MXPA04003930A - Forma de dosificacion oral retentiva gastrica con liberacion limitada de medicamento en el tracto gastrointestinal inferior. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan formas de dosificacion oral de libracion controlada para la administracion continua y sostenida de un agente farmacologicamente activo al tracto gastrointestinal superior de un paciente en quien se ha inducido el modo de alimentacion; la mayor parte del agente se suministra en una base de liberacion extendida, al estomago, duodeno y regiones superiores del intestino delgado con un suministro de medicamento limitado sustancialmente en el tracto gastrointestinal inferior y el colon; la forma de dosificacion comprende una matriz de un polimero biocompatible, hidrofilico y erosionable con un agente activo incorporado en el mismo en donde el polimero es aquel en que se expande en presencia de agua y se erosiona gradualmente en un periodo de tiempo de horas, en donde la expansion y erosion comienzan al contacto con el fluido gastrico, y la velocidad de liberacion de medicamento es controlada principalmente por la velocidad de erosion.

Description

FORMA DE DOSIFICACION ORAL RETENTIVA GASTRICA CON LIBERACION LIMITADA DE MEDICAMENTO EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL INFERIOR CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona generalmente con el campo de la administración de medicamentos. Más particularmente, la invención se relaciona con formas de dosificación retentivas gástricas de liberación controlada para administración oral, formulada de manera que suministre la mayor parte del medicamento incorporado en el estómago y tracto gastrointestinal superior, con suministro limitado del medicamento en el tracto gastrointestinal inferior.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formas de dosificación de liberación sostenida para administración oral, diseñadas para suministrar un agente farmacológicamente activo por un período de tiempo prolongado, son bien conocidos. En particular, las formas de dosificación que son capaces de suministrar medicamento al estómago y el tracto gastrointestinal de una manera controlada, de "liberación sostenida" se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,007,790 para Shell, 5,582,837 para Shell y 5,973,389 para Shell et al., todas cedidas comúnmente con la presente. Las formas de dosificación descritas en las patentes mencionadas antes están constituidas de partículas de un polímero hidrofílico expandióle en agua, con el medicamento dispersado en el mismo. Las partículas poliméricas en las cuales se dispersa e! medicamento absorben agua, provoca que las partículas se expandan lo que a su vez promueve su retención en el estómago y también permite que el medicamento contenido en las partículas se disuelve y después difunda fuera de las partículas. Las partículas poliméricas también liberan medicamento como resultado de la erosión física, es decir, degradación. La liberación de ciertos tipos de agentes farmacológicamente activos o fragmentos de los mismos en el tracto gastrointestinal inferior no es deseable y puede ser perjudicial para muchos pacientes. La liberación de antibióticos en el colon, por ejemplo, puede interrumpir el equilibrio delicado de la flora natural y resultar en condiciones tales como colitis pseudomembranosa. La mayor parte de las formas de dosificación oral, especialmente las formas de dosificación de liberación controlada tienen el potencial de suministrar una cantidad significativa de medicamento al tracto gastrointestinal inferior y al colon. Ahora se ha descubierto que las formas de dosificación expandióles y erosionables similares a aquellas descritas en las patentes 790, "837 y '389 se pueden modificar de manera que el medicamento objetivo esté dirigido, es decir, el agente activo sea liberado principalmente en el estómago y tracto gastrointestinal superior, mientras la liberación en el tracto gastroinestinal inferior y el colon es mínima. Los agentes activos representativos con los cuales se puede utilizar la invención son antibióticos de fluoroquinolona, es decir, análogos fluorados de ácido nalidíxico. Estos antibióticos son activos contra bacterias grampositivas y gramnegativas y se considera que ejercen su efecto terapéutico al inhibir a la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y topoisomerasa IV, y de esta manera bloquean la síntesis de ADN bacteriano. Los antibióticos de fluoroquinolona incluyen ciprofloxacina, clinafloxacina, enoxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina y sales de adición de ácido de los mismos. La ciprofloxacina, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-d¡hidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil)-3-quinolinocarboxílico está disponible comercialmente de Bayer Corporation bajo el nombre comercial CiproMR. La ciprofloxacina es de interés particular actual, no solo por su utilidad para tratar infecciones bacterianas oportunistas relacionadas con VIH (por ejemplo infección con complejo de Mycobacterium avium, o "MAC", (por sus siglas en inglés)), infecciones de las vías urinarias (que incluyen las causadas por bacterias resistentes a medicamentos múltiples tales como Pseudomonas), diarrea bacteriana (causada, por ejemplo, Shigeila, Salmonella, E. coli toxigénica o Campylobacter), infecciones de tejido, huesos y articulaciones (por ejemplo las causadas por organismos tales como Enterobacter), pero también es de utilidad para inhibir a Bacillus anthracis, conocido comúnmente como "carbunco". Véase, por ejemplo D'iakov et a!. (1994), "Comparative Evaluation of the Effectiveness of Fluoroquinolones ¡n Experimental Anthrax Infecion," Antibiot. Khimioter. 39(6):15-19; Friedlander et al. (1993), "Postexposure Prophylaxis Against Experimental Inhalation Anthrax," J. Infecí. Dis. 167(5):1239-1243; Kelly et al. (1992) J. Infecí. Dis. 166(5): 1184-1 187. La ciprofloxacina es absorbida de manera rápida y adecuada del tracto gastrointestinal (G.I., (por sus siglas en inglés)) con una biodisponibilidad absoluta en un intervalo de aproximadamente 55% a 85%, típicamente de aproximadamente 70%. Con la forma de dosificación de liberación inmediata disponible actualmente, la concentración máxima en suero se obtiene 1-2 horas después de la dosificación y la vida media en suero es de aproximadamente 4 horas. La ciprofloxacina y sus usos relacionados, métodos de síntesis y formulaciones se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,670,444, 4,705,789, 4,808,583, 4,844,902, 4,957,922, 5,286,754, 5,695,784 y 6,136,347. Las formas de dosificación actuales de ciprofloxacina se administran una vez cada doce horas. Dado que el efecto de ciprofloxacina persiste de manera más prolongada que la vida media de 4 horas del medicamento (Davis et al. (1996) Drugs 51 :1019-1074), en teoría, la extensión de la duración del perfil plasmático permitiría la administración diaria una vez. No obstante, la forma de dosificación diaria una vez con formas de dosificación de liberación sostenida convencionales es problemático, debido a que la ciprofloxacina es absorbida escasamente en el colon (Arder et al. ( 990) Br. J. Clin. Pharmacol. 30:35-39) y el suministro de cualquier antibiótico a un colon sano puede generar enterocolitis (Schact et al. (1988) Infection 6:S29), como ya se ha mencionado antes. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de proporcionar formas de dosificación retentivas gástricas en donde se limite la liberación de un medicamento en el tracto gastrointestinal inferior y el colon y en donde la mayor parte de la dosis del medicamento se suministre al estómago y el tracto gastrointestinal superior. La invención es útil no solo junto con el suministro de ciprofloxacina, de agentes antibiacterianos de fluoroquinolona en general y otros antibióticos, sino también con un hospedador de agentes activos para los cuales es deseable el suministro limitado en el tracto intestinal inferior.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con la necesidad mencionada antes en la técnica y proporciona una forma de dosificación oral de liberación controlada para la administración continua y sostenida de un agente farmacológicamente activo al tracto G.l. superior de un paciente en quien se ha inducido un modo de alimentación. La mayor parte del agente se suministra, en una base de liberación extendida, al estómago, duodeno y regiones superiores del intestino delgado, limitando sustancialmente el suministro del medicamento en el tracto gastrointestinal inferior y el colon. La forma de dosificación comprende una matriz de un polímero biocompatible, hidrofílico y erosionable con un agente activo incorporado en el mismo, en donde el agente activo preferiblemente representa por lo menos aproximadamente 60% en volumen de la forma de dosificación, en donde el polímero es uno que se expande en presencia de agua y se erosiona gradualmente sobre un período de tiempo de horas, en donde la expansión y erosión comienzan al contacto con fluido gástrico. Para suministrar la mayor parte de la dosis del medicamento al estómago y el tracto G.l. superior y para evitar o por lo menos minimizar el suministro del medicamento al intestino inferior y colon, el período de liberación del medicamento debe ser menor que el de la suma del tiempo de vaciamiento gástrico medio y el tiempo de tránsito a través del intestino delgado. Para medicamentos que tienen poca hidrosolubilidad, esto significa que la duración de erosión -la cual es aproximadamente equivalente al período de liberación del medicamento con tales agentes activos- debe ser menor que la suma del tiempo de vaciamiento gástrico medio y el tiempo de tránsito a través del intestino delgado. Las formas de dosificación de la invención se adaptan particularmente para el suministro de agentes activos cuya solubilidad acuosa disminuye conforme se incrementa el pH, tales como ciprofloxacina y otros antibióticos de fluoroquinolona, de manera que cualquier agente activo que permanezca en la forma de dosificación al pasar de la región ácida del estómago y del tracto G.l. superior a la región, mucho más básica del tracto G.l. inferior, no estará en solución y por lo tanto no estará disponible para absorción. Además, para minimizar la variabilidad en la velocidad de absorción, Cmax y tmax de un paciente a otro, es necesario minimizar la variabilidad de la velocidad de liberación del medicamento a partir de las formas de dosificación retentivas gástricas. La relación de velocidad de erosión "ER" (por sus siglas en inglés) obtenida in vitro utilizando una prueba de desintegración (es decir, la velocidad de liberación del medicamento como resultado de la erosión o desintegración de la forma de dosificación) respecto a la velocidad de disolución "ER" (por sus siglas en inglés) obtenida in vitro utilizando una prueba de disolución (es decir, la velocidad de liberación del medicamento como resultado de la expansión, disolución y difusión fuera de la matriz) se puede ajustar en las presentes formas de dosificación, no solo para optimizar el sitio de suministro del medicamento, sino también para proporcionar una forma de dosificación en la que se minimice la dependencia del perfil de liberación en fuerzas mecánicas e hidrodinámicas y de esta manera, a su vez, se minimiza la variabilidad en la velocidad de liberación del medicamento. La relación de los valores ER respecto a DR mencionados antes que se obtiene in vitro generalmente debe estar en el intervalo de aproximadamente 1.2:2.1 a 5:1 , de manera preferible de aproximadamente 1.2:1 a 3:1 , y de manera más preferible de aproximadamente 1.3:1 a 2:1 , y de manera mucho más preferible de aproximadamente 1.5:1 a 2:1. La optimización de la proporción de ER respecto a DR se puede controlar al ajustar el tamaño y/o la configuración de la forma de dosificación al seleccionar polímeros de matriz que tengan velocidades particulares de expansión y erosión, al aumentar o disminuir la carga de medicamento, y mediante la utilización de aditivos tales como desintegrantes y solubilizantes. Por ejemplo, se puede frenar o disminuir la velocidad de difusión del agente activo disuelto fuera de la matriz (la DR) en relación a la velocidad a la cual se libera el agente activo por medio de erosión de polímero (la ER) al incrementar la fracción de volumen del medicamento y al seleccionar un polímero que se erosionará más rápido de lo que se expandirá. Estas formas de dosificación pueden minimizar o incluso eliminar problemas tales como el crecimiento excesivo de la flora intestinal perjudicial que resulte de medicamentos que son tóxicos para la flora intestinal normal, al suministrar el volumen de la dosis de medicamento al tracto G.l. superior y permitir que poco o nada del medicamento alcance el tracto G.l. inferior o el colon. Las formas de dosificación también pueden impedir la degradación química de medicamentos por enzimas intestinales como se hace mencionar en lo anterior, pérdida de biodisponibilidad de un medicamento debido a que abandona el ambiente ácido del estómago y degradación química de un medicamento en un ambiente neutro a alcalino del tracto gastrointestinal. Finalmente, la forma de dosificación puede prolongar el período de suministro del medicamento de manera que se puede permitir una administración menos frecuente. Por ejemplo, la invención permite la preparación de formas de dosificación administradas una vez al día para la administración de antibióticos de fluoroquinolona tales como ciprofloxacina los cuales actualmente se administran por lo menos dos veces al día. Cuando se utiliza para administrar medicamentos que son altamente solubles en ácido acuoso, el agente activo puede estar contenido dentro de una vesícula que impide una velocidad de liberación demasiado rápida en el ambiente ácido de tracto G.l. superior. Las vesículas adecuadas incluyen, pero no se limitan a liposomas y nanopartículas, que incluyen nanocristales, nanoesferas y nanocápsulas. En una modalidad adicional de esta invención, la forma de dosificación es una tableta de bicapa, una tableta de tres capas o una tableta de cubierta y núcleo, prefiriéndose las tabletas de dos y de tres capas. Con la tableta de dos capas, una capa contiene el medicamento y está constituida de un polímero que es principalmente erosionable, y una segunda capa expandible puede contener el mismo medicamento, un medicamento diferente o ningún medicamento. La función de la capa de expansión es proporcionar un tamaño de partícula suficiente a través de todo el periodo de suministro del medicamento para promover la retención gástrica en el modo de alimentación. Con la tableta de tres capas, las capas exteriores contienen al medicamento y están constituidas de un polímero que es principalmente erosionable, mientras que la capa media es expandible. La invención proporciona adicionalmente un método para utilizar estas formas de dosificación para administrar medicamentos en una base extendida al estómago, duodeno y secciones superiores del intestino delgado y al mismo tiempo minimizar el suministro al tracto G.l. inferior y colon, así como un método para preparar las formas de dosificación de manera que se obtenga el perfil de suministro dirigido mencionado antes y se minimice la variabilidad entre un paciente y otro. Este último método involucra preparar la forma de dosificación con una proporción predeterminada de liberación de desintegración ER respecto a liberación de disolución DR. La ER se puede evaluar utilizando cualquier prueba de desintegración adecuada que sea un elemento de predicción del comportamiento de liberación del medicamento in vivo, aunque una de dichas pruebas preferida particularmente es la prueba de desintegración USP estándar que se establece en USP 24 - NF 19, suplemento 4, sección 701 , publicado por la United States Pharmacopeia & National Formulary en 2001 , o una modificación de dicha prueba estándar. La información pertinente que se obtiene utilizando la prueba de desintegración es un "tiempo de desintegración", un término que se utiliza de manera intercambiable en la presente con los términos "velocidad de erosión", liberación de erosión", "velocidad de desintegración" y "liberación de desintegración" y en general se refiere al tiempo que se necesita para que se lleve a cabo la desintegración completa de la forma de dosificación, en donde la "desintegración completa" es como se define en la técnica en la cual menos de 0%, preferiblemente menos de 5% de la forma de dosificación original (o de la capa que contiene el agente activo en una tableta de dos o de tres capas) permanece visible. Si la prueba se detiene antes de la desintegración completa, se anota la fracción de la forma de dosificación que se ha desintegrado junto con el tiempo del período de monitoreo (por ejemplo, la ER se puede reportar como "liberado a 40% a las 4 horas", "liberado a 80% a las 8 horas" o similar). Por otra parte, la DR generalmente se evalúa utilizando el equipo de USP Dissolution Test y el estándar de la USP Dissolution Test, como se establece en USP 24 - NF 19, Suplemento 4, Sección 71 1 , que requiere la inmersión de una dosificación en un solvente específico a 37°C por un período de tiempo dado, utilizando un elemento de agitación de canasta o un elemento de agitación de paleta (denominados respectivamente como "Aparato 1" y "Aparato 2" en USP 24 - NF 19). A intervalos de tiempo regulares se extrae una muestra del solvente y se determina en el mismo la concentración de medicamento, por ejemplo mediante CLAR. La información pertinente obtenida utilizando la prueba de disolución es la "liberación de disolución", un término que se utiliza de manera intercambiable en la presente con los términos "velocidad de disolución", "liberación de disolución", "velocidad de expansión" y "velocidad de difusión" y se refiere al tiempo para que se lleve a cabo la liberación completa del medicamento, en donde la "liberación completa" es como se define en la técnica en la cual más de 90%, de manera preferible más de 95% del medicamento ha sido liberado. Al igual que con la ER, si la prueba se detiene antes de completar la liberación, se anota la fracción de medicamento liberado junto con el tiempo del período de monitoreo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 y 2 son gráficas que muestran las características de liberación in vitro de cuatro formas de dosificación evaluadas en el Ejemplo 1 , que se evalúan utilizando tanto la prueba de desintegración como la prueba de disolución. Las figuras 3 y 4 son gráficas que muestran la diferencia en absorción in vivo entre las cuatro formas de dosificación evaluadas en el Ejemplo 1. La figura 5 es una gráfica que muestra las curvas de liberación que se obtienen a partir de una única formulación de matriz de capas utilizando tanto la prueba de desintegración como la prueba de disolución, como se describe en el Ejemplo 2. La figura 6 es una gráfica que muestra las curvas de liberación que se obtienen a partir de tabletas de dos y de tres capas, como se describe en el Ejemplo 2. Las figuras 7 y 8 son gráficas que muestran los perfiles de disolución y desintegración a pH 1 y 6.8, respectivamente, obtenidos in vitro para las formas de dosificación retentivas gástricas evaluadas en el Ejemplo 3. La figura 9 es una gráfica de la concentración plasmática versus tiempo para un estudio in vivo llevado a cabo con formas de dosificación de clorhidrato de ciprofloxacina, como se describe en el Ejemplo 4.

DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION I. Definiciones y generalidades: Antes de describir detalladamente la presente invención, debe entenderse que esta invención no está limitada a agentes activos, formas de dosificación, regímenes de dosificación o similares específicos, pues tales pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es con propósito de describir únicamente modalidades particulares y no se pretende que sea limitante. Debe hacerse notar que, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un" "un" y "el" incluyen referencias a sus plurales, a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" o "un agente farmacológicamente activo" incluye un agente activo único así como dos agentes activos diferentes combinados, la referencia a "un polímero" incluye mezclas de dos o más polímeros así como un único polímero y similares. Al describir y reclamar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se establecen en lo siguiente. Los términos "medicamento", "agente activo" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan de manera intercambiable en la presente para referirse a cualquier compuesto químico, complejo o composición que sea adecuado para administración oral y que tenga un efecto biológico benéfico, preferiblemente un efecto terapéutico en el tratamiento de una enfermedad o una condición fisiológica anormal. Los términos también abarcan los derivados farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos de aquellos agentes activos mencionados específicamente en la presente que incluyen, pero que no se limitan a sales, ésteres, amidas, precursores (profármacos o promedicamentos), metabolitos activos, análogos y similares. Cuando se utilizan los términos "agente activo", "agente farmacológicamente activo" y "medicamento" entonces, o cuando se identifica de manera específica un agente activo particular, debe entenderse que los solicitantes pretenden incluir al agente activo por sí mismo así como a sus sales, ésteres, amidas, precursores, metabolitos, análogos, etc. farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables. El término "forma de dosificación" indica cualquier forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente activo suficiente para obtener un efecto terapéutico con una sola administración. Cuando la formulación es una tableta o cápsula, la forma de dosificación habitualmente será dicha tableta o cápsula. La frecuencia de administración proporcionará resultados más eficaces de una manera eficiente sin sobredosis y variará con: (1 ) las características del medicamento particular, que incluyen tanto sus características farmacológicas como sus características físicas, tales como solubilidad; (2) las características de la matriz expandible, tales como su permeabilidad; y (3) las cantidades relativas del medicamento y el polímero. En la mayor parte de los casos, la forma de dosificación será tal que se obtendrán resultados eficaces con administración con una frecuencia no mayor de una vez cada ocho horas, de manera preferible una frecuencia no mayor de una vez cada doce horas, e incluso de manera más preferible una frecuencia no mayor de una vez cada veinticuatro horas. Los términos "tratar" y "tratamiento" como se utilizan en la presente, se refieren a la reducción a la gravedad y/o frecuencia de síntomas, eliminación de síntomas y/o causas subyacentes, eliminación de la presentación de síntomas y/o su causa subyacente y una mejoría o corrección del daño. Así, por ejemplo, "tratar" a un paciente involucra la eliminación de un desorden o suceso fisiológico adverso particular en un individuo susceptible así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático al inhibir o provocar la regresión de un desorden o enfermedad. Mediante una cantidad "eficaz" (efectiva) o una "cantidad terapéuticamente eficaz" (efectiva) de un medicamento o un agente farmacológicamente activo se quiere significar una cantidad no tóxica pero suficiente del medicamento o agente que proporcione el efecto que se desea. Mediante el término "farmacéuticamente aceptable", tal como en la frase de un "portador farmacéuticamente aceptable" o una "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se quiere significar un material que no es biológicamente o de alguna otra manera indeseable, es decir, que el material se puede incorporar en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro de los componentes de la composición en la cual está contenido. El término "farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") como en la frase "derivado farmacológicamente activo" se refiere a un derivado que tiene el mismo tiempo de actividad farmacológica que el compuesto original y con un grado aproximadamente equivalente. Cuando se utiliza el término "farmacéuticamente aceptable" para referirse a un derivado (por ejemplo una sal) de un agente activo, debe entenderse que el compuesto también es farmacológicamente activo. Cuando se utiliza el término "farmacéuticamente aceptable" para referirse a un excipiente, implica que el excipiente ha cumplido con las normas requeridas de pruebas toxicológicas y de fabricación o que se le incluye en la Guía de ingredientes inactivos (Inactive Ingrediente Guide) preparada por la FDA. El término "biocompatible" se utiliza de manera intercambiable con el término "farmacéuticamente aceptable". El término "soluble" como se utiliza en la presente, se refiere a un medicamento que tiene una hidrosolubilidad (medida en agua a 20°C) mayor de 10%, de manera preferible mayor de 35% en peso. Los términos "ligeramente solubles" y "escasamente solubles" se refiere a un medicamento que tiene una hidrosolubilidad (medida a 20°C) en un intervalo de 2% a 10% en peso, mientras que los medicamentos que tienen una solubilidad acuosa en el intervalo de 0.001 % a menos de 2% en peso se les denomina como "sustancialmente insolubles". El término "vesícula", como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura pequeña (habitualmente de 0.01 a 1.0 mm), habitualmente esférica, unida a membrana que puede contener o que puede estar constituida de material lipídico o acuoso, o de ambos. Las vesículas adecuadas incluyen, pero no se limitan a liposomas, nanopartículas y microesferas constituidas de aminoácidos. Aunque algunas de estas partículas, especialmente nanopartículas y microesferas no necesitan ser estructuras unidas a membrana, para los propósitos de la presente invención se les abarca en el término "vesícula". El término "liberación controlada" se pretende que se refiera a cualquier formulación que contenga medicamento en la cual la liberación del medicamento no sea inmediata, es decir, con una formulación de "liberación controlada", la administración oral no resultará en la liberación inmediata del medicamento dentro de un acumulado de absorción. El término se utiliza de manera intercambiable con "liberación no inmediata", como se define en Remington. The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995). Como se discute en la presente, la liberación inmediata y no inmediata pueden ser definidas cinéticamente con referencia a la siguiente ecuación: Forma de Acumulado dosificación de absorción objetivo lt» liberación de absorción eliminación medicamento El "acumulado de absorción" representa una solución del medicamento administrada en un sitio de absorción particular, y kr, ka y ke son constantes de velocidad de primer orden para: (1 ) la liberación del medicamento de la formulación, (2) la absorción, y (3) la eliminación, respectivamente. Para formas de dosificación de liberación inmediata, la constante de velocidad de liberación del medicamento kr es más grande que la constante ka de velocidad de absorción. Para formulaciones de liberación controlada, lo opuesto es lo válido, es decir, kr « ka> de manera tal que la velocidad de liberación del medicamento a partir de la forma de dosificación es el paso limitante de velocidad en el suministro del medicamento al área objetivo. Debe hacerse notar que este modelo simplificado utiliza una constante de velocidad única de primer orden para liberación y absorción y que la cinética de liberación controlada con cualquier forma de dosificación particular puede ser mucho más complicada. No obstante, en general, el término "liberación controlada" como se utiliza en la presente, incluye cualquier formulación de liberación no inmediata. El término "liberación sostenida" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación de medicamento que proporciona liberación gradual de un medicamento por un período de tiempo extendido y que preferiblemente, aunque no necesariamente resulta en concentraciones sanguíneas sustancialmente constantes de un medicamento durante un período de tiempo prolongado. Los términos "hidrofílico" e "hidrofóbico" se definen en general en términos del coeficiente del reparto P, el cual es la proporción de la concentración al equilibrio de un compuesto en una fase orgánica respecto al mismo compuesto en una fase acuosa. Un compuesto hidrofílico tiene un valor P menor que 1.0, típicamente menor de aproximadamente 0.5, en donde P es el coeficiente del reparto del compuesto entre octanol y agua, mientras que los compuestos hidrofobicos generalmente tendrán una P mayor de aproximadamente 1.0, típicamente mayor de aproximadamente 5.0. Los portadores poliméricos en la presente son hidrofílicos y por lo tanto compatibles con fluidos acuosos tales como aquellos presentes en el cuerpo humano. El término "polímero", como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que contiene una pluralidad de unidades monoméricas unidas covalentemente y que incluye polímeros ramificados, dendriméricos y de estrella así como polímeros lineales. El término también incluye homopolímeros y copolímeros, por ejemplo copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque y copolímeros de injerto así como polímeros no reticulados y polímeros reticulados de manera ligera a moderada hasta polímeros sustancialmente reticulados. Los términos "expandible" y "bioerosionable" (o simplemente "erosionable") se utilizan para referirse a los polímeros usados en las presentes formas de dosificación, con polímeros "expandíbles" constituidos por aquellos que son capaces de absorber agua y expandirse físicamente como resultado, en donde el grado en el cual el polímero se puede expandir determinado por el grado de reticulación, y los polímeros "bioerosionables" o "erosionables" se refieren a polímeros que se disuelven lentamente y/o que hidrolizan gradualmente en un fluido acuoso, y/o que físicamente se erosionan como resultado del movimiento dentro del estómago y del tracto gastrointestinal. La "velocidad de liberación" in vivo y el "perfil de liberación" in vivo se refieren al tiempo que se requiere para que una forma de dosificación administrada oralmente, o la capa que contiene el agente activo de una tableta de dos o de tres capas (nuevamente, administrada cuando el estómago está en el modo de alimentación) se va a reducir a 0-10%, de manera preferible 0-5% de su tamaño original, como se puede observar visualmente utilizando reactivos de desplazamiento de RMN o especies paramagnéticas, especies radioopacas o marcadores, o radioetiquetas. A menos que se indique de otra manera en la presente, todas las referencias a pruebas in vivo y los resultados in vivo se refieren a resultados que se obtienen después de la administración oral de un forma de dosificación con alimento, de manera tal que el estómago se encuentra en el modo de alimentación. El término "modo de alimentación", como se utiliza en la presente, se refiere a un estado el cual típicamente se induce en un paciente en presencia de alimento en el estómago, el alimento genera dos señales, una en la que se afirma que es el fundamento de la distención del estómago y la otra es una señal química basada en el alimento dentro del estómago. Se ha determinado que una vez que se ha inducido el modo de alimentación, las partículas más grandes son retenidas en el estómago por un período de tiempo más prolongado en comparación con las partículas pequeñas. De esta manera, el modo de alimentación típicamente se induce en un paciente por la presencia de alimento en el estómago. En un proceso digestivo normal, el paso de material a través del estómago se retrasa por una condición fisiológica que se denomina de manera variable como el modo digestivo, el modo postprandial, o el "modo de alimentación". Entre los modos de administración, el estómago está en un modo interdigestivo o de "ayuno". La diferencia entre los dos modos se encuentra en el patrón de actividad motora gastroduodenal. En el modo de ayuno, el estómago muestra una actividad cíclica denominada complejo motor migrante ¡nterdigestivo ("IMMC"). Esta actividad se presenta en cuatro fases: Fase I, la cual dura 45 a 60 minutos, es la más tranquila, en donde el estómago experimenta pocas o ninguna contracciones; Fase II, caracterizada por contracciones de barrido que se presentan en un patrón intermitente regular y que se incrementan gradualmente en magnitud; Fase III, que consiste de descargas intensas de ondas peristálticas tanto en el estómago como en el intestino delgado, que duran de aproximadamente 5 a 15 minutos; y Fase IV, es un período de transición de actividad descendente que dura hasta que comienza el siguiente ciclo. El tiempo de ciclo total para la totalidad de las cuatro fases es de aproximadamente 90 minutos. La mayor actividad se presenta en la Fase III, en donde las ondas peristálticas poderosas barren la saliva ingerida, las secreciones gástricas, partículas de alimento y residuos particulados, fuera del estómago y hacia el intestino delgado y colon. Por lo tanto, la Fase III sirve como un sistema de limpieza intestinal, que prepara al tracto superior para la siguiente comida y que impide el crecimiento excesivo bacteriano. El modo de alimentación se inicia por materiales nutritivos que entran al estómago ante la ingestión de alimento. El inicio es acompañado por un cambio rápido y profundo en el patrón motor del tracto gastrointestinal superior, durante un período de 30 segundos a un minuto. El cambio se observa casi simultáneamente en todos los sitios a lo largo del tracto G.l. y se presenta antes de que el contenido del estómago haya llegado al intestino delgado distal. Una vez que se establece el modo de alimentación, el estómago genera 3-4 contracciones continuas y regulares por minuto, similares a las que se presentan en el modo en ayuno pero con aproximadamente la mitad de amplitud. El piloro se abre parcialmente, lo que provoca un efecto de tamizado o cribado en el cual los líquidos y las partículas pequeñas fluyen continuamente desde el estómago hacia el intestino mientras que las partículas no digeribles de tamaño más grande que el píloro sean impulsadas de regreso y retenidas en el estómago. Este efecto de tamizado provoca que el estómago retenga partículas que excedan un tamaño de aproximadamente 1 cm, durante aproximadamente 4 a 6 horas.

En consecuencia, los presentes sistemas de suministro de medicamentos se utilizan para administrar un medicamento al estómago alimentado y el tracto G.l. superior y al mismo tiempo minimizan la liberación de medicamento en el tracto G.l. inferior y el colon. El método es particularmente útil en relación con el suministro de medicamentos que son tóxicos para la flora intestinal normal o que se utilizan para tratar una condición o desorden local, por ejemplo, úlcera estomacal. Las formas de dosificación tienen una proporción optimizada de velocidad de erosión respecto a la velocidad de disolución y de manera preferible aunque no necesariamente, una fracción de volumen del medicamento de por lo menos 60%, que se proporciona para suministro eficaz de los medicamento al tracto G.l. superior, limitando el suministro al tracto G.l. inferior y al colon, y un período de suministro de medicamento en el tracto G.l. superior que se extiende en relación al periodo de suministro relacionado con la liberación inmediata y con las formas de dosificación retentivas gástricas anteriores. Las formas de dosificación son adecuadas particularmente para administración de medicamentos cuya solubilidad acuosa disminuye al aumentar el pH, tales como los medicamentos que son sustancialmente más solubles en un ambiente ácido del estómago en comparación con las regiones más básicas del tracto G.l. inferior. Las formas de dosificación de la invención está constituidas de por lo menos un polímero biocompatible, hidrofílico y erosionable, con un medicamento disperso en el mismo. Las propiedades de expansión de uno o varios polímeros son importantes en la medida en que promueven la retención gástrica de las formas de dosificación en el estómago en alimentación. Para el suministro de medicamento al estómago y el tracto G.l. superior se utiliza un polímero que: (i) se expande dimensionalmente sin limitaciones vía imbibición de fluido gástrico para incrementar el tamaño de las partículas para promover la retención gástrica dentro del estómago de un paciente en quien se ha inducido el modo de alimentación, (ii) se erosiona gradualmente con respecto a un período de tiempo de horas, con dicha erosión comenzando al contacto con el fluido gástrico, y (iii) libera el medicamento al estómago, duodeno y tracto G.l. superior a una velocidad que, en general, depende principalmente de la velocidad de erosión. Esto es, con respecto a este último requisito, las formas de dosificación preferidas tienen una velocidad de erosión que es ligeramente más rápida que la velocidad de expansión, de manera que la liberación del medicamento desde la forma de dosificación se controla principalmente por la erosión del polímero en vez de la expansión del polímero.

II. Optimización utilizando pruebas de desintegración y de disolución: La composición preferida de una forma de dosificación de la invención da lugar no solo al perfil de liberación de medicamento deseado in vivo, es decir, un perfil de liberación en donde la mayor parte de la dosis del medicamento se suministra al tracto G.l. superior con un suministro limitado al tracto G.l. inferior, sino que también minimiza eficazmente la variabilidad entre pacientes en el perfil de liberación. Una de las maneras en que la invención lleva a cabo esto es al suministrar una forma de dosificación en donde la ER respecto a la DR se optimiza de manera que la proporción de ER respecto a DR este en un intervalo de aproximadamente 1.2:1 a 5:1 , de manera preferible aproximadamente 1.2:1 a 3:1 , y de manera más preferible de aproximadamente 1.3:1 a 2:1 , y de manera mucho más preferible de aproximadamente 1.5:1 a 2:1. La ER se puede evaluar utilizando cualquier prueba de desintegración adecuada, aunque se prefiere particularmente la prueba de desintegración USP estándar, como se establece en USP 24 - NF 19, suplemento 4, sección 701 , publicada por la United States Pharmacopeia & National Formulary el 2001 , o una modificación de la prueba estándar. Como se explica en la sección mencionada antes de USP 24 - NF 19, el Aparato de desintegración USP consiste de un montaje de anaquel y canasta, un vaso de precipitados de 1000 mi, con una altura de 142 a 148 mm y que tiene un diámetro exterior de 103 a 108 mm, una distribución termostática para calentar un fluido de inmersión entre 35°C y 39°C, un dispositivo para hacer descender y bajar la canasta en el fluido de inmersión a una velocidad de frecuencia constante entre 29 y 32 ciclos por minuto una distancia de 5.3 cm a 5.7 cm. El tiempo necesario para las carreras ascendente y descendente es el mismo y el volumen de fluido en el recipiente es tal que la malla de alambre de la canasta permanece por lo menos 2.5 cm debajo de la superficie del fluido en la carrera ascendente y no debe descender dentro de menos de 2.5 cm de la parte inferior del recipiente, en la carrera descendente. No debe haber movimiento horizontal apreciable del montaje de anaquel de canasta; el montaje se mueve únicamente en una dirección vertical, a lo largo de su eje. El montaje de anaquel y canasta consiste de seis tubos transparentes abiertos en el extremo, cada uno con dimensiones especificadas en la sección mencionada antes de USP 24 - NF 19; los tubos se mantienen en una posición vertical por dos placas de plástico, con seis orificios equidistantes del centro de la placa y separados por igual entre sí. Unidos a la superficie inferior de la placa inferior se encuentra una malla de alambre de acero inoxidable tejido. Se proporciona un medio adecuado para suspender el montaje de anaquel y canasta del dispositivo ascendente y descendente. En consecuencia, la prueba de desintegración USP se lleva a cabo utilizando el equipo de prueba descrito en lo anterior al colocar la forma de dosificación que se va a probar en el montaje de anaquel y canasta, al sumergir el montaje en un fluido especificado a una temperatura entre 35°C y 39°C por un período de tiempo dado, y al hacer descender y descender la canasta en el fluido de inmersión una distancia de aproximadamente 5.5 cm a una frecuencia de aproximadamente 30 ciclos por minuto. Las formas de dosificación, son inspeccionadas visualmente en tiempos especificados para desintegración completa. La prueba de desintegración preferida particularmente junto con la invención es una modificación de la prueba de desintegración USP estándar en donde se prueban por canasta una a tres tabletas, se utiliza un tiempo de monitoreo extendido, por ejemplo, un período de tiempo de cuatro horas a veinticuatro horas, generalmente un período de dos horas a veinticuatro horas, y de manera preferible un período de tiempo de cuatro a ocho horas y en donde se coloca un disco de plástico delgado (con un espesor de 9.5 + 0.15 mm y con un diámetro de 20.7 + 0.15 mm), en cada forma de dosificación (anotado como opcional en la sección 701 de USP 24 - NF 19). Se evalúa la DR utilizando una prueba de disolución que es un elemento de predicción del comportamiento de liberación del medicamento, con la prueba de desintegración USP (como se establece en USP 24 - NF 19, Suplemento 4, Sección 711 ) o una modificación de la prueba estándar. Se utiliza cualquiera de los dos dispositivos en la prueba de desintegración estándar, el "aparato 1" o el "aparato 2". El aparato 1 consiste de un recipiente cubierto, un motor, un vastago impulsor metálico y una canasta cilindrica que sirve como elemento de agitación. El recipiente se fabrica de un material que no absorbe, reacciona o interfiere con las formas de dosificación que se van a probar, prefiriéndose el vidrio u otro material transparente e inerte. Los recipientes, se sumergen parcialmente en baño maría o se colocan en una chaqueta de calentamiento de manera que la temperatura dentro del recipiente se mantiene a 37 + 0.5°C durante la prueba, en donde el agua del baño maría, en caso de que se utilice, se mantiene en movimiento uniforme constante por la canasta giratoria. Se prefiere un dispositivo que permite la observación de la forma de dosificación durante la prueba. El recipiente es cilindrico con una parte inferior semiesférica y una de las siguientes dimensiones: altura de 160 mm a 210 mm, diámetro interior de 98 mm a 106 mm, capacidad de 1 litro; altura de 280 mm a 300 mm, diámetro interior de 98 mm a 106 mm, capacidad de 2 litros y altura de 280 mm a 300 mm, diámetro interior de 145 mm a 155 mm, y capacidad de 4 litros. La flecha se coloca de manera que la distancia entre el eje de la flecha y el eje vertical del recipiente es menor de 2 mm, en todos los puntos, con lo que se asegura una rotación uniforme sin oscilaciones significativas. Se utiliza un dispositivo regulador de velocidad que permite que se controle la velocidad de rotación de la flecha. El aparato 2 de disolución USP es similar al aparato 1 , excepto que la canasta giratoria se sustituye con un agitador formado de una paleta y una flecha, en donde la paleta y la flecha se integran de manera que constituyen una entidad estructural única. El agitador puede ser metálico (constituido, por ejemplo, de acero inoxidable 303) o puede estar constituido de algún otro material adecuado inerte y rígido. Se mantiene una distancia de 25 + 2 mm entre la paleta y el fondo interior del recipiente, durante la prueba. Se permite que la unidad de dosificación se sumerja hasta la parte inferior del recipiente antes de que se inicie la rotación de la paleta. Se puede unir a las unidades de dosificación una pieza suelta pequeña de material no reactivo (tal como un pequeño trozo de alambre helicoidal) a las unidades de dosificación que de otra manera flotarían.

El aparato de disolución preferido en la presente es el aparato 1 USP, que utiliza canastas giratorias de malla 40 estándar, una velocidad de rotación de canasta de 100 rpm, un recipiente de 1 litro que contiene un medio de disolución especificado en la monografía de USP individual para un agente activo particular y el tipo de forma de dosificación que se prueba (por ejemplo 900 mi de agua desionizada (DI) para tabletas de ciprofloxacina de liberación sostenida) como el medio de disolución, cubiertas contra la evaporación y un sistema de disolución Distek 2100B USP Bath o equivalente. La prueba de disolución se lleva a cabo al ensamblar el aparato como se describe en lo anterior y como se explica con detalle en la sección 7 1 de USP 24 - NF 19, al llenar los recipientes de 1 litro con 900 mi de agua desionizada (DI) como el medio de disolución, y se equilibra el agua DI a 37 + 0.5°C. Cada forma de dosificación se pesa y se coloca en una canasta de malla 40 seca y después se hace descender en agua DI a t0. Las muestras se extraen como alícuotas de 5.0 mi en diferentes puntos de tiempo, típicamente, aunque no de manera necesaria a las 1 , 2, 4, 6 y 8 horas desde una zona media entre la superficie del agua DI y la parte superior de la canasta giratoria, no menos de 1 cm desde la pared del recipiente. La cuantificación después se puede realizar utilizando cualquier técnica adecuada, con cromatografía líquida de fase inversa y un sistema de detección ultravioleta. Para optimizar la proporción de ER respecto a DR para un medicamento particular se pueden preparar varias formas de dosificación y se pueden evaluar para determinar sus valores ER y DR utilizando las pruebas anteriores. Es decir, se seleccionan uno o más polímeros de matriz junto con un agente activo que se va a administrar y se preparan diferentes formas de dosificación utilizando diferentes polímeros de matriz y/o agentes activos, polímeros de matriz o diferentes pesos moleculares, polímeros de matriz reticulados en grados diferentes y/o cantidades diferentes de componentes diferentes, tales como lubricantes, solubilizantes, desintegrantes y similares. Aquella formas de dosificación que muestren una proporción optimizada de ER respecto a DR, es decir, en el intervalo de aproximadamente 1.2:1 a 5:1 , preferiblemente de aproximadamente 1.2:1 a 3:1 , de manera más preferible de aproximadamente 1.3:1 a 2:1 , y de manera mucho más preferible de aproximadamente 1.5:1 a 2:1.

III. Polímeros expandibles y bioerosionables: El polímero utilizado en las formas de dosificación de la presente invención no debe liberar el medicamento demasiado rápido a una velocidad de manera que resulte en una sobredosis de medicamento o un paso rápido dentro y a través del tracto gastrointestinal superior (es decir, en menos de aproximadamente 4 horas), ni el polímero debe liberar el medicamento demasiado lentamente para obtener el efecto biológico deseado. Es decir, la mayor parte de la dosis del medicamento debe ser suministrada en el estómago y el tracto G.l. superior, pero la liberación del medicamento en el estómago y el tracto G.l. superior aún debe producirse durante un período de tiempo extendido. Los polímeros que permitan una velocidad de liberación de medicamento que obtenga la farmacocinética que se requiere para una duración deseada, determinada utilizando las pruebas de disolución y desintegración de la USP, se seleccionan para uso en las formas de dosificación de la presente invención. Los polímeros adecuados para uso en la presente invención son aquellos que se expanden ante la absorción de fluido gástrico y que se erosionan gradualmente con respecto a un período de tiempo de horas. La erosión se inicia simultáneamente con el procedimiento de expansión, al contacto de la superficie de la forma de dosificación con fluido gástrico. La erosión refleja la disolución del polímero más allá de la interfase de gel de polímero-solución en donde el polímero se ha diluido lo suficiente de manera que puede ser transportado alejándose de la forma de dosificación por difusión o convección. Esto también puede depender de la hidrodinámica y las fuerzas mecánicas presentes en el tracto gastrointestinal durante el procedimiento de digestión. Aunque la expansión y la erosión se producen al mismo tiempo, se prefiere en la presente que la liberación del medicamento sea controlada por la erosión, lo que significa que el polímero seleccionado debe ser tal que la liberación completa del medicamento se presente principalmente como resultado de la erosión en vez de la expansión y disolución. No obstante, la expansión se puede llevar a cabo a una velocidad que sea lo suficientemente rápida para permitir que la tableta sea retenida en el estómago en alimentación por un periodo de tiempo en el intervalo de aproximadamente 2-12 horas, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 4-9 horas. Como mínimo, para una forma de dosificación retentiva gástrica erosional, debe existir un período extendido durante el cual la forma de dosificación mantenga su tamaño antes de que disminuya por la erosión. Los polímeros adecuados para uso en las presentes formas de dosificación pueden ser lineales, ramificados, dendriméricos o polímeros en estrella e incluyen polímeros hidrofílicos sintéticos así como semisintéticos o polímeros hidrofílicos que se presentan de manera natural. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros, si son copolímeros pueden ser copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque o copolímeros de injerto. Los polímeros hidrofílicos sintéticos útiles en la presente incluyen, pero no se limitan a: óxidos de polialquileno, particularmetne poli(óxido de etileno), polietilenglicol y copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno); polímeros celulósicos; polímeros de ácido acrílíco y ácido metacrílico, copolímeros y ésteres de los mismos, formados preferiblemente a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo y copolímeros de los mismos con especies entre sí o con especies acrilato adicionales tales como acrilato de aminoetilo; copolímeros de anhídrido maleico; ácido polimaleíco; poli(acrilamidas) tales como la poliacrilamida por sí misma, poli(metacrilamida), poli(dimetilacrilamida) y poli(N-isopropli-acrilamida); poli(alcoholes olefínicos) tal como poli(alcohol vinílico); poli(N-vinillactamas) tal como poli(vinilpirrolidona); poli(N-vinilcaprolactama), y copolimeros de los mismos; polioles tales como glicerol, poliglicerol (particularmente poliglicerol altamente ramificado), propilenglicol y trimetilenglicol sustituido con uno o más óxidos de polialquileno, por ejemplo glicerol mono polietoxilado, dipolietoxilado y tripolietoxilado, propilenglicol mono polioxietilado y dipolioxietilado y trimetilenglicol monopolietoxietilado y dipolioxietilado; sorbitol polioxietilado y glucosa polioxietilada; polioxazolinas que incluyen poli(metiloxazolina) y poli(etiloxazolina); polivinilaminas; acetatos de polivinilo que incluyen acetato de polivinilo por sí mismo así como copolimeros de etileno-acetato de vinilo, acetato y ftalatos de polivinilo y similares; poliiminas tales como polietilenimina; almidón y polímeros basados en almidón; hidrogeles de poliuretano; quitosana; gomas polisacáridas; zeían; y goma laca, goma laca con amoníaco, goma laca-alcohol acetílico y goma laca con estearato de n-butilo. El término "polímero celulósico" se utiliza en la presente para indicar un polímero lineal de anhidroglucosa. Los polímeros celulósicos que se pueden utilizar ventajosamente en las presentes formas de dosificación incluyen, sin limitación, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato y ftalato de celulosa, acetato y trimelitato de celulosa, y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hexahidroftalato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y celulosa microcristalina. Los polímeros celulósicos preferidos son polímeros celulósicos sustituidos con alquilo que finalmente se disuelven en el tracto G.l. de una manera retrasada de manera predecible. Los derivados de celulosa sustituidos con alquilo preferidos son aquellos sustituidos con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno. Los ejemplos son metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa. En términos de sus viscosidades una clase de celulosas sustituidas con alquilo preferidas incluye aquellas cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 10,000 centipoises como una solución acuosa 2% a 20°C. Otra clase incluye aquella cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 800 a aproximadamente 6,000 centipoises como una solución acuosa 1 % a 20°C. Las celulosas sustituidas con alquilo preferidas particularmente son hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Una hidroxietilcelulosa preferida actualmente es NATRASOLMR 250HX NF (National Formulary), disponible de Aqualon Company, Wilmington, Delaware, E.U.A. Los óxidos de polialquileno son los polímeros preferidos en la presente y los óxidos de polialquileno que son de mayor utilidad son aquellos que tienen las propiedades descritas en lo anterior para polímeros de celulosa sustituidas con alquilo. Un óxido de polialquileno preferido particularmente es poli(óxido de etileno), término el cual se utiliza en la presente para indicar un polímero lineal de óxido de etileno no sustituido. Los poli(óxidos de etileno) con frecuencia están caracterizados por su viscosidad en solución. Para propósitos de esta invención, un intervalo de viscosidad preferido es de aproximadamente 50 a aproximadamente 2,000,000 de centipoises para una solución acuosa 2% a 20°C. Los poli(óxidos de etileno) preferidos son PolyoxMR 303, PolyoxMR Coag, PolyoxMR 301 , PolyoxMR WSR N-60K, PolyoxMR WSR 1105 y PolyoxMR WSR N-80, que tienen un número promedio de pesos moleculares de 7 millones, 5 millones, 4 millones, 2 millones, 900,000 y 200,000, respectivamente, todos productos de Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. de Danbury, Connecticut, E.U.A. Se pueden utilizar gomas de polisacárido, tanto naturales como modificadas (semisintéticas). Los ejemplos son gomas de dextrano, goma de xantano, goma de gelano, goma de velanp y goma de ramsano. Se prefiere la goma de xantano. Los ácidos poliacrílicos reticulados de mayor utilidad son aquellos cuyas propiedades son las mismas a las descritas en lo anterior para celulosa sustituida con alquilo y polímeros de óxido de polialquileno. Los ácidos poliacrílicos reticulados preferidos son aquellos con una viscosidad que varía de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 40,000 centipoises para una solución acuosa 1% a 25°C. Tres ejemplos preferidos actualmente son CARBOPOLMR NF grados 971 P, 974P y 934P (BF Goodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, E.U.A.). Los ejemplos adicionales son polímeros conocidos como WATER LOCKMR, los cuales son copolímeros de almidón/acrilatos/acrilamida disponibles de Grain Processing Corporation, Muscatine, lowa, E.U.A. Los polímeros adecuados también incluyen polímeros hidrofílicos que se presentan de manera natural tales como, a modo de ejemplo, proteínas tales como colágeno, fibronectina, albúminas, globulinas, fibrinógeno, fibrina y trombina; polisacáridos aminados, particularmente los glucosaminoglucanos, por ejemplo ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, B o C, sulfato de queratina, queratosulfato y heparina; goma guar, goma de xantano, carragenina, alginatos, pectina; y polisacáridos activados tales como dextrano y almidones.

La lista de polímeros mencionada en lo anterior no es exhaustiva y se puede utilizar una variedad de otros polímeros hidrofílicos sintéticos, como lo apreciarán los expertos en la técnica. El polímero puede incluir segmentos biodegradables y bloques, ya sea distribuidos a través de la estructura molecular del polímero o presentes como un bloque único, como en un copolímero de bloque. Los segmentos biodegradables son aquellos que se degradan de manera que rompen uniones covalentes. Típicamente, los segmentos biodegradables son segmentos que son hidrolizados en presencia de agua. Los segmentos biodegradables pueden estar constituidos de segmentos moleculares pequeños tales como enlaces éster, enlaces anhídrido, enlaces ortoéster, enlaces ortocarbonato, enlaces amida, enlaces fosfonato, etc. Cualquier polímero o polímeros de la matriz también pueden estar reticulados, en donde el grado de reticulación altera directamente la velocidad de expansión del polímero así como la velocidad de erosión. Es decir, un polímero que tenga un mayor grado de reticulación mostrará menos expansión y una erosión más lenta en comparación con un polímero que tenga un grado menor de reticulación. Los polímeros reticulados se pueden preparar utilizando los polímeros ejemplares mencionados antes utilizando procedimientos de reticulado convencionales (por ejemplo reticulados químico con un agente reticulante agregado, un reticulante inducido fotolíticamente, etc.), o los polímeros se pueden obtener comercial mente en forma reticulada.

Los polímeros expandibles en agua se pueden utilizar individualmente o combinados. Algunas combinaciones con frecuencia proporcionan una liberación más controlada del medicamento que sus componentes cuando se utilizan individualmente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímero celulósico combinado con una goma, tal como hidroxietilcelulosa o hidroxipropiicelulosa combinado con goma de xantano; un óxido de polialquileno combinado con una goma, tal como poli(óxido de etlieno), combinado con goma de xantano; un óxido de polialquileno combinado con un polímero celulósico, tal como poli(óxido de etileno) combinado con hidroxietilcelulosa, hidroxipropiicelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa. También se contemplan combinaciones de poli(óxidos de etileno) diferentes, con polímeros de pesos moleculares diferentes que contribuyen a las diferentes características de las formas de dosificación. Por ejemplo, se puede utilizar un poli(óxido de etileno) de peso molecular muy alto tal como PolyoxMR 303 (con un número promedio de peso molecular de 7 millones) o PolyoxMR Coag (con un número promedio de peso molecular de 5 millones) para mejorar significativamente la difusión en relación a la liberación por desintegración al proporcionar una expansión elevada así como integridad de la tableta. La incorporación de un poli(óxido de etileno) de peso molecular menor tal como PolyoxMR WSR N-60K (número promedio de peso molecular de aproximadamente 2 millones) con Polyox R 303 y/o PolyoxMR Coag incrementa la velocidad de desintegración en relación a la velocidad de difusión, dado que el polímero de peso molecular menor reduce la expansión y actúa como un desintegrante de tableta eficaz. La incorporación de un poli(óxido de etileno) de peso molecular inferior adicional tal como PolyoxMR WSR N-80 (número promedio de peso molecular de aproximadamente 200,000) incrementa adicionaimente la velocidad de desintegración. La hidrofilicidad y la susceptibilidad a expansión con agua de los polímeros utilizados en la presente provoca que las matrices que contienen el medicamento se expandan en tamaño en la cavidad gástrica debido a la entrada de agua con el fin de obtener un tamaño que se retendrá en el estómago cuando se introduce durante el modo de alimentación. Esta calidad también provoca que las matrices se vuelvan resbalosas, lo que proporciona resistencia al peristaltismo y promueve adicionaimente su retención en el estómago. La velocidad de liberación del medicamento desde la matriz depende principalmente de la velocidad de imbibición de agua y la velocidad a la cual se disuelve y difunde el medicamento desde el polímero expandido, que a su vez se relaciona con la solubilidad y la velocidad de disolución del medicamento, el tamaño de partícula del medicamento y la concentración del medicamento en la matriz. La cantidad de polímero en relación al medicamento puede variar, en base en la velocidad de liberación deseada del medicamento y del polímero, su pesos molecular y excipientes que pueden estar presentes en la formulación. Preferiblemente, la cantidad de polímero es eficaz para proporcionar un período de liberación extendido deseado dentro del estómago en alimentación, de manera tal que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) sea de por lo menos una hora de duración mayor, preferiblemente por lo menos dos horas más y de manera más preferible por lo menos tres horas más en comparación con lo que se observa con formas de dosificación de liberación inmediada diseñadas para suministrar el mismo medicamento. De esta manera, las dosis requeridas al día se pueden reducir. No obstante, una consideración que compite es el deseo de liberar la mayor parte del medicamento en el estómago y el tracto G.l. superior lo que significa que la cantidad de polímero también debe ser eficaz para liberar la mayor parte o incluso la totalidad del medicamento antes de que el medicamento y/o la forma de dosificación pasen al tracto gastrointestinal inferior. De manera ideal, por lo menos 75% en peso, preferiblemente por lo menos 85% en peso y de manera más preferible por lo menos 90% en peso del medicamento se libera en el estómago, duodeno y tracto intestinal superior en las siguientes 2 a 10 horas, preferiblemente en las siguientes 4 a 9 horas, y de manera más preferible en las siguientes 4 a 6 horas después de su ingestión. Ambos objetivos en la presente se pueden obtener con facilidad con los agentes activos de manera que la ciprofloxacina muestre su efecto terapéutico por un período de tiempo que se extiende más allá de su vida media, lo que significa que únicamente se necesita una extensión pequeña del período de suministro del medicamento para reducir el número de dosis al día, por ejemplo, de un régimen de dosificación de dos veces al día a un régimen de dosificación de una vez al día.

Ahora se ha encontrado que se prefieren polímeros de peso molecular más elevado para proporcionar un perfil de liberación extendido deseado utilizando las formas de dosificación actuales. Los pesos moleculares adecuados generalmente están en el intervalo de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 20,000,000. Para medicamentos escasamente solubles, los polímeros tienen pesos moleculares preferiblemente en un intervalo de 5,000 a aproximadamente 8,000,000, de manera más preferible en el intervalo de 10,000 a aproximadamente 5,000,000. Para medicamentos hidrosolubles, los polímeros preferiblemente tienen pesos moleculares de por lo menos aproximadamente 10,000, pero el peso molecular utilizado variará con el polímero seleccionado. Por ejemplo, para la hidroxipropilmetilcelulosa el peso molecular mínimo puede ser tan bajo como 10,000, mientras que para los poli(óxidos de etileno) el peso molecular puede ser mucho mayor, del orden de 2,000,000 o mayor.

IV. Agentes activos Las formas de dosificación de la presente invención son eficaces para la administración continua y controlada de medicamentos que son capaces de actuar localmente dentro del tracto gastrointestinal o de manera sistémica por absorción en la circulación, vía la mucosa gastrointestinal. Las formas de dosificación retentivas gástricas tales como las que se describen y reclaman en la presente son particularmente útiles para la administración de medicamentos que son relativamente insolubles, están ionizados dentro del tracto gastrointestinal o requieren transporte activo. Los agentes activos preferidos para administración utilizando las formas de dosificación actuales son aquellos que tienen hidrosolubilidad aumentada en medio más ácido, es decir, aquellos cuya hidrosolubilidad se incrementa al disminuir el pH. Por ejemplo, un medicamento básico relativamente hidrofóbico que existe en forma de una base libre a pH aproximadamente neutro pero que se ioniza a un pH menor se puede esperar que muestre el perfil de solubilidad mencionado antes. La solubilidad acuosa del agente activo en un ambiente ácido no necesariamente es alta; el agente activo de hecho puede ser solo escasamente soluble a pH bajo, en la medida en que se encuentre incluso menos soluble, y de manera preferible sustancialmente insoluble en agua a un pH superior. Los agentes activos pueden ser ácidos, básicos o en forma de una sal de adición de ácido. Generalmente, el pH al cual el medicamento se vuelve sustancialmente insoluble está en el intervalo de 5 a 8, generalmente de 5 a 7.5. El agente activo administrado puede ser cualquier compuesto que sea adecuado para administración oral del medicamento; los ejemplos de las diversas clases de agentes activos que se pueden administrar utilizando las presentes formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: agentes analgésicos; agentes anestésicos, agentes antiartríticos; medicamentos para la respiración; agentes anticancerígenos; anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistaminas; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antünfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migraña; antinauseantes, agentes antineoplásicos; medicamentos antiparkinsonismos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosis; agentes contra la úlcera u otros agentes activos gastrointestinalmente; agentes antivirales; ansiolíticos; supresores del apetito; medicamentos para los desórdenes de atención deficiente (ADD) y de desorden de hiperactividad y atención deficiente (ADHD); preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de canal de calcio, agentes para SNC y vasodilatadores; bloqueadores ß y agentes antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; preparciones para la tos y el resfriado que incluyen descongestivos; diuréticos; materiales genéticos; remedios herbales; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucémicos; agentes inmunosupresores; inhibidores de leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; agentes nutricionales tales como vitaminas, aminoácidos y ácidos grasos esenciales; parasimpaticolíticos; medicamentos peptídicos; psicoestimulantes; sedantes; esteroides; simpaticomiméticos y tranquilizantes. Los medicamentos conocidos comúnmente que son sustancialmente insolubles o solo escasamente solubles en agua incluyen, a modo de ejemplo, los siguientes: Agentes gastrointestinalmente activos. Los agentes gastrointestinalmente activos son medicamentos preferidos particularmente que se pueden administrar utilizando las presentes formas de dosificación. Estos tipos de medicamentos incluyen agentes para inhibir la secreción de ácido gástrico, tales como los antagonistas de receptor H2 cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, los inhibidores de ATPasa dependiente de H+, K+ (también denominados como "inhibidores de la bomba de protones") omeprazol y lansoprazol, y antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio. También se incluyen dentro de este grupo general los agentes para tratar infecciones por Helicobacter pylorí (H. pylorí) tales como metronidazol, tinidazol, amoxicilina, claritromicina, tetraciclina, tiamfenicol y compuestos de bismuto (por ejemplo subcitrato de bismuto y subsalicilato de bismuto). Otros agentes gastrointestinal mente activos administrables utilizando las presentes formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a pentagastrina, carbenoxolona, polisacáridos sulfatados tales como sucralfato, prostaglandinas tales como misoprostol y antagonistas muscarínicos tales como pirenzepina y telenzepina. Se incluyen adicionalmente agentes antidiarreicos, agentes antiheméticos y agentes procinéticos tales como ondansetron, granisetron, metoclopramida, clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, tietilperazina, triflupromazina, domperidona, trimetobenzamida, cisaprida, motilin, loperamida, difenoxilato y octreotida. Agentes antimicrobianos. Estos incluyen: antibióticos de quinolona tales como ácido nalidíxico y particularmente antibióticos de quinolona fluorada tales como ciprofloxacina, clinafloxacina, enoxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, esparfloxacina y trovafloxacina; antibióticos de tetraciclina y compuestos relacionados (clortetraciclina, oxitetraciclina, demeciclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina, rolitetraciclina); antibióticos macrólidos tales como eritromicina, claritromicina y azitromicina; antibióticos de estreptogramina tales como quinupristina y dalfopristina; antibióticos ß-lactámicos que incluyen penicilinas (por ejemplo penicilina G, penicilina VK), penicilinas antiestafilocócicas (por ejemplo cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina y oxacilina), penicilinas de espectro ampliado (por ejemplo aminopenicilinas tales como ampicilina y amoxicilina y las penicilinas antipseudomonales tales como carbenicilina) y cefalosporinas (por ejemplo cefadroxil, cefepima, cefalexina, cefazolina, cefoxitina, cefotetano, cefuroxima, cefotaxima, ceftazidima, y ceftriazona) y carbapenems tales como imipenem, meropenem y aztreonam; antibióticos aminoglucósidos tales como estreptomicina, gentamicina, trobamicina, amicacina y neomicina; antibióticos glucopéptidos tales como teicoplanina; antibióticos de sulfonamida tales como sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol y sulfametoxazol; antimicobacerianos tales como isoniazida, rifampina, rifabutina, etambutol, pirazinamida, etionamida, aminosalicílico y cicloserina; agentes antimicóticos sistémicos tales como itraconazol, ketoconazol, fluconazol y amfotericina B; agentes antivirales tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, amantadina, interferón a, ribavirina y rimantadina; y agentes antimicrobianos diversos tales como cloramfenicol, espectinomicina, polimixina B (colistina), bacitracina, nitrofurantoina, mandelato de metenamina hipurato de metenamina. Agentes antidiabéticos. Estos incluyen, a modo de ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, ciglitazona, gliclazida, glipizida, glucagon, gliburida, miglitol, pioglitazona, tolazamida, tolbutamida, triampterina y troglitazona. Analgésicos: agentes analgésicos no opioides que incluyen apazona, etodolac, difenpiramida, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam y tolmetina; analgésicos opioides que incluyen alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, drocode, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, sufentanilo y tramadol. Agentes antünflamatorios. Los agentes antiinflamatorios incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo derivados de ácido propiónico como ketoprofeno, fluorbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, benoxaprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, alminoprofeno, butibufeno y fenbufeno; apazona; diclofenaco; difenpiramida; diflunisal; etodolaco; indometacina; ketorolaco; meclofenamato; nabumetona; fenilbutazona; piroxicam; sulindaco y tolmetina. Los agentes antiinflamatorios esteroides incluyen hidrocortisona, 21- monoésteres de hidrocortisona (por ejemplo 21 -acetato de hidrocortisona, 21-butirato de hidrocortisona, 21-propionato de hidrocortisona, 21-valerato de hidrocortisona, etc.), 17,21-diésteres de hidrocortisona (por ejemplo 17,21-diacetato de hidrocortisona, 17-acetato-21-butirato de hidrocortisona, 17,21-dibutirato de hidrocortisona, etc.), aclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona y metilprednisolona. Agentes anticonvulsivos. Los medicamentos anticonvulsivos adecuados (contra los ataques) incluyen, a modo de ejemplo, acetazolamida, carbamazepina, clonazepam, clorazepato, etosucimida, etotoina, felbamato, lamotrigina, mefenitoina, mefobarbital, fenitoina, fenobarbital, primidona, trimetadiona, vigabatrina, topiramato y las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas, como son bien conocidas, son útiles en muchas indicaciones que incluyen ansiedad, insomnio y náusea. Estimulantes del SNC y respiratorios. Los estimulantes del SNC y respiratorios también abarcan muchos agentes activos. Estos estimulantes incluyen, pero no se limitan a los siguientes: xantinas tales como cafeína y teofilina; anfetaminas tales como anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, dextroanfetamina, sulfato de dextroanfetamina, levanfetamina, clorhidrato de levanfetamina, metanfetamina y clorhidrato de metanfetamina; y estimulantes diversos tales como metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, modafinilo, premolina, sibutramina y clorhidrato de sibutramina. Agentes neurolépticos. Los medicamentos neurolépticos incluyen medicamentos antidepresivos, medicamentos contra la manía y agentes antipsicóticos, en donde el término medicamentos antidepresivos incluye: (a) los antidepresivos tricíclicos tales como amoxapina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina y trimipramina, (b) los inhibidores de recaptación de serotonina citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina, (c) inhibidores de monoamina oxidasa tales como fenelzina, trianilcipromina y (-)-selegilina y (d) otros antidepresivos "atípicos" tales como nefazodona, trazodona y venlafaxina y en donde los agentes contra la manía y antipsicóticos incluyen: (a) fenotiazinas tales como acetofenazina, maleato de acetofenazina, clorpromazina, clorhidrato de clorpromazina, flufenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flufenazina, decanoato de flufenazina, mesoridazina, besilato de mesoridazina, perfenazina, tioridazina, clorhidrato de tioridazina, trifluoperazina y clorhidarto de trifluoperazina, (b) tioxantenos tales como clorprotixeno, tiotixeno y clorhidrato de tiotixeno y (c) otros medicamentos heterocíclicos tales como carbamazepina, clozapina, dropehdol, haloperidol, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, molindona, clorhidrato de molindona, olanzapina, pimozida, quetiapina, rispiridona y sertindol. Los agentes hipnóticos y sedantes incluyen clometiazol, etinamato, etomidato, glutetimida, meprobamato, metilpryion, zolpidem y barbituratos (por ejemplo amobarbital, aproparbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopental).

Los ansiolíticos y tranquilizantes incluyen benzodiazepinas (por ejemplo alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepan, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam), buspirona, clordiazepóxido y droperidol. Los agentes anticancerígenos incluyen a agentes antineoplásicos Paclitaxel, docetaxel, camptotecina y sus análogos y derivados (por ejemplo 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, 10-hidroxicamptotecina, irinotecano, topotecano, 20-O- -glucopiranosil camptotecina), taxanos (bacatinas, cefalomanina y sus derivados), carboplatina, cisplatina, interferón-c(2A, interferón-a2B, interferón-aN3 y otros agentes de la familia de interferón, levamisol, altetramina, cladribina, tretinoino, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, mitotano, asparaginasa, porfimer, mesna, amistofina, inhibidores mitóticos que incluyen derivados de podofilotoxina tales como tenipósido y etopósido y alcaloides de vinca tales como vinorrelbina, vincristina y vinblastina. Agentes antihiperlipidémicos. Agentes que disminuyen los lípidos, o agentes "hiperlipidémicos" incluyen inhibidores de HMG-CoA, reductasa, tales como atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina y cerivastatina y otros agentes que disminuyen los lípidos tales como clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil y tacrina.

Agentes antihipertensivos. Estos incluyen amlodipina, benazepril, darodipina, dilitazem, diazóxido, doxazosina, enalapril, eposartan, Isartan, valsarían, felodipina, fenoldopam, fosinopril, ganabenz, guanadrel, guanetidina, guanfacina, hidralazlna, metirosina, minoxidililo, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, fenoxibenzamina, prazosina, quinapril, reserpina y terazosina. Preparaciones cardiovasculares. Las preparaciones cardiovasculares incluyen, a modo de ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (AGE) tales como enalapril, 1-carboximetil-3-1-carboxi-3-fenil-(1S)-propilamino-2,3,4,5-tetrahídro-1 H-(3S)-1-benzazepin-2-ona, ácido 3-(5-amino-1 -carbox¡-1 S-pent¡l)amino-2,3,4-5-tetrahidro-2-oxo-3S-1 H-1-benzazepin-1 -acético o monoclorhidrato de ácido 3-(1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propilam¡no)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)-benzazepin-1 -acético; glucósidos cardíacos tales como digoxina y digitoxina; inotropos tales como amrinona y milrinona; bloqueadores de canal de calcio tales como verapamil, nifedipina, nicardipeno, felodipina, isradipina, nimodipina, bepridil, amlodipina y diltiazem; bloqueadores ß tales como atenolo., metoproplol; pindolol, propafenona, propanolol, esmolol, sotalol, timolol y acebutolol; antiarrítmicos tales como moricizina, ibutilide, procainamida, quinidina, disopyramida, lidocaína, fenitoína, tocaínida, mexiletina, flecainida, encainida, bretilio y amiodarona; y agentes cardioprotectores tales como dexrazoxano y leucovorin; vasodilatadores tales como nitroglicerina y agentes diuréticos tales como hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torsemida, azosemida, muzolimina, piretanida y tripamida. Agentes antivirales. Los agentes antivirales que se pueden suministrar utilizando las presentes formas de dosificación incluyen agentes contra el herpes, aciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina, valaciclovir y vidarabina; agentes antirretovirales, didanosina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; y otros agentes antivirales tales como amantadina, ¡nterferón a, ribavirina y rimantadina. Esferoides sexuales. Los esferoides sexuales incluyen, en primer lugar progesteronas tales como acetoxipregnenolona, alilestrenol, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, desogestrel, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona (17a-etiniltestosterona), diacetato de etinodiol, acetato de fluorogestona, gestadena, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, 3-cetodesogestrel, Ievonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, normetisterona y progesterona. También se incluyen dentro de esta clase general los estrógenos, por ejemplo: estradiol (es decir, 1 ,3,5-estratrien-3,17p-diol o "17 -estradiol") y sus ésteres que incluyen las sales de estradiol de benzoato, valerato, cipionato, heptanoato, decanoato, acetato y diacetato; 17a-estradiol; etinilestradiol (es decir, 17a-etinilestradiol) y ésteres y éteres de los mismos, que incluyen 3-acetato de etinilestradiol y 3-benzoato de etinilestradiol; estriol y succinato de estriol; fosfato de poliestrol; estrona y sus ésteres y derivados que incluyen acetato de estrona, sulfato de estrona y sulfato de estrona y piperazina; quinestrol; mestranol; y estrógenos equinos conjugados. Los agentes androgénicos, que también se incluyen dentro de la clase general de esteroides sexuales, son medicamentos tales como los andrógenos que se presentan de manera natural androsterona, acetato de androsterona, propionato de androsterona, benzoato de androsterona, androstenediol, 3-acetato de androstenediol, 17-acetato de androstenediol, 3, 17-d ¡acetato de androstenediol, 17-benzoato de androstenediol, 3-acetato-17-benzoato de androstenediol, androstenediona, deshidroepiandrosterona (DHEA; también denominado "prasterona"), sulfato de deshidroepiandrosterona de sodio, 4-dihidrotestosterona (DHT; también denominado "estanolona"), 5a-dihidrotestosterona, dromostanolona, propionato de dromostanolona, etilestrenol, fenpropionato de nandrolona, decanato de nandrolona, furilproiponato de nandrolona, ciclohexanopropionato de nandrolona, benzoato de nandrolona, ciclohexanocarboxilato de nandrolona, oxandrolona, estanozolol y testosterona; ésteres farmacéuticamente aceptables de testosterona y 4-didrotestosterona, típicamente ésteres formados a partir del grupo hidroxilo presente en la posición C-17 que incluyen pero que no se limitan a enantato, propionato, cipionato, fenilacetato, acetato, isobutirato, buciclato, heptanoato, decanoato, undecanoato, caprato y ésteres de isocaprato; y derivados farmacéuticamente aceptables de testosterona tales como metiltestosterona, testolactona, oximetolona y fluoximesterona. Agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos. Los agonistas de receptores muscarínicos incluyen, a modo de ejemplo: ésteres de colina tales como acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol (carbamilmetilcolina), cloruro de betanecol, alcaloides naturales colinomiméticos y análogos sintéticos de los mismos que incluyen pilocarpina, muscarina McN-A-343, y oxotremorina. Los antagonistas de receptor muscarínico generalmente son alcaloides de belladona o análogos semisintéticos o sintéticos de los mismos tales como atropina, escopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina, ipratropio, metantelina, metoscopolamina y tiotropio. Medicamentos peptídicos. Los medicamentos peptídicos incluyen hormonas peptidilo como activina, amilina, angiotensina, péptido natriurético auricular (ANP), calcitonina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, péptido flanqueante de la parte N terminal de calcitonina, factor neurotrófico ciliar (CNTF), corticotropina (hormona adrenocorticotropina, ACTH), factor liberador de corticotropina (CRF o CRH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), hormona estimulante de folículos (FSH), gastrina, péptido inhibidor de gastrina (GIP), péptido liberador de gastrina, factor liberador de gonadotropina (GnRF o GNRH), factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF, GRH), gonadotropina coriónica humana (hCH), inhibina A, inhibinta B, insulina, hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), hormona estimulante de melanocitos a, hormona estimulante de melanocitos ß, hormona estimulante de melanocitos Y, melatonina, motilina, oxitocina (pitocina), polipéptido pancreático, hormona paratiroidea (PTH), lactógeno placentario, prolactina (PRL), factor inhibidor de liberación de prolactina (PIF), factor liberador de prolactina (PRF), secretina, somatotropina (hormona del crecimiento, GH), somatostatina (SIF, factor inhibidor de liberación de hormona del crecimiento, GIF), tirotropina (hormona estimulante de tiroides, THS), factor liberador de tirotropina (TRH o TRF), tiroxina, péptido intestinal vasoactivo (VIP) y vasopresina. Otros medicamentos peptidilo son las citocinas, por ejemplo el factor 4 estimulantes de colonias, factor neutrófico de unión de heparina (HBNF), interferón-a, interferón a-2a, ¡nterferón a-2b, interferón a-n3, interferón-ß, etc., interleucina-1 , interleucina-2, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-6, etc., factor de necrosis tumoral, factor a de necrosis tumoral, factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF), factor estimulador de colonias de macrofagos y granulocitos (GM-CSF), factor estimulador de colonia de macrofagos, midquina (MD) y timopoyetina. Otros medicamentos peptidilo que se pueden suministrar ventajosamente utilizando los presentes sistemas incluyen endorfinas (por ejemplo dermofina, dinorfina, a-endorfina, ß-endorfina, ?-endorfina, s-endorfina, [Leu5]encefalina, [Met5]encefalina, sustancia P), cininas (por ejemplo bradicinina, potenciador B, bradicinina potenciador C, calidina), análogos de LHRH (por ejemplo buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolide, lutrelina, nafarelina, triptorelina), y factores de coagulación tales como antitripsina a-i, macroglobulina a2, antitrombina III, factor I (fibrinógeno), factor II (protrombina), factor III (protrombina tisular), factor V (proacelerina), factor VII (proconvertina), factor VIII (globulina antihemofílica o AHG), factor IX (factor Christmas, componente plasmático de tromboplastina o PTC), factor X (factor de Stuart-Power), factor XI (antecedente de tromboplastina plasmática o PTA), factor XII (factor Hageman), cofactor II de heparina, calicreína, plasmina, plasminógeno, precalicreína, proteína C, proteína S y trombomodulina y combinaciones de los mismos. El material genético también se puede suministrar utilizando las presentes formas de dosificación, por ejemplo ácidos nucleicos, ARN, ADN, ARN recombinante, ADN recombinante, ARN antisentido, ADN antisentido, ribosimas, ribooligonucleótidos, desoxirribonucleótidos, ribooligonucleótidos antísentido y desoxirribooligonucleótidos antisentido. Los genes representativos incluyen aquellos que codifican para factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos, Bcl-2, regulador transmembranal de fibrosis cística, factor de crecimiento de nervios, factor de crecimiento humano, eritropoyetina, factor de necrosis tumoral e interleucina-2 así como genes de histocompatibilidad tales como HLA-B7. En contraste con muchas formas de dosificación erosionables, la poca variabilidad de las presentes formas de dosificación es particularmente importante para medicamentos escasamente solubles tales como fenitoina y carbamazepina, ambos medicamentos anticonvulsivos utilizados en el tratamiento de epilepsia, como se indica en lo anterior, y para los cuales, debido a la amplia variación en la absorción del medicamento de un paciente a otro, los doctores deben titular a sus pacientes individualmente para encontrar el régimen de dosificación adecuado (es decir, inocuo y eficaz). A este respecto, las formas de dosificación de la invención son útiles para un suministro más consistente de medicamentos escasamente solubles que tengan un índice terapéutico estrecho, es decir, medicamentos para los cuales la dosis tóxica no es significativamente mayor que la dosis eficaz. Las formas de dosificación de la presente invención son particularmente útiles para suministrar medicamentos directamente en el estómago por un período de tiempo extendido, por ejemplo cuando el medicamento se absorbe preferencialmente en el intestino delgado (por ejemplo ciprofloxacina) o para proporcionar acción continua únicamente local (no sistémica), por ejemplo cuando el medicamento es carbonato de calcio y el cual, cuando se incorpora en las formas de dosificación de la presente invención, se vuelve un antiácido no sistémico de liberación controlada. Las formas de dosificación también son útiles para suministrar medicamentos continuamente al estómago en la medida en que únicamente son solubles en dicha porción del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, las formas de dosificación de la presente invención son útiles para el suministro de carbonato de calcio u otras sales de calcio diseñadas para ser utilizadas como un antiácido o como un suplemento de la dieta para evitar osteoporosis. Las sales de calcio son solubles en el estómago pero no en el resto del tracto G.I., como resultado de la presencia del ácido en el estómago. Con las formas de dosificación convencionales, el tiempo de espera del agente suministrado en el estómago habitualmente se limita a únicamente aproximadamente 20 a 40 minutos, que a su vez resulta en una disponibilidad de calcio de solo aproximadamente 15 a 30%. Como una consecuencia, formas de dosificación extremadamente grandes (2.5 gramos), las cuales son difíciles para ingenr por los pacientes, son las que se utilizan comúnmente. En contraste, al proporcionar un suministro controlado por aproximadamente 4 a 9 horas, además dé la retención gástrica durante aproximadamente 2 a 12, y de manera preferible 4 a 9 horas, y de manera mucho más preferible de aproximadamente 4 a 6 horas, las formas de dosificación de la presente invención aseguran una biodisponibilidad más completa del calcio elemental a partir del medicamento administrado, es decir, carbonato de calcio. Esto resulta en una mayor probabilidad de que los pacientes reciban la dosis que se pretende y además, evita la necesidad de formas de dosificación imprácticamente grandes. Las formas de dosificación de la presente invención también son útiles para suministrar medicamentos para tratar desórdenes locales del estómago, tales como aquellos que son eficaces para erradicar Helicobacter pylorí (H. pylorí) del tejido de la submucosa del estómago, para tratar úlceras estomacales y duodenales, para tratar gastritis y esofagitis y para reducir el riesgo de carcinoma gástrico. Las formas de dosificación de la presente invención son particularmente útiles para las indicaciones anteriores debido a que proporcionan retención gástrica mejorada y liberación prolongada. En una modalidad preferida, una forma de dosificación de la invención comprenderá una combinación de: (a) bismuto (por ejemplo subsalicilato de bismuto), (b) un antibiótico tal como tetraciclina, amoxicilina, tiamfenicol o claritromicina y (c) un inhibidor de la bomba de protones, tal como omeprazol. Una combinación de subsalicilato de bismuto, tiamfenicol y omeprazol es una combinación preferida particularmente que se puede suministrar utilizando las formas de dosificación de la presente invención para la erradicación de H. pylori. Los medicamentos suministrados a partir de formas de dosificación que se suministran de manera controlada y que se retienen en el estómago, de acuerdo con la invención, dañan continuamente el estómago y la parte superior del intestino delgado -en particular, el duodeno- durante muchas horas. Estos sitios, particularmente la región superior del intestino delgado son los sitios de absorción más eficaz para muchos medicamentos. Al suministrar continuamente el medicamento en su sitio de absorción más eficiente, las formas de dosificación de la presente invención permiten un uso oral más eficaz de muchos medicamentos. Dado que las formas de dosificación en la presente invención proporcionan al medicamento con un medio de suministro continuo en vez de un suministro de entrada por pulsos relacionado con las formas de dosificación convencionales, resultan de su uso dos beneficios particularmente significativos: (1 ) una reducción en los efectos secundarios de uno o varios de los medicamentos; y (2) la capacidad de efectuar un tratamiento con una administración menos frecuente de uno o varios de los medicamentos que se utilicen. Por ejemplo, cuando se administra en una forma de dosificación convencional, un medicamento escasamente soluble, ciprofloxacina, un antibiótico administrado para tratar infecciones bacterianas tales como infecciones del tracto urinario, actualmente se suministra dos veces al día y con frecuencia está acompañado de efectos secundarios gastrointestinales tales como diarrea. No obstante, utilizando las formas de dosificación de la presente invención, se puede disminuir el número de dosis diarias a una con una menor incidencia de efectos secundarios. No obstante, la invención no se limita a formas de dosificación para suministrar medicamentos poco solubles. Los medicamentos que tengan hidrosolubilidad moderada a sustancial también se pueden suministrar utilizando las presentes formas de dosificación. Si es necesario se pueden incluir en una vesícula protectora o se pueden recubrir con un recubrimiento protector de manera que se impida una liberación demasiado rápida. Los medicamentos preferidos incluyen, sin limitación, clorhidrato de metformina, clorhidrato de vancomicina, captopril, enalopril o sus sales, lactobionato de eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de ticlopidina, amoxicilina, cefuroxima axetilo, cefaclor, clindamicina, doxifluridina, gabapentina, tramadol, clorhidrato de fluoxetina, aciclovir, levodopa, ganciclovir, bupropión, lisinopril, losarían y ásteres de ampicilina. Se prefieren particularmente los medicamentos como clorhidrato de metformina, gabapentina, lisinopril, enalopril, losartano y clorhidrato de sertalina. Cualquiera de los agentes activos mencionados en lo anterior también se puede administrar combinado utilizando las formas de dosificación actuales. Los ejemplos de productos combinados de medicamentos particularmente importantes incluyen, pero no se limitan a un inhibidor de ACE o un antagonista de angiotensina II combinado con un diurético. Los ejemplos específicos de inhibidores de ACE son captopril, lisinopropil o enalopril y los ejemplos de diuréticos incluyen triampterina, furosemida, bumetanida e hidroclorotiazida. De manera alternativa, cualquiera de estos diuréticos puede ser utilizado ventajosamente combinado con un agente bloqueador adrenérgico ß tal como propanolol, timolol o metoprolol. Estas combinaciones particulares son útiles en medicina cardiovascular y proporcionan ventajas de un costo reducido con respecto a la administración separada de los diferentes medicamentos, más la ventaja particular de efectos secundarios reducidos y un mejor cumplimiento del paciente. Por ejemplo, se ha demostrado que las dosis pequeñas de un diurético mas dosis pequeñas de un inhibidor de ACE o de un bloqueador ß proporciona los efectos aditivos de disminuir la presión sanguínea sin el efecto secundario aditivo de los dos juntos. Los medicamentos preferidos particularmente para administración utilizando las presentes formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a furosemida, gabapentina, losartano, budesonida y los antibióticos ciprofloxacina y minociclina. Los medicamentos pueden estar en forma de sales, ésteres u otros derivados. Por ejemplo, se pueden incorporar cicprofloxacina y minociclina como sales de adición de ácido tales como clorhidrato de ciprofloxacina y clorhidrato de minociclina, respectivamente. La carga de medicamento se puede expresar en términos de la fracción de volumen del medicamento en relación a la forma de dosificación total o, si la forma de dosificación es una tableta de dos capas o de tres capas, en términos de la fracción de volumen del medicamento en relación a la capa erosionable en la cual está contenido. La carga de medicamento en las formas de dosificación actuales está en el intervalo de aproximadamente 0.01 % a 80%, pero de manera preferible es relativamente elevada, es decir, de por lo menos aproximadamente 60%, de manera preferible en el intervalo de aproximadamente 60% a 80% de manera tal que la velocidad de erosión en esencia sea un elemento de control del medicamento.

V. Formas de dosificación, vesículas protectoras y recubrimientos Las formulaciones de esta invención típicamente están en forma de tabletas con matriz agente activo, o partículas de matriz/agente activo comprimidas en tabletas. Otras formulaciones contienen partículas de matriz/agente activo en cápsulas. El material encapsulante puede ser altamente soluble de manera que las partículas sean liberadas y dispersadas con rapidez en el estómago después de que se ha ingerido la cápsula. Tales formas de dosificación se preparan utilizando métodos convencionales conocidos por aquellos familiarizados en el campo de formulaciones farmacéuticas y que se describen en los textos pertinentes, por ejemplo, en Remington, mencionado antes. Las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación oral más convenientes en cuyos casos se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Las tabletas se pueden fabricar utilizando procedimientos y equipo de procesamiento de tabletas estándar. Un método para producir tabletas es por compresión directa de una composición particulada, en donde las partículas individuales de la composición están constituidas de una matriz de un polímero biocompatible, hidrofílico y erosionable que tienen al agente activo incorporado en las mismas, solo o combinado con uno o más portadores, aditivos o similares. Como una alternativa a la compresión directa, se pueden preparar las tabletas utilizando procedimientos de granulación en húmedo o de granulación en seco. Las tabletas también se pueden moldear en vez de ser comprimidas, comenzando con un material seguible de humedad o seguible de alguna otra manera y utilizando técnicas de moldeo por inyección o por compresión usando moldes adecuados colocados en una unidad de compresión. Las tabletas también se pueden preparar por extrusión en forma de una pasta, en un molde o para proporcionar un extruido que se va a "cortar" en tabletas. No obstante, se prefieren las técnicas de compresión y granulación, prefiriéndose particularmente la compresión directa. Las tabletas preparadas para administración oral de acuerdo con la invención y fabricadas utilizando la compresión directa, generalmente contendrán otros materiales tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizantes, solubilizantes, emulsificantes, tensioactivos, agentes que forman complejos, agentes colorantes y similares. Los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a una tableta y por lo tanto asegurar que la tableta permanezca intacta después de compresión. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a almidón (que incluye almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (que incluye sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo alginato de sodio y acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (que incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares) y Veegum. Se utilizan lubricantes para facilitar la fabricación de la tableta, promover el flujo de polvo e impedir el taponado de partículas (es decir, ruptura de partículas) cuando se libera la presión. Los lubricantes útiles son estearato de magnesio (en una concentración de 0.25% a 3% en peso, de manera preferible de aproximadamente 1.5% a 2.5% en peso), estearato de calcio, ácido esteárico y aceite vegetal hidrogenado (constituido preferiblemente de triglicéridos hidrogenados y refinados de los ácidos esteárico y palmítico en aproximadamente 1 % a 5% en peso, de manera más preferible menos de aproximadamente 2% en peso). Los desintegrantes son utilizados para facilitar la desintegración de la tableta, por lo que se incrementa la velocidad de erosión en relación a la velocidad de disolución y generalmente son almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados (por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada). Los rellenos incluyen, por ejemplo materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa pulverizada y celulosa microcristalina así como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio y sorbitol. Los mejoradores de solubilidad incluyen solubilizantes por sí mismos, emulsificantes y agentes que forman complejos (por ejemplo ciclodextrinas), que también se pueden incluir ventajosamente en las presentes formulaciones. Los estabilizantes, como es bien sabido en la técnica, se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del medicamento que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Como se indica en lo anterior, las partículas de agente activo/matriz polimérica de la invención también se pueden administrar en cápsulas empacadas. Las cápsulas adecuadas pueden ser duras o suaves y generalmente se elaboran de gelatina, almidón o un material celulósico, prefiriéndose las cápsulas de gelatina. Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas preferiblemente se sellan, por ejemplo con bandas de gelatina o similares. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, mencionado antes, el cual describe materiales y métodos para preparar sustancias farmacéuticas encapsuladas. Como se ha mencionado previamente, las formas de dosificación de la presente invención adicionalmente se pueden utilizar para suministrar un medicamento incorporado en una vesícula protectora y/o recubierto con un recubrimiento protector. Es decir, como se explica en la patente de E.U.A. No. 5,972,389 para Shell et al., mencionado antes, los medicamentos hidrosolubles se pueden volver sustancialmente insolubles o solo escasamente solubles cuando se incorporan en vesículas protectoras y/o se recubren con un recubrimiento protector. Las vesículas adecuadas incluyen, pero no se limita a liposomas y nanopartículas, por ejemplo nanoesferas, nanocápsulas y nanocristales constituidos de aminoácidos. Las vesículas también se pueden utilizar para solubilizar medicamentos que de otra manera presentarían solubilidad acuosa limitada. Al incorporar un medicamento ya sea en una vesícula protectora o un recubrimiento protector dentro de la forma de dosificación de la presente invención, los beneficios de la retención gástrica y la liberación gradual al tracto G.l. superior se combinan con las propiedades ventajosas de la vesícula o el recubrimiento. Las propiedades ventajosas relacionadas con el uso de vesículas protectoras y recubrimientos incluyen, por ejemplo, mejoramiento de la absorción del medicamento y/o alteración de la solubilidad del medicamento. En este contexto, el medicamento combinado con un agente se libera continua y gradualmente desde el sistema de retención gástrica para bañar el duodeno y el resto del intestino delgado de una manera prolongada la cual está determinada por la velocidad a la cual se erosiona el polímero. Los ejemplos de tales vesículas incluyen liposomas, los cuales pueden proteger e incorporar medicamento con el tiempo que abandona la forma de dosificación hasta que alcanza al sitio de absorción. Los métodos para preparar sistemas de medicamentos encapsulados en liposomas se conocen y se utilizan por los expertos en la técnica. Una discusión general, la cual incluye una bibliografía extensa respecto a los liposomas y métodos para su preparación, se puede encontrar en "Liposomes, A Practical Approach," R.R.C New, Ed., 1990. Los ejemplos adicionales de vesículas adecuadas incluyen sistemas microparticulados los cuales se ejemplifican por nanopartículas y microesferas proteinoides y de aminoácidos así como farmacosomas. Las nanopartículas incluyen, por ejemplo, nanoesferas, nanocápsulas y nanocristales. La estructura similar a matriz de la nanoesfera permite que el medicamento esté contenido ya sea dentro de la matriz o recubierto en el exterior. Las nanopartículas también pueden consistir de estructuras submicrométricas estabilizadas de medicamento con o sin aditivos tensioactivos o poliméricos. Las nanocápsulas pueden tener una cubierta de material polimérico y, al igual que las nanoesferas, el medicamento puede estar contenido dentro de la cubierta o puede recubrir el exterior. Los polímeros que se pueden utilizar para preparar las nanopartículas incluyen, pero no se limitan a poliacrilamida, poli(metacrilatos de alquilo), poli(cianoacrilatos de alquilo), poliglutaraldehído, poli(lactida-co-glicolida) y albúmina. Para detalles en relación a la preparación de nanopartículas, véase, por ejemplo, Allemann, E., et al., "Drug-Loaded Nanoparticles-Preparation Methods and Drug Targeting Issues," Eur. J. Pharm. Biopharm. 39(5):173-191 , 193.

Las formas de dosificación de la invención también se pueden formular como tabletas de dos capas, tabletas de tres capas, tabletas de cubierta y núcleo, prefiriéndose las tabletas de dos y de tres capas. En cualquiera de estas modalidades, en donde la forma de dosificación está constituida de dos o más regiones separadas cada una con funciones o atributos diferentes (por ejemplo, una tableta de dos capas en donde una capa es principalmente expandible y la otra capa es principalmente erosionable), se pueden suministrar dos o más medicamentos en dos o más regiones diferentes (por ejemplo en capas) en donde uno o varios de los polímeros en cada región están adecuados para proporcionar un perfil de disolución, erosión o liberación, tomando en consideración la solubilidad y el peso molecular del medicamento. Por ejemplo, una tableta de dos capas se puede preparar con un medicamento incorporado dentro de una capa susceptible de erosión y un segundo medicamento, el cual puede o no ser idéntico al primer medicamento, se incorpora dentro de la capa que se expande, o un medicamento único se puede incorporar dentro de la capa que se erosiona sin agente activo en la capa que se expande. Como otro ejemplo, se puede preparar una tableta de tres capas con dos capas exteriores que contienen medicamento, constituida de un polímero que es principalmente erosionable, y con una capa intermedia expandible entre los mismos. La función de la capa de expansión es proporcionar un tamaño de partícula suficiente durante el período completo de suministro del medicamento para promover la retención gástrica en el modo de alimentación. En otras modalidades, se puede incluir un medicamento en un recubrimiento para liberación inmediata.

VI. Dosificación y administración Los diferentes medicamentos tienen vidas medias biológicas diferentes, lo que determina su frecuencia de administración requerida (una vez al día, cuatro veces al día, etc.). Así, cuando se administran de manera conjunta dos o más medicamentos en una unidad de medicación convencional, con frecuencia se requiere un sacrificio poco favorable, lo que resulta en una dosis insuficiente de un medicamento y una dosis excesiva de otro. Una de las ventajas de las formas de dosificación de la presente invención es que se pueden utilizar para suministrar medicamentos múltiples sin que se generen dichos inconvenientes. Por ejemplo, en una modalidad alternativa, se proporciona una pluralidad de partículas esféricas, esferoidales o cilindricas que contienen medicamento, algunas de las partículas contienen una primera composición de medicamento/polímero diseñada para liberar el primer medicamento a su velocidad de duración ideal (dosis), mientras que las otras partículas contienen una segunda composición de medicamento/polímero diseñada para liberar el segundo medicamento en su velocidad y duración ideales. En esta modalidad, los polímeros o los valores de peso molecular poliméricos utilizados para cada uno de los medicamentos pueden ser iguales o diferentes. El control de la velocidad de liberación de los diferentes medicamentos también se puede obtener al combinar cantidades diferentes de cada una de las partículas de medicamento/polímero en una forma de dosificación común tal como una cápsula. Por ejemplo, cuando se combinan dos medicamentos en una cápsula elaborada a partir de cinco partículas, tres partículas pueden contener un medicamento y las otras dos partículas pueden contener al otro medicamento. Además, la invención proporciona formas de dosificación de partículas separadas, cada una constituida de polímeros que se pueden erosionar a velocidades diferentes. Como un resultado, las formas de dosificación en la presente invención adquieren una pluralidad de velocidades de suministro de medicamento. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender tres partículas, la primera y segunda contienen un polímero expandible que se erosiona y que suministra el medicamento durante un período de cuatro horas, la tercera contiene un polímero expandible que erosiona y que suministra el medicamento durante un período de 8 horas. A este respecto, las velocidades de erosión requisito se pueden obtener al combinar polímeros con velocidades de erosión diferentes, en una sola partícula. Además, la invención proporciona formas de dosificación de partículas separadas, algunas comprenden polímeros que se expanden, pero que no se erosionan y algunas comprenden polímeros que se expanden y se erosionan (con velocidades de erosión iguales o diferentes). Como un resultado, las formas de dosificación pueden adquirir una pluralidad de velocidades de suministro. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender tres partículas, la primera contiene un polímero expandióle que suministra medicamento durante un período de 8 horas, la segunda contiene un polímero expandible/erosionable que se erosiona y suministra medicamento durante un período de 4 horas, y la tercera contiene un polímero expandible/erosionable que se erosiona y suministra el medicamento durante un período de 6 horas. En este ejemplo, la forma de dosificación puede contener uno, dos o tres medicamentos diferentes. Los medicamentos que de otra manera son químicamente incompatibles cuando se formulan juntos se pueden suministrar simultáneamente por medio de partículas expandibles separadas contenidas en una forma de dosificación única. Por ejemplo, se puede resolver la incompatibilidad de aspirina y prednisolona con una forma de dosificación que comprenda una primera partícula expandible con un medicamento y una segunda partícula expandible con otro. De esta manera, ahora es posible la retención gástrica y el suministro simultáneo de una gran cantidad de medicamentos diferentes. La dosis de los medicamentos a partir de las formas de medicación convencionales se especifica en términos de la concentración del medicamento y la frecuencia de administración. En contraste, debido a que las formas de dosificación de la presente invención suministran un medicamento por medio de liberación controlada continua, una dosis del medicamento utilizado en los sistemas descritos se especifica por la velocidad de liberación del medicamento y por la duración de la liberación. La característica de suministro controlada y continuo del sistema permite: (a) una reducción en los efectos secundarios del medicamento, dado que únicamente se proporciona la concentración necesaria al paciente, y (b) una reducción en el número de dosis que se administran al día. Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en relación con las modalidades específicas preferidas de la misma, la descripción precedente así como los ejemplos que siguen están diseñados para ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a la cual pertenece la invención.

EJEMPLO 1 Se preparan formas de dosificación de medicamento que contiene clorhidrato de ciprofloxina en forma de tabletas comprimidas constituidas de partículas de matriz erosionable y expandible con el ingrediente activo en el mismo. Las partículas de matriz en las tabletas se formulan de manera que contienen, en una tableta de 950 mg, 582 mg de clorhidrato de ciprofloxacina (equivalente a 500 mg de ciprofloxacina), por lo menos un poli(óxido de etileno) (el número promedio de peso molecular se indica en lo siguiente), estearato de magnesio o ácido esteárico como lubricante y opcionalmente un aglutinante de poli(vinilpirrolidona) (PVP). La formulación de cada forma de dosificación es como sigue: Formulación GR-1 (capleta, 8.75 x 6.35 x 19.09 mm): 61.35% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina 14.78% en peso de PolyoxMRWSR N-60K 21.87% en peso PolyoxMR WSR N-80 2% en peso de ácido esteárico Formulación GR-2 (capleta, 8.75 x 6.43 x 19.09 mm): 61.35% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina 36.65% en peso de PolyoxMRWSR N-60K 2% en peso de ácido esteárico Formulación GR-3 (oval tablet, 10.05 x 7.15 x 18.05 mm): 61.66% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina 34.43% en peso de PolyoxMRWSR N-60K 1.9% en peso poli(vinilpirrolidona) (PVP) 2% en peso de estearato de magnesio Formulación de liberación inmediata (IR) (capleta, 8.75 x 6.35 x 19.09 mm): tableta de 500 mg de ciprofloxacina (CiproMR, obtenido de Bayer Corporation) Las primeras dos formulaciones se seleccionan en base en el perfil de desintegración con la esperanza de que una de las formulaciones se retenga y suministre ciprofloxacina en el estómago durante aproximadamente cuatro h. Estas dos formulaciones, así como la tableta de liberación inmediata se conforman en capletas. La tercera formulación tiene una forma de óvalo en vez de una capleta. La granulación de la formulación en óvalo utiliza una solución aglutinante de PVP en vez de un aglutinante PolyoxMR WSR N-60K. Los perfiles de liberación in vitro en las formas de dosificación se evaluaron utilizando la prueba de disolución USP y una prueba de desintegración USP. Específicamente, cada forma de dosificación se probó individualmente en un aparato II de disolución USP utilizando la prueba de disolución USP descrita en USP 24 - NF 19, suplemento 4, sección 71 1 , utilizando 900 mi de agua desionizada en un recipiente de 1 litro, cubiertas que impiden la evaporación, una velocidad de paleta de 100 rpm y, para propósitos de comparación, una velocidad de paleta de 30 rpm. La prueba de desintegración se lleva a cabo en un aparato de desintegración USP (carrera de 55 mm a 30 carreras/min) con discos ranurados colocados. Se determinaron las propiedades farmacocínéticas in vivo al administrar una tableta a cada uno de tres sujetos humanos en los siguientes 5 minutos después del consumo de un alimento estandarizado de 350 calorías con alta concentración de grasas. Se midió la absorción de ciprofloxacina por excreción urinaria mostrada en intervalos de tiempo de 0, 1 , 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas y todas las emisiones urinarias hasta las 48 horas después de la dosificación, reconectadas en intervalos de 12 horas. Aproximadamente 3 horas después, los sujetos consumieron un refrigerio estandarizado.

El cuadro 1 y las figuras 1 y 2 resumen las características de liberación in vitro para las cuatro formas de dosificación.

CUADRO 1 Características de Liberación In Vitro El cuadro 2 resume la tasa de excreción urinaria máxima de ciprofloxacina a partir de los sujetos en las pruebas in vivo. En general, la tasa de excreción urinaria máxima es menor para todas las formas de dosificación GR en comparación con la tableta de liberación inmediata, y de hecho disminuye al aumentar el perfil de liberación in vivo. Por otra parte, el tmax para las formas de dosificación GR es más del doble en comparación con la forma de dosificación de liberación inmediata, lo que indica un perfil de liberación extendido in vivo.

CUADRO 2 Resumen de Resultados Individuales En el cuadro 3 se muestra la biodisponibilidad relativa promedio para las cuatro formas de dosificación. Se mide la dosis de la tableta de liberación inmediata la cual es de 519 mg de ciprofloxacina por tableta, en vez de los 500 mg etiquetados. Tomando en consideración esto, la biodisponibilidad relativa de las capletas GR-1 y GR-2 es equivalente con la de una tableta de liberación inmediata.

CUADRO 3 Resumen de Biodisponibilidad y Resultados de tmay Las figuras 3 y 4 muestran la diferencia en la absorción a partir de las cuatro formas de dosificación en los tres sujetos. Como se puede ver, las formas de dosificación GR muestran perfiles de liberación extendidos y los ABC generalmente son comparables con los de la tableta IR.

EJEMPLO 2 Los resultados del estudio ¡n vivo anterior indican que el perfil de liberación de la forma de dosificación GR se puede optimizar para aprovechar el tiempo promedio de residencia gástrico. Los resultados individuales de los tres sujetos muestran un alto grado de variabilidad, debido en parte a la variabilidad de la velocidad de liberación de medicamento desde la tableta (es decir, la diferencia entre los perfiles de liberación de desintegración y de disolución). Para minimizar la variabilidad entre un paciente y otro, se modificaron las formulaciones de manera que el perfil de liberación in vitro que se obtiene utilizando una prueba de desintegración se aproxime al perfil de liberación de disolución.

Los procedimientos de evaluación fueron los mismos a los descritos en lo anterior, y las formulaciones junto con los símbolos utilizados en la figura 5 fueron los resultados que se graficaron y son los siguientes: Cuadros, línea continua: Resultados de prueba de disolución para 81.62% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 13.86% en peso PolyoxMR WSR N-60K, 2.52% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio. Dimensiones de la tableta de 10.03 x 5.94 x 16.09 mm, peso de la tableta de 666 mg (con 544 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 6. Cuadros, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para 81.62% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 13.86% en peso PolyoxMR WSR N-60K, 2.52% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio. Dimensiones de la tableta de 10.03 x 5.94 x 16.09 mm, peso de la tableta de 666 mg (con 544 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 6. Triángulo, línea continua: Resultados de prueba de disolución para 69.38% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 11.78% en peso Polyox R WSR N-60K, 15% en peso de celulosa microcristalina (MCC), 2.14% en peso de PVP, 1.7% en peso de estearato de magnesio. Las dimensiones de la tableta son 0.03 x 5.76 x 16.06 mm, el peso de la tableta es de 800 mg (con 555 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 6. Triángulo, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para 69.38% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 11.78% en peso PolyoxMR WSR N-60K, 15% en peso de celulosa microcristalina (MCC), 2.14% en peso de PVP, 1.7% en peso de estearato de magnesio. Las dimensiones de la tableta son de 10.03 x 5.76 x 6.06 mm, el peso de la tableta es de 800 mg (con 555 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 6. Círculos, línea continua: Resultados de prueba de disolución para 61.35% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 14.78% en peso PolyoxMR WSR N-60K, 21.87% en peso de PolyoxMR WSR N-80, 2.0% en peso de ácido esteárico. Las dimensiones de la tableta son 8.75 x 6.45 x 19.01 mm, el peso de la tableta es de 901 mg (con 553 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3. Círculos, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para 61.35% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 14.78% en peso Polyox R WSR N-60K, 21.87% en peso de Polyox R WSR N-80, 2.0% en peso de ácido esteárico. Las dimensiones de la tableta son de 8.75 x 6.45 x 19.01 mm, el peso de la tableta es de 901 mg (con 553 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3. X. línea continua: Resultados de prueba de disolución para 60.82% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 9% en peso PolyoxMR 301 , 25.65% en peso de PolyoxMR WSR N-80, 2.53% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio. Las dimensiones de la tableta son de 12.04 x 6.24 x 19.06 mm, el peso de la tableta es de 909 mg (con 553 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3. X' línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para 60.82% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 9% en peso PolyoxMR 301 , 25.65% en peso de Polyox K WSR N-80, 2.53% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio. Las dimensiones de la tableta son de 12.04 x 6.24 x 19.06 mm, el peso de la tableta es de 909 mg (con 553 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3. La formulación que contiene 13.86% en peso de PolyoxMR N-60K muestra un perfil de desintegración de 3-4 horas y un perfil de disolución de aproximadamente 9 horas. Cuando se incrementa el tamaño de la tableta a 900 mg, la proporción de medicamento respecto a Polyox R N-60K se mantiene constante (utilizando MCC como material de relleno), el incremento en el tamaño de la tableta resulta en una tasa de liberación más lenta, tanto para la desintegración (aproximadamente 5 horas) como para la disolución (76% a las 8 horas). La formulación que contiene 9% de PolyoxMR 301/25.65% de Polyox R N-80 muestra una velocidad de desintegración más rápida de 2-3 horas y un perfil de liberación de disolución de aproximadamente 8 horas. La presencia de PolyoxMR N-80 parece actuar como un desintegrante de tableta eficaz, mientras que PolyoxMR 301 proporciona integridad de la tableta. Además, aunque PolyoxMR 301 impide que la tableta se desintegre demasiado rápidamente, Polyox R N-80 permite la liberación por difusión desde la matriz de la tableta. La figura 6 resume los datos obtenidos con tabletas de clorhidrato de ciprofloxacina de dos y de tres capas. Las tabletas de dos capas contienen una capa activa y una capa de expansión de 300 mg (Polyox R 303). Las tabletas de 3 capas contienen capas activas en la parte superior en inferior con una capa de 300 mg de Polyox R 303 en la parte media. Los procedimientos de evaluación fueron los mismos a los descritos en lo anterior y las formulaciones junto con los símbolos utilizados en la figura 6 que son los resultados que se grafican, fueron los siguientes: Círculos, línea continua: Resultados de prueba de disolución para una tableta de dos capas, en donde la capa uno contiene 60.67% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 34.8% en peso de Polyox R WSR N-80, 2.53% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio y la capa dos contiene 300 mg de PolyoxMR 303. La tableta pesa 1213 mg (con 554 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), las dimensiones de la tableta son 12.02 x 7.85 x 9.03 mm, N = 3. Círculos, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para una tableta de dos capas, en donde la capa uno contiene 60.67%o en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 34.8% en peso de PolyoxMR WSR N-80, 2.53%o en peso de PVP, 2.0%> en peso de estearato de magnesio y la capa dos contiene 300 mg de PolyoxMR 303. La tableta pesa 1213 mg (con 554 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), las dimensiones de la tableta son 12.02 x 7.85 x 9.03 mm, N = 3. Triángulo, línea continua: Resultados de prueba de disolución para una tableta de dos capas, en donde la capa uno contiene 60.67% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 25% en peso de PolyoxMR WSR N-80, 9.8% en peso de AvicelMR PH-101 (MCC), 2.53% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio y la capa dos contiene 300 mg de PolyoxMR 303. La tableta pesa 1217 mg (con 556 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), las dimensiones de la tableta son 12.03 x 7.79 x 19.05 mm, N = 3. Triángulo, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para una tableta de dos capas, en donde la capa uno contiene 60.67% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 25% en peso de PolyoxMR WSR N-80, 9.8% en peso de AvicelMR PH-101 (MCC), 2.53% en peso de PVP, 2.0% en peso de estearato de magnesio y la capa dos contiene 300 mg de PolyoxMR 303. La tableta pesa 1217 mg (con 556 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), las dimensiones de la tableta son 12.03 x 7.79 x 19.05 mm, N = 3. X, línea continua: Resultados de prueba de disolución para una tableta de tres capas con capas exteriores cada una con 46.08% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 10% en peso de PolyoxMR 301 , 40% en peso PolyoxMR WSR N-80, 1.92% en peso de PVP y 2.0% en peso de estearato de magnesio y la capa media contiene 300 mg de PoiyoxMR 303. Las dimensiones de la tableta son 12.00 x 6.36 x 19.03 mm, el peso de la tableta es de 901 mg (554 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3. X, línea discontinua: Resultados de prueba de desintegración para una tableta de tres capas en donde las capas exteriores contienen cada una 46.08% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 10% en peso de PolyoxMR 301 , 40% en peso PolyoxMR WSR N-80, 1.92% en peso de PVP y 2.0% en peso de estearato de magnesio y la capa media contiene 300 mg de PolyoxMR 303. Las dimensiones de la tableta son 12.00 x 6.36 x 19.03 mm, el peso de la tableta es de 901 mg (con 554 mg de clorhidrato de ciprofloxacina), N = 3.

EJEMPLO 3 Se fabrican dos formulaciones de 500 mg de tabletas retentivas gástricas de clorhidrato de ciprofloxacina bajo condiciones GMP en MDS Pharma Services (Tampa, FL). Para asegurar que la ciprofloxacina no se suministre al colon, se diseña un período de liberación de medicamento al 90% en una prueba de dilución tipo I USP (HCI 0.1 N, 100 rpm, pH = 1 ) el cual es de aproximadamente 6 horas. Dado que la retención y la liberación del medicamento representan un equilibrio entre la expansión y la erosión, respectivamente, se seleccionaron dos formulaciones. Una formulación involucra tableteado convencional (GR-A) y la otra se expande en un grado mayor para asegurar retención, pero es más difícil de fabricar (GR-B). Se utilizaron las tabletas de liberación inmediata (500 mg, CiproMR, Bayer) como se obtienen. Las composiciones de GR-A y GR-B se proporcionan en lo siguiente. GR-A: 74-26% en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 20% en peso de PolyoxMR 1 05, 4.74% en peso de PVP, 1.0% en peso de estearato de magnesio. Las dimensiones de las tabletas son 10.1 x 6.5 x 18.1 mm, el peso de la tableta es de 796 mg (con 508 mg de ciprofloxacina).

GR-B: Capa 1 : 59.41 % en peso de clorhidrato de ciprofloxacina, 35.8% en peso de PolyoxMR WSR-N80, 3.79% en peso de PVP, 0.99% en peso de estearato de magnesio. Capa 2: 300 mg de PolyoxMR 303. Las dimensiones de las tabletas son 12.05 x 7.9 x 19.05 mm, el peso de la tableta es de 1280 mg (con 500 mg de ciprofloxacina). Formulación de liberación inmediata (IR) (capleta de 8.75 x 6.35 x 19.09 mm): tableta de 500 mg de ciprofloxacina (CiproMR, obtenida de Bayer Corporation) En la figura 7 se grafican los perfiles de disolución de desintegración que se obtienen in vitro, como se describe en el ejemplo 1. Se repite el procedimiento utilizando medio amortiguado con bicarbonato (pH = 6.8) en vez de una solución de HCI 0.1 N y los resultados se grafican en la figura 8. El procedimiento se repite sustancialmente utilizando fluido intestinal simulado de mamífero (mSIF) en vez de la solución de HCI 0.1 N y el cuadro 4 muestra el por ciento de liberación de ciprofloxacina a partir de la formulación GR-A a la 1 y 6 horas. La formulación GR-A representa un sistema de 6 horas con más de 90% de liberación de medicamento en HCI 0.1 N.

CUADRO 4 Disolución de Tabletas GR-A de Ciprofloxacina Se realiza una prueba analítica respecto a la solubilidad de ciprofloxacina en tres soluciones diferentes, agua desionizada (DI), mSIF y solución amortiguada con bicarbonato. Se agrega clcloproxacina a cada solvente gradualmente hasta que la solución se satura. Después cada mezcla se centrifuga y se analiza la concentración de ciprofloxacina en el sobrenadante por cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados se proporcionan en el cuadro 5.

CUADRO 5 Solubilidad de Clorhidrato de Ciprofloxacina Se encontró que la ciprofloxacina es muy insoluble tanto en mSIF como en solución amortiguada con bicarbonato (pH = 6.8).

EJEMPLO 4 Se compararon la farmacocinética de las dos formulaciones de tabletas retentivas gástricas de clorhidrato de ciprofloxacina y la tableta de liberación inmediata (CiproMR 500 mg base) en 15 voluntarios sanos. La retención en el estómago en el modo de alimentación se basa en la expansión polimérica y la liberación del medicamento se basa en la erosión polimérica. Se observaron los perfiles de liberación extendida para las tabletas retentivas gástricas con una biodisponibilidad comparable para la tableta de liberación inmediata. Se llevó a cabo un estudio cruzado aleatorizado de etiqueta abierta de 3 vías, de una sola dosis bajo GCP en 15 voluntarios sanos en las instalaciones AAI en Neu-Ulm, Alemania. Todos los tratamientos se administraron en los siguientes 5 minutos después de un desayuno de 500 calorías, moderado en grasas. Hubo un período de 5 días de depuración entre tratamientos. A todos los voluntarios se les sometió a un análisis sistemático y firmaron las formas donde dan su anuencia con conocimiento antes de incluirlo en el estudio. Se tomaron muestras de plasma a las 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 y 24 horas después de la dosificación. Se recolectó orina después de 36 horas. Se analizó ciprofloxacina en plasma y orina por CLAR. Se calcularon los parámetros no partimentales para los datos de plasma. Las diferencias estadísticas se detectaron por ANOVA (p < 0.05). En el cuadro 6 se presenta la media ± D.E. para los parámetros farmacocinéticos para cada tratamiento. No existen diferencias estadísticas en la ABC entre los tratamientos. Las biodisponibilidades medias de las dos tabletas retentivas gástricas es aproximadamente 90% en relación con la tableta de liberación inmediata. Se detectaron diferencias estadísticas en término de una reducción de la Cmax y una tmax mayor para las tabletas retentivas gástricas en comparación con la tableta de liberación inmediata. No se observador diferencias estadísticas entre las dos tabletas retentivas gástricas. Ambas tabletas retentivas gástricas proporcionan perfiles de plasma de liberación prolongada sin pérdida significativa de biodisponibilidad. Los perfiles de plasma en términos de concentraciones plasmáticas versus tiempo se graficaron en la figura 9. En este estudio se observa una tendencia hacia una menor variabilidad con la tableta GR-B, pero esta diferencia se encuentra dentro de la variación experimental. La variación entre sujetos en el suministro tanto de tabletas retentivas gástricas es comparable con la variación para la tableta de liberación inmediata.

CUADRO 6 Parámetros PK no Compartimentales para Tratamientos p < 0.001 La totalidad de los tratamientos fueron bien tolerados y las reacciones adversas fueron moderadas y no parecen relacionarse con el medicamento. Ambas tabletas retentivas gástricas proporcionan una duración extendida de perfiles plasmáticos para ciprofloxacina y tienen biodisponibilidad comparable con la tableta de liberación inmediata.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación oral de liberación sostenida para suministrar un agente farmacológicamente activo al estómago, duodeno e intestino delgado superior de un paciente con suministro restringido al tracto intestinal inferior y colon, la forma de dosificación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológicamente activo que se incorpora en una matriz de por lo menos un polímero biocompatible e hidrofílico que: (a) se expande en presencia de agua en fluido gástrico de manera que el tamaño de la forma de dosificación se incrementa lo suficiente para proporcionar retención gástrica de la forma de dosificación en el estómago de un paciente en quien se ha inducido el modo de alimentación; y (b) se erosiona gradualmente dentro del tracto gastrointestinal durante un período de tiempo determinable, en donde la proporción de la velocidad de erosión ER obtenido ¡n vitro para la forma de dosificación utilizando el equipo de prueba de desintegración USP para la determinación de la velocidad de disolución DR obtenido in vitro para la forma de dosificación utilizando e! equipo de prueba de disolución USP está en un intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 5:1. 2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción de ER respecto a DR está en un intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 3:1. 3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la proporción de ER respecto a DR está en un intervalo de aproximadamente 1.3:1 a aproximadamente 2:1. 4. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la proporción de ER respecto a DR está en un intervalo de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 2:1. 5. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo está en un intervalo de aproximadamente 0.01 % a 80% en volumen. 6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo representa por lo menos 60% de la forma de dosificación en volumen. 7. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo representa aproximadamente 60% a 80% de la forma de dosificación en volumen. 8. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, posterior a la administración oral a un paciente en el modo de alimentación, la forma de dosificación se retiene en el tracto gastrointestinal superior por un período de tiempo de aproximadamente 2 a 12 horas. 9. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque, posterior a la administración oral a un paciente en el modo de alimentación, la forma de dosificación se retiene en el tracto gastrointestinal superior por un período de tiempo de aproximadamente 4 a 9 horas. 10. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque por lo menos 75% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 11. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque por lo menos 85% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 12.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque por lo menos 75% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque por lo menos 85% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 14. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos 90% en peso de la forma de dosificación se desintegra in vitro en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 12 horas utilizando el equipo de prueba de desintegración USP, y por lo menos 90% del medicamento se libera in vitro en menos de 25 horas utilizando el equipo de prueba de disolución USP. 15. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque por lo menos 90% en peso de la forma de dosificación se desintegra in vitro en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 10 horas utilizando el equipo de prueba de desintegración USP, y por lo menos 90% del medicamento se libera in vitro en menos de 20 horas utilizando el equipo de prueba de disolución USP. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos 90% en peso de la forma de dosificación se desintegra in vitro en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 9 horas utilizando el equipo de prueba de desintegración USP, y por lo menos 90% del medicamento se libera in vitro en menos de 16 horas utilizando el equipo de prueba de disolución USP. 17. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la solubilidad acuosa del agente activo disminuye al aumentar el pH. 18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el agente activo es ligeramente soluble a soluble en agua a un pH en el intervalo de 1 a 4, pero se vuelve sustancialmente insoluble en agua a un pH superior de aproximadamente 5. 19. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el agente activo es ligeramente soluble a soluble en agua a un pH en el intervalo de 1 a 2, pero se vuelve sustancialmente insoluble en agua a un pH en el intervalo de aproximadamente 5 a 8. 20. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el agente activo es ligeramente soluble en agua en un pH en el intervalo de 1 a 2, pero se vuelve sustancialmente insoluble en agua en un pH en el intervalo de aproximadamente 5 a 7.5. 21. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos un polímero hidrofílico biocompatible se selecciona del grupo que consiste de: óxidos de polialquileno; polímeros celulósicos; polímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico y ésteres de los mismos; polímeros de anhídrido maleico; ácido polimaléico; poli(acrilamidas); poli(alcoholes olefínicos); poli(N-vinil lactamas); polioles, sacáridos polioxietilados; polioxazolinas; polivinilaminas; acetatos de polivinilo; poliiminas; almidón y polímeros basados en almidón; hidrogeles de poliuretano; quitosana; goma de polisacárido; zeina; polímeros basados en goma laca y copolímeros y mezclas de los mismos. 22.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque por lo menos un polímero hidrofílico biocompatible es un polímero o copolímero de óxido de polialquileno, un polímero celulósico, una goma o una mezcla de los mismos. 23.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque por lo menos un polímero hidrofílico biocompatible es un óxido de polialquileno que se selecciona del grupo que consiste de poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno) y mezclas de los mismos. 24.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque por lo menos un polímero hidrofílico biocompatible es poli(óxido de etileno) opcionalmente en mezcla con poli(óxido de etileno-co-óxido de propileno). 25.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos un polímero hidrofílico biocompatible tiene un número promedio de peso molecular en el intervalo de aproximadamente 5,000 y 20,000,000. 26 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo es ciprofloxacina o una sal de adición de ácido del mismo. 27.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el agente activo es clorhidrato de ciprofloxacina. 28. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo es una sustancia para erradicar a el Helicobacter pylori. 29. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la sustancia para erradicación se selecciona del grupo que consiste de subsalicilato de bismuto, citrato de bismuto, amoxicilina, tetraciclina, minociclina, doxiciclina, claritromicina, tiamfenicol, metronidazol, omeprazol, ranitidina, cimetidina, famotidina y combinaciones de las mismas. 30.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque la sustancia de erradicación es subsalicilato de bismuto. 31. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo está contenido dentro de una vesícula. 32. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque la vesícula se selecciona del grupo que consiste de liposomas, nanopartículas, microesferas protenoides y de aminoácidos y farmacosomas. 33.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la vesícula está constituida de una nanopartícula. 34. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la nanopartícula es una nanoesfera, un nanocristal o una nanocápsula. 35. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el agente activo es hidrosoluble pero se vuelve escasamente hidrosoluble por la vesícula. 36. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación está constituida de una tableta. 37.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosificación está constituida de una cápsula. 38.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo incorporada en una matriz de por lo menos un polímero biocompatible e hidrofílico, que; (a) se expande en presencia de agua en fluido gástrico de manera que el tamaño de la forma de dosificación se incrementa lo suficiente para proporcionar retención gástrica de la forma de dosificación en el estómago de un paciente en quien se ha inducido el modo de alimentación; y (b) se erosiona gradualmente dentro del tracto gastrointestinal durante un período de tiempo determinable, para preparar una forma de dosificación oral de liberación sostenida para suministrar un agente farmacológicamente activo al tracto gastrointestinal superior de un paciente durante un período de tiempo extendido mientras se minimiza el suministro al tracto gastrointestinal inferior y colon, en donde la proporción de la velocidad de erosión ER obtenido in vitro para la forma de dosificación utilizando el equipo de prueba de desintegración USP para la determinación de la velocidad de disolución DR obtenido in vitro para la forma de dosificación utilizando el equipo de prueba de disolución USP está en un intervalo de aproximadamente 1 .2:1 a aproximadamente 5:1 . 39.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde la forma de dosificación se retiene en el tracto gastrointestinal superior por un período de tiempo de aproximadamente 2 a 12 horas. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde la forma de dosificación se retiene en el tracto gastrointestinal superior por un período de tiempo de aproximadamente 4 a 9 horas en modo de alimentación. 41 . - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde por lo menos 75% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 42. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde por lo menos 85% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde por lo menos 75% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde por lo menos 85% en peso del agente activo se libera dentro del período de tiempo. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de! agente activo está en un intervalo de aproximadamente 0.01 % a 80% en volumen. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo representa por lo menos 60% de la forma de dosificación en volumen. 47. - El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo representa aproximadamente 60% a 80% de la forma de dosificación en volumen. 48. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el agente activo es un antibiótico. 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de ciprofloxacina, minociclina y sales de adición de ácido de los mismos. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el agente activo es ciprofloxacina. 51. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el agente activo es clorhidrato de ciprofloxacina. 52. El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el agente activo es minociclina. 53. - El uso como se reclama en la reivindicación 49, en donde el agente activo es clorhidrato de minociclina. 54. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste de furosamida, gabapentina, losartano y budesonida. 55. - El uso de la forma de dosificación de la reivindicación 26, para preparar un medicamento para tratar a un paciente humano quien padece de una infección bacteriana que responde a la administración oral de ciprofloxacina. 56.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde la forma de dosificación es administrable una vez al día. 57. - El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde la infección bacteriana es infección con complejo de micobacterium avium, Pseudomonas, Shigella, Salmonella, E. coü toxigénica, Campylobacter, Enterobacter o Bacillus anthracis. 58. - Un método para seleccionar una forma de dosificación de liberación controlada utilizada para administración a un paciente de manera que la forma de dosificación tendrá un perfil de liberación de medicamento predeterminado in vivo, el método comprende: (a) preparar una pluralidad de formas de dosificación candidatas diferentes cada una constituida de un polímero biocompatible e hidrofílico y un agente farmacológicamente activo incorporado en el mismo; (b) obtener la velocidad de erosión ER in vitro para cada forma de dosificación candidata utilizando el equipo de prueba de desintegración USP; (c) obtener la velocidad de disolución DR in vitro para cada forma de dosificación candidata utilizando el equipo de prueba de disolución USP, y (d) seleccionar para administración a un paciente aquella forma de dosificación en donde la proporción de ER respecto a DR está en un intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 5:1. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el inciso (d) comprende seleccionar una forma de dosificación que tienen una proporción de ER respecto a DR que está en el intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 3:1. 60. - El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el inciso (d) comprende seleccionar una forma de dosificación que tienen una proporción de ER respecto a DR que está en el intervalo de aproximadamente 1.3:1 a aproximadamente 2:1. 61. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el inciso (d) comprende seleccionar una forma de dosificación que tienen una proporción de ER respecto a DR que está en el intervalo de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 2:1.