WO2002024164A2 - Procede de granulation par extrusion basse pression - Google Patents

Procede de granulation par extrusion basse pression Download PDF

Info

Publication number
WO2002024164A2
WO2002024164A2 PCT/FR2001/002948 FR0102948W WO0224164A2 WO 2002024164 A2 WO2002024164 A2 WO 2002024164A2 FR 0102948 W FR0102948 W FR 0102948W WO 0224164 A2 WO0224164 A2 WO 0224164A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
granules
active material
extrusion
carried out
granulation
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/002948
Other languages
English (en)
Other versions
WO2002024164A3 (fr
Inventor
Stéphane MARTIN-LETELLIER
Jean-Claude Le Thiesse
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to EP01974395A priority Critical patent/EP1318789A2/fr
Priority to AU2001293919A priority patent/AU2001293919A1/en
Priority to US10/380,954 priority patent/US20040013735A1/en
Publication of WO2002024164A2 publication Critical patent/WO2002024164A2/fr
Publication of WO2002024164A3 publication Critical patent/WO2002024164A3/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the field of the invention is the formulation of active principle (s) and in particular pharmaceutical (s) in the form of granules capable of compression.
  • the active pharmaceutical ingredients are formulated in the form of tablets.
  • a significant number of the active pharmaceutical ingredients are not in themselves directly compressible materials.
  • the most common preliminary transformation is the granulation of active ingredients.
  • Granulation is generally a technique which makes it possible to increase the granulometry of a powder. More specifically, it aims to transform pulverulent solids into aggregates of varying size more or less resistant and more or less porous, which are called granules.
  • the wet route the melt route
  • dry granulation is generally preferred for products capable of acquiring cohesion between particles under constraint, for example by roller compaction of a mixture of ingredients.
  • Molten granulation is generally used for thermally stable products for which granules with low porosity are sought, for example by flaking of molten active principles or by extrusion of an active principle suspended in a molten excipient (polymer, body bold, ).
  • wet granulation requires the addition of a solution to the mixture of ingredients which is intended to act as a binder so as to agglomerate between them the individual particles.
  • This agglomeration is obtained by bringing the individual particles together by mechanical energy and by the formation of capillary bridges of the binder solution between these individual particles.
  • This third route therefore generally involves carrying out a consecutive drying step.
  • the present invention relates more particularly to granulation by the so-called wet route and aims more particularly to propose a new route for preparing granules suitable for direct compression.
  • the shaping of a pulverulent active material in the form of a tablet involves the following steps. First of all, the various active ingredients and excipients are mixed. This mixture is then formulated in the form of granules using various technologies, such as, for example, mixers (fast or high shear), fluidized beds or even atomizers. A subsequent drying step is .realized — In general, the. dried granules are then calibrated. In order to produce tablets with the desired properties (mechanical strength, kinetics of dissolution), excipients are added to the granules by mixing and this final mixture is introduced into a pelleting machine.
  • various active ingredients and excipients are mixed. This mixture is then formulated in the form of granules using various technologies, such as, for example, mixers (fast or high shear), fluidized beds or even atomizers.
  • a subsequent drying step is .realized — In general, the. dried granules are then calibrated.
  • excipients are added to the
  • the present invention relates to a process for formulating one or more active material (s) in the form of directly compressible granules comprising the wet granulation of said active material and, where appropriate, excipients associated with the using a binder solution and then drying the granules thus obtained, characterized in that said granulation is carried out by low pressure extrusion of the mixture of active material (s), binder solution and if necessary excipient (s).
  • the claimed process has the particular advantage of leading, in a continuous or discontinuous mode, to granules which are directly compressible.
  • the present invention 0 makes it possible to recycle in the process products whose applicability would have been reduced by an accidental drift of the system, for example during the drying step.
  • the compressibility of granules is dependent on their residual water content, and the present process makes it possible precisely to recycle products not having the water content required for their compression.
  • low pressure is meant a pressure of a few bars, generally less than 10 6 Pa (10 bars), typically of the order of 2 to 4. 10 5 and preferably from 3 to 4.10 5 Pa (3 to 4 bars ).
  • This notion of low pressure o distinguishes the extrusion in question here from the conventional extrusion carried out on polymers, which is a molten extrusion taking place under high pressure (a few tens to a few hundred bars).
  • dome extruders particularly suitable for this purpose are the so-called dome extruders, the so-called basket extruders or the radial extruders.
  • the low level of pressure obtained on these extruders is linked to the relative size of the open surface of the extrusion grid and to the formulation efforts necessary in order to limit the forces exerted on this grid.
  • extruders used in the context of the present invention are preferably low-shear extruders. In this case, are more particularly suitable for the invention of single screw or screwless extruders such as the basket extruder.
  • the various components of the formulation are mixed beforehand in the presence of a binder solution.
  • This mixing can be carried out by conventional continuous or discontinuous modes.
  • ribbon mixers rapid mixers, coulter mixers, high shear mixers, continuous single or double screw mixers.
  • the binding solution can be produced either from a polymer used in a solvent (generally water) or by dry mixing the binding agent and adding water to the total mixture.
  • the binder solution can be introduced into the mixer either by pouring directly into the mixture and / or by spraying. It is generally introduced at room temperature, namely between 15 ° C and 40 ° C, but this introduction can be carried out at higher temperatures, of the order of 50 ° C to 90 ° C, depending on the nature of the solution. binder considered.
  • the introduction and the distribution of the binding solution are carried out by stirring all the compounds. This mixing can be carried out in the same mixer as that used previously or in another mixer and, depending on the device used, a continuous or discontinuous mode can be obtained. Generally, the average mixing time is of the order of a few minutes (2 to 10 minutes), but a longer time, of the order of 10 to 30 minutes, may be necessary.
  • the mixture obtained is preferably fed continuously into a low pressure extruder.
  • the humidity level of the mixture to be introduced into the extruder is also an important parameter. Moisture makes it possible both to make the various binding agents present in the mixture effective and to improve the ability to extrude said mixture. It thus facilitates the passage of the mixture through the extrusion grid, giving it a certain plasticity and improving the lubrication of the system. A too low humidity does not allow for sufficiently cohesive extrudates. We can then fear that they will disintegrate in the form of dust from the drying stage, or even from the exit of the extruder. On the other hand, too high humidity leads to the formation of long rods, which tend to re-agglomerate at the exit of the extruder.
  • the process of the invention is preferably carried out by means of a dome extruder, of a basket extruder, or of a radial extruder, preferably by means of a dome extruder.
  • a low pressure dome extruder is a device equipped with a single or double screw which forces the passage of the wet mixture through a die located at the end of the screw. This die is " ⁇ e ⁇ form of half-sphere or dome in the case of a single screw or in the form of two semi-spheres joined in the case of a double screw.
  • the particularity of the extrusion technology considered the invention is linked to the fact that the pressure applied at the level of the grid is low.
  • the parameters of the die namely its opening diameter, its opening rate (ratio between the open surface and the surface of the dome) and its thickness, they are adjusted so as to obtain granules having the desired properties: particle size distribution, ability to mix, mechanical and dissolution properties of the resulting tablets.
  • the die has an opening diameter between 300 ⁇ m and 2 mm and preferably between 500 ⁇ m and 1 mm, an opening rate varying from 5% to 75% and preferably from 10% to 60% and a thickness ranging from 0.2 mm to 1.0 mm and preferably from 0.3 mm to 0.8 mm. It is generally a multi-hole die, for example from 100 to 1000 holes.
  • the opening diameter of the die must take into account the maximum size of the particles to be extruded to avoid any blockage.
  • the extrudates obtained are then dried according to conventional technologies, such as, for example, drying on trays or in an oven, drying in a fluidized bed or in a continuous vibrated fluidized bed. Passage through the extrusion grid makes it possible to obtain extrudates of uniform size, hence homogeneous drying and therefore better controlled application properties.
  • the residual humidity of the granules obtained at the end of the drying step can be controlled at a homogeneous humidity level to within 0.5%. This residual moisture level is of course likely to vary depending on the active material to be granulated.
  • paracetamol N-acetyl-para-amino-phenol
  • the residual moisture content of the granules obtained after drying is preferably equal to 2% ⁇ 0.5%.
  • the granules thus obtained may or may not then be calibrated by forced passage through a fabric.
  • the size of the granules at the extruder outlet is therefore not critical, the particle size distribution can be adjusted during this subsequent calibration step.
  • FIG. 1 is shown an industrial block diagram for carrying out an extrusion process in accordance with the present invention integrating all of the specific operations discussed above, in continuous mode.
  • the device comprises a mixer 1 supplied on the one hand by a reactor 3 with a binder solution prepared in said reactor, by means of a pump 5, and on the other hand in dry matter (for example in the form of granules) contained in a hopper 7, via a worm screw distributor 9.
  • the mixture produced in the mixer 1 from the binding solution and the dry materials forms a paste which is conveyed via a pipe 11 inside an extruder 13.
  • the paste takes the form of very elongated wires which are arranged on a vibrating mat 15 inside a drying chamber 17.
  • the drying chamber 17 is supplied with hot air by means of a heating battery 19 generating hot air set in motion and sent inside the drying chamber 17 by a fan 21.
  • the drying chamber 17 is provided with a device for exhausting the cooled air, this device comprising a filter 23 adapted to treat the air in leaving the drying chamber 17, the treated air then being evacuated to the ambient medium by an extraction fan 25.
  • the dried extrudate is extracted from the drying chamber 17 and directed to a calibration 27 allowing granules to be obtained at the output of the device in accordance with the dimensional specifications.
  • any active material is capable of being transformed by the process claimed as soon as it proves to be compatible with granulation and suitable for shaping in the form of tablets.
  • any active material in powder form having particles with a median diameter of approximately 1 to 100 ⁇ m.
  • the amount of active ingredient entering the compressible granules prepared according to the process of the present invention can vary within wide limits. It is more particularly between 0.001% and 99.5% by weight of the total composition, the complement being provided by the associated excipients. In this case, for particularly low levels of active materials, it will mainly be the associated excipients which will be formulated in the form of directly compressible granules in accordance with the claimed process.
  • the claimed process is particularly advantageous for formulating active ingredients which require a granulation step before pelletizing.
  • active materials they can be of various natures such as for example phytosanitary, cosmetic and preferably pharmaceutical. It can also be nutritional supplements containing for example vitamins.
  • the pharmaceutical active materials there may be mentioned in particular anti-rheumatic, anti-inflammatory, analgesic, antispamodic, psychotropic agents, steroids, barbiturates, vasodilators, therapeutic agents for gastrointestinal purposes, contraceptive agents, antihypertensive agents, cardiovascular or cardio-protective agents.
  • anti-rheumatic, anti-inflammatory, analgesic, antispamodic, psychotropic agents, steroids, barbiturates, vasodilators therapeutic agents for gastrointestinal purposes, contraceptive agents, antihypertensive agents, cardiovascular or cardio-protective agents.
  • paracetamol acetyl-para-amino-phenol
  • glyceryl guaiacol 3- (2-methoxyphenoxy) -propane 1,2 diol
  • ketoprofen 2- acid (3-benzoylphenyl) propionic
  • the claimed process thus proves to be particularly advantageous for preparing directly compressible granules based on paracetamol.
  • This active material is generally introduced in a pulverulent form. However, it can also be granules obtained at the result of a granulation of this active material and which, for various reasons, such as for example an inadequate residual moisture level, do not lend themselves to carrying out a compression step. In the particular case of paracetamol, it can in particular be granules having a residual moisture content different from 2% ⁇ 0.5%. Generally, this rate is too low and in particular less than 2% ⁇ 0.5%.
  • the active ingredients are generally formulated with excipients which make it possible to obtain the desired use properties of the granules.
  • excipients can be diluents, such as lactose, sucrose, calcium phosphates; cohesion agents, such as hydrophilic polymers such as poly-vinyl-pyrrolidone cellulose, cellulose derivatives (hydroxy-propyl-methyl-cellulose, ...), natural, natural or modified gums (gelatin, locust bean gums , guar gums, xanthan gums, alginates, carrageenans), native or precooked starches, maltodextrins; disintegrating agents, such as native starches, super-disintegrants such as sodium starch glycolate; flow agents, such as silica, talc; lubricating agents, such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate; preservatives, such as potassium sorbate, citric acid, ascorbic acid.
  • binding solution As regards more particularly the binder solution, it is generally based on water or an aqueous solvent.
  • This binding solution conventionally incorporates a material which, by its nature, promotes the agglomeration of the particles of active materials to be formulated to form granules.
  • binding agents such as polyvinyl pyrrolidone, cellulose, cellulose derivatives (hydroxy-propyl-methyl-cellulose, hydroxy-propyl-cellulose), natural, modified or synthetic natural gums ( gelatin, carob gums, guar gums, xanthan gums, alginates, carrageenans), native or precooked starches, maltodextrins.
  • the binder solution is generally used at a rate of 5% to 40% by weight of the dry mixture (active materials + excipients) to be formulated.
  • its quantity is very variable and in particular linked to the characteristics of the ingredients to be formulated (solubility, hygroscopy, particle size distribution, rheology) and to the desired use properties (mechanical properties, particle size distribution, dissolution kinetics). Adjusting this amount is primarily a skill in the art.
  • Figure 1 Representation of an industrial block diagram for the realization of an extrusion process according to the present invention in its continuous version.
  • the industrial scheme conforms to that shown in FIG. 1.
  • the active material and the excipients used in each formulation tested are weighed and then introduced into a mixer.
  • Two types of device were used: a Diosna® brand high shear mixer, model V25, and a Lodige® brand coulter mixer, model M5.
  • the mixing of the dry powders is carried out for 5 minutes.
  • the binding solution used for all the tests presented is water at room temperature, introduced by a dropping funnel into the above mixer.
  • the impregnation of this binding solution is carried out by mixing the system for a residence time varying from 5 minutes to 30 minutes depending on the formulations used.
  • the product thus humidified is then fed by means of a feed hopper provided with a metering screw at the inlet of the low pressure extruder.
  • the low pressure extruder used during the tests is a dome extruder marked Fuji Paudal®, model DGL-1. It has a single screw and the extrusion grid is a half-sphere.
  • the opening diameter of the extrusion grids used varies from 300 ⁇ m to 1 mm, for an opening rate varying from 12% to 57% and a thickness of 0.3 mm to 0.8 mm.
  • the pressure used is less than 4 or even 3. 10 5 Pa.
  • the extrudates obtained are dried in a Retsch® brand fluidized bed, model T61 until the desired residual moisture content, namely between 1.0% and 2.5% according to the formulas, is obtained. By way of illustration, it may be a heating between approximately 40 and 50 ° C. for approximately 20 minutes.
  • the dry granules are then calibrated in an Erweka® brand device, model AR 400 through grids having a mesh diameter between 350 ⁇ m and 1 mm, depending on the particle size targeted.
  • the granules thus produced are mixed with an external phase consisting of a lubricant, more optionally a flow agent and a disintegrant, in a bicone brand Retsch®, model UA1 and they are characterized for their ability to manufacture tablets by passing on a Manesty® brand rotary press, Betapress model.
  • a lubricant more optionally a flow agent and a disintegrant
  • a bicone brand Retsch® model UA1
  • the tablets are evaluated for their mechanical and dissolution properties according to standard Pharmacopoeia tests.
  • Stearic acid 0.50% An amount of internal phase of 2653.3 g, corresponding to an amount of 2400 g of paracetamol, is introduced into the high shear mixer. After mixing, an amount of 800 g of distilled water is introduced into the mixer, ie a humidity rate of 30% relative to the dry mixture. After extrusion through a 700 ⁇ m die, the product is dried and brought to a residual humidity of 1.9% then calibrated through an 800 ⁇ m grid.
  • a first fraction is overdried initially (residual humidity of 0.5%).
  • the product is therefore reintroduced into the high shear mixer and water is added in order to bring the mixture to an acceptable humidity level for its passage into extrusion.
  • the rehumidified product is then extruded and the subsequent drying is controlled so as to obtain a final residual humidity of 1.8%.
  • the second fraction is insufficiently dried
  • the two fractions are kept separately and, after addition of the external phase as defined in Example 1, the granules are evaluated in compression.
  • the results of this evaluation, carried out at a compression rate of 45,000 tablets per hour, are given in Tables IV and V below, respectively for the fractions that are initially too much and insufficiently dried.
  • An amount of internal phase of 1873.1 g corresponding to an amount of 1800 g of paracetamol is introduced into a coulter mixer. After mixing, an amount of 255.4 g of distilled water is introduced into the mixer, ie a humidity rate of 13.6% relative to the dry mixture. After extrusion through a 1 mm die, the product is dried and brought to a residual humidity of 1, 3% then calibrated through a grid of 800 ⁇ m.
  • the properties of the tablets obtained are particularly advantageous from the mechanical point of view: even without pre-compression and for low compression forces, the cohesions are already very satisfactory.
  • An amount of internal phase of 1873.1 g corresponding to an amount of 1800 g of glyceryl guaiacol is introduced into a coulter mixer. After mixing, an amount of 208.1 g of distilled water is introduced into the mixer, ie a humidity level of 11.1% relative to the dry mixture. After extrusion through a 1 mm die, the product is dried and brought to a residual humidity of 1.1%, then calibrated through a grid of 800 ⁇ m.
  • An amount of internal phase of 1875.6 g corresponding to an amount of 1800 g of glyceryl guaiacol is introduced into a coulter mixer. After mixing, an amount of 208.4 g of distilled water is introduced into the mixer, ie a humidity rate of 11.1% relative to the dry mixture. After extrusion through a 1 mm die, the product is dried and brought to a residual humidity of 1.4%, then calibrated through a grid of 800 ⁇ m.
  • ketoprofen is used as active ingredient.
  • the wording implemented is as follows:
  • An amount of internal phase of 2247.1 g corresponding to an amount of 2000 g of ketoprofen is introduced into a coulter mixer. After mixing, an amount of 493.3 g of distilled water is introduced into the mixer, ie a humidity rate of 21.9% relative to the dry mixture. After extrusion through a 1 mm die, the product is dried and brought to a residual humidity of 1.8%, then calibrated through a 800 ⁇ m grid.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé pour formuler une ou plusieurs matière(s) active(s) sous la forme de granulés directement compressibles comprenant la granulation par voie humide à l'aide d'une solution liante de ladite matière active et le cas échéant des excipients associés puis le séchage des granulés ainsi obtenus, caractérisé en ce que ladite granulation est effectuée par extrusion basse pression du mélange matière(s) active(s), solution liante et le cas échéant excipient(s).

Description

PROCEDE DE GRANULATION DE MATIERES ACTIVES PAR
EXTRUSION BASSE PRESSION POUR L'OBTENTION DE GRANULES
DIRECTEMENT COMPRESSIBLES.
Le domaine de l'invention est la formulation de principe(s) actif(s) et notamment pharmaceutique(s) sous forme de granulés aptes à la compression.
Classiquement, les principes actifs pharmaceutiques sont formulés sous forme de comprimés. Or, un nombre important des matières actives pharmaceutiques ne sont pas en soi des matériaux directement comprimables. Pour pallier cette inaptitude, on procède classiquement à une transformation préalable de ces matières actives en leur conférant une plasticité suffisante permettant de les rendre comprimables. La transformation préalable la plus courante est la granulation des matières actives. La granulation est de manière générale une technique qui permet d'augmenter la granulométrie d'une poudre. Elle a plus précisément pour objectif de transformer des solides pulvérulents en agrégats de taille variable plus ou moins résistants et plus ou moins poreux, qui sont appelés granulés. Elle permet aussi d'apporter des propriétés d'usage aux produits granulés tels, entre autres, un poussiérage réduit, une meilleure coulabilité, une dispersibilité améliorée, une aptitude au mélange accrue ou une meilleure aptitude au pastillage. Il existe trois voies principales de granulation : la voie humide, la voie fondue et la voie sèche. La granulation sèche est généralement privilégiée pour des produits aptes à acquérir sous contrainte de la cohésion entre particules, par exemple par compactage à rouleaux d'un mélange d'ingrédients. La granulation fondue est généralement mise en œuvre pour des produits stables thermiquement pour lesquels des granulés à faible porosité sont recherchés, par exemple par écaillage de principes actifs fondus ou par extrusion d'un principe actif mis en suspension dans un excipient fondu (polymère, corps gras, ...). La granulation humide nécessite quant à elle l'addition d'une solution sur le mélange d'ingrédients qui a pour vocation d'agir comme un liant de manière à agglomérer entre elles les particules individuelles. Cette agglomération est obtenue par le rapprochement des particules individuelles par énergie mécanique et par la formation de ponts capillaires de la solution liante entre ces particules individuelles. Cette troisième voie implique donc généralement la réalisation d'une étape de séchage consécutive.
La présente invention concerne plus particulièrement la granulation par la voie dite humide et vise plus particulièrement à proposer une nouvelle voie pour préparer des granulés aptes à la compression directe.
Classiquement la mise en forme d'une matière active pulvérulente sous l'aspect d'un comprimé implique les étapes suivantes. Tout d'abord, on réalise le mélange des différents principes actifs et excipients. Ce mélange est ensuite formulé à l'état de granulés à l'aide de diverses technologies, comme, par exemple, les mélangeurs (rapide ou à fort cisaillement), les lits fluidisés ou encore les atomiseurs. Une étape consécutive de séchage est .réalisée—En .général, les. granulés séchés sont ensuite calibrés. Afin de fabriquer des comprimés aux propriétés désirées (résistance mécanique, cinétique de dissolution), des excipients sont additionnés aux granulés par mélange et ce mélange final est introduit dans une pastilleuse.
Les étapes mises en œuvre pour l'obtention de produits prêts au pastillage sont donc nombreuses et pour des raisons de rentabilité industrielle, il serait intéressant de pouvoir opérer cette transformation de matière active pulvérulente en granulés directement compressibles, en mode continu.
Plus précisément, la présente invention vise un procédé pour formuler une ou plusieurs matière(s) active(s) sous la forme de granulés directement compressibles comprenant la granulation par voie humide de ladite matière active et le cas , échéant des excipients associés à l'aide d'une solution liante puis le séchage des granulés ainsi obtenus, caractérisé en ce que ladite granulation est effectuée par extrusion à basse pression du mélange matière(s) active(s), solution liante et le cas échéant excipient(s).
Le procédé revendiqué a notamment pour avantage de conduire, 5 selon un mode continu ou discontinu, à des granulés qui soient directement compressibles.
Selon une variante préférée, on privilégie la mise en œuvre du procédé en mode continu.
Outre les avantages évoqués ci-dessus, la présente invention 0 permet de recycler dans le procédé des produits dont l'applicabilité aurait été diminuée par une dérive accidentelle du système, par exemple lors de l'étape de séchage. Typiquement, l'aptitude à la compression de granulés est dépendante de leur teneur en eau résiduelle, et le présent procédé permet précisément de recycler des produits n'ayant pas la teneur en eau 5 requise pour leur compression.
Le procédé revendiqué est conduit au moyen d'une extrudeuse basse pression. Par basse pression, on entend une pression de quelques bars, en général inférieure a 106 Pa (10 bars), typiquement de l'ordre de 2 à 4. 105 et de préférence de 3 à 4.105 Pa (3 à 4 bars). Cette notion de o basse pression distingue l'extrusion dont il est question ici de l'extrusion classique effectuée sur des polymères, qui est une extrusion fondue se déroulant sous forte pression (quelques dizaines à quelques centaines de bars).
Conviennent notamment à ce titre, les extrudeuses dites à dôme, 5 les extrudeuses dites à panier ou les extrudeuses radiales. Le niveau faible de pression obtenu sur ces extrudeuses est lié à la relative importance de la surface ouverte de la grille d'extrusion et aux efforts de formulation nécessaires afin de limiter les efforts exercés sur cette grille.
Les extrudeuses retenues dans le cadre de la présente invention o sont, de préférence, des extrudeuses à faible pouvoir cisaillant. En l'occurrence, conviennent plus particulièrement à l'invention des extrudeuses à une seule vis ou sans vis comme l'extrudeuse à panier.
On procède au préalable à un mélange des différents composants de la formulation en présence d'une solution liante. Ce mélange peut être effectué par des modes classiques continus ou discontinus. A titre illustratif de ceux-ci, on peut notamment citer les techniques suivantes : mélangeurs à ruban, mélangeurs rapides, mélangeurs à socs, mélangeurs à fort cisaillement, mélangeurs continus mono ou double vis.
La solution liante peut être réalisée soit à partir d'un polymère mis en œuvre dans un solvant (en général de l'eau) soit en mélangeant à sec l'agent liant et en additionnant de l'eau au mélange total. La solution liante peut être introduite dans le mélangeur soit par coulée directement dans le mélange et/ou par pulvérisation. Elle est généralement introduite à température ambiante, à savoir entre 15°C et 40°C, mais cette introduction peut se faire à des températures plus élevées, de l'ordre de 50°C à 90°C, selon la nature de la solution liante considérée.
L'introduction et la répartition de la solution liante sont réalisées par agitation de l'ensemble des composés. Ce mélange peut être effectué dans le même mélangeur que celui utilisé précédemment ou dans un autre mélangeur et, suivant l'appareil utilisé, un mode continu ou discontinu peut être obtenu. Généralement, le temps de mélange moyen est de l'ordre de quelques minutes (de 2 à 10 minutes), mais un temps plus long, de l'ordre de 10 à 30 minutes, peut s'avérer nécessaire.
En sortie du mélangeur, on procède de préférence en continu à l'alimentation du mélange obtenu dans une extrudeuse basse pression.
Le taux d'humidité du mélange à introduire dans l'extrudeuse est également un paramètre important. En effet, l'humidité permet à la fois de rendre efficace les divers agents liants présents dans le mélange et d'améliorer l'aptitude à l'extrusion dudit mélange. Elle facilite ainsi le passage du mélange au travers de la grille d'extrusion en lui conférant une certaine plasticité et en améliorant la lubrification du système. Une humidité trop faible ne permet pas de réaliser des extrudats suffisamment cohésifs. On peut alors craindre qu'ils ne se désagrègent sous forme de poussière dès l'étape de séchage, voire dès la sortie de l'extrudeuse. En revanche, une humidité trop élevée entraîne la formation de longs joncs, qui ont tendance à se réagglomérer à la sortie de l'extrudeuse.
Il est ainsi particulièrement avantageux de réaliser l'extrusion à un taux d'humidité compris entre 5% et 40% et de préférence entre 10 et 30% en poids de la quantité de matière sèche (matières actives et excipients à formuler) mise en œuvre. Bien entendu, la valeur du taux d'humidité permettant une bonne extrusion est à ajuster en fonction des principes actifs et des formulations étudiées.
Le procédé de l'invention est de préférence conduit au moyen d'une extrudeuse à dôme, d'une extrudeuse à panier, ou d'une extrudeuse radiale, de préférence au moyen d'une extrudeuse à dôme. Une extrudeuse basse pression à dôme est un appareil muni d'une mono ou d'une double vis qui force le passage du mélange humide au travers d'une filière située en extrémité de vis. Cette filière se"présente~eπ forme de demi-sphère ou dôme dans le cas d'une mono vis ou en forme de deux demi-sphères accolées dans le cas d'une double vis. La particularité de la technologie d'extrusion considérée selon l'invention est liée au fait que la pression appliquée au niveau de la grille est faible.
En ce qui concerne les paramètres de la filière, à savoir son diamètre d'ouverture, son taux d'ouverture (rapport entre la surface ouverte et la surface du dôme) et son épaisseur, ils sont ajustés de manière à obtenir des granulés ayant les propriétés désirées : répartition granulométrique, aptitude au mélange, propriétés mécaniques et de dissolution des comprimés résultants.
Selon une variante privilégiée de l'invention, la filière possède un diamètre d'ouverture compris entre 300 μm et 2 mm et de préférence entre 500 μm et 1 mm, un taux d'ouverture variant de 5% à 75% et de préférence de 10% à 60% et une épaisseur allant de 0.2 mm à 1.0 mm et de préférence de 0.3 mm à 0.8 mm. Il s'agit généralement d'une filière multi-trous, par exemple de 100 à 1000 trous.
Bien entendu, le diamètre d'ouverture de la filière doit tenir compte de la taille maximum des particules à extruder pour éviter toute obturation. Les extrudats obtenus sont ensuite séchés selon des technologies classiques, comme, par exemple, le séchage sur plateaux ou en étuve, le séchage en lit fluidisé ou en lit fluidisé vibré continu. Le passage au travers de la grille d'extrusion permet d'obtenir des extrudats de taille homogène, d'où un séchage homogène et donc des propriétés d'application mieux maîtrisées. Avantageusement, l'humidité résiduelle des granulés obtenus à l'issue de l'étape de séchage peut être maîtrisée à un taux d'humidité homogène à 0,5% près. Ce taux d'humidité résiduel est bien entendu susceptible de varier en fonction de la matière active à granuler. C'est ainsi que dans le cas particulier du paracétamol (N-acétyl- para-amino-phénol), le taux d'humidité résiduel des granulés obtenus après séchage est de préférence égal à 2% ± 0,5%.
Les granulés ainsi obtenus peuvent ou non être ensuite calibrés par passage forcé au travers d'une toile. La taille des granulés en sortie d'extrudeuse n'est donc pas critique, la distribution granulométrique pouvant être ajustée lors de cette étape ultérieure de calibration. On peut également envisager une étape de sphéronisation à l'issue de l'opération d'extrusion.
En figure 1 est représenté un schéma bloc industriel pour la réalisation d'un procédé extrusion conforme à la présente invention intégrant l'ensemble des opérations spécifiques discutées ci-dessus, en mode continu.
Le dispositif comprend un mélangeur 1 alimenté d'une part par un réacteur 3 en une solution liante préparée dans ledit réacteur, par l'intermédiaire d'une pompe 5, et d'autre part en matières sèches (par exemple sous forme de granulés) contenues dans une trémie 7, par l'intermédiaire d'un distributeur à vis sans fin 9. Le mélange réalisé dans le mélangeur 1 à partir de la solution liante et des matières sèches forme une pâte qui est acheminée via une canalisation 11 à l'intérieur d'une extrudeuse 13. En sortie de cette extrudeuse 13, la pâte se présente sous la forme de fils très allongés qui sont disposés sur un tapis vibrant 15 à 5 l'intérieur d'une chambre de séchage 17. La chambre de séchage 17 est alimentée en air chaud au moyen d'une batterie de chauffe 19 générant de l'air chaud mis en mouvement et envoyé à l'intérieur de la chambre de séchage 17 par un ventilateur 21. La chambre de séchage 17 est munie d'un dispositif d'échappement de l'air refroidi, ce dispositif comprenant un 0 filtre 23 adapté pour traiter l'air en sortie de la chambre de séchage 17, l'air traité étant ensuite évacué vers le milieu ambiant par un ventilateur d'extraction 25.
En sortie de la chambre de séchage 17, après cheminement sur le tapis vibrant 15 d'une extrémité à l'autre de la chambre de séchage 17, 5 l'extrudat séché est extrait de la chambre de séchage 17 et dirigé vers un organe de calibration 27 permettant d'obtenir en sortie du dispositif des granulés conformes aux spécifications dimensionnelles.
L'opération de compression des granulés obtenus relève bien entendu des compétences de l'homme de l'art. Ceci implique la o détermination du taux d'humidité résiduelle à conserver dans les granulés, ainsi que le choix des excipients nécessaires à la bonne mise en œuvre du mélange final au niveau de la pastilleuse et aux propriétés d'usage recherchées (comprimés standards, effervescents, oraux dispersibles, à relargage contrôlé, etc). 5 D'une manière générale, toute matière active est susceptible d'être transformée par le procédé revendiqué dès le moment où elle s'avère compatible avec une granulation et appropriée à une mise en forme sous l'aspect de comprimés.
Est ainsi susceptible d'être efficacement formulée selon le procédé o revendiqué toute matière active sous forme pulvérulente, possédant des particules de diamètre médian d'environ 1 à 100 μm. La quantité de matière active entrant dans les granulés compressibles préparés selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001% et 99,5% en poids de la composition totale, le complément étant assuré par les excipients associés. En l'occurrence, pour des taux en matières actives particulièrement faibles, ce seront principalement les excipients associés qui seront formulés sous l'aspect de granulés directement compressibles conformément au procédé revendiqué.
Le procédé revendiqué s'avère particulièrement avantageux pour formuler les matières actives qui nécessitent une étape de granulation avant pastillage.
En ce qui concerne les matières actives, elles peuvent être de natures diverses comme par exemple phytosanitaires, cosmétiques et de préférence pharmaceutiques. Il peut également s'agir de compléments nutritionnels contenant par exemple des vitamines.
A titre illustratif et non limitatif des matières actives pharmaceutiques, on peut notamment citer les agents anti-rhumatismaux, anti-inflammatoires, analgésiques, antispamodiques, psychotropes, les stéroïdes, les barbituriques, les vasodilatateurs, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les agents anti- hypertenseurs, les agents cardiovasculaires ou cardio-protecteurs. A titre représentatif de ces principes actifs, on peut plus particulièrement mentionner le paracétamol(acétyl-para-amino-phénol), le glycéryl gaïacol (3-(2-méthoxyphénoxy)-propane 1 ,2 diol) et le kétoprofène (acide 2-(3- benzoylphényl) propionique).
Le procédé revendiqué s'avère ainsi particulièrement avantageux pour préparer des granulés directement compressibles à base de paracétamol.
Cette matière active est généralement introduite sous une forme pulvérulente. Toutefois, il peut également s'agir de granulés obtenus à l'issue d'une granulation de cette matière active et qui, pour des raisons diverses, tel par exemple un taux d'humidité résiduel inadéquat, ne se prêtent pas à la réalisation d'une étape de compression. Dans le cas particulier du paracétamol, il peut notamment s'agir de granulés présentant un taux d'humidité résiduel différent de 2% ± 0,5%. Généralement, ce taux est trop faible et en particulier inférieur à 2% ± 0,5%.
Les principes actifs sont généralement formulés avec des excipients permettant d'obtenir les propriétés d'usage recherchées des granulés. Ces excipients peuvent être des agents diluants, comme le lactose, le saccharose, les phosphates de calcium ; des agents de cohésion, comme des polymères hydrophiles tels la poly-vinyl-pyrrolidone la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-propyl-méthyl-cellulose,...), les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes), les amidons natifs ou précuits, les maltodextrines ; des agents désintégrants, comme les amidons natifs, les super-désintégrants tel le glycolate d'amidon sodique ; des agents d'écoulement, comme la silice, le talc ; des agents lubrifiants, comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ; des agents conservateurs, comme le sorbate de potassium, l'acide citrique, l'acide ascorbique. L'ensemble de ces composants est généralement introduit dans le mélangeur avec les matières actives à formuler. Toutefois, ces excipients peuvent être en tout ou partie incorporés à la solution liante. En ce qui concerne plus particulièrement la solution liante, elle est généralement à base d'eau ou d'un solvant aqueux. Cette solution liante incorpore classiquement un matériau qui, de par sa nature, favorise l'agglomération des particules de matières actives à formuler pour former des granulés. Conviennent notamment pour ce type de fonction, des agents liants comme la poly-vinyl-pyrrolidone, la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, hydroxy-propyl-cellulose), les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes), les amidons natifs ou précuits, les maltodextrines.
La solution liante est généralement utilisée à raison de 5% à 40% en poids du mélange à sec (matières actives + excipients) à formuler. En fait, sa quantité est très variable et en particulier liée aux caractéristiques des ingrédients à formuler (solubilité, hygroscopie, distribution granulométrique, rhéologie) et aux propriétés d'usage recherchées (propriétés mécaniques, distribution granulométrique, cinétique de dissolution). L'ajustement de cette quantité relève surtout des compétences de l'homme de l'art.
Les exemples et figure qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
FIGURE
Figure 1 : Représentation d'un schéma bloc industriel pour la- réalisation d'un procédé extrusion conforme à la présente invention dans sa version continue.
MATERIEL ET METHODE
Pour tous les essais présentés ci-après, le mode opératoire est identique. Le schéma industriel est conforme à celui représenté en figure 1. La matière active et les excipients utilisés dans chaque formulation testée sont pesés puis introduits dans un mélangeur. Deux types d'appareil ont été utilisés : un mélangeur à fort cisaillement de marque Diosna®, modèle V25, et un mélangeur à socs de marque Lodige®, modèle M5. Le mélange des poudres à sec est réalisé pendant 5 minutes. La solution liante utilisée pour tous les essais présentés est de l'eau à température ambiante, introduite par ampoule de coulée dans le mélangeur ci-avant. L'imprégnation de cette solution liante est réalisée en mélangeant le système pendant un temps de séjour variant de 5 minutes à 30 minutes selon les formulations mises en œuvre.
Le produit ainsi humidifié est ensuite alimenté au moyen d'une trémie d'alimentation munie d'une vis doseuse en entrée de l'extrudeuse basse pression. L'extrudeuse basse pression utilisée lors des essais est une extrudeuse à dôme de marqué Fuji Paudal®, modèle DGL-1. Elle comporte une mono vis et la grille d'extrusion est une demi-sphère. Le diamètre d'ouverture des grilles d'extrusion utilisées varie de 300 μm à 1 mm, pour un taux d'ouverture variant de 12% à 57% et une épaisseur de 0.3 mm à 0.8 mm. La pression utilisée est inférieure à 4 voire 3. 105 Pa.
Les extrudats obtenus sont séchés en lit fluidisé de marque Retsch®, modèle T61 jusqu'à obtention du taux d'humidité résiduelle désirée, à savoir entre 1,0% et 2,5% selon les formules. A titre illustratif, il peut s'agir d'un chauffage entre environ 40 et 50°C pendant environ 20 minutes. Les granulés secs sont ensuite calibrés dans un appareil de marque Erweka®, modèle AR 400 au travers de grilles ayant un diamètre de maille entre 350 μm et 1 mm, en fonction de la granulométrie visée.
Les granulés ainsi produits sont mélangés avec une phase externe constituée par un lubrifiant, plus éventuellement un agent d'écoulement et un désintégrant, dans un bicône de marque Retsch®, modèle UA1 et ils sont caractérisés pour leur aptitude à la fabrication de comprimés en les passant sur une presse rotative de marque Manesty®, modèle Betapress. Pour quantifier l'aptitude à la compression des granulés, les comprimés sont évalués quant à leurs propriétés mécaniques et de dissolution selon les tests standards Pharmacopées.
Dans les présents essais, les propriétés mécaniques recherchées pour les comprimés ont été :
• Friabilité maximale de l'ordre de 1.0% • Cohésion minimale de l'ordre de 1.0 Mpa
De plus, dans le cas du paracétamol, on été également déterminés les : • Temps de désintégration maximal obligatoire de 15 minutes (Pharmacopées) et
• Quantité minimale obligatoire dissoute de 80% en 30 minutes (Pharmacopées).
5 La cohésion est déterminée à partir des mesures effectuées sur les comprimés et est définie selon la formule suivante :
2 x Dureté x Accélération de la pesanteur Coh ésion = π x Diamètre x Epaisseur 0
Les essais ont mis en œuvre comme principes actifs du paracétamol ou acétyl-para-amino-phénol (Rhodapap Pulvérisé Dense NP®, Rhodia) du glycéryl gaïacol ou 3-(2-méthoxyphénoxy)-propane 1 ,2 diol (Guaifenesin, Rhodia) et du kétoprofène ou acide 2-(3-benzoylphényl) 5 propionique (Aventis), et des excipients comme de la poly vinyl pyrrolidone (Kollidon K30®, K90®, BASF), des amidons de maïs précuits (Starch 1500®, Colorcon ou Starch 1551®, National Starch), de la maltodextrine (MD040, Grain Processing Corp.), un super-désintégrant, (croscarmellose sodique, Ac-Di-Sol, FMC), de la silice (Aérosil 200, o Dégussa) et de l'acide stéarique (Stéarine TP 1200®, Stéarinerie Dubois). L'ensemble des excipients utilisés est décrit dans le HandBook of Pharmaceutical Excipient Ed 2nd, A. WADE - P.J. WELLER (1994).
EXEMPLE 1 5 Lors de cet essai, la formulation suivante a été mise en œuvre :
Phase interne :
Paracétamol .90,00%
Polyvinyl pyrrolidone K30® 0,60%
Starch 1500® 6,40% o Ac-Di-Sol 2,50%
Phase externe :
Acide stéarique 0,50% Une quantité de phase interne de 2653,3 g, correspondant à une quantité de 2400 g de paracétamol est introduite dans le mélangeur à fort cisaillement. Après mélange, une quantité de 800 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 30% par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 700 μm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1 ,9% puis calibré au travers d'une grille de 800 μm.
Après ajout de 13,4 g d'acide stéarique, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galéniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 45 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau I ci-après. Les forces PC et C, exprimées en tonnes sont respectivement les forces de pré-compression et de compression appliquées sur les mélanges à comprimer. La cinétique de dissolution est ici exprimée par le temps nécessaire à la dissolution de 80% du principe actif.
TABLEAU I
Figure imgf000014_0001
Les comprimés fabriqués avec ou sans pré-compression ont des propriétés satisfaisantes, correspondant tout à fait aux critères recherchés, que ce soit du point de vue mécanique (friabilité, cohésion), ou du point de vue désintégration et dissolution avec une cinétique élevée. EXEMPLE 2
Lors de cet essai, une nouvelle formulation est mise en œuvre. Il s'agit de :
Phase interne :
Paracétamol 89,70%
Polyvinyl pyrrolidone K30® ' 3,00%
Starch 1551® 3,30%
Ac-Di-Sol 2,50% Silice 1 ,00%
Phase externe :
Acide stéarique 0,50%
Une quantité de phase interne de 2969 g, correspondant à une quantité de 2677 g de paracétamol est introduite dans le mélangeur à fort cisaillement. Après mélange, une quantité de 742 g de solution liante (eau distillée) est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 25% par rapport au mélange seç. Après extrusion au travers d'une filière de 700 μm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1^7% et calibré au travers d'une grille de 370 μm. Après ajout de 15 g d'acide stéarique, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galeniques sont mesurées. Les tests sont effectués à des vitesse de compression de 45 000 comprimés par heure et de 60 000 comprimés par heure. Les résultats sont présentés dans les tableaux II et lll ci-après, respectivement. TABLEAU 11
Figure imgf000016_0001
TABLEAU lll
Figure imgf000016_0002
TABLEAU
Figure imgf000017_0001
Les propriétés des comprimés obtenus sont tout à fait exceptionnelles du point de vue mécanique, et ce quelles que soient les conditions opératoires. Dans des conditions opératoires a priori défavorables (pas de pré-compression, très faible niveau de compression et vitesse de compression élevée), des propriétés "mécaniques très satisfaisantes sont obtenues, avec une cinétique de dissolution très rapide.
EXEMPLE 3
Lors de cet essai, la formulation utilisée pour l'exemple 1 est reprise. Une quantité de 4000 g de phase interne est préparée selon le même procédé que pour l'exemple 1.
Après extrusion, une première fraction est cependant trop séchée dans un premier temps (humidité résiduelle de 0,5%). Le produit, est donc réintroduit dans le mélangeur à fort cisaillement et de l'eau est rajoutée afin de ramener le mélange à un taux d'humidité acceptable pour son passage en extrusion. Le produit réhumidifié est ensuite extrudé et le séchage consécutif est maîtrisé de sorte à obtenir une humidité résiduelle finale de 1 ,8%. La deuxième fraction est quant à elle insuffisamment séchée
(humidité résiduelle de 3,6%) Le produit est de nouveau introduit dans le mélangeur à fort cisaillement et le taux d'humidité est remonté avant repassage à l'extrudeuse. Le produit de nouveau extrudé est séché jusqu'à une humidité résiduelle de 1 ,9%.
Les deux fractions sont conservées séparément et, après ajout de la phase externe comme définie lors de l'exemple 1 , les granulés sont évalués en compression. Les résultats de cette évaluation, menée à une vitesse de compression de 45 000 comprimés par heure sont donnés dans les tableaux IV et V ci-après, respectivement pour les fractions dans un premier temps trop et insuffisamment séchées.
TABLEAU IV
Figure imgf000019_0001
TABLEAU V
(
Figure imgf000020_0001
Les comprimés obtenus lors de cet essai ont tous des propriétés mécaniques très satisfaisantes et la cinétique de dissolution mesurée sur les comprimés fabriqués avec une pré-compression de 0,5 tonne et une
- compression de 2,0 tonnes est rapide. De plus, quelle que soit la fraction, les granulés ont des comportements similaires en ce qui concerne leur aptitude à la compression et les propriétés des comprimés sont équivalentes. Cet essai montre donc qu'il est possible de recycler des produits non conformes par leur humidité résiduelle dans le procédé d'extrusion basse pression décrit ici et que les produits résultants possèdent des propriétés d'usage très satisfaisantes.
EXEMPLE 4
Lors de cet essai, la teneur en principe actif a été augmentée jusqu'à 95 %. La formulation suivante a été mise en œuvre :
Phase interne :
Paracétamol 95,00 %
Polyvinyl pyrrolidone K90® 2,23 %
Starch 1551 ® 1 ,48 %
Silice 0,15 %
Phase externe :
Ac-Di-Sol 0,74 %
Acide stéarique 0,25 %
Silice 0,15 %
Une quantité de phase interne de 1873,1 g correspondant à une quantité de 1800 g de paracétamol est introduite dans un mélangeur à socs. Après mélange, une quantité de 255,4 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 13,6 % par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 1 mm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1 ,3 % puis calibré au travers d'une grille de 800 μm.
Après ajout de 21 ,55 g de phase externe, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galeniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 45 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau VI ci-après.
TABLEAU VI
Figure imgf000022_0001
Les propriétés des comprimés obtenus sont particulièrement avantageuses du point de vue mécanique : même sans pré-compression et pour des forces de compression faibles, les cohésions sont déjà très satisfaisantes.
EXEMPLE 5 Lors de cet essai, un nouveau principe actif a été mis en œuvre.
La formulation reste identique à celle de l'exemple précédent :
Phase interne :
Glycéryl Gaïacol 95,00 % Polyvinyl pyrrolidone K90® 2,23 %
Starch 1551® 1 ,48 %
Silice 0,15 %
Phase-externe :
Ac-Di-Sol 0,74 %
Acide stéarique 0,25 %
Silice 0,15 %
Une quantité de phase interne de 1873,1 g correspondant à une quantité de 1800 g de glycéryl gaïacol est introduite dans un mélangeur à socs. Après mélange, une quantité de 208,1 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 11 ,1 % par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 1 mm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1 ,1 % puis calibré au travers d'une grille de 800 μm.
Après ajout de 21 ,55 g de phase externe, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galeniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 41 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau VII ci-après.
TABLEAU VII
Figure imgf000023_0001
On retrouve des propriétés mécaniques excellentes : sans précompression et pour des forces de compression très faibles, lés cohésions des comprimés sont très satisfaisantes. Elles sont du même ordre de grandeur que celles obtenues avec le paracétamol dans les 5 mêmes conditions de compression.
Ceci démontre la flexibilité de la technologie de granulation. En comparant les exemples 4 et 5, on remarque que des principes actifs totalement différents peuvent être mis en œuvre avec la même formulation et les granulés obtenus donnent des résultats équivalents en 0 compression.
EXEMPLE 6
Lors de cet essai, la formulation mise en œuvre est la suivante :
5 Phase interne :
Glycéryl Gaïacol 95, 16 %
Polyvinyl pyrrolidone K30® 3,00 %
Maltodextrine MD040 1 ,00 %
o Phase externe :
Acide stéarique 0,42 %
Silice 0,42 %
Une quantité de phase interne de 1875,6 g correspondant à une 5 quantité de 1800 g de glycéryl gaïacol est introduite dans un mélangeur à socs. Après mélange, une quantité de 208,4 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 11 ,1 % par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 1 mm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1 ,4 % puis calibré au o travers d'une grille de 800 μm.
Après ajout de 15,9 g de phase externe, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galeniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 41 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau VIII ci-après.
TABLEAU VIII
Forces (t) Dureté Friabilité Cohésion
PC (kg) (%) (Mpa)
0,0 1 ,0 14,69 0,25 1 ,42 1 ,5 14,59 0,49 1 ,44
On retrouve des propriétés mécaniques excellentes : sans pré- compression et pour des forces de compression très faibles, la cohésion des comprimés est déjà très satisfaisante.
Ce résultat illustre une nouvelle fois la flexibilité de la technologie de granulation. En comparant les exemples 5 et 6, on remarque que cette fois, la nature du principe actif et le mode opératoire sont inchangés mais la formulation est notablement différente : le comportement des granulés en compression reste cependant équivalent.
EXEMPLE 7
Dans cet essai, on utilise du kétoprofène à titre de principe actif. La formulation mise en œuvre est la suivante :
Phase interne :
Kétoprofène 88,38 % Starch 1500® 1 ,99 % Starch 1551® 7,94 % Ac-Di-Sol 0,99 %
Phase externe Stéarate de Mg 0,50 % Silice 0,20 %
Une quantité de phase interne de 2247,1 g correspondant à une quantité de 2000 g de kétoprofène est introduite dans un mélangeur à socs. Après mélange, une quantité de 493,3 g d'eau distillée est introduite dans le mélangeur, soit un taux d'humidité de 21 ,9 % par rapport au mélange sec. Après extrusion au travers d'une filière de 1 mm, le produit est séché et amené à une humidité résiduelle de 1 ,8 % puis calibré au travers d'une grille de 800 μm.
Après ajout de 15,8 g de phase externe, les granulés sont caractérisés en compression et leurs propriétés galeniques sont mesurées. La compression est menée à une vitesse de 45 000 comprimés par heure. Les résultats de ces tests sont donnés dans le tableau IX ci-après.
TABLEAU IX
Figure imgf000026_0001
Dans ce cas également, les propriétés mécaniques sont très satisfaisantes dans la mesure où même sans pré-compression et pour des forces de compression très faibles, la cohésion est très satisfaisante.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour formuler une ou plusieurs matière(s) active(s) sous la forme de granulés directement compressibles comprenant la 5 granulation par voie humide à l'aide d'une solution liante de ladite matière active et le cas échéant des excipients associés puis le séchage des granulés ainsi obtenus, caractérisé en ce que ladite granulation est effectuée par extrusion basse pression du mélange matière(s) active(s), solution liante et le cas échéant excipient(s). 0
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ladite granulation est réalisée en mode continu.
3. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'extrusion basse pression est réalisée à une pression inférieure ou égale à 106 Pa (10 bars). 5
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce l'extrusion est réalisée à une pression de l'ordre de 3 à 4.105 Pa (3 à 4 bars).
5 Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrusion est réalisée à l'aide d'une extrudeuse o dite à dôme, d'une extrudeuse dite à panier ou d'une extrudeuse radiale.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrusion est réalisée à l'aide d'une extrudeuse à dôme.
7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, 5 caractérisé en ce que la solution liante est présente à raison de 5% à 40% en poids du mélange à sec matières actives et excipients à formuler.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante est à base d'eau ou d'un solvant aqueux.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante comprend un agent liant choisi parmi la poly-vinyl-pyrrolidone, la cellulose, les dérivés cellulosiques comme l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose et Phydroxy-propyl-cellulose, les 5 gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques comme les gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes, les maltodextrines et les amidons natifs ou précuits.
10 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière active à transformer est présente à raison de 0,001 % et 99,5% en poids de la composition totale, le complément étant assuré par les excipients associés.
15 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière active se présente sous fo/Λ-*-» forme pulvérulente dont les particules possèdent un diamètre médian d'environ 1 à 100 μm.
20 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière active à transformer est une matière active pharmaceutique.
13. Procédé selon l'une des revendications précédentes, 25 caractérisé en ce que la matière active à transformer est le N-acétyl-para- amino-phénol.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les granulés de N-acétyl-para-amino-phénol obtenus après séchage possèdent un taux d'humidité résiduel égal à 2% ± 0,5%.
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que le N-acétyl-para-amino-phénol. est introduit sous la forme de granulés possédant un taux d'humidité résiduel différent de 2% ± 0,5%.
PCT/FR2001/002948 2000-09-22 2001-09-21 Procede de granulation par extrusion basse pression WO2002024164A2 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01974395A EP1318789A2 (fr) 2000-09-22 2001-09-21 Procede de granulation par extrusion basse pression
AU2001293919A AU2001293919A1 (en) 2000-09-22 2001-09-21 Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules
US10/380,954 US20040013735A1 (en) 2000-09-22 2001-09-21 Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0012112A FR2814366A1 (fr) 2000-09-22 2000-09-22 Procede de granulation de matieres actives par extrusion basse pression pour l'obtention de granules directement compressibles
FR00/12112 2000-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002024164A2 true WO2002024164A2 (fr) 2002-03-28
WO2002024164A3 WO2002024164A3 (fr) 2003-02-20

Family

ID=8854592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2001/002948 WO2002024164A2 (fr) 2000-09-22 2001-09-21 Procede de granulation par extrusion basse pression

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040013735A1 (fr)
EP (1) EP1318789A2 (fr)
CN (1) CN1592606A (fr)
AU (1) AU2001293919A1 (fr)
FR (1) FR2814366A1 (fr)
WO (1) WO2002024164A2 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007053197A2 (fr) * 2005-06-03 2007-05-10 Elan Pharma International, Limited Preparations nanoparticulaires a base d'acetaminophene
EP1926371B1 (fr) * 2005-09-09 2012-04-04 Bayer CropScience AG Formulation de melanges fongicides solides

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20080085308A1 (en) * 2004-08-12 2008-04-10 Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited Granules Comprising Paracetamol, a Nsaid and a Sugar Alchohol Made by Melt Extrusion
EP1952803A1 (fr) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Composition pharmaceutique solide contenant des phospholipides hydrogénés
CN102823797A (zh) * 2012-08-31 2012-12-19 胡滨 一种制备淀粉颗粒的方法
CN104723597B (zh) * 2015-03-23 2017-04-05 辽宁天亿机械有限公司 一种间歇式压片机
CN106281567B (zh) * 2016-08-01 2019-07-30 内蒙古科技大学 一种流化床功能床料的制备装置及方法
CN114768677B (zh) * 2022-06-24 2022-08-23 山东百农思达生物科技有限公司 一种杀菌剂制备用造粒装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689235A (en) * 1984-01-31 1987-08-25 Scm Corporation Encapsulation matrix composition and encapsulate containing same
US5688510A (en) * 1993-11-18 1997-11-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Process for producing stable medicinal composition, and pharmaceutical preparation
US5709885A (en) * 1992-10-09 1998-01-20 Hellen; Leena Process for the preparation of drug pellets
FR2761605A1 (fr) * 1997-04-07 1998-10-09 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
US5968925A (en) * 1995-06-23 1999-10-19 Boeters & Bauer Process for continuous sintering of granules

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583602A (en) * 1977-05-26 1981-01-28 Sterwin Ag N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives
US5358717A (en) * 1989-12-22 1994-10-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4689235A (en) * 1984-01-31 1987-08-25 Scm Corporation Encapsulation matrix composition and encapsulate containing same
US5709885A (en) * 1992-10-09 1998-01-20 Hellen; Leena Process for the preparation of drug pellets
US5688510A (en) * 1993-11-18 1997-11-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Process for producing stable medicinal composition, and pharmaceutical preparation
US5968925A (en) * 1995-06-23 1999-10-19 Boeters & Bauer Process for continuous sintering of granules
FR2761605A1 (fr) * 1997-04-07 1998-10-09 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Solids forming: extruding" LCI CORPORATION, [en ligne] XP002208368 Extrait de l'Internet: <URL:http://www.lcicorp.com/index.html?bot tom=/solids/extrude.html> [extrait le 2002-08-01] *
MEHTA K A ET AL: "Effect of formulation and process variables on porosity parameters and release rates from a multi unit erosion matrix of a poorly soluble drug" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE,NL,ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM, vol. 63, no. 1-2, janvier 2000 (2000-01), pages 201-211, XP004185084 ISSN: 0168-3659 *
OTSUKA MAKOTO ET AL: "Effect of polymorphic forms of bulk powders on pharmaceutical properties of carbamazepine granules." CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN (TOKYO), vol. 47, no. 6, juin 1999 (1999-06), pages 852-856, XP002169229 ISSN: 0009-2363 *
OTSUKA, MAKOTO ET AL: "Comparative evaluation of tableting compression behaviors by methods of internal and external lubricant addition: Inhibition of enzymic activity of trypsin preparation by using external lubricant addition during the tableting compression process" PHARMSCI [ONLINE COMPUTER FILE] (2001), 3(3), NO PP. GIVEN , [en ligne] 11 juillet 2001 (2001-07-11), pages 1-7, XP002208518 Extrait de l'Internet: <URL:http://www.pharmsci.org/scientificjou rnals/pharmsci/journal/01_20.html> [extrait le 2002-08-02] *
SONAGLIO D ET AL: "APPROACH TO THE DEVELOPMENT OF HIGH DOSE PARACETAMOL SPHERES BY EXTRUSION/SPHERONIZATION" PHARMAZIE,DD,VEB VERLAG VOLK UND GESUNDHEIT. BERLIN, vol. 52, no. 2, 1 février 1997 (1997-02-01), pages 129-134, XP000643321 ISSN: 0031-7144 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007053197A2 (fr) * 2005-06-03 2007-05-10 Elan Pharma International, Limited Preparations nanoparticulaires a base d'acetaminophene
WO2007053197A3 (fr) * 2005-06-03 2007-11-29 Elan Pharma Int Ltd Preparations nanoparticulaires a base d'acetaminophene
EA015336B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Стабильная композиция с наночастицами ацетаминофена
AU2006309295B2 (en) * 2005-06-03 2012-04-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
EP1926371B1 (fr) * 2005-09-09 2012-04-04 Bayer CropScience AG Formulation de melanges fongicides solides

Also Published As

Publication number Publication date
US20040013735A1 (en) 2004-01-22
EP1318789A2 (fr) 2003-06-18
AU2001293919A1 (en) 2002-04-02
WO2002024164A3 (fr) 2003-02-20
FR2814366A1 (fr) 2002-03-29
CN1592606A (zh) 2005-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lavanya et al. Pelletization technology: a quick review
Erkoboni Extrusion-spheronization as a granulation technique
US5104648A (en) High ibuprofen content granulations
JP5612462B2 (ja) 剤形用の粒状物質
CA2755992C (fr) Coagglomerats de mannitol et d&#39;amidon granulaire comprimables et a ecoulement libre
US20220105041A1 (en) Method for manufacturing a solid administration form and solid administration
CA2399034A1 (fr) Procede continu pour preparer des granules pharmaceutiques
WO2002024164A2 (fr) Procede de granulation par extrusion basse pression
Yadav et al. Pharmaceutical pellets: a versatile carrier for oral controlled delivery of drugs
TW201124157A (en) Microcrystalline cellulose and calcium phosphate compositions useful as pharmaceutical excipients
WO2002056881A1 (fr) Comprimes de fenofibrate
EP2635632B1 (fr) Poudre de polysaccharide et de polyol, comprimable et de haute viscosite
DHANDAPANI Pelletization by Extrusion-Spheronization-A detailed review
JP6275726B2 (ja) 少なくとも１種の水溶性ビタミンｅ誘導体および少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤
Podczeck et al. The preparation of spherical granules by extrusion/spheronization without microcrystalline cellulose
Gowda et al. DESIGN AND EVALUATION OFCARBOXYMETHYL TAMARIND KERNEL POLYSACCHARIDE (CMTKP) CONTROLLED RELEASE SPHEROIDS/PELLETS AND INVESTIGATING THE INFLUENCE OF COMPRESSION
Shah et al. Twin screw continuous wet granulation
Suryawanshi et al. Granulation techniques
Vaphare et al. Pelletalization techniques: a review
Kokate et al. Microparticulate hot melt pallets technology: a review
Mansoori et al. An overview of pelletization techniques used in multiparticulate drug delivery system
JP7175966B2 (ja) 顆粒剤を調製する方法
Dukic-Ott Modified starch as an excipient for pellets prepared by means of extrusion/spheronisation
WO2023151868A1 (fr) Granules de mannitol directement comprimables
JP2024091760A (ja) 非晶質固体分散体を含む複合物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001974395

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 01817535X

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001974395

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10380954

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001974395

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP