ) en las muestras 1-4 se muestran en la Figura 10 y Figura 11, respectivamente. Las gráficas muestran que el mecanismo de liberación de PE en las muestras es la mezcla de difusión y erosión. Los perfiles de liberación de PE vs . la raíz cuadrada del tiempo para las muestras 1 y 2 se muestran en la Figura 10. Los perfiles de liberación de PE vs. la raíz cuadrada del tiempo para las muestras 3 y 4 se muestran en la Figura 11.

El uso del óxido de polietileno de alto peso molecular N60K dio por resultado una velocidad más lenta de liberación, en comparación con el uso del óxido de polietileno de 1105 (por ejemplo, comparar figura 1 y figura 2 y comparar figura 3 y figura 4) . La adición de celulosa microcristalina a la formulación que tiene 500 mg de acetaminofén y óxido de polietileno N60K dio lugar a una liberación más lenta de acetaminofén en comparación con la liberación de fenilefrina (por ejemplo, comparar la figura 1, y la figura. 3 y comparar la figura 6 y la Figura 8) .

Ejemplo 2 Formulaciones Gástricas Retentivas de Liberación Prolongada de Acetaminofén y Clorhidrato de Oxicodona Una matriz de liberación prolongada que comprende acetaminofén, clorhidrato de oxicodona y uno de dos polímeros de poli (óxido de etileno) (el POLYOX ®) se fabrica usando un proceso de granulación en lecho fluido seguido de cribado, mezclado y compresión. Cada formulación se preparó en un lote de 1000 gramos y contenía 42.3 a 42.4% en peso de acetaminofén, 2.3 a 2.4% en peso de clorhidrato de oxicodona, y 1.4% en peso de povidona USP (K-29/32). Después de la granulación, los gránulos API se tamizaron a través de un tamiz de; malla # 20 USP, y se mezcló con diferentes cantidades de dos diferentes grados de POLYOX®, celulosa microcristalina (Avicel PH 101 NF) , y estearato de magnesio, NF. La mezcla se' comprimió después en tabletas listas para su análisis. Cada lote varió en la cantidad y el tipo de polímero presente. La Tabla 11 muestra la formulación de cada lote con POLYOX® 1105 y POLYOX® N60K. Las cantidades de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101) se variaron en base a las cantidades del polímero.

Tabla 11 Se prepararon lotes de 1 kg cada uno para cada formulación. Para cada formulación, el acetaminofén fue rociado con una solución de 8.0-8.5% en peso/peso de povidona y clorhidrato de oxicodona en agua en un granulador de lecho fluido (máxima aspersión Glatt® GPCG1). Los parámetros del proceso de lecho fluido que incluyen una velocidad de aspersión: (10-30 g/ml), temperatura de aire de entrada (50-70°C), y el volumen de aire fluidizado se variaron para mantener la temperatura del producto del gránulo en un intervalo' de 28-35°C. La presión de aire de atomización se mantuvo en 1.5 bar para el proceso de granulación completo. Los gránulos se secaron y mezclaron con el polímero, material de relleno y lubricante usando un mezclador V (mezclador PK, Patterson-Kelly Harsco) . El polímero y el material de relleno se mezclaron primero durante 10-15 minutos, el lubricante se agregó a continuación, y la mezcla continuó durante otros 4 minutos.

Las tabletas se prepararon usando una prensa Manesty® Beta, equipada con un troquel oval modificado de 0.3937" de ancho x 0.6299" de largo x 0 075" de profundidad de copa. Se utilizó una fuerza de compresión de 7-13 kN (kilo Newton), con una velocidad de 1000-2200 tabletas/min .

Los perfiles de desintegración para las tabletas producidas a partir de los seis lotes descritos anteriormente se determinaron en un Probador de Desintegración USP en pH 1.2, HC1 0.1N a 37+2°C. Las muestras fueron tomadas sin reemplazo de medio en 1, 2, 4, 6, 7 y 8 horas.

Los resultados de las pruebas de desintegración para las tabletas que tienen las formulaciones indicadas en la Tabla 11 están presentados en la Tabla 12 (liberación acumulada de clorhidrato de oxicodona) y 13 (liberación acumulada de acetaminofén) . La representación gráfica de los datos se proporciona en la Figura 12 - Figura 13.

Tabla 12 (Liberación Acumulada de Clorhidrato de Oxicodona) Tabla 13 beración Acumulada de Acetaminofén) Los resultados muestran claramente que la liberación depende por lo menos en parte al peso molecular del polímero de poli (óxido de etileno) , la composición porcentual de los polímeros, y la cantidad de celulosa microcristalina en la formulación. La liberación acumulada de clorhidrato de oxicodona está presentada en la figura 12, la cual muestra que aproximadamente 20-55% de clorhidrato de oxicodona fue liberado de las tabletas que contienen POLYOX® 1105 en la primera hora.. Los perfiles de liberación acumulada de clorhidrato de oxicodona de tabletas con POLYOX®. N60K, muestran que aproximadamente 20-65% de clorhidrato de oxicodona fue liberado de las tabletas en la primera hora. Se observó una liberación prolongada cercana al orden cero durante un período de aproximadamente 6 horas para las tabletas que contienen POLYOX® 1105, mientras que las tabletas que contienen 32% o 45% de POLYOX® N60K mostraron una liberación aproximadamente de orden cero durante un período de aproximadamente 8 horas.

Los perfiles de liberación acumulada de acetaminofén para las mismas formas de dosificación se presentan en la figura 13, la cual muestra que un intervalo de aproximadamente 20-50% del acetaminofén fue liberado de las tabletas que contienen POLYOX® 1105 en la primera hora, mientras que los perfiles de liberación acumuladas de acetaminofén de tabletas que tienen POLYOX® N60K, muestran que aproximadamente 15-65% de acetaminofén se liberó de las tabletas en la primera hora. Las tabletas que contienen 32% o 45% de POLYOX ® N60K mostró liberación prolongada cercana al cero durante un periodo de aproximadamente 8 horas, como se ve con el clorhidrato de oxicodona .

Se llevó a cabo una regresión · lineal de los datos presentados en la figura 12-13 para los lotes 08110403 (50% de POLYOX® 1105) y 08110406 (45% de POLYOX® N60K) como se muestra en la Figura 14 y Figura 15, respectivamente. Se determinó que el clorhidrato de oxicodona fue liberado de las tabletas con 50% de POLYOX® 1105 a una tasa lineal de aproximadamente 2.8 mg/h, mientras que el acetaminofén fue liberado á una velocidad de aproximadamente 48 mg/h.

La regresión lineal de datos de liberación acumulada para el lote 08110406 (45% de POLYOX® N60K) muestra que el clorhidrato dé oxicodona fue liberado de las tabletas a una velocidad lineal de aproximadamente 2.1 mg/h, mientras que el acetaminofén fue liberado a una velocidad de aproximadamente 36.8 mg/h.

El análisis de la uniformidad de contenido de los lotes 08110403 y 08110406 se realizó mediante el análisis de cinco tabletas de cada lote, cada tableta se pesó entonces se •transfirió a un matraz aforado de 250 mi al cual se agregaron 200 mi de HC1 0.1 N. El matraz se colocó entonces en un agitador magnético, una barra de agitación magnética se puso en el flash y la solución se agitó a aproximadamente 1000 rpm durante la noche a temperatura ambiente, hasta que todos los fragmentos se habían disuelto visiblemente. Después se agregó HC1 0.1N adicional al matraz hasta un volumen final de 250 mi y se agitó durante 30 minutos adicionales. Un mi de cada solución ¦ para cada tableta se colocó en un recipiente separado y se diluyó con una solución de fase móvil (97% agua/3% IPA /0.1% TFA, pH aparente = 3.0 ± 0.1) para análisis en un sistema de HPLC Agilent 1100/1200.

Los datos resultantes se muestran en las Tablas 14 y 15, respectivamente. Para tabletas que contienen 50% de POLYOX® 1105, la uniformidad de contenido con respecto al clorhidrato de oxicodona fluctuó de 91.0% a 92.4% del especificado en la etiqueta ( (LC) , siglas en inglés de Label Claim) , con una media de 91.6% y una desviación estándar de 0.7. La uniformidad de contenido con respecto al acetaminofén fluctuó de 98.5% a 100.5% del especificado en la etiqueta con una media de 99.4% y una desviación estándar de 0.9.

Para tabletas que contienen 45% de POLYOX® N60K, la uniformidad de contenido con respecto al clorhidrato de oxicodona fluctuó de 91.0% a 95.2% del especificado en la etiqueta, con una media de 91.6% y una desviación estándar de 0.7. La uniformidad de contenido con respecto al acetaminofén fluctuó de 99.2% a 103.1% del especificado en la etiqueta con una media de 99.4% y una desviación estándar de 0.9.

Tabla 14 (Uniformidad de Contenido del Clorhidrato de oxicodona) LC = especificado en la etiqueta Tabla 15 (Uniformidad de contenido de Acetaminofén) Las tabletas se evaluaron para dureza con un Probador de Tabletas Venkel de acuerdo con el protocolo estándar de la USP. La dureza de la tableta varió de 9 a 12 kp.

Ejemplo 3 Una composición de liberación inmediata con acetaminofén y clorhidrato de oxicodona fue producida utilizando los métodos aqui descritos. La formulación está presentada en la Tabla 16.

Tabla 16 Una mezcla que contiene acetaminofén, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, y celulosa microcristalina se roció con una solución que contiene clorhidrato de oxicodona y povidona (aproximadamente 9%) en agua en un granulador de lecho fluido (aspersión máxima Vector® FLMl) . Los gránulos se tamizaron ; entonces a través de un tamiz de malla # 20 USP. Los gránulos resultantes se mezclaron con estearato de magnesio en una mezcladora en V (mezcladora PK, Patterson-Kelly Harsco) durante 4 minutos, y estuvieron listos para la compresión de doble capa.

Ejemplo 4 Las tabletas bicapa que contiene la matriz polimérica de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata (ejemplo 3) se prepararon usando una prensa Manesty® BB4, equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud. La formulación para el material de liberación prolongada utilizado en la compresión se presenta en la siguiente Tabla 17.

Tabla 17 Las tabletas bicapa fueron caracterizadas entonces con respecto a la liberación del fármaco acumulado mediante la Prueba de desintegración USP a 37 ± 2 °C en HC1 0.1N. Los resultados presentados en la Tabla 18 e ilustrados en la Figura 16, muestran que aproximadamente el 50-55% del acetaminofén había sido liberado en el primer punto de tiempo, mientras que aproximadamente 55-57% del clorhidrato de oxicodona había sido liberado para este tiempo. Esto es indicativo de la liberación del fármaco mediante la capa de liberación inmediata. La liberación proporcional de acetaminofén y clorhidrato de oxicodona fue observada durante período de 8 horas Tabla 18 Las tabletas bicapa se caracterizaron además con respecto a la uniformidad de contenido. Cinco tabletas fueron analizadas y los resultados, presentados en la tabla 19, muestran que la uniformidad de contenido fluctuó de 121.8-125.2% del especificado en la etiqueta para el acetaminofén y fluctuó de 110.5 a 113.5% para oxicodona HCl. La desviación estándar del acetaminofén y oxicodona HCl fueron cada una de 1.3 demostrando que hay muy poca variación entre las tabletas con respecto a los miligramos de acetaminofén y oxicodona HCl presentes en las tabletas.

Tabla 19 LC = especificado en la etiqueta Ejemplo 5 Las tabletas bicapa se prepararon también usando un método de granulación de alto corte. Un lote de 5 kg se preparó para la mezcla de liberación prolongadas gástrica retentiva y para la mezcla del componente de liberación inmediata. La capa de liberación prolongada contenia 42.9% de acetaminofén, 2.4% en peso de clorhidrato de oxicodona, 2.7% en peso de povidona, 45.0% en peso de POLYOX® N60K, 6.0% en peso de celulosa microcristalina , y 1.0% en peso de estearato de magnesio. La capa de liberación inmediata contenia 77.5% en peso de acetaminofén , 5.2% en peso de clorhidrato de oxicodona, 4.0% en peso de povidona, 3.0% en peso de croscarmelosa sódica, 9.2% en peso de celulosa microcristalina, y 0.9% en peso de estearato de magnesio.

Los gránulos para la capa de liberación prolongada fueron preparados por granulación de alto corte utilizando agua como liquido de granulación. Se cargó acetaminofén, clorhidrato de oxicodona y la povidona en un granulador de corte a escala para mesa de trabajo (Glatt®) . Los polvos secos se mezclaron mediante el corrido de la cuchilla durante 1 minuto, tiempo después del cual se roció agua sobre la mezcla movida a una velocidad de aspersión de aproximadamente 5.30 g/min. Después de iniciar la aspersión, inició la cortadora y siguió a través de la aspersión. Una vez que se completó la granulación, se descargó la granulación del granulador de alto corte, y se secó usando un procesador de lecho fluido (aspersión máxima Giatt® GPCG 1) . Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 USP. Los gránulos tamizados se mezclaron con los excipientes restantes excepto estearato de magnesio en un mezclador V (mezclador PK, Patterson-Kelly Harsco) durante 15 minutos. El estearato de magnesio se agregó entonces a la mezcla y se mezcló durante 4 minutos, y lista para la compresión de bicapa.

Los gránulos para la capa de liberación inmediata se prepararon utilizando el método de alto corte como se describió anteriormente para la capa de liberación prolongada. El acetaminofén, clorhidrato de oxicodona, povidona, croscarmelosa sódica, y celulosa microcristalina se granularon utilizando el método de alto corte antes de mezclar con estearato de magnesio. Los gránulos fueron clasificados a través de un tamiz de malla # 20 USP antes de mezclar con estearato de magnesio. Después de mezclar, estaban listos para la compresión de bicapa.

Las mezclas de liberación prolongada y liberación inmediata se comprimieron en tabletas bicapa utilizando un método de rodillo a mano con una prensa Manesty® Beta BB4 ®, equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud.

Las tabletas bicapa preparadas por granulación de alto corte fueron caracterizadas con respecto a la liberación acumulada del fármaco mediante la prueba de desintegración USP a 37 ± 2 °C HC1 0.1 N. Los resultados están presentados en la Fig. 17 y muestran que aproximadamente 50% del acetaminofén había sido liberado en el primer punto de tiempo, mientras que aproximadamente 50% de oxicodona HC1 había sido liberada para este tiempo. Esto es indicativo de la liberación del fármaco por la capa de liberación inmediata. La liberación proporcional de acetaminofén y oxicodona HC1 se observó durante un período de aproximadamente 8 horas.

Las tabletas bicapa fueron caracterizadas además por su uniformidad de contenido. Cinco tabletas fueron analizadas y los resultados, presentados en la tabla 20, muestran que la uniformidad de contenido fluctuó entre 99.1% a 101.9% del especificado en la etiqueta para acetaminofén y fluctuó de 98.6% a 101.4% del especificado en la etiqueta para oxicodona HC1. La desviación estándar para acetaminofén y oxicodona HC1 fue de 1.2 y 1.3, respectivamente. Ambos valores demuestran niveles muy bajos niveles de variabilidad entre las tabletas individuales con respecto a los miligramos de acetaminofén y oxicodona HC1 presentes en las tabletas.

La producción en máquina de las tabletas bicapa usando la prensa anesty® Beta BB4 equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud dio por resultado tabletas en las cuales la capa de LI fue sometida a control de producción.

Tabla 20 Ejemplo 6 Una matriz de liberación prolongada que comprende acetaminofén, clorhidrato de tramadol y 45% de POLYOX® N60K se fábrico usando un proceso de granulación en lecho fluido seguido de tamizado, mezclado y compresión como se describe en el Ejemplo 2. La formulación se muestra en la Tabla 21 a continuación Tabla 21 Ingredientes % peso/peso Mg/Tableta Acetaminofén, USP Polvo 41.-9 299.9 Tramadol HC1 2.6 18.8 Povidona USP (K-29/32) 3.4 24.5 POLYOX, NF (N60K) 45.0 321.8 Avicel, NF (PH 101) 6.0 43.0 Estearato de Magnesio, NF 1.0 7.2 Peso Total 715.0 mg La granulación en lecho fluido se llevó a cabo en un Granulador de lecho fluido Vector FL-M-1. El acetaminof én fue rociado con una solución aglutinante que contiene el PVP y el clorhidrato de tramadol . Después de la granulación, la preparación resultante se caracterizó con respecto a la pérdida en sequedad (LOD) final, densidad volumétrica aparente y densidad de polvo vibrado.

Los parámetros de granulación y la caracterización de post-granulación están presentados a continuación en la tabla 22.

Tabla 22 La mezcla de granulación se tamizó posteriormente y se mezcló con los excipientes remanentes en la mezcladora en V y se comprimió en tabletas.

La distribución del tamaño de partículas de la mezcla se determinó usando un agitador de tamaño de partícula con un cronometro (W.S. Tyler Inc., ROTAP, RX-29) .y serie estándar de tamices: No. 60 (250um) , 100 (150um), 140 (106um), 200 (75um), 270 (53um) y 325 (45um) . Cincuenta gramos de la muestra se pesó con precisión y se transfirió al tamiz superior, posteriormente el agitador se dejó agitar durante 5 minutos. El material remanente en la parte superior de cada tamiz se pesó a continuación con una precisión de 0.1 gramos. Los resultados se proporcionan en la Tabla 23 a continuación y se muestran en la figura 18.

Tabla 23 Una matriz de liberación inmediata que comprende acetaminofén y tramadol se produjo posteriormente con la formulación presentada en la Tabla 24.

Tabla 24 La granulación en lecho fluidizado se llevo a cabo en un lecho fluido Vector FL-M-1 como se describió para la matriz de retención gástrica. Una solución aglutinante de povidona y tramadol fue rociada sobre el acetaminofén . Los gránulos se mezclaron con el resto de los excipientes. Las propiedades de la granulación y la caracterización de post-granulación de la matriz de LI se presentan en la siguiente tabla 25.

Tabla 25 09010502 09010901 09010902 09011301 09011502 09011503 Tamaño del Lote (g) 600 1000 1000 1000 1000 1000 Aire de Entrada (°C) 50-51 49-51 51-58 51-58 49-53 47-49 Temp. pdto. al inicio de 35 31 36 35 31 30 la aspersión (°C) Temp. producto durante la 32-38 28-31 33-38 33-36 29-35 29-32 aspersión ( °C) Vel. de aspersión (rpm) 7-15 8-19 8-20 8-19 8-19 8-19 Tiempo de aspersión (min) 22 25 37 36 37 37 Temp. de producto durante 32-40 41 36-39 35-37 34-35 32-34 el secado (°C) Tiempo de Secado (min) 3 5 2 2 2 2 LOD Final (%) 1.8 1.03 1.43 1.6 1.95 2.19 Densidad Volumétrica N/M 0.39 0.29 0.32 0.32 0.31 Aparente (g/ml) Densidad Aparente del N/M 0.45 0.34 0.38 0.40 0.38 Polvo (g/ml) índice de Carr N/M 15 16 16 20 18 La compresión de la matriz de liberación prolongada de retención gástrica con la matriz liberación inmediata producida anteriormente se realizó usando una prensa Manesty® BB4, con una velocidad de compresión de 220 tabletas por minuto, equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud.

Una comparación de los segmentos de datos de una corrida de 12 minutos de la prensa de tabletas demostró que las tabletas resultantes tenían una friabilidad que varia de 0.01 a 0.12 y no se dividió durante la prueba de dureza. La comparación de datos se resume en la Tabla 26 a continuación Tabla 26 Ejemplo 7 Una tableta bicapa con la primera y segunda dosis de acetaminofén y tramadol, que comprende una capa de liberación prolongada de retención gástrica y una capa de liberación inmediata, y que tiene un peso total de 1042 mg, se preparó de conformidad con las fórmulas presentadas en la tabla 27 (liberación prolongada) y la tabla 28 (liberación inmediata) Para preparar la capa de liberación prolongada, se usaron los métodos descritos en el Ejemplo 2. El acetaminofén, el tramadol y el aglutinante fueron los- primeros que se sometieron a granulación vía húmeda usando la granulación en lecho fluido descrita en el Ejemplo 2. Después la mezcla de granulación resultante se tamizó y mezcló con el polímero, el material de relleno, el agente de color, y el lubricante en una mezcladora en V.

Para preparar la capa de liberación inmediata, se usaron los métodos descritos en el Ejemplo 3. Todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio se granularon vía húmeda usando el método de granulación en lecho fluido, los gránulos fueron tamizados a continuación y mezclados con el lubricante en una mezcladora en forma de V listos para compresión.

El componente de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata se comprimieron en una tableta de doble capa con una prensa Manesty BB4, equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud. Se usó una fuerza de compresión de 7-13 kN (kilo Newton), con una velocidad de 1000-2200 tabletas/min.

Tabla 27 Tabla 28 Los perfiles de desintegración de las tabletas producidas a partir de los seis lotes descritos anteriormente fueron determinados en un Probador de desintegración USP en pH 1.2, HC1 0.1N a 37+2 °C. Se tomaron muestras sin remplazo de medios a l, 2, 4, 6, 7 y 8 horas. Los valores De liberación acumulados para acetaminofén y tramadol en los puntos de tiempo se presentan en la siguiente Tabla 29, y se ilustran en gráfica de la Figura 20. Los datos muestran las velocidades de liberación proporcional para el acetaminofén y el tramado por un periodo de 7 horas.

Tabla 29 La uniformidad del contenido de las tablas bicapa se evaluaron usando los métodos descritos en el Ejemplo 2. Como se muestra en la siguiente Tabla 30, la uniformidad de contenido promedio basada en el peso de acetaminofén fue 95.5% del especificado en la etiqueta, mientras que la uniformidad de contenido basada en el peso para tramadol fue de 101.1% del especificado en la etiqueta. Las desviaciones estándar para acetaminofén y tramadol fueron de 3.1 y 4.1, respectivamente.

Tabla 30 7????, TRAM, APAP, LC TRAM, %LC Tableta %LC %LC (basado en (basado en (522.9 mg) (37.7 mg) peso) peso) 1 91.5 95.6 93.8 98.5 2 92.8 97.2 95.9 101.0 3 93.4 98.2 96.1 101.6 4 88.9 93.3 92.1 97.1 5 90.8 94.0 91.3 94.9 6 92.7 96.8 94.9 99.7 7 93.2 97.7 94.5 99.7 8 92.6 98.0 96.0 102.1 9 95.2 102.0 101.5 109.2 10 90.3 93.2 90.7 94.1 11 92.8 98.5 97.0 103.5 12 94.3 99.7 97.8 103.9 13 87.3 91.5 89.9 94.7 14 92.0 99.0 99.0 107.1 15 90.0 93.1 91.3 95.0 16 91.4 96.5 94.1 99.9 17 88.8 91.8 89.6 93.2 18 92.5 97.8 97.4 103.5 19 92.3 98.5 98.7 105.9 20 94.6 100.7 99.2 106.1 21 94.1 99.7 98.5 105.0 22 94.5 100.2 - 98.3 104.8 23 93.3 98.4 96.0 101.8 24 97.2 101.9 100.3 105.8 25 90.6 95.6 95.5 101.4 26 91.1 95.2 93.7 98.5 27 91.0 95.3 94.8 99.9 28 91.7 96.8 96.2 102.0 29 92.5 97.0 95.7 100.9 30 92.3 96.5 94.9 99.7 Promedio 92.2 97.0 95.5 101.0 Desviación 2.1 2.8 3.1 4.1 Estándar %DER 2.2 2.9 3.2 4.1 Ejemplo 8 Una tableta bicapa que comprende una capa de liberación, prolongada de retención gástrica y una capa de liberación inmediata se preparó incluyendo la formulación presentada en la Tabla 31, en la cual la capa de liberación inmediata contenia hidroxipropil celulosa (HPC) como aglutinante en lugar de PVP. La capa de liberación prolongada contiene PVP como aglutinante y se preparó como se describió en el Ejemplo 2. Primeramente el acetaminofén, el opioide y la povidona (PVP) se granularon vía húmeda usando lecho fluido. La mezcla de granulación resultante se mezcló con el polímero, el material de relleno y el lubricante en una mezcladora en V. Para preparar la capa de liberación inmediata, primero se granularon vía húmeda el acetaminofén, el opioide, y la hidroxipropil celulosa (HPC) usando la granulación en lecho fluido. La mezcla de granulación resultante se mezcló con el lubricante. Las tabletas bicapa se comprimieron en una máquina Manesty BB4 usando una herramienta oval modificada con 0.4330" de ancho x 0.7450" de largo. Las cantidades de cada componente de las tabletas bicapa están indicadas en la tabla 31. El perfil de liberación de disolución de acetaminofén y oxicodona HC1 se muestra en la Tabla 32 y en la figura 21 y en la figura 22.

Tabla 31 Tabla 32 TIEMPO (Horas) N=6 APAP Oxicodona 0.5 51.34154 53.25 1 54.83926 58.64767 2 60.27355 66.0131 4 69.5474 76.92073 6 77.73934 85.02003 8 84.23556 90.55967 12 93.07368 95.14833 13 94.74338 95.73057 Ejemplo 9 Una tableta bicapa que comprende una capa de liberación prolongada gástrica retenida y una capa de liberación inmediata, que tiene un peso total de 1042 mg, se prepara de conformidad con las formulaciones presentadas en la tabla 33 (liberación prolongada) y la Tabla 34 (liberación inmediata). Para preparar la capa de liberación prolongada, se usaron los métodos descritos en el Ejemplo 2. El acetaminofén, el opioide y el aglutinante se granularon vía húmeda primeramente usando la granulación de lecho fluido descrita en el Ejemplo 2. Después la mezcla de granulación resultante se tamizó y se mezcló con el polímero, el material de relleno, el agente de color, y el lubricante en una mezcladora en V.

Para preparar la capa de liberación inmediata, se usaron los métodos descritos en el Ejemplo 3. Todos los ingredientes, excepto el estearato de magnesio se granularon en húmedo usando el método de granulación de lecho fluido, posteriormente los gránulos se tamizaron y se mezclaron con el lubricante en una mezcladora en V listos para la compresión .

El componente de liberación prolongada y el componente de liberación inmediata se comprimieron en una tableta bicapa usando una prensa anesty BB , equipada con un troquel oval modificado de 0.4337" de ancho x 0.7450" de longitud. Se usó una fuerza de compresión de 7-13 kN (kilo Newton), con una velocidad de 1000-2200 tabletas/min .

Tabla 33 Tabla 34 Ingrediente Función % peso mg/Tableta Acetaminofén Agente activo 70.1 229.3 Clorhidrato de Agente activo 4.8 15.7 Oxicodona Povidona NF Aglutinante 9.0 29.4 (Plasdone, K29/32) Croscarmelosa sódica, Desintegrante 3.0 9.8 NF (Ac-Di-Sol) Celulosa Material de microcristalina, NF 6.4 21.0 Relleno (Avicel PH-101) Monohidrato de Lactosa, Auxiliar de 6.4 21.0 NF (316 Flujo rápido) compresión Estearato de Mg, Lubricante 0.3 0.8 NF (No bovino) Total 100.0 327.0 Ejemplo 10 Los agonistas opioides tales como la oxicodona han sido reportados como causantes de una reducción de la motilidad en el antro, lo cual resulta en el retraso del vaciamiento gástrico (Wood and Galligan, Physicians' Desk Reference, 59a edición (2005), p 2818). Esto podría afectar el tiempo de la erosión de una formulación farmacéutica de combinación acetaminofén/opioide de liberación prolongada gástrica retenida. Se hicieron estudios preliminares para determinar el efecto de la oxicodona en el tiempo la erosión de las tabletas de liberación prolongada de acetaminofén que comprenden una matriz de polímero que se hincha hasta un tamaño suficiente para ser retenida en el estómago en modo de alimentación.

Este fue un estudio cruzado de 2 vías aleatorizado en 5 perros hembra Beagle sanos con un peso de entre 12 y 16 kg para determinar el tiempo de erosión de las tabletas de liberación prolongada gástricas retentivas de acetaminofén con y sin administración de oxicodona. Después de un ayuno nocturno de por lo menos 14 horas, los perros fueron alimentadas con 100 g de alimento para perros enlatado (Pedigree® traditional ground dinner with Chunky Chicken).

Quince minutos después de que los animales habían consumido el alimento, se administraron las formas de dosificación. En el lado de oxicodona, oxicodona (14 mg en una cápsula de gelatina (0.28 mi de una solución en agua de 50 mg/ml) se administró con la tableta para simular la porción de liberación inmediata de las formulaciones propuestas. Esto fue seguido por una liberación prolongada simulada durante las siguientes 4.5 horas (1.8 mg de oxicodona en una cápsula de gelatina (0.036 mi de una solución en agua de 50 mg/ml) cada 30 min durante 4.5 horas) para nueve dosis y un total de 16 mg de oxicodona. Además de la alimentación inicial, los animales fueron alimentados con otros 100 g de alimento 4 horas después de la primera comida. El procedimiento anterior se repitió dos días más tarde con el tratamiento opuesto.

La erosión de las tabletas de acetaminofén de liberación prolongada gástricas retentivas fue evaluada. usando fluoroscopia . Cada tableta contenia dos hilos radio-opacos en la forma de una "X". La separación de los hilos se consideró como la erosión completa de las tabletas. Las imágenes se obtuvieron cada 30 minutos hasta gue los hilos se separaron. Los tiempos de erosión individual y promedio de las tabletas están presentados en la tabla 35. No hubo una diferencia significativa (p > 0.05) en el tiempo de erosión entre el control de la erosión y la oxicodona.

Tabla 35 Se encontró inesperadamente que la oxicodona coadministrada no tuvo ningún efecto significativo en el tiempo de erosión.

Ejemplo 11 Se llevó a cabo un estudio para determinar el tiempo de erosión de las diferentes formas de dosificación de liberación prolongada gástricas retentivas aquí descritas usando perros como una forma de predecir el tiempo de liberación de los fármacos en humanos. Las tabletas bicapa que contienen ambos componentes de liberación prolongada y liberación inmediata se usaron en estos estudios. Cada tableta tiene un peso total de aproximadamente 1000 mg y contiene 500 mg de acetaminofén y 15 o 30 mg de oxicodona HC1 como se indica en la Tabla 36. Las porciones gástricas retentivas (GR) de las tabletas se formularon de acuerdo con el Ejemplo 2 anterior, con excepción de las variaciones que se observan en la Tabla 36. La capa de liberación inmediata (LI) se formuló de acuerdo con el Ejemplo 3 anterior, excepto en que se uso cualquiera de hidroxipropil celulosa o povidona como aglutinante como se describe en la Tabla Tabla 36 Se llevó a cabo un estudio · cruzado de cuatro vías en perros sanos hembras Beagle. Después de un ayuno nocturno de 14 horas, los perros se alimentaron con 100 g de comida enlatada para perros. Quince minutos después de que la comida habla sido consumida, los perros se dosificaron con una de las cuatro formulaciones a ser evaluadas. Cuatro horas después de la comida inicial, los animales se alimentaron con otros 100 gramos de alimento enlatado para perros La erosión de las tabletas de oxicodona/acetaminofén de liberación prolongada gástricas retentivas se evaluó mediante fluoroscopia . Cada tableta utilizada en este protocolo contenia dos hilos radio-opacos en forma de una "X" . La separación de los hilos se considera que significa la erosión completa de las tabletas. Se obtuvieron imágenes cada 30 minutos hasta que se separaran los hilos. El procedimiento anterior se repitió en intervalos .de 3-4 días hasta que las cuatro formulaciones habían sido administradas a cada perro.

Aunque numerosos aspectos y modalidades ejemplares han sido discutidos anteriormente, expertos en la materia reconocerán ciertas modificaciones, permutaciones, adiciones y sub-combinaciones de los mismos. Por lo tanto se considera que las siquientes reivindicaciones adjuntas y las reivindicaciones introducidas en lo sucesivo, deben ser interpretadas para incluir tales modificaciones, permutaciones, adiciones y sub-combinaciones que están dentro de su real espíritu y alcance.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación para la liberación prolongada de un opioide y acetaminofén, caracterizada porque comprende : una porción de liberación prolongada que comprende una primera dosis de acetaminofén y una primera dosis de un opioide dispersadas en una matriz polimérica compuesta de por lo menos un polímero hidrofílico que se hincha con la imbibición de fluido hasta un tamaño suficiente para retención gástrica en el tracto gastrointestinal de un sujeto en un modo de alimentación, la primera dosis de acetaminofén liberada de la forma de dosificación a través de la erosión de la matriz polimérica, y la primera dosis de opioide liberada de la forma de dosificación a una tasa proporcional a la liberación del acetaminofén durante un período de retención gástrica de entre aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

2. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la primera dosis de acetaminofén es de aproximadamente 275 a 325 mg y la primera dosis del opioide es de aproximadamente 16.5 a 19.5 mg.

3. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el opioide se selecciona del grupo que consiste de tramadol, oxicodona, hidromorfona, codeina e hidrocodona.

4. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero es un poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 500,000 Daltons a aproximadamente 10,000,000 Daltons.

5. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 35 a aproximadamente 50 por ciento en peso de la porción de liberación prolongada.

6. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la porción de liberación prolongada comprende partículas de acetaminofén mezcladas con el opioide.

7. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño promedio de partícula mayor de aproximadamente 20 mieras y menor de aproximadamente 500 mieras.

8. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además una porción de liberación inmediata que comprende una segunda dosis de acetaminofén y una segunda dosis del opioide, ambas segundas dosis dispersadas en la porción de liberación inmediata, la porción de liberación inmediata en contacto con la porción de liberación prolongada.

9. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la segunda dosis de acetaminofén es de aproximadamente 200 a 240 mg y la segunda dosis del opioide es de aproximadamente 10 mg a 20 mg .

10. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la porción de liberación inmediata de la forma de dosificación y la porción de liberación prolongada de la forma de dosificación comprende una tableta de doble capa.

11. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la tableta tiene una dureza de aproximadamente 12 kp a aproximadamente 20 kp.

12. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la tableta tiene una friabilidad de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 1.0%.

13. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque las tabletas tienen una uniformidad de contenido de aproximadamente 85 a aproximadamente 115 por ciento en peso y una desviación estándar relativa (DER) no mayor de 6 por ciento.

14. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque en la administración de la tableta a¦ un sujetó, la tableta absorbe fluido y se hincha hasta un tamaño de entre aproximadamente 120% a 140% del tamaño de las formas de dosificación antes de la administración en 1 hora después de la administración.

15. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque entre aproximadamente 40% a aproximadamente 60% del acetaminofén y entre aproximadamente 50% a aproximadamente 70% del opioide es liberado en aproximadamente una hora en una prueba de disolución in vitro.

16. Un método para preparar una forma de dosificación de liberación prolongada de un opioide y acetaminofén, caracterizado porque comprende: granular en húmedo una primera mezcla que comprende acetaminofén, un opioide, y un aglutinante para formar una primera mezcla de granulación, y mezclar la primera mezcla de granulación con un polímero y uno o más excipientes para formar una porción de liberación prolongada.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende comprimir la porción de liberación prolongada de la forma de dosificación para formar una tableta monolítica.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque comprende además granular en húmedo una segunda mezcla que comprende acetaminofén, un opioide, y un aglutinante para formar una segunda mezcla de granulación, combinar la segunda mezcla de granulación con uno o más excipientes para formar una porción de liberación inmediata; y comprimir la porción de liberación prolongada y la porción de liberación inmediata para formar una tableta de doble capa.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la granulación húmeda comprende granulación húmeda mediante granulación de lecho fluido.

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la granulación húmeda de la primera o segunda mezclas de granulación comprende rociar una solución compuesta del aglutinante y el opioide sobre una mezcla que comprende acetaminofén .

21. Un método para tratar un sujeto que sufre de dolor, caracterizado porque comprende administrar oralmente al sujeto la forma de dosificación de la reivindicación 1.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la administración comprende administrar dos veces en un periodo de 24 horas, y porque la administración es con una comida

23. Una forma de dosificación de tableta de doble capa para la liberación prolongada de un opioide y acetaminofén, la forma de dosificación de tableta de doble capa preparada de conformidad con un proceso que comprende, granular en húmedo una primera mezcla que comprende acetaminofén , un opioide, y un aglutinante para formar una primera mezcla de granulación, combinar la primera mezcla de granulación con un polímero y uno o más excipientes para formar una porción de liberación prolongada, granular en húmedo una segunda mezcla que comprende acetaminofén, opioide y un aglutinante para formar una segunda mezcla de granulación, combinar la segunda mezcla de granulación con uno o más excipientes para formar una porción de liberación inmediata, ¦ y comprimir la primera mezcla de granulación y la segunda mezcla de granulación para formar una tableta de doble capa.

24. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la granulación húmeda de una primera mezcla comprende rociar una solución que contiene aglutinante y el opioide sobre el acetaminofén .

25. Una tableta farmacéutica para el tratamiento de dolor caracterizada porque comprende, una porción de liberación prolongada que comprende aproximadamente 300 mg de acetaminofén, aproximadamente 19 mg de oxicodona, aproximadamente 322 mg de óxido de polietileno, aproximadamente 17 mg de povidona, aproximadamente 42 mg de celulosa microcristalina, y aproximadamente 7 mg de estearato de magnesio; y una porción de liberación . inmediata que tiene aproximadamente 229 mg de acetaminofén, aproximadamente 16 mg de oxicodona, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 10 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 21 mg de monohidrato de lactosa, aproximadamente 21 mg de celulosa microcristalina, y aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio, en donde la porción de liberación prolongada se comprime con la porción de liberación inmediata para formar una tableta de doble capa.

26. La tableta de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada porque tiene un peso total de aproximadamente 1042 g.

27. La tableta de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la tableta es una tableta de retención gástrica .