NO346970B1 - Nanopartikulære fiberformuleringer - Google Patents
Nanopartikulære fiberformuleringer Download PDFInfo
- Publication number
- NO346970B1 NO346970B1 NO20200913A NO20200913A NO346970B1 NO 346970 B1 NO346970 B1 NO 346970B1 NO 20200913 A NO20200913 A NO 20200913A NO 20200913 A NO20200913 A NO 20200913A NO 346970 B1 NO346970 B1 NO 346970B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- less
- fibrate
- fenofibrate
- composition
- chloride
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 534
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 92
- 239000000835 fiber Substances 0.000 title 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 342
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 333
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 299
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 224
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 claims description 39
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 38
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 32
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 claims description 30
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 29
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 27
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 21
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 15
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 15
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 15
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 14
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 13
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 6
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 claims description 5
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 claims description 3
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 142
- -1 Iodinated Aromatic Propanedioates Chemical class 0.000 description 57
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 31
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 22
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 21
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229960000701 fenofibric acid Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 7
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 7
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 7
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 6
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 6
- HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(C[NH+](C)C)=CC=CC2=C1 HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 5
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 4
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)O DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 4
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 4
- JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N O-n-hexyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 4
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 description 4
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAJYCACNXCBBKF-UHFFFAOYSA-N benzyl-methyl-tetradecylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 FAJYCACNXCBBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 4
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 4
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 4
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 4
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 4
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 4
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 4
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N n-Hexyl-beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N 0.000 description 4
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 description 4
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 description 4
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 description 4
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 4
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N n-octyl β-d-thioglucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 4
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M trihexadecyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCCCCCC FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- RMAJTXKOOKJAAV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH2+]CC(O)O RMAJTXKOOKJAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCO BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZSJQMAZLOWECR-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoate trimethylazanium bromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)[O-].C[NH+](C)C BZSJQMAZLOWECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- GFNWBSUGVDMEQI-UHFFFAOYSA-L decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide;chloride Chemical compound [Cl-].[Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO GFNWBSUGVDMEQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 3
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940119224 salmon oil Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 2
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical class [NH4+].[NH4+].[Cl-].[Cl-] FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M dodecyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=C(CC)C=C1 IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 2
- 238000007591 painting process Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940070720 stearalkonium Drugs 0.000 description 2
- 125000005502 stearalkonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phosphonobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CP(O)(O)=O RIZIYJOVNPJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- IUNLORQLDGSPOO-UHFFFAOYSA-N [Br-].[Br-].C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)[O-].C[NH+](C)C.C[NH+](C)C Chemical compound [Br-].[Br-].C[NH+](C)C.C(C(=C)C)(=O)[O-].C[NH+](C)C.C[NH+](C)C IUNLORQLDGSPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950009252 beclobrate Drugs 0.000 description 1
- YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N beclobrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M behentrimonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075506 behentrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWUKNUAHIRIZJG-AFEZEDKISA-M benzyl-dimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 RWUKNUAHIRIZJG-AFEZEDKISA-M 0.000 description 1
- WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-tetradecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWNMWDJZWBEKKJ-UHFFFAOYSA-M benzyl-docosyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 BWNMWDJZWBEKKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N denatonium Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VWTINHYPRWEBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-amine;hydron;fluoride Chemical compound F.CCCCCCCCCCCCCCCCN KMXTYZBQPJXGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010316 high energy milling Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940116263 laurtrimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940094510 myristalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N olaflur Chemical compound F.F.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCO)CCCN(CCO)CCO ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001245 olaflur Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229950000957 pirifibrate Drugs 0.000 description 1
- YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N pirifibrate Chemical compound C=1C=CC(CO)=NC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M pravastatin(1-) Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089970 quaternium-14 Drugs 0.000 description 1
- 229940096792 quaternium-15 Drugs 0.000 description 1
- UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M quaternium-15 Chemical compound [Cl-].C1N(C2)CN3CN2C[N+]1(C/C=C/Cl)C3 UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M 0.000 description 1
- 229940101631 quaternium-18 hectorite Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940057981 stearalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen angår en nanopartikkelsammensetning som omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat eller et salt derav. De nanopartikulære fibratpartiklene, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 500 nm.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
A. Bakgrunn relatert til nanopartikulære sammensetninger
Nanopartikulære sammensetninger, først beskrevet i U.S. patent nr. 5,145,684 ("'684-patentet"), er partikler bestående av dårlig løselige terapeutiske eller diagnostiske midler som adsorbert på overflaten derav har et ikke-kryssbundet overflatestabiliserende middel. '684-patentet beskriver ikke nanopartikulære sammensetninger av et fibrat.
Fremgangsmåter for å fremstille nanopartikulære sammensetninger er for eksempel beskrevet i U.S. patent nr. 5,518,187 og 5,862,999, begge relatert til "Fremgangsmåter for å male farmasøytiske forbindelser," U.S. patent nr. 5,718,388, "Kontinuerlig fremgangsmåte for maling av farmasøytiske forbindelser;" og U.S. patent nr. 5,510,118 , "Fremgangsmåter for fremstilling av terapeutiske sammensetninger inneholdende nanopartikler".
Nanopartikulære sammensetninger er også beskrevet for eksempel i U.S. patent nr.
5,298,262 , "Anvendelse av ioniske kortvarige punktmodifiserende midler for å forhindre partikkelaggregering i løpet av sterilisering;" 5,302,401 , "Fremgangsmåte for å redusere partikkelstørrelsevekst i løpet av lyofilisering;" 5,318,767, "Røntgenkontrastsammensetninger anvendelige i medisinsk avbildning;" 5,326,552 , "Nye formuleringer for nanopartikulære røntgenblodsamlingskontrastmidler ved anvendelse av ikke-ioniske overflateaktive midler med høy molekylvekt;" 5,328,404 , "Fremgangsmåte for røntgenavbildning ved anvendelse av iodinerte aromatiske propandioater;" 5,336,507 , "Anvendelse av ladde fosfolipider for å redusere nanopartikkelaggregering;" 5,340,564 , "Formuleringer omfattende Olin 10-G for å forhindre partikkelaggregering og øke stabilitet;" 5,346,702 , "Anvendelse av ikkeioniske kortvarige punktmodifiserende midler for å minimalisere nanopartikkulær aggregering i løpet av sterilisering;" 5,349,957 , "Fremstilling og magnetiske egenskaper til svært små magnetiske dekstranpartikler;" 5,352,459 , "Anvendelse av rensede overflateaktive modifiserende midler for å forhindre partikkelaggregering i løpet av sterilisering;" 5,399,363 og 5,494,683, begge relatert til "Overflateaktive modifiserte antikreft nanopartikler;" 5,401,492 , "Vannuløselige ikke-magnetiske manganpartikler som magnetisk resonnansforsterkende midler;" 5,429,824 , "Anvendelse av Tyloksapol som en nanopartikkelstabilisator;" 5,447,710 , "Fremgangsmåte for å fremstille nanopartikulære røntgenblodsamlingskontrastmidler ved anvendelse av ikke-ioniske overflateaktive midler med høy molekylvekt;" 5,451,393 , "Røntgenkontrastsammensetninger anvendelige i medisinsk avbildning;" 5,466,440 , "Formuleringer av orale gastrointestinale diagnostiske røntgenkontrastmidler i kombinasjon med farmasøytisk akseptable leirer;" 5,470,583 , "Fremgangsmåter for å fremstille nanopartikkelsammensetninger inneholdende ladde fosfolipider for å redusere aggregering;" 5,472,683 , "Nanopartikulære diagnostiske blandede karbaminanhydrider som røntgenkontrastmidler for blodsamling og lymfesystemavbildning;" 5,500,204 , "Nanopartikulære diagnostiske dimerer som røntgenkontrastmidler for blodsamling og lymfesystemavbildning;" 5,518,738, "Nanopartikulære NSAID-formuleringer;" 5,521,218 , "Nanopartikulære joddipamidderivater for anvendelse som røntgenkontrastmidler;" 5,521,328 , "Nanopartikulære diagnostiske diatrizoksyester røntgenkontrastmidler for blodsamling og lymfesystemavbildning;" 5,543,133 , "Fremgangsmåte for fremstilling av røntgenkontrastsammensetninger inneholdende nanopartikler;" 5,552,160 , "Overflatemodifiserte NSAID-nanopartikler;" 5,560,931 , "Formuleringer av forbindelser som nanopartikulære dispergeringer i fordøybare oljer eller fettsyrer;" 5,565,188, "Polyalkylenblokkkopolymerer som overflateaktive modifiserende midler for nanopartikler;" 5,569,448 , "Sulfaterte ikke-ioniske blokkopolymeroverflateaktive midler som stabiliserende belegg for nanopartikkelsammensetninger;" 5,571,536, "Formuleringer av forbindelser som nanopartikkeldispergeringer i fordøybare oljer eller fettsyrer;" 5,573,749 , "Nanopartikulære diagnostiske blandede karboksylanhydrider som røntgenkontrastmidler for blodsamling og lymfesystemavbildning;" 5,573,750 , "Diagnostiske røntgenkontrast avbildningsmidler;" 5,573,783 , "Redispergerbare nanopartikulære filmmatriser med beskyttende overbelegg;" 5,580,579 , "Setespesifikk adhesjon innen GI-trakten ved anvendelse av nanopartikler stabilisert med lineære poly(etylenoksid)polymerer med høy molekylvekt;" 5,585,108 , "Formuleringer av orale gastrointestinale terapeutiske midler i kombinasjon med farmasøytisk akseptable leirer;" 5,587,143, "Butylenoksidetylenoksid blokk kopolymer overflateaktive midler som stabiliserende belegg for nanopartikkelsammensetninger;" 5,591,456 , "Malt Naproxen med hydroksylpropylcellulose som dispergeringsstabiliserende midler;" 5,593,657 , "Nye bariumsaltformuleringer stabilisert gjennom ikke-ioniske og anioniske stabilisatorer;" 5,622,938 , "Sukkerbaserte overflateaktive midler for nanokrystaller;" 5,628,981 , "Forbedrede formuleringer av gastrointestinale diagnostiske røntgenkontrastmidler og orale gastrointestinale terapeutiske midler;" 5,643,552 , "Nanopartikulære diagnostiske blandede karbonanhydrider som røntgenkontrastmidler for blodsamling og lymfesystemavbildning;" 5,718,388 , "Kontinuerlig fremgangsmåte for å male farmasøytiske forbindelser;" 5,718,919 , "Nanopartikler inneholdende R(-)enantiomeren av Ibuprofen;" 5,747,001 , "Aerosoler inneholdende beklometason nanopartikkeldispergeringer;" 5,834,025 , "Reduksjon av intravenøst administrerte nanopartikkelformuleringsinduserte fysiologiske bivirkninger;" 6,045,829 "Nanokrystallinske formuleringer av humant immunsviktvirus (HIV) proteaseinhibitorer ved anvendelse av celluloseinneholdende overflateaktive stabilisatorer;" 6,068,858 , "Fremgangsmåter for å fremstille nanokrystallinske formuleringer av humant immunsviktvirus (HIV) proteaseinhibitorer ved anvendelse av celluloseinneholdende overflateaktive stabilisatorer;" 6,153,225 , "Injiserbare formuleringer av nanopartikulært Naproxen;" 6,165,506 , "Nye faste doseringsformer av nanopartikulært Naproxen;" 6,221,400 , "Fremgangsmåter for å behandle pattedyr ved anvendelse av nanokrystallinske formuleringer av humant immunsviktvirus (HIV) proteaseinhibitorer;" 6,264,922 , "Finfordelte aerosoler inneholdende nanopartikkeldispergeringer;" 6,267,989 , "Fremgangsmåter for å forhindre krystallvekst og partikkelaggregering i nanopartikkelpreparater;" 6,270,806 , "Anvendelse av PEG-derivatiserte lipider som overflateaktive stabilisatorer for nanopartikkelsammensetninger;" 6,316,029 , "Raskt desintegrerende faste orale doseringsformer;" 6,375,986 , "Fast doseringsform av nanopartikkelsammensetninger omfattende en synergistisk kombinasjon av en polymer overflateaktiv stabilisator og dioktylnatriumsulfosuccinat;" 6,428,814 , "Bioadhesive nanopartikulære sammensetninger med kationiske overflateaktive stabilisatorer;" 6,431,478 , "Småskala kvern;" og 6,432,381, "Fremgangsmåter for å målrette medikamentlevering i den øvre og/eller nedre gastrointestinale trakten,". I tillegg beskriver U.S. patentsøknad nr.
20020012675 A1, publisert 31. januar 2002, "Kontrollert frigjørende nanopartikkelsammensetninger" nanopartikkelsammensetninger.
Amorfe små partikkelsammensetninger er beskrevet for eksempel i U.S. patent nr.
4,783,484 , "Partikkelsammensetning og anvendelse derav som antimikrobielt middel;" 4,826,689 , "Fremgangsmåter for å fremstille partikler med enhetlig størrelse fra vannuløselige organiske forbindelser;" 4,997,454 , "Fremgangsmåte for fremstilling av partikler med enhetlig størrelse fra uløselige forbindelser;" 5,741,522 , "Ultrasmå, ikke-aggregerte porøse partikler med enhetlig størrelse for oppfanging av gassbobler inni og fremgangsmåter;" og 5,776,496 , "Ultrasmå porøse partikler for å forsterke ultralydtilbakespredning."
B. Bakgrunn relatert til fenofibrat
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat. Fenofibrat, også kjent som 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, 1-metyletylester, er et lipidregulerende middel. Forbindelsen er uløselig i vann. See The Physicians' Desk Reference, 56. utgave, sidene 513-516 (2002).
Fenofibrat er for eksempel beskrevet i U.S. patent nr. 3,907,792 , "Fenoksyalkylkarboksylsyrederivater og fremstillingen derav;" 4,895,726 for "Nye doseringsformer av fenofibrat;" 6,074,670 og 6,277,405, begge relatert til "Fenofibrat farmasøytiske sammensetninger med høy biotilgjengelighet og fremgangsmåter for fremstilling derav." U.S. patent nr. 3,907,792 beskriver en klasse av fenoksyalkylkarboksylforbindelser som omfatter fenofibrat. U.S. patent nr. 4,895,726 beskriver en terapeutisk gelatinkapselsammensetning som er anvendelig i den orale behandlingen av hyperlipidemi og hyperkolesterolemi, inneholdende mikronisert fenofibrat. U.S. patent nr. 6,074,670 viser til umiddelbare fenofibratfrigjøringssammensetninger som omfatter mikronisert fenofibrat og i det minste en inert hydroløselig bærer. U.S. patent nr. 4,739,101 beskriver en fremgangsmåte for å fremstille fenofibrat. U.S. patent nr. 6,277,405 er rettet mot mikroniserte fenofibratsammensetninger med en spesifisert oppløsningsprofil. I tillegg beskriver internasjonal publikasjon nr. WO 02/24193, "Stabiliserte fibratmikropartikler," publisert 28. mars 2002, en mikropartikulært fenofibratsammensetning som omfatter et fosfolipid. Endelig beskriver internasjonal søknad nr. WO 02/067901, "Fibratstatinkombinasjoner med redusert matinntak/fastevirkninger," publisert 6. september 2002, en mikropartikulært fenofibratsammensetning som omfatter et fosfolipid og et hydroksymetylglutarylkoenzym A (HMG-CoA)-reduktaseinhibitor eller statin. US patent nr. 6,368,620 B1 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en fenofibratsammensetning som omfatter trinnene med å løse opp et fibrat i en superkritisk væske, spraye løsningen gjennom en dyse for å danne små partikler av fibratet, danne en suspensjon av partiklene av nevnte fibrat i en væske, og samle fibrat nanokrystall eller nanopartikler hvor partikkelstørrelsen til fibratmidlet er mindre enn 5000 nm. US patent nr. 2002/056206 A1 beskriver sammensetning som omfatter små partikler som inneholder fenofibrat og fosfolipidoverflatestabiliserende substans (Lipoid E80) med en gjennomsnittlig størrelse i området fra 0,1-2 mikrometer.
WO 01/80828, "Forbedret vannuløselig medikamentpartikkelprosess", og internasjonal publikasjon nr. WO 02/24193, "Stabiliserte fibratmikropartikler," beskriver en fremgangsmåte for å fremstille små partikkelsammensetninger av medikamenter med dårlig vannløselighet. Fremgangsmåten krever fremstilling av en blanding av et medikament og en eller flere overflateaktive midler, etterfulgt av oppvarming av medikamentblandingen til ved eller over smeltepunktet til medikamentet med dårlig vannløselighet. Den oppvarmede suspensjonen homogeniseres deretter. Anvendelsen av en slik oppvarmingsprosess er uønsket, ettersom oppvarming av medikamentet til dets smeltepunkt ødelegger krystallstrukturen til medikamentet. Ved avkjøling kan medikamentet være amorft eller rekrystallisert i en annen isoform for derved å fremstille en sammensetning som er fysisk og strukturelt forskjellig fra det som ønskes. En slik "forskjellig" sammensetning kan ha ulike farmakologiske egenskaper. Dette er viktig ettersom U.S. Food and Drug Administration (USFDA) -godkjenning av en medikamentforbindelse krever at medikamentforbindelsen er stabil og produseres ved hjelp av en repeterbar prosess.
WO 03/013474, "Nanopartikkelformuleringer av fenofibrat", publisert 20. februar 2003, beskriver fibratsammensetninger som omfatter vitamin E-TGPS (polyetylenglykol (PEG)-derivatisert vitamin E). Fibratsammensetningene ifølge denne referansen omfatter partikler av fibrat og vitamin E-TPGS med en gjennomsnittlig diameter på fra omtrent 100 nm til omtrent 900 nm (side 8, linje 12-15 i WO 03/013474), en D50 på 350-750 nm og en D99 på 500 til 900 nm (side 9, linje 11-13 i WO 03/013474) (50% av partiklene i sammensetningen faller under en "D50" og 99% av partiklene i en sammensetning faller under en D99). Referansen lærer ikke at de beskrevne sammensetningene viser minimal eller ingen variabilitet når de administreres under fastebetingelser eller ikke-fastebetingelser.
Flere kliniske studier har vist at forhøyede nivåer av totalt kolesterol (total-C), lavtetthets lipoproteinkolesterol (LDL-C) og apolipoprotein B (apo B), et LDL membrankompleks, er assosiert med human aterosklerose. På samme måte er reduserte nivåer av høytetthets lipoproteinkolesterol (HDL-C) og dets transportkompleks, apolipoprotein A (apo A2 og apo AII) assosiert med utvikling av aterosklerose. Epidemiologiske undersøkelser har etablert at kardiovaskulær sykelighet og dødelighet varierer direkte med nivået av total-C, LDL-C og triglyserider, og motsatt med HDL-C-nivået.
Fenofibrinsyre, den aktive metabolitten av fenofibrat, produserer reduksjoner i totalt kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B, totale triglyserider og triglyseridrikt lipoprotein (VLDL) i behandlede pasienter. Behandling med fenofibrat resulterer i tillegg i økning i høytetthets lipoprotein (HDL) og apolipoprotein apoAI og apoAII. Se The Physicians' Desk Reference, 56. utgave, sidene 513-516 (2002).
Fordi fibrater, inkludert fenofibrat, er uløselige i vann, kan signifikant biotilgjengelighet være problematisk. I tillegg har konvensjonelle fibratformuleringer, inkludert fibratformuleringer, dramatisk ulike virkninger avhengig av mat- eller fastetilstanden til pasienten. Endelig krever konvensjonelle fibratformuleringer, inkludert fenofibratformuleringer, relativt store doser for å oppnå de ønskede, terapeutiske virkningene. Det er et behov for nanopartikkulære fibratformuleringer som overvinner disse og andre problemer assosiert med tidligere konvensjonelle mikrokrystallinske fibratformuleringer. Den foreliggende oppfinnelsen tilfredsstiller disse behovene.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår nanopartikkelsammensetninger som definert i krav 1, som omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat. Sammensetningene omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, og i det minste én overflatestabilisator (overflatestamiliserende middel) adsorbert på overflaten til fibratpartiklene. Minst 99% av fibratpartiklene basert på vekt, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 500 nm eller at minst 50% av fibratpartiklene ved vekt har en partikkelstørrelse som er mindre enn 350 nm.
En foretrukket doseringsform ifølge oppfinnelsen er en fast doseringsform, selv om enhver annen farmasøytisk akseptabel doseringsform kan anvendes.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot farmasøytiske sammensetninger som omfatter en nanopartikulær fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen. De farmasøytiske sammensetningene omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, i det minste én overflateaktiv stabilisator og en farmasøytisk akseptabel bærer, så vel som alle ønskede eksipienter.
En utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, hvori den farmakokinetiske profilen til fibratet ikke er påvirket av hvorvidt individet som inntar sammensetningen er i fastende tilstand eller inntar mat, spesielt som definert gjennom Cmax og AUC-retningslinjene gitt av U.S. Food and Drug Administration og det korresponderende europeiske regulatoriske kontoret (EMEA).
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er rettet mot en nanopartikulært fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, med forbedrede farmakokinetiske profiler sammenlignet med konvensjonelle mikrokrystallinske fibratformuleringer slik som Tmax, Cmax og AUC.
I enda en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, hvori administreringen av sammensetningen til et individ i fastende tilstand er bioekvivalent med administrering av sammensetningen til et individ som inntar mat, spesielt som definert gjennom Cmax og AUC-retningslinjene gitt av U.S. Food and Drug Administration og det korresponderende europeiske regulatoriske kontoret (EMEA).
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot nanopartikulære fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, som i tillegg omfatter en eller flere forbindelser som er anvendelige i behandlingen av dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, kardiovaskulære sykdommer eller relaterte tilstander.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, nanopartikulære fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, som sammenlignet med konvensjonelle ikke-nanopartikulære formuleringer av et fibrat, spesielt et fenofibrat slik som TRICOR <® >(160 mg mikrokrystallinske fenofibrattablett- eller 200 mg mikrokrystallinske fenofibratkapselformuleringer), har en eller flere av de følgende egenskapene: (1) Mindre tablett eller annen fast doseringsformstørrelse; (2) mindre doser av medikamentet kreves for å oppnå den samme farmakologiske virkningen; (3) økt biotilgjengelighet; (4) i alt vesentlig like farmakokinetiske profiler for den nanoparikkulære fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, når det administreres i fastende tilstand som i en tilstand der det inntas mat; (5) en økt oppløsningshastighet for den nanopartikulære fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen; og (6) bioadhesiv fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning.
Denne oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for å fremstille et nanopartikulært fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, ifølge oppfinnelsen. En slik fremgangsmåte omfatter å bringe et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, og i det minste ett overflatestabiliserende middel i kontakt i et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å tilveiebringe en nanopartikulær fibratsammensetning, og fortrinnsvis en fenofibratsammensetning. Den ene eller flere av de overflatestabiliserende midlene kan bringes i kontakt med et fibrat, fortrinnsvis et fenofibrat, enten før, i løpet av eller etter reduksjonen av fibratstørrelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot behandlingsfremgangsmåter ved anvendelse de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, ifølge oppfinnelsen for tilstander slik som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, koronar hjertesykdom og perifer vaskulær sykdom (inkludert symptomatisk karotid arteriesykdom). Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som tilleggsterapi til diett for reduksjonen av LDL-C, total-C, triglyserider og Apo B i voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi (Fredrickson typer IIa og IIb). Sammensetningene kan også anvendes som tilleggsterapi til diett for behandling av voksne pasienter med hypertriglyseridemi (Fredrickson typer IV og V hyperlipidemi). Markerte forhøyede nivåer av serum triglyserider (for eksempel >2000 mg/dl) kan øke risikoen for å utvikle pankreatitt. Slike fremgangsmåter omfatter administrering, til et individ, en terapeutisk effektiv mengde av en nanopartikulær fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, ifølge oppfinnelsen. Andre behandlingsfremgangsmåter ved anvendelse av de nanopartikulære sammensetningene ifølge oppfinnelsen, er kjent for fagfolk på området.
Både den foran angitte, generelle beskrivelsen og den etterfølgende detaljerte beskrivelsen er eksempler og forklarende og er ikke ment å tilveiebringe ytterligere forklaring av den krevde oppfinnelsen. Andre formål, fordeler og nye trekk vil være lett tydelige for fagfolk på området ved å følge den detaljerte beskrivelsen av oppfinnelsen.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1: Viser fenofibrinsyrekonsentrasjonen ( μg/ml) over et tidsrom på 120
minutter for en enkelt dose av: (a) En 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert til et fastende individ; (b) en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert til et høy fettforet individ; og (c) en 200 mg mikrokrystallinsk (TRICOR <®>; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) -kapsel administrert til et lavfettforet individ; og
Figur 2: Viser fenofibrinsyrekonsentrasjonen ( μg/ml) over et tidsrom på 24 timer for en enkelt dose av: (a) En 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert til et fastende individ; (b) en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert til et høyfettforet individ; og (c) en 200 mg mikrokrystallinsk (TRICOR <®>; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) -kapsel administrert til et lavfettforet individ.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot nanopartikulære sammensetninger som omfatter et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat. Sammensetningene omfatter et fibrat, fortrinnsvis et fenofibrat, og fortrinnsvis i det minste ett overflatestabiliserende middel adsorbert på overflaten til medikamentet. Minst 99% av nanopartikulære fibrat-, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, basert på vekt, har en partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm eller at minst 50% av fibratpartiklene ved vekt har en partikkelstørrelse som er mindre enn 350 nm.
Ifølge læren i '684-patentet og som eksemplifisert i eksemplene nedenfor, vil ikke enhver kombinasjon av overflatestabiliserende midler og aktivt middel resultere i en stabil nanopartikulær sammensetning. Det ble overraskende oppdaget at stabile, nanopartikulære fibratformuleringer, fortrinnsvis fenofibratformuleringer, kan fremstilles.
Fordelene ved de nanopartikulære fibratformuleringene, fortrinnsvis fenofibratformuleringene, ifølge oppfinnelsen sammenlignet med konvensjonelle ikke-nanopartikulære formuleringer av et fibrat, spesielt et fenofibrat slik som TRICOR <® >(mikrokrystallinsk fenofibrat tablett- eller kapselformuleringer) inkludert, men ikke begrenset til: (1) Mindre størrelse på tablett eller annen fast doseringsform; (2) mindre doser av medikament kreves for å oppnå den samme farmakologiske virkningen; (3) økt biotilgjengelighet; (4) i alt vesentlig like farmakokinetiske profiler til de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene når de administreres i fastende tilstand kontra ikke-fastende tilstand; (5) forbedrede farmakokinetiske profiler; (6) bioekvivalens av de nanopartikulære nanofibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, når de administreres i fastende tilstand kontra ikke-fastende tilstand; (7) en økt oppløsningshastighet for de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene; (8) bioadhesvie fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger; og (9) de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, kan anvendes sammen med andre aktive midler som er anvendelige for behandling av dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, kardiovaskulære sykdommer eller relaterte tilstander.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også nanopartikulære fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, sammen med en eller flere ikketoksiske fysiologisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler, kollektivt henvist til som bærere. Sammensetningene kan formuleres for parenteral injeksjon (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan), oral administrering i fast, flytende eller aerosolform, vaginal, nasal, rektal, okular, lokal (pulvere, salver eller dråper), bukal, intracisternal, intraperitoneal eller topisk administrering og lignende.
En foretrukket doseringsform ifølge oppfinnelsen er en fast doseringsform, selv om enhver annen farmasøytisk akseptabel doseringsform kan anvendes. Eksempler på faste doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til, tabletter, kapsler, lukteposer (sachets), pastiller, pulvere, piller eller granulater, og den faste doseringsformen kan for eksempel være en fastsmeltet doseringsform, kontrollert frigjørende doseringsform, lyofilisert doseringsform, forsinket frigjøringsdoseringsform, utvidet frigjøringsdoseringsform, pulserende frigjøringsdoseringsform, blandet umiddelbart frigjørende og kontrollert frigjørende doseringsform eller en kombinasjon derav. En fast tablettdoseformulering er foretrukket.
Den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet heri ved anvendelse av flere definisjoner som angitt nedenfor og gjennom beskrivelsen.
Som anvendt heri, vil "omtrent" forstås av fagfolk og vil i noen grad variere i forhold til den sammenhengen hvor det anvendes. Dersom det er anvendelser av uttrykket som ikke er klart for fagfolk på området i den sammenhengen det anvendes, vil "omtrent" bety pluss eller minus 10% av den spesifikke betegnelsen.
Som anvendt heri, med henvisning til stabile fibratpartikler, fortrinnsvis fenofibratpartikler, inkluderer "stabilt", dog ikke begrenset til, en eller flere av de følgende parametere: (1) At fibratpartiklene ikke i vesentlig grad flokkulerer eller agglomererer som følge av interpartikkeltiltrekkende krefter eller på annen måte signifikant øker i partikkelstørrelse over tid; (2) at den fysiske strukturen til fibratpartiklene, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, ikke endres over tid slik som gjennom omdanning fra en amorf fase til en krystallinsk fase; (3) at fibratpartiklene, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, er kjemisk stabile; og/eller (4) hvor fibratet ikke har vært utsatt for oppvarmingstrinn til ved eller over smeltepunktet til fibratet i fremstillingen av nanopartiklene ifølge oppfinnelsen.
A. Foretrukne kjennetegn ved fibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen
1. Økt biotilgjengelighet
Fibratformuleringene, fortrinnsvis fenofibratformuleringene, ifølge oppfinnelsen har økt biotilgjengelighet ved den samme dosen av det samme fibratet, og krever mindre doser sammenlignet med tidligere kjente konvensjonelle fibratformuleringer, fortrinnsvis fenofibratformuleringer.
For eksempel som vist i eksempel 6, er administreringen av en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett i en fastende tilstand ikke bioekvivalent med administrering av en 200 mg konvensjonell, mikrokrystallinsk fenofibratkapsel (TRICOR <®>) i en ikke-fastende tilstand, i overensstemmelse med regulatoriske retningslinjer. Ifølge U.S. FDA sine retningslinjer, er to fremgangsmåter eller produkter bioekvivalente dersom 90% konfidensintervallene (CI) for AUC og Cmax er mellom 0,80 og 1,25 (Tmax-målinger er ikke relevante for bioekvivalens for regulatoriske formål). For å vise bioekvivalens mellom to forbindelser eller administreringsbetingelser i overensstemmelse med europeiske EMEA-retningslinjer, må 90% CI for AUC være mellom 0,80 og 1,25 og 90% CI for Cmax må være mellom 0,70 og 1,43.
Ikke-bioekvivalensen er signifikant ettersom det betyr at den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen viser signifikant større medikamentabsorpsjon. For at den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen skal være bioekvivalent med den konvensjonelle mikrokrystallinske fenofibratdoseringsformen (for eksempel TRICOR <®>), må den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen inneholde signifikant mindre medikament. Følgelig øker den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen signifikant biotilgjengeligheten til medikamentet.
Som vist i eksempel 6 nedenfor, er videre administreringen av en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett i ikke-fastende tilstand bioekvivalent med administrering av en 200 mg konvensjonell mikrokrystallinsk fenofibratkapsel (TRICOR <®>) i ikke-fastende tilstand. Den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen krever følgelig mindre medikament for å oppnå den samme farmakologiske virkningen som er observert med den konvensjonelle mikrokrystallinske fenofibratdoseringsformen (for eksempel TRICOR <®>). Den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen har derfor en økt biotilgjengelighet sammenlignet med den konvensjonelle mikrokrystallinske fenofibratdoseringsformen (for eksempel TRICOR <®>).
Større biotilgjengelighet av fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen kan muliggjøre en fast doseringsform med mindre størrelse. Dette er spesielt signifikant for pasientpopulasjoner slik som eldre, ungdom og barn. I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter en stabil fast doseringsform av fenofibratsammensetning: (a) En terapeutisk effektiv dose av 145 mg av partikler av fenofibrat eller et salt derav; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav. Kjennetegn ved sammensetningen inkluderer: (i) Fenofibratpartiklene har en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; (ii) den faste dosen er bioekvivalent med TRICOR <® >160 mg tablett, hvori bioekvivalensen er etablert ved hjelp av et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax; og (iii) den faste dosen er omtrent 10% mindre enn TRICOR <®>-tabletten. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter en stabil, fast doseringsform av en fenofibratsammensetning: (a) En terapeutisk effektiv dose av 48 mg av fenofibratpartikler eller et salt derav; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav. Egenskapene til sammensetningen inkluderer: (i) Fenofibratpartiklene har en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; (ii) den faste dosen er bioekvivalent med TRICOR <® >54 mg tabletten hvor bioekvivalensen er etablert gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax; og (iii) den faste dosen er omtrent 10% mindre enn TRICOR <®>-tabletten.
2. Forbedrede farmakokinetiske profiler
Oppfinnelsen tilveiebringer også fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, som har en ønsket farmakokinetisk profil når den administreres til pattedyrindivider. Den ønskede, farmakokinetiske profilen til fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, omfatter parameterne: (1) At Tmax til et fibrat, fortrinnsvis et fenofibrat, når det analyseres i plasmaet til pattedyrindividet, er mindre enn fra omtrent 6 til omtrent 8 timer, fortrinnsvis er Tmax-parameteren til den farmakokinetiske profilen mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time eller mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering. Den ønskede farmakokinetiske profilen som anvendt heri, er den farmakokinetiske profilen målt etter den innledende dosen av et fibrat, fortrinnsvis et fenofibrat. Sammensetningene kan formuleres på en hvilken som helst måte som beskrevet nedenfor og som er kjent for fagfolk på området.
For tiden markedsførte formuleringer av fenofibrat inkluderer tabletter, det vil si TRICOR <®>-tabletter, solgt av Abbott Laboratories. Ifølge beskrivelsen av TRICOR <®>, inneholder den farmakokinetiske profilen til tablettene parametere slik at median Tmax er 6-8 timer (Physicians Desk Reference, 56. utgave, 2002). Fordi forbindelsen er praktisk talt uløselig i vann, kan ikke den absolutte biotilgjengeligheten av TRICOR <® >bestemmes (Physicians Desk Reference, 56. utgave, 2002). Sammensetningene ifølge oppfinnelsen forbedrer i det minste Tmax-parameteren til den farmakokinetiske profilen til et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat.
En foretrukket fibratformulering, fortrinnsvis en fenofibratformulering, ifølge oppfinnelsen har, i farmakokinetisk sammenlignbarhetstesting med en kommersiell formulering av det samme fibratet som for eksempel TRICOR <®>-tabletter fra Abbott Laboratories for fenofibrat, en Tmax som ikke er større enn omtrent 90%, ikke større enn omtrent 80%, ikke større enn omtrent 70%, ikke større enn omtrent 60%, ikke større enn omtrent 50%, ikke større enn omtrent 30% eller ikke større enn omtrent 25% av Tmax til en standard kommersiell fibratformulering som for eksempel TRICOR <®>-tabletter for fenofibrat.
Enhver formulering med den ønskede farmakokinetiske profilen er egnet for administrering ifølge de foreliggende fremgangsmåtene. Eksempler på formuleringstyper med slike profiler er flytende dispergeringer, geler, aerosoler, salver, kremer, faste doseringsformer osv. av et nanopartikulært fibrat, fortrinnsvis nanopartikulært fenofibrat.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter en fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen fenofibrat eller et salt derav som når det administreres til et menneske som en dose på omtrent 160 mg gir en AUC på omtrent 139 μg/ml/time.
I enda en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter en fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen fenofibrat og har en Cmax under fastende betingelser som er større enn Cmax under høyfettforings (HFF) -betingelser når det administreres til et menneske.
3. De farmakokinetiske profilene til fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen påvirkes ikke av den fastende eller ikke-fastende tilstanden til individet som inntar sammensetningene
Oppfinnelsen omfatter en fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, hvori den farmakokinetiske profilen til fibratet ikke i vesentlig grad påvirkes av om individet som inntar sammensetningen faster eller ikke når det administreres til et menneske. Dette betyr at det ikke er noen vesentlig forskjell i kvantiteten av absorbert medikament eller hastigheten på medikamentabsorpsjonen når de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, administreres i fastende kontra ikke-fastende tilstand.
For konvensjonelle fenofibratformuleringer det vil si TRICOR <®>, økes absorpsjonen av fenofibrat med omtrent 35% når det administreres sammen med mat. Denne signifikante forskjellen i observert absorpsjon med konvensjonelle fenofibratformuleringer er uønsket. Fibratformuleringene, fortrinnsvis fenofibratformuleringene, ifølge oppfinnelsen overvinner dette problemet ettersom fibratformuleringene reduserer eller fortrinnsvis i alt vesentlig eliminerer signifikante forskjellige absorpsjonsnivåer når det administreres under fastende sammenlignet med ikkefastende betingelser når det administreres til et menneske.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter en fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen omtrent 145 mg fenofibrat og utøver minimale eller ingen matvirkninger når det administreres til et menneske. I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter fenofibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen omtrent 48 mg fenofibrat og utviser minimal eller ingen matvirkning når det administreres til et menneske.
Som vist i eksempel 6, er de farmakokinetiske parameterne til fenofibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen de samme når sammensetningen administreres i fastende og ikke-fastende tilstand ved administrering til et menneske. Nærmere bestemt var det ingen vesentlig forskjell i medikamentabsorpsjonshastigheten eller -kvantiteten når fenofibratsammensetningen ble administrert i ikke-fastende kontra fastende tilstand. Fibratsammensetningene, og fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen eliminerer følgelig i alt vesentlig virkningen av mat på farmakokinetikkene til fibratet når det administreres til et menneske.
Fordeler av en doseringsform som i alt vesentlig eliminerer virkningen av mat inkluderer en økning i individets bekvemmelighet og øker derved individets overholdelse, ettersom individet ikke behøver å forsikre seg om at de tar en dose enten med eller uten mat. Dette er signifikant ettersom en økning i den medisinske tilstanden som medikamentet foreskrives for kan observeres som ved dårlig individoverholdelse, det vil si kardiovaskulære problemer for dårlig individoverholdelse med et fibrat slik som fenofibrat.
4. Bioekvivalens for fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen når det administreres i fastende kontra ikke-fastende tilstand
Oppfinnelsen omfatter også en fibratsammensetning, fortrinnsvis en fenofibratsammensetning, hvor administrering av sammensetningen til et individ i fastende tilstand er bioekvivalent med administrering av sammensetningen til et individ i ikke-fastende tilstand. "Bioekvivalens" er etablert gjennom et 90% konfidensintervall (CI) på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC under USFDA sine regulatoriske retningslinjer, eller et 90% CI for AUC på mellom 0,80 og 1,25 og et 90% CI for Cmax på mellom 0,70 og 1,43 under de europeiske EMEA regulatoriske retningslinjene.
Forskjellen i absorpsjon av fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, ifølge oppfinnelsen når den administreres i ikke-fastende kontra fastende tilstand, er fortrinnsvis mindre enn omtrent 35%, mindre enn omtrent 30%, mindre enn omtrent 25%, mindre enn omtrent 20%, mindre enn omtrent 15%, mindre enn omtrent 10%, mindre enn omtrent 5% eller mindre enn omtrent 3%.
Som vist i eksempel 6, var administreringen av en fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen i en fastende tilstand bioekvivalent med administrering av en fenofibratsammensetning ifølge oppfinnelsen i ikke-fastende tilstand, i overensstemmelse med regulatoriske retningslinjer. Ifølge USFDA-retningslinjene er to produkter eller fremgangsmåter bioekvivalente dersom 90% konfidensintervallene (CI) for Cmax (toppkonsentrasjon) og AUC (areal under konsentrasjon/tidskurven) er mellom 0,80 og 1,25. For Europa er testen for bioekvivalens om to produkter eller fremgangsmåter har en 90% CI for AUC på mellom 0,80 og 1,25 og et 90% CI for Cmax på mellom 0,70 og 1,43. Fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen tilfredsstiller både de amerikanske og de europeiske retningslinjene for bioekvivalens for administrering i ikke-fastende kontra fastende tilstand.
5. Oppløsningsprofiler for fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen Fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen har overraskende dramatiske oppløsningsprofiler. Rask oppløsning av et administrert aktivt middel er å foretrekke, ettersom raskere oppløsning vanligvis medfører raskere virkningsinntreden og større biotilgjengelighet. For å forbedre oppløsningsprofilen og biotilgjengeligheten til fibrater, og spesielt fenofibrater, ville det være nyttig å øke medikamentets oppløsning slik at det kan nå et nivå som er nær 100%.
Fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en oppløsningsprofil der i det minste omtrent 20% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 5 minutter. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er i det minste omtrent 30% eller omtrent 40% av fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, oppløst i løpet av omtrent 5 minutter. I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen er fortrinnsvis i det minste omtrent 40%, omtrent 50%, omtrent 60%, omtrent 70% eller omtrent 80% av fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, oppløst i løpet av omtrent 10 minutter. Endelig, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er fortrinnsvis i det minste omtrent 70%, omtrent 80%, omtrent 90% eller omtrent 100% av fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, oppløst i løpet av omtrent 20 minutter.
Oppløsningen måles fortrinnsvis i et medium som er diskriminerende. Et slikt oppløsningsmedium vil gi to svært forskjellige oppløsningskurver for to produkter med svært forskjellige oppløsningsprofiler i magesafter; det vil si at oppløsningsmediet er forutsigende for in vivo oppløsning av en sammensetning. Et eksempel på oppløsningsmedium er et vandig medium som inneholder det overflateaktive middelet natriumlaurylsulfat ved 0,025 M. Bestemmelse av mengden av oppløst middel kan utføres ved hjelp av spektrofotometri. Den roterende bladmetoden (europeisk farmakopoeia) kan anvendes for å måle oppløsning.
6. Redispergerbarhetsprofiler til fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen
Et ytterligere trekk ved fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen er at sammensetningene redispergerer slik at den effektive, gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til de redispergerte fibratpartiklene er mindre enn omtrent 500 nm. Dette er signifikant, ettersom dersom nanopartikkelfibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen ikke redispergerte til en i alt vesentlig nanopartikulær partikkelstørrelse, så ville doseringsformen tape de fordelene som følger av å formulere fibratet i en nanopartikulær partikkelstørrelse.
Dette fordi den nanopartikulære aktive, preparatsammensetningen drar fordel av den vesle partikkelstørrelsen til det aktive middelet; dersom det aktive middelet ikke redispergerer til den vesle partikkelstørrelsen ved administrering, da vil "klumper" eller agglomererte partikler med aktiv middel dannes som følge av den ekstremt høye frie overflateaktive energien til det nanopartikulære systemet og den termodynamiske drivkraften for å oppnå en total reduksjon i fri energi. Med dannelsen av slike agglomererte partikler kan biotilgjengeligheten til doseringsformen falle godt under det som observeres med den flytende dispergeringsformen til det nanopartikulære, aktive middelet.
Videre viser de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen dramatisk redispergering av de nanopartikulære fibratpartiklene ved administrering til et pattedyr slik som et menneske eller dyr, som demonstrert gjennom rekonstitusjon/redispergering i et biorelevant vandig medium slik at den effektive, gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til de redispergerte fibratpartiklene er mindre enn omtrent 500 nm. Slike biorelevante vandige medier kan være et hvilket som helst vandig medium som har den ønskede ionestyrken og pH-verdien, som danner grunnlaget for biorelevansen til mediet. Den ønskede pH-verdien og ionestyrken er de som er representative for fysiologiske betingelser funnet i menneskekroppen. Slike biorelevante vandige medier kan for eksempel være vandige elektrolyttløsninger eller vandige løsninger av ethvert salt, syre eller base, eller en kombinasjon derav som har den ønskede pH-verdi og ionestyrke.
Biorelevant pH-verdi er velkjent for fagfolk på området. For eksempel er pH-verdien i magen i området fra litt under 2 (men vanligvis større enn 1) opp til 4 eller 5. I tynntarmen er pH-verdien i området fra 4 til 6 og i tykktarmen i området fra 6 til 8. Biorelevant ionestyrke er også velkjent for fagfolk på området. Magevæske i fastende tilstand har en ionestyrke på omtrent 0,1 M, mens tarmvæsken i fastende tilstand har en ionestyrke på omtrent 0,14. Se for eksempel Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
Det er antatt at pH-verdien og ionestyrken til testløsningene er mer kritisk enn det spesifikke kjemiske innholdet. Følgelig kan passende pH- og ionestyrkeverdier oppnås gjennom flere kombinasjoner av sterke syrer, sterke baser, salter, enkle eller flere konjugatsyre-basepar (det vil si svake syrer og korresponderende salter av den syren), monoprotiske og polyprotiske elektrolytter osv.
Representative elektrolyttløsninger kan være, men er ikke begrenset til, HClløsninger i konsentrasjonsområdet fra omtrent 0,001 til omtrent 0,1 M og NaClløsninger i konsentrasjonsområdet fra omtrent 0,001 til omtrent 0,1 M og blandinger derav. For eksempel kan elektrolyttløsninger være, men er ikke begrenset til, omtrent 0,1 M HCl eller mindre, omtrent 0,01 M HCl eller mindre, omtrent 0,001 M HCl eller mindre, omtrent 0,1 M NaCl eller mindre, omtrent 0,01 M NaCl eller mindre, omtrent 0,001 M NaCl eller mindre, og blandinger derav. Av disse elektrolyttløsningene er 0,01 M HCl og/eller 0,1 M NaCl mest representative for fastende humane fysiologiske betingelser, noe som skyldes pH- og ionestyrkebetingelsene i den proksimale gastrointestinale trakten.
Elektrolyttkonsentrasjoner på 0,001 M HCl, 0,01 M HCl og 0,1 M HCl svarer til henholdsvis pH 3, pH 2 og pH 1. En 0,01 M HCl-løsning stimulerer følgelig de typiske syrebetingelsene som finnes i magen. En løsning på 0,1 M NaCl tilveiebringer en rimelig tilnærming av ionestyrkebetingelsene funnet i kroppen, inkludert de gastrointestinale væskene, selv om konsentrasjoner høyere enn 0,1 M kan anvendes for å simulere ikke-fastende tilstander i den humane GI-trakten.
Eksempler på løsninger er salter, syrer, baser eller kombinasjoner derav som utviser den ønskede pH-verdi og ionestyrke inkludert, men ikke begrenset til, fosforsyre/fosfatsalter natrium-, kalium- og kalsiumsalter av klorid, eddiksyre-/acetatsalter natrium-, kalium- og kalsiumsalter av klorid, karbonsyre-/bikarbonatsalter natrium-, kalium- og kalsiumsalter av klorid, og sitronsyre/citratsalter natrium-, kalium- og kalsiumsalter av klorid.
I andre utførelsesformer av oppfinnelsen, har minst 99% av de redispergerte fibratpartiklene, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, basert på vekt, ifølge oppfinnelsen (redispergert i en vandig, biorelevant eller ethvert annet egnet medium) en partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm eller mindre enn omtrent 50 nm ved hjelp av lysspredningsmetoder, mikroskopi eller andre passende fremgangsmåter.
Redispergerbarheten kan testes ved anvendelse av alle egnede midler som er kjent for fagfolk på området. Se for eksempel deler av U.S. patent nr. 6,375,986, "Faste nanopartikulære doseringssammensetninger omfattende en synergistisk kombinasjon av et polymert overflatestabiliserende middel og dioktylnatriumsulfosuccinat."
7. Bioadhesive fibratsammensetninger
Bioadhesive fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, ifølge oppfinnelsen omfatter i det minste ett kationisk overflatestabiliserende middel som er beskrevet mer detaljert nedenfor. Bioadhesive formuleringer av fibrat, spesielt fenofibrat, viser eksepsjonell bioadhesjon til biologiske overflater slik som slim. Uttrykket bioadhesjon viser til enhver tiltrekkende interaksjon mellom to biologiske overflater eller mellom en biologisk og en syntetisk overflate. I tilfellet av bioadhesive nanopartikulære sammensetninger, anvendes uttrykket bioadhesjon for å beskrive adhesjonen mellom de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, og et biologisk substrat (det vil si gastrointestinal slimhinne, lungevev, nasal mucosa osv.). Se for eksempel U.S.
patent nr. 6,428,814, "Bioadhesive nanopartikkelsammensetninger med kationiske overflatestabiliserende midler".
Det er i utgangspunktet to mekanismer som kan være ansvarlige for dette bioadhesjonsfenomenet: Mekaniske eller fysiske interaksjoner og kjemiske interaksjoner. Den første av disse, mekaniske eller fysiske mekanismer, involverer den fysiske innbyrdes låsingen eller interpenetreringen mellom en bioadhesiv enhet og reseptorvevet, noe som er et resultat av en god fukting av den bioadhesive overflaten, svelling av den bioadhesive polymeren, penetrering av den bioadhesive enheten inn i en sprekk i vevsoverflaten, eller interpenetrering av bioadhesive sammensetningskjeder med de inntil slimvev eller annet slikt relatert vev. Den andre mulige mekanismen for bioadhesjon inkorporerer krefter slik som ionetiltrekning, dipolare krefter, van der Waals interaksjoner og hydrogenbindinger. Det er denne formen for bioadhesjon som primært er ansvarlig for de bioadhesive egenskapene til de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen. Imidlertid kan fysiske og mekaniske interaksjoner også spille en sekundær rolle i bioadhesjonen til slike nanopartikulære sammensetninger.
De bioadhesive fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen er anvendelig i enhver situasjon hvor det er ønskelig å påføre sammensetningene på en biologisk overflate. De bioadhesive fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, belegger måloverflaten som en kontinuerlig og enhetlig film som er usynlig for det blotte menneskelige øyet.
En bioadhesiv fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, senker gjennomfarten til sammensetningen og enkelte fibratpartikler vil også mest sannsynlig festes til annet vev enn slimhinneceller og derfor gi en forlenget eksponering av fibratet og derved øke absorpsjonen og biotilgjengeligheten av den administrerte dosen.
8. Fibratsammensetninger anvendt sammen med andre aktive midler
Fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen kan i tillegg omfatte en eller flere forbindelser som er anvendelige i behandlingen av dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, kardiovaskulære sykdommer eller relaterte tilstander, eller fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, kan administreres sammen med en slik forbindelse. Eksempler på slike forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, statiner eller HMG CoA reduktaseinhibitorer og antihypertensive midler. Eksempler på antihypertensive midler inkluderer, men er ikke begrenset til, vanndrivende midler ("vannpiller"), betablokkere, alfablokkere, alfa-betablokkere, sympatiske nerveinhibitorer, angiotensinomdannende enzym (ACE) -inhibitorer, kalsiumkanalblokkere, angiotensinreseptorblokkere (tidligere medisinsk navn angiotensin-2-reseptorantagonister kjent som "sartaner").
Eksempler på statiner eller HMG CoA reduktaseinhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, lovastatin; pravastatin; simavastatin; velostatin; atorvastatin (Lipitor ®) og andre 6-[2-(substituert pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-oner og derivater som beskrevet i U.S. patent nr. 4,467,576); fluvastatin (Lescol <®>); fluindostatin (Sandoz XU-62-320); pyrazolanaloger av mevalonolaktonderivater som beskrevet i PCT-søknad WO 86/03488; rivastatin og andre pyridyldihydroksyheptensyrer som beskrevet i europeisk patent 491226A; Searle=s SC-45355 (et 3-substituert pentandionsyrederivat); dikloracetat; imidazolanaloger av mevalonolakton som beskrevet i PCT-søknad WO 86/07054; 3-karboksy-2-hydroksypropanfosfonsyrederivater som beskrevet i fransk patent nr. 2,596,393; 2,3-disubstituert pyrrol-, furan- og tiofenderivater som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0221025; naftylanaloger av mevalonolakton som beskrevet i U.S. patent nr. 4,686,237; oktahydronaftalener så som de beskrevet i U.S. patent nr. 4,499,289; ketoanaloger av mevinolin (lovastatin) som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0,142,146 A2; fosfinsyreforbindelser; så vel som andre HMG CoA-reduktaseinhibitorer.
B. Sammensetninger
Oppfinnelsen tilveiebringer sammensetninger som omfatter fibratpartikler, fortrinnsvis fenofibratpartikler, og i det minste ett overflatestabiliserende middel. De overflatestabiliserende midlene er fortrinnsvis adsorbert på, eller i assosiasjon med, fibratpartikkeloverflaten, fortrinnsvis fenofibratpartikkeloverflaten. De overflatestabiliserende midlene som er spesielt anvendelige heri adherer fortrinnsvis fysisk på, eller i assosiasjon med, overflaten til de nanopartikulære fibratpartiklene men reagerer ikke kjemisk med fibratpartiklene eller seg selv. Individuelt adsorberte molekyler av overflatestabiliserende midler er i alt vesentlig fri for intermolekylære kryssbindinger.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, sammen med en eller flere ikke-toksiske fysiologisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler, samlet henvist til som bærere.
Sammensetningene kan formuleres for parenteral injeksjon (for eksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan), oral administrering i fast, flytende eller aerosol form, vaginal, nasal, rektal, okular, lokal (pulvere, salver eller dråper), bukal, intracisternal, intraperitoneal eller topisk administrering og lignende.
1. Fibratpartikler
Som anvendt heri, betyr uttrykket "fibrat" alle fibrinsyrederivatene som er anvendelige i fremgangsmåtene beskrevet heri, for eksempel fenofibrat. Fenofibrat er en fibratforbindelse, andre eksempler på fibrat er bezafibrat, beclobrat, binifibrat, ciplofibrat, clinofibrat, clofibrat, clofibrinsyre, etofibrat, gemfibrozil, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, osv. Se U.S. patent nr. 6,384,062.
Vanligvis anvendes fibrater for tilstander slik som hyperkolesterolemi, blandet lipidemi, hypertriglyseridemi, koronar hjertesykdom og perifer vaskulær sykdom (inkludert symptomatisk karotid arteriesykdom) og forebygging av pankreatitt. Fenofibrater kan også være nyttige i forebyggelsen av pankreatittutviklingen (betennelse i pankreas) forårsaket av høye triglyseridnivåer i blodet. Fibrater er kjent for å være anvendelige i behandlingen av nyresvikt (U.S. patent nr.
4,250,191). Fibrater kan også anvendes for andre indikasjoner hvor lipidreguleringsmidler typisk anvendes.
Som anvendt heri, bruker uttrykket "fenofibrat" å bety fenofibrat (2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, 1-metyletylester eller et salt derav.
Fenofibrat er velkjent og gjenkjennes lett av fagfolk på området. Det anvendes for å senke triglyseridnivåer (fettlignende forbindelser) i blodet. Nærmere bestemt reduserer fenofibrat forhøyet LDL-C, total-C, triglyserider og Apo-B og øker HDL-C. Medikamentet er også godkjent som tilleggsterapi for behandlingen av hypertriglyseridemi, en lidelse som er kjennetegnet ved forhøyede nivåer av lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL) i plasmaet.
Virkningsmekanismen for fenofibrat er ikke fullstendig etablert i mennesket.
Fenofibrinsyre, den aktive metabolitten av fenofibrat, senker plasmatriglyserider tydeligvis gjennom å hemme triglyseridsyntesen og resulterer i en reduksjon av VLDL frigjort ut i sirkulasjonen, og også ved å stimulere katabolismen av triglyseridrikt lipoprotein (det vil si VLDL). Fenofibrat reduserer også urinsyrenivåer i serum i hyperurinemiske og normale individer ved å øke urinekskresjonen av urinsyre.
Den absolutte biotilgjengeligheten av konvensjonelt mikrokrystallinsk fenofibrat kan ikke bestemmes, ettersom forbindelsen er så å si uløselig i vandige medier egnet for injeksjon. Fenofibrat absorberes imidlertid godt fra den gastrointestinale trakten. Etter oral administrering i friske frivillige, var tilnærmingsvis 60% av en enkel dose av konvensjonelt radiomerket fenofibrat (det vil si TRICOR <®>) synlig i urin, primært som fenofibrinsyre og dens glukuronatkonjugat, og 25% ble utskilt i avføringen. Se http://www.rxlist.com/cgi/generic3/fenofibrat_cp.htm.
Etter oral administrering hydrolyseres fenofibrat raskt av esteraser til den aktive metabolitten, fenofibrinsyre; intet uendret fenofibrat påvises i plasma.
Fenofibrinsyre konjugeres primært med glukuronsyre og utskilles i urinen. En liten mengde fenofibrinsyre reduseres ved karbonylenheten til en benzhydrolmetabolitt som igjen konjugeres med glukuronsyre og utskilles i urin. Id.
2. Overflatestabiliserende midler
Valget av et overflatestabiliserende middel for et fibrat er ikke opplagt og krever utstrakt eksperimentering for å finne en ønsket formulering. Den foreliggende oppfinnelsen er følgelig rettet mot den overraskende oppdagelsen at nanopartikulære fibratsammensetninger, fortrinnsvis fenofibratsammensetninger, kan dannes.
Kombinasjoner av mer enn ett overflatestabiliserende middel kan anvendes i oppfinnelsen. Anvendelige overflatestabiliserende midler som kan anvendes i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienter. Slike eksipienter inkluderer ulike polymerer, oligomerer med lav molekylvekt, naturlige produkter og overflateaktive midler. Overflatestabiliserende midler inkluderer ikke-ioniske, anioniske, kationiske, ioniske og switterioniske overflateaktive midler.
Representative eksempler på overflatestabiliserende midler som er anvendelige i oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose (nå kjent som hypromellose), hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumlaurylsulfat, dioktylsulfosuccinat, gelatin, kasein, lecitin (fosfatider), dekstran, gummi akasia, kolesterol, tragakant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogolemulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere (for eksempel makrogoletere slik som cetomakrogol 1000), polyoksyetylenlakseroljederivater, polyoksyetylensorbitan fettsyreestere (for eksempel de kommersielt tilgjengelige Tweens <® >slik som for eksempel Tween 20 <® >og Tween 80 <® >(ICI Speciality Chemicals)); polyetylenglykoler (for eksempel Carbowaxs 3550 <® >og 934 <® >(Union Carbide)), polyoksyetylenstearater, kolloidalt silikondioksid, fosfater, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hyrpomelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd (også kjent som tyloksapol, superion og triton), poloksamerer (for eksempel Pluronics F68 <® >og F108 <® >som er blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid); poloksaminer (for eksempel Tetronic 908 <®>, også kjent som Ploxamin 908 <® >som er en tetrafunksjonell blokk kopolymer utledet fra sekvensiell tilsetning av propylenoksid og etylenoksid til etylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 <® >(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 <® >som er et alkylarylpolyetersulfonat (Rohm og Haas); Crodestas F-110 <® >som er en blanding av sukrosestearat og sukrosedistearat (Croda Inc.); p-isononylfenoksypoly-(glysidol), også kjent som Olin-IOG <® >eller Surfactant 10-G <® >(Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 <® >(Croda, Inc.); og SA9OHCO som er C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); dekanoyl-N-metylglukamid; n-decyl- β-D-glukopyranosid; n-decyl- β-D-maltopyranosid; n-dodecyl- β-D-glukopyranosid; n-dodecyl- β-D-maltosid; heptanoyl-N-metylglukamid; n-heptyl- β-glukopyranosid; n-heptyl- β-D-tioglukosid; n-heksyl- β-D-glukopyranosid; nonanoyl-N-metylglukamid; n-noyl- β-D-glukopyranosid; oktanoyl-N-metylglukamid; n-oktyl- β-D-glukopyranosid; oktyl- β-D-tioglukopyranosid; PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozym, tilfeldige kopolymerer av vinylpyrrolidon og vinylacetat og lignende.
Om ønskelig kan de nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, ifølge oppfinnelsen formuleres som fosfolipidfrie.
Eksempler på anvendelige kationiske overflatestabiliserende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, polymerer, biopolymerer, polysakkarider, celluloseforbindelser, alginater, fosfolipider og ikke-polymere forbindelser så som zwitterioniske stabilisatorer, poly-n-metylpyridinium, antrylpyridiniumklorid, kationiske fosfolipider, chitosan, polylysin, polyvinylimidazol, polybren, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromidbromid (PMMTMABr), heksyldesyltrimetylammoniumbromid (HDMAB) og polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat.
Andre anvendelige kationiske stabilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, kationiske lipider, sulfonium, fosfonium og kvarternære ammoniumforbindelser slik som stearyltrimetylammoniumklorid, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt trimetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, C12-15dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumklorid eller -bromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid eller -bromid, lauryldimetyl (etenoksy)4 ammoniumklorid eller -bromid, N-alkyl-(C12-18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl-(C14-18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumklorid monohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter og dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt og/eller et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C12-14)dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid og dodecyldimetylbenzylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12-, C15-, C17-trimetylammoniumbromider, dodecylbenzyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid (ALIQUAT 336<TM>), POLYQUAT 10<TM>, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, kolinestere (slik som kolinestere av fettsyrer), benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser (slik som stearyltrimoniumklorid og di-stearyldimoniumklorid), cetylpyridiniumbromid eller -klorid, halidsalter av kvarternære polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL<TM >og ALKAQUAT<TM >(Alkaril Chemical Company), alkylpyridiniumsalter; aminer slik som alkylaminer, dialkylaminer, alkanolaminer, polyetylenpolyaminer, N,N-dialkylaminalkylakrylater og vinylpyridin, aminsalter slik som laurylaminacetat, stearylaminacetat, alkylpyridiniumsalt og alkylimidazoliumsalt og aminoksider; imidazoliniumsalter; protonerte kvarternære akrylamider; metylerte kvarternære polymerer slik som poly[diallyldimetylammoniumklorid] og poly-[N-metylvinylpyridiniumklorid]; og kationisk guar.
Slike eksempler på kationiske overflatestabiliserende midler og andre anvendelige kationiske overflatestabiliserende midler er beskrevet i J. Cross og E. Singer, Cationic Surfactans: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. og D. Rubingh (utgiver), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); og J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Ikke-polymere overflatestabiliserende midler er enhver ikke-polymer forbindelse slik som benzalkoniumklorid, en karboniumforbindelse, en fosfoniumforbindelse, en oksoniumforbindelse, en haloniumforbindelse, en kationisk organometallisk forbindelse, en kvarternær fosforforbindelse, en pyridiniumforbindelse, en aniliniumforbindelse, en ammoniumforbindelse, en hydroksylammoniumforbindelse, en primær ammoniumforbindelse, en sekundær ammoniumforbindelse, en tertiær ammoniumforbindelse og kvarternære ammoniumforbindelser med formelen NR1R2R3R3<(+)>. For forbindelse med formelen NR1R2R3R3<(+)>:
(i) ingen av R1-R4 er CH3;
(ii) en av R1-R4 er CH3;
(iii) tre av R1-R4 er CH3;
(iv) alle R1-R4 er CH3;
(v) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er C6H5CH2 og en av R1-R4 er en alkylkjede med mindre eller lik syv karbonatomer;
(vi) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er C6H5CH2 og en av R1-R4 er en alkylkjede med flere enn eller lik nitten karbonatomer;
(vii) to av R1-R4 er CH3 og en av R1-R4 er gruppen C6H5(CH2)n, hvor n > 1;
(viii) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er C6H5CH2 og en av R1-R4 omfatter i det minste ett heteroatom;
(ix) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er C6H5CH2 og en av R1-R4 omfatter i det minste ett halogen;
(x) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er C6H5CH2 og en av R1-R4 omfatter i det minste ett syklisk fragment;
(xi) to av R1-R4 er CH3, en av R1-R4 er en fenylring; eller
(xii) to av R1-R4 er CH3 og to av R1-R4 er ganske enkelt alifatiske fragmenter.
Slike forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, behenalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, behentrimoniumklorid, lauralkoniumklorid, cetalkoniumklorid, cetrimoniumbromid, cetrimoniumklorid, cetylaminhydrofluorid, klorallylmetenaminklorid (Quaternium-15), distearyldimoniumklorid (Quaternium-5), dodecyldimetyletylbenzylammoniumklorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hektoritt, dimetylaminoetylkloridhydroklorid, cysteinhydroklorid, dietanolammonium POE (10)-oleyleterfosfat, dietanolammonium POE (3)oleyleterfosfat, talgalkoniumklorid, dimetyldioktadecylammoniumbentonitt, stearalkoniumklorid, domifenbromid, denatoniumbenzoat, myristalkoniumklorid, laurtrimoniumklorid, etylendiamindihydroklorid, guanidinhydroklorid, pyridoksin-HCl, iofematinhydroklorid, megluminhydroklorid, metylbenzetoniumklorid, myrtrimoniumbromid, oleyltrimoniumklorid, polykvarternium-1, prokainhydroklorid, kokobetain, stearalkoniumbentonitt, stearalkoniumhektonitt, stearyltrihydroksyetylpropylendiamindihydrofluorid, talgtrimoniumklorid og heksadecyltrimetylammoniumbromid.
I en utførelsesform av oppfinnelsen, er de foretrukne ett eller flere overflatestabiliserende midlene ifølge oppfinnelsen ethvert egnet overflatestabiliserende middel som beskrevet nedenfor, med unntak av PEG-derivatisert vitamin E som er en ikkeionisk forbindelse. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er de foretrukne ett eller flere overflatestabiliserende midlene ifølge oppfinnelsen ethvert egnet overflatestabiliserende middel som beskrevet nedenfor med unntak av fosfolipider.
Endelig, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er de ett eller flere overflatestabiliserende midlene ifølge oppfinnelsen enhver forbindelse som kategoriseres av USFDA som GRAS ("Generally Recognized As Safe", vanligvis ansett som sikker).
Foretrukne overflatestabiliserende midler ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, hypromellose, dokusatnatrium (DOSS), Plasdone ® S630 (tilfeldig kopolymer av vinylpyrrolidon og vinylacetat i et forhold på 60:40), hydroksypropylcellulose SL (HPC-SL), natriumlaurylsulfat (SLS) og kombinasjoner av disse. Spesielt foretrukne kombinasjoner av overflatestabiliserende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, hypromellose og DOSS; Plasdone ® S630 og DOSS; HPC-SL og DOSS; og hypromellose, DOSS og SLS.
De overflatestimulerende midlene er kommersielt tilgjengelige og/eller kan fremstilles ved hjelp av kjente teknikker. De fleste overflatestabiliserende midler er kjente farmasøytiske eksipienter og er beskrevet i detalj i Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert sammen av the American Pharmaceutical Association og The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
3. Andre farmasøytiske eksipienter
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også omfatte ett eller flere bindemidler, fyllstoffer, smøremidler, suspensjonsmidler, søtstoffer, smaksmidler, konserveringsmidler, buffere, fuktemidler, desintegrerende midler, skumdannende midler og andre eksipienter. Slike eksipienter er kjente i teknikkens stand.
Eksempler på fyllstoffer er laktosemonohydrat, vannfri laktose og forskjellige stivelser; eksempler på bindemidler er forskjellige celluloser og kryssbundet polyvinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel <® >PH101 og Avicel <® >PH102, mikrokrystallinsk cellulose og kiseltilført mikrokrystallinsk cellulose (ProSolv SMCC<TM>).
Egnede smøremidler, inkludert midler som virker på flyteevnen til pulveret som skal komprimeres, er kolloidalt silikondioksid slik som Aerocil <® >200, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat og silikagel.
Eksempler på søtningsstoffer er ethvert naturlig eller kunstig søtningsstoff slik som sukrose, xylitol, natriumsakkarid, syklamat, aspartam og acsulfam. Eksempler på smaksstoffer er Magnasweet <® >(varemerke fra MAFCO), tyggegummismak og fruktsmaker og lignende.
Eksempler på konserveringsmidler er kaliumsorbat, metylparaben, propylparaben, benzosyre og dens salter, andre estere av parahydroksybenzosyre slik som butylparaben, alkoholer slik som etyl- eller benzylalkohol, fenolforbindelser slik som fenol eller kvarternære forbindelser slik som benzalkoniumklorid.
Egnede fortynningsmidler inkluderer farmasøytisk akseptable inerte fyllstoffer slik som mikrokrystallinsk cellulose, laktose, dibasisk kalsiumfosfat, sakkarider og/eller blandinger av enhver av de foregående forbindelsene. Eksempler på fortynningsmidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel <® >PH101 og Avicel <® >PH102; laktose slik som laktosemonohydrat, vannfri laktose og Pharmatose <® >DCL21; dibasisk kalsiumfosfat slik som Emcompress <®>; mannitol; stivelse; sorbitol; sukrose; og glukose.
Egnede desintegrerende midler inkluderer lett kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kornstivelse, potetstivelse, maisstivelse og modifiserte stivelser, kroskarmellosenatrium, krosspovidon, natriumstivelseglykolat og blandinger derav.
Eksempler på skumdannende midler er skumdannende koblere slik som en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat. Egnede organiske syrer inkluderer for eksempel sitron-, vinstein-, malin-, fumar-, adipin-, succinin- og algininsyrer og anhydrider og syresalter. Egnede karbonater og bikarbonater inkluderer for eksempel natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumkarbonat, natriumglysinkarbonat, L-lysinkarbonat og argininkarbonat. Alternativt kan kun natriumbikarbonatkomponenten av det skumdannende paret være tilstede.
4. Nanopartikulær fibratpartikkelstørrelse
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholder nanopartikulære fibratpartikler, fortrinnsvis nanopartikulære fenofibratpartikler, hvori minst 99% av fibratpartiklene basert på vekt har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm, mindre enn omtrent 50 nm, som målt ved lysspredningsfremgangsmåter, mikroskopi eller andre passende fremgangsmåter.
I en utførelsesform av oppfinnelsen, har i det minste 99% av fibratpartiklene ("D99") en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 450 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 350 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm eller mindre enn omtrent 100 nm. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, har i det minste 50% av fibratpartiklene ("D50") en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 350 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm eller mindre enn omtrent 75 nm. I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til fibratsammensetningen mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm eller mindre enn omtrent 50 nm.
I den foreliggende oppfinnelsen er D50-verdien til en nanopartikulær fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, den partikkelstørrelsen hvor under 50 vekt% av fibratpartiklene befinner seg. På lignende måte er D90 den partikkelstørrelsen hvorunder 90 vekt% av fibratpartiklene befinner seg.
5. Konsentrasjon av fibratet og overflatestabiliserende midler
De relative mengdene av et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, og ett eller flere overflatestabiliserende midler kan variere svært mye. Den optimale mengden av de individuelle komponentene kan avhenge av for eksempel det spesifikke fibratet som velges, den hydrofile lipofile balansen (HLB), smeltepunkt og overflatespenningen i vannløsninger av stabilisatorer osv.
Konsentrasjonen av fibratet, fortrinnsvis fenofibratet, kan variere fra omtrent 99,5 vekt% til omtrent 0,001 vekt%, fra omtrent 95 vekt% til omtrent 0,1 vekt% eller fra omtrent 90 vekt% til omtrent 0,5 vekt%, basert på den totale kombinerte vekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel, ikke inkludert andre eksipienter.
Konsentrasjonen av i det minste den ene overflatestabiliserende middelet kan variere fra omtrent 0,5 vekt% til omtrent 99,999 vekt%, fra omtrent 5,0 vekt% til omtrent 99,9 vekt% eller fra omtrent 10 vekt% til omtrent 99,5 vekt%, basert på den totale kombinerte tørrvekten av fibratet og det i det minste ene overflatestabiliserende middelet, ikke inkludert andre eksipienter.
6. Eksempler på nanopartikulære fenofibrattablettformuleringer
Flere eksempler på fenofibrattablettformuleringer ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor. Disse eksemplene er ikke ment å begrense kravene på noen måte, men tilveiebringer heller eksempler på tablettformuleringer av fenofibrat ifølge oppfinnelsen som kan utnyttes i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Slike eksempler på tabletter kan også omfatte et beleggingsmiddel.
7. Eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter en stabil fibratsammensetning som omfatter: (a) Partilker av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en gjennomsnittlig effektiv partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derpå, hvori det overflatestabiliserende middelet er: (i) Ikke PEG-derivatisert vitamin E; eller (ii) kategorisert av U.S. Food and Drug Administration som GRAS; eller (iii) valgt fra gruppen som består av hypromellose, docusatnatrium, Plasdon ® S630, HPC-SL, natriumlaurylsulfat og kombinasjoner derav, hvori sammensetningen ikke omfatter PEG-derivatisert vitamin E; eller
(iv) ikke et fosfolipid.
Oppfinnelsen omfatter også en stabil fibratsammensetning som omfatter:
(a) Partikler av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en
(i) partikkelstørrelse hvori D99 er mindre enn omtrent 500 nm; eller
(ii) partikkelstørrelse hvori D50 er mindre enn omtrent 350 nm; eller
(iii) gjennomsnittlig partikkelstørrelse er mindre enn omtrent 100 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav.
I enda en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en fibratsammensetning som omfatter: (a) Partikler av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) hvor dioktylnatriumsulfosuccinat og hypromellose er assosiert med overflaten derav; hvori sammensetningen ikke omfatter PEG-derivatisert vitamin E. En slik sammensetning kan videre omfatte natriumlaurylsulfat.
Oppfinnelsen omfatter en fibratsammensetning som omfatter: (a) Partikler av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en gjennomsnittlig effektiv partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten derav; hvori sammensetningen er bioadhesiv.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter en fibratsammensetning som omfatter: (a) Partikler av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav, hvori sammensetningen redispergerer slik at fibratpartiklene har en partikkelstørrelse, basert på vekt, valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm ved administrering. Oppfinnelsen omfatter også en fibratsammensetning som omfatter (a) partikler av et fibrat eller et salt derav, hvori fibratpartiklene har en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav, hvori sammensetningen redispergerer i et biorelevant medium slik at fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm.
Oppfinnelsen omfatter en sammensetning som omfatter et fibrat eller et salt derav, hvori den farmakokinetiske profilen til fibratet ikke signifikant påvirkes av hvorvidt individet er i fastende eller i ikke-fastende tilstand ved inntakt av sammensetningen, når den administreres til et menneske. I en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en sammensetning som omfatter et fibrat eller et salt derav, hvori administreringen av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administreringen av sammensetningen til et individ i ikkefastende tilstand, når den administreres til et menneske. "Bioekvivalens" kan etableres gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC når det administreres til et menneske; eller gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax når det administreres til et menneske.
Oppfinnelsen omfatter en stabil fibratsammensetning hvori i det minste omtrent 20%, i det minste omtrent 30% eller i det minste omtrent 40% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 5 minutter, hvori oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og hvori fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsningen. I en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en stabil fibratsammensetning hvori i det minste 40%, i det minste omtrent 50%, omtrent 60%, omtrent 70% eller omtrent 80% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 10 minutter, hvori oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og hvor fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsningen. Oppfinnelsen omfatter også en stabil fibratsammensetning hvori i det minste omtrent 70%, i det minste omtrent 80%, omtrent 90% eller omtrent 100% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 20 minutter, hvori oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og hvori fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsningen. Ved redispergering kan fibratpartiklene i disse sammensetningene ha en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500nm.
For enhver av sammensetningene beskrevet ovenfor kan fibratet være fenofibrat eller et salt derav.
I enda en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en fenofibratsammensetning som omfatter en dosering på omtrent 145 mg fenofibratpartikler eller et salt derav, hvori: (a) Nevnte dosering er terapeutisk effektiv; og (b) sammensetningen er bioekvivalent med en TRICOR <® >160 mg tablett eller 200 mg kapsel, hvori bioekvivalensen er etablert gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax når den administreres til et menneske. Oppfinnelsen omfatter også en fenofibratsammensetning som omfatter en dosering på 48 mg fenofibratpartikler eller et salt derav, hvori: (a) Nevnte dosering er terapeutisk effektiv; og (b) sammensetningen er bioekvivalent med en TRICOR <® >54 mg tablett, hvori bioekvivalensen er etablert gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax når den administreres til et menneske. For hver av disse sammensetningene kan fenofibratpartiklene ha i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav. I tillegg kan fenofibratpartiklene ha en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm. Også for disse sammensetningene kan doseringsformen være omtrent 10% mindre enn for en TRICOR <® >160 mg tablett eller 200 mg kapsel.
I enda en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en sammensetning som omfatter omtrent 145 mg fenofibrat eller et salt derav og som utviser minimale eller ingen effekter av mat når den administreres til et menneske. Oppfinnelsen omfatter en sammensetning som omfatter omtrent 48 mg fenofibrat eller et salt derav og som utviser minimal eller ingen virkning av mat når den administreres til et menneske.
D. Fremgangsmåter for å fremstille nanopartikulære fibratsammensetninger
De nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, kan fremstilles ved anvendelse av for eksempel malings-, homogeniserings- eller utfellingsteknikker. Eksempler på fremgangsmåter for å fremstille nanopartikulære sammensetninger er beskrevet i '684-patentet. Fremgangsmåter for å fremstille nanopartikulære sammensetninger er også beskrevet i U.S. patent nr. 5,518,187, "Fremgangsmåte for å male farmasøytiske forbindelser;" U.S. patent nr.
5,718,388, "Kontinuerlige fremgangsmåter for å male farmasøytiske forbindelser;" U.S. patent nr. 5,862,999, "Fremgangsmåter for å male farmasøytiske forbindelser;" U.S. patent nr. 5,665,331, "Sam-mikroutfelling av nanopartikulære farmasøytiske midler med krystallvekstmodifiserende midler;" U.S. patent nr. 5,662,883, "Sammikroutfelling av nanopartikulære farmasøytiske midler med krystallvekstmodifiserende midler;" U.S. patent nr. 5,560,932, "Mikroutfelling av nanopartikulære farmasøytiske midler;" U.S. patent nr. 5,543,133, "Fremgangsmåte for fremstilling av røntgenkontrastsammensetninger inneholdende nanopartikler;" U.S. patent nr. 5,534,270, "Fremgangsmåte for fremstilling av stabile medikamentnanopartikler;" U.S. patent nr. 5,510,118, "Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske sammensetninger inneholdende nanopartikler;" og U.S. patent nr. 5,470,583, "Fremgangsmåte for å fremstille nanopartikkelsammensetninger inneholdende ladde fosfolipider for å redusere aggregering,".
De resulterende nanopartikulære fibratsammensetningene, fortrinnsvis fenofibratsammensetningene, eller dispergeringene kan anvendes i faste eller flytende doseringsformuleringer slik som flytende dispergeringer, orale suspensjoner, geler, aerosoler, salver, krever, kontrollerte frigjøringsformuleringen, hurtigsmeltende formuleringer, lyofiliserte formuleringer, tabletter, kapsler, forsinkede frigjøringsformuleringer, utvidede frigjøringsformuleringer, pulserende frigjøringsformuleringer, blandede umiddelbare frigjørings- og kontrollerte frigjøringsformuleringer osv.
I en utførelsesform av oppfinnelsen, holdes temperaturen under smelte punktet til fibratet, fortrinnsvis fenofibratet, dersom varme anvendes i løpet av fremgangsmåten for å fremstille den nanopartikulære sammensetningen.
1. Maling for å oppnå nanopartikulære fibratdispergeringer
Maling av et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, for å oppnå en nanopartikulær dispergering omfatter å dispergere fibratpartiklene i et flytende dispergeringsmedium som fibratet er dårlig løselig i, etterfulgt av påføring av mekaniske midler i nærværet av knusemedier for å redusere partikkelstørrelsen til fibratet til den ønskede effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen. Dispergeringsmediet kan for eksempel være vann, saflortistelolje, etanol, t-butanol, glyserin, polyetylenglykol (PEG), heksan eller glykol. Et fortrukket dispergeringsmedium er vann.
Fibratpartiklene, fortrinnsvis fenofibratpartiklene, kan reduseres i størrelse i nærværet av i det minste ett overflatestabiliserende middel. Alternativt kan fibratpartiklene bringes i kontakt med ett eller flere overflatestabiliserende midler etter nedsliping. Andre forbindelser, slik som et fortynningsmiddel, kan tilsettes til sammensetningen av fibrat/overflatestabiliserende middel i løpet av størrelsesreduksjonsprosessen. Dispergeringene kan bli fremstilt kontinuerlig eller på en batchmåte.
I en utførelsesform av oppfinnelsen, oppvarmes en blanding av et fibrat og ett eller flere overflatestabiliserende midler i løpet av malingsprosessen. Dersom et polymert overflatestabiliserende middel anvendes, heves temperaturen til over blakkingspunktet til det polymere overflatestabiliserende middelet, men under det aktuelle eller undertrykte smeltepunktet for fibratet. Anvendelsen av varme kan være viktig for oppskalering av malingsprosessen, ettersom det kan være et hjelpemiddel i oppløsningen av det ene eller flere av de aktive midlene.
2. Utfelling for oppnåelse av nanopartikulære fibratsammensetninger
En annen fremgangsmåte for å danne en ønsket nanopartikulær fibratsammensetning, fortrinnsvis fenofibratsammensetning, er ved hjelp av mikroutfelling. Dette er en fremgangsmåte for å fremstille stabile dispergeringer av dårlig oppløselige aktive midler i nærværet av ett eller flere overflatestabiliserende midler og en eller flere kolloide stabilitetsforsterkende overflateaktive midler som er fri for ethvert spor av toksiske løsningsmidler eller urenheter av oppløste tungmetaller. En slik fremgangsmåte omfatter for eksempel: (1) Oppløsning av et fibrat i et egnet løsningsmiddel; (2) tilsette formuleringen fra trinn (1) til en løsning som omfatter i det minste ett overflatestabiliserende middel; og (3) felle ut formuleringen fra trinn (2) ved anvendelse av et passende ikke-løsningsmiddel. Fremgangsmåten kan etterfølges av fjerning av ethvert dannet salt, hvis det er tilstede, ved dialyse eller diafiltrering og konsentrering av dispergeringen ved hjelp av konvensjonelle midler.
3. Homogenisering for å oppnå nanopartikulære fibratsammensetninger
Eksempler på homogeniseringsfremgangsmåter for fremstilling av nanopartikulære sammensetninger omfattende aktivt middel, er beskrevet i U.S. patent nr. 5,510,118, "Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske sammensetninger omfattende nanopartikler." En slik fremgangsmåte omfatter å dispergere partikler av et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, i et flytende dispergeringsmedium etterfulgt av at dispergeringen utsettes for homogenisering for å redusere partikkelstørrelsen til fibratet til den ønskede effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen. Fibratpartiklene kan reduseres i størrelse i nærværet av i det minste ett overflatestabiliserende middel. Alternativt kan fibratpartiklene bringes i kontakt med ett eller flere overflatestabiliserende midler, enten før eller etter nedsliping. Andre forbindelser, slik som et fortynningsmiddel, kan tilsettes til sammensetningen av fenofibrat/overflatestabiliserende midler enten før, i løpet av eller etter størrelsesreduksjonsprosessen. Dispergeringer kan fremstilles kontinuerlig eller på en batchmåte.
4. Eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for å fremstille en fibratsammensetning som omfatter å bringe fibratpartiklene i kontakt med i det minste ett overflatestabiliserende middel i et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å tilveiebringe en fibratsammensetning med en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 500 nm, hvori det overflatestabiliserende middelet ikke er PEG-derivatisert vitamin E. I en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en fibratsammensetning som omfatter å bringe fibratpartikler i kontakt med i det minste ett overflatestabiliserende middel i et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelig til å tilveiebringe en fibratsammensetning med en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm, og hvori temperaturen holdes under smeltepunktet eller under det undertrykte smeltepunktet til fibratet dersom varme anvendes i løpet av fremgangsmåten. For slike fremgangsmåter kan kontakttrinnet omfatte: (1) Maling, slik som våtmaling eller (2) homogenisering; eller (3) en prosess som omfatter
(a) oppløsning av fibratpartiklene i et løsningsmiddel; (b) tilsette den resulterende fibratløsningen til en løsning omfattende i det minste ett overflatestabiliserende middel; og
(c) utfelling av det oppløste fibratet med i det minste ett overflatestabiliserende middel adsorbert på overflaten derav ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel dertil.
For alle de foregående fremgangsmåtene kan fibratet være fenofibrat.
D. Fremgangsmåter for anvendelse av fibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for raskt å øke plasmanivåene av et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat, i et individ. En slik fremgangsmåte omfatter oral administrering til et individ av en effektiv mengde av en sammensetning omfattende et fibrat, fortrinnsvis fenofibrat. Fibratsammensetningen, når den testes i fastende individer i henhold til standard farmakokinetisk praksis, produserer en maksimal blodplasmakonsentrasjonsprofil på mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time eller mindre enn omtrent 30 minutter etter den innledende dosen av sammensetningen.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er anvendelige i behandling av tilstander slik som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, kardiovaskulære sykdommer, koronar hjertesykdom og perifer vaskulær sykdom (inkludert symptomatisk karotid arteriesykdom). Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som tilleggsterapi til diett for å redusere LDL-C, total-C, triglyserider og Apo B i voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi (Fredrickson type IIa og IIb). Sammensetningene kan også anvendes som tilleggsterapi til diett for behandling av voksne pasienter med hypertriglyseridemi (Fredrickson type IV og V hyperlipidemi). Markert forhøyede nivåer av serumtriglyserider (for eksempel > 2000 mg/dl) kan øke risikoen for å utvikle pankreatitt. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for andre indikasjoner hvor lipidregulerende midler vanligvis anvendes.
Fenofibratsammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et individ via enhver konvensjonell måte inkludert, men ikke begrenset til, oralt, rektalt, okulært, parenteralt (for eksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant), intracisternalt, pulmonært, intravaginalt, intraperitonealt, lokalt (for eksempel pulvere, salver eller dråper) eller som en bukal eller nasal spray. Som anvendt heri, anvendes uttrykket "individ" om et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, inkludert et menneske eller et ikke-menneske. Uttrykket pasient og individ kan anvendes om hverandre.
Sammensetninger som er egnet for parenteral injeksjon omfatter fysiologisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispergeringer, suspensjoner eller emulsjoner, og sterile pulvere for rekonstitusjon til sterile injiserbare løsninger eller dispergeringer. Eksempler på egnede vandige eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler eller vehikler inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glyserol og lignende), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (slik som olivenolje) og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Passende fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved å anvende et belegg slik som lecitin, ved opprettholdelsen av den krevde partikkelstørrelsen i tilfellet av dispergeringer og anvendelsen av overflateaktive midler.
Den nanopartikulære fibratsammensetningen, fortrinnsvis fenofibratsammensetningen, kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Forhindring av vekst av mikroorganismer kan sikres gjennom ulike antibakterielle og antisoppmidler slik som parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotone midler slik som sukkere, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare, farmasøytiske formen kan oppnås ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon slik som aluminiummonostearat og gelatin.
Faste doseringsformer for oral administrering inkluderer, men er ikke begrenset til, kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doseringsformer blandes det aktive middelet med i det minste en av de følgende: (a) En eller flere inerte eksipienter (eller bærere) slik som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat; (b) fyllstoffer eller forlengere slik som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre; (c) bindemidler slik som karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akasia; (d) fuktighetsbevarende midler slik som glyserol; (e) desintegreringsmidler slik som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, algininsyre, visse komplekse silikater og natriumkarbonat; (f) oppløsningsretarderende midler slik som parafin; (g) absorpsjonsakseleratorer slik som kvarternære ammoniumforbindelser; (h) fuktemidler slik som cetylalkohol og glyserolmonostearat; (i) adsorberende midler slik som kaolin og bentonitt; og (j) smøremidler slik som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav. For kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte buffermidler.
Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til fibratet, kan de flytende doseringsformene omfatte inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes i kjent teknikk slik som vann eller andre løsningsmidler, oppløsningsmidler og emulgeringsmidler. Eksempler på emulgeringsmidler er etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer slik som bomullsfrøolje, jordnøttolje, kornkimolje, olivenolje, lakserolje og sesamolje, glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler, fettsyreestere av sorbiten eller blandinger av disse forbindelsene og lignende.
Ved siden av inerte fortynningsmidler, kan sammensetningen også omfatte adjuvanser slik som fuktemidler, emulgeringsmidler og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og parfymemidler.
"Terapeutisk effektiv mengde" som anvendt heri med hensyn til en fibratdose, fortrinnsvis en fenofibratdose, skal bety den dosen som tilveiebringer den spesifikke, farmakologiske responsen som fibratet administreres for i et signifikant antall individer med behov for slik behandling. Det utheves at "terapeutisk effektiv mengde", administrert til et spesifikt individ i et spesifikt tilfelle ikke behøver å være effektiv for 100% av pasientene som behandles for en spesifikk sykdom, og vil ikke alltid være effektiv i behandlingen av sykdommene beskrevet heri selv om slik dosering er ment å være en "terapeutisk effektiv mengde" av fagfolk på området. Det skal videre forstås at fibratdoseringer, i spesielle tilfeller, er målt som orale doseringer eller med hensyn til medikamentnivåer som måles i blodet.
Fagfolk på området vil forstå at effektive mengder av et fibrat, slik som fenofibrat, kan bestemmes empirisk og kan anvendes i ren form eller, hvis slike former eksisterer, i farmasøytisk akseptabelt salt-, ester- eller forløpermedikamentform. Faktiske doseringsnivåer av et fibrat, slik som et fenofibrat, i nanopartikkelsammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en mengde av fibratet som effektivt vil oppnå en ønsket terapeutisk respons for en spesifikk sammensetning og administreringsmetode. Det valgte doseringsnivået avhenger derfor av den ønskede, terapeutiske effekten, administreringsruten, styrken til det administrerte fibratet, den ønskede varighet av behandlingen og andre faktorer.
Doseringsenhetssammensetninger kan inneholde slike mengder av slike faktorer derav som kan anvendes for å lage den daglige dosen. Det skal imidlertid forstås at det spesifikke doseringsnivået for en bestemt pasient vil avhenge av flere faktorer: Typen og graden av den cellulære eller fysiologiske responsen som skal oppnås; aktiviteten til det spesifikke middelet eller sammensetningen som anvendes; de spesifikke midlene eller sammensetningene som anvendes; alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn og dietten til pasienten; tidspunktet for administrering, administreringsruten og utskillingshastigheten til middelet; varighet av behandlingen; medikamenter som anvendes i kombinasjon eller samtidig med det spesifikke middelet; og faktorer som er velkjent innen det medisinske området.
1. Eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for å behandle et individ med behov for dette som omfatter å administrere til individet en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter: (a) Partikler av et fibrat eller et salt derav med en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten til fibratpartiklene, hvori det overflatestabiliserende middelet er (i) ikke PEG-derivatisert vitamin E; eller (ii) kategorisert av U.S. Food and Drug Administration som GRAS.
I en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en terapeutisk fremgangsmåte som omfatter oral administrering til et individ med behov for slik behandling av en effektiv mengde av en sammensetning omfattende et fibrat eller et salt derav formulert på en slik måte at det tilveiebringes en blodplasmakonsentrasjonsprofil, etter en innledende dose av sammensetningen, med en Tmax for fibratet på mindre enn omtrent 6 timer.
I en annen utførelsesform, omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle et individ som omfatter å administrere til individet en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter: (a) Partikler av et fibrat eller et salt derav med en effektiv, gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 500 nm; og (b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten til fibratpartiklene hvori, når sammensetningen administreres til et menneske i ikkefastende tilstand, sammensetningen er bioekvivalent til sammensetningen når det administreres til et menneske i fastende tilstand, som etablert gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax.
For alle de foregående fremgangsmåtene kan en maksimal blodplasmakonsentrasjon av fibratet oppnås innenfor et tidsrom valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time og mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering til fastende individer.
For alle de foregående fremgangsmåtene kan administreringen av fibratsammensetningen ikke gi signifikant forskjellige absorpsjonsnivåer når den administreres under ikke-fastende sammenlignede med fastende betingelser når den administreres til et menneske. Forskjellen i absorpsjon av fibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen når den administreres i ikke-fastende kontra fastende tilstand, kan velges fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 35%, mindre enn omtrent 30%, mindre enn omtrent 25%, mindre enn omtrent 20%, mindre enn omtrent 15%, mindre enn omtrent 10%, mindre enn omtrent 5% og mindre enn omtrent 3%.
De forannevnte fremgangsmåtene kan anvendes for å behandle en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, koronar hjertesykdom, kardiovaskulære sykdommer og perifer vaskulær sykdom. Fremgangsmåtene kan også anvendes som tilleggsterapi til diett for å redusere LDL-C, total-C, triglyserider eller Apo B i voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi. Fremgangsmåtene kan anvendes som tilleggsterapi til diett for behandling av voksne pasienter med hypertriglyseridemi for å redusere risikoen for pankreatitt eller for å behandle indikasjoner hvor lipidregulerende midler vanligvis anvendes.
For alle de forannevnte fremgangsmåtene kan fibratet være fenofibrat.
* * * * *
Ytterligere mulige trekk og kombinasjoner av trekk ved det som er beskrevet fremgår av de etterfølgende nummererte aspekter, som ikke skal forveksles med patentkrav.
Aspekt 1. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten dertil, hvori det overflatestabiliserende middelet ikke er PEG-derivatisert vitamin E.
Aspekt 2. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, i det minste ett overflatestabiliserende middel hvori nevnte overflatestabiliserende middel er kategorisert av U.S. Food and Drug Administration som GRAS.
Aspekt 3. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, i det minste ett overflatestabiliserende middel valgt fra gruppen som består av hypromellose, docusatnatrium, Plasdone ® S630, HPC-SL, natriumlaurylsulfat og kombinasjoner derav,
hvor sammensetningen ikke omfatter PEG-derivatisert vitamin E.
Aspekt 4. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en partikkelstørrelse hvori D99 er mindre enn omtrent 500 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, i det minste ett overflatestabiliserende middel.
Aspekt 5. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en partikkelstørrelse hvori D50 er mindre enn omtrent 350 nm; og
(b) med i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav.
Aspekt 6. Stabil fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 100 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten derav.
Aspekt 7. Fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, i det minste ett overflatestabiliserende middel hvori nevnte overflatestabiliserende middel ikke er et fosfolipid.
Aspekt 8. Fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) dioktylnatriumsulfosucciniat og hypromellose assosiert med overflaten derav;
hvor sammensetningen ikke omfatter PEG-derivatisert vitamin E.
Aspekt 9. Sammensetning ifølge aspekt 8, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen ytterligere omfatter natriumlaurylsulfat.
Aspekt 10. Fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten dertil, hvori det overflatestabiliserende middelet ikke er PEG-derivatisert vitamin E;
hvor sammensetningen er bioadhesiv.
Aspekt 11. Fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten dertil,
hvori sammensetningen redispergeres slik at fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 2000 nm, mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm ved administrering.
Aspekt 12. Fibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten dertil,
hvori sammensetningen redispergerer i et biorelevant medium slik at fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 2 mikron, mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm ved administrering.
Aspekt 13. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte et fibrat eller salt derav hvori den farmakokinetiske profilen til fibratet ikke signifikant påvirkes av hvorvidt et individ som inntar sammensetningen er i ikke-fastende eller fastende tilstand når den administreres til et menneske.
Aspekt 14. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte et fibrat eller salt derav hvori administreringen av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administreringen av sammensetningen til et individ i ikke-fastende tilstand når den administreres til et menneske.
Aspekt 15. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte et fibrat eller et salt derav hvor administreringen av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administreringen av sammensetningen til et individ i ikke-fastende tilstand, hvori "bioekvivalens" etableres gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for å både Cmax og AUC når den administreres til et menneske.
Aspekt 16. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte et fibrat eller et salt derav hvori administreringen av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administreringen av sammensetningen til et individ i en ikke-fastende tilstand, hvori "bioekvivalens" etableres gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax når den administreres til et menneske.
Aspekt 17. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte et fibrat eller et salt derav hvori sammensetningen har en Tmax valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time og mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering til fastende individer.
Aspekt 18. Stabil fibratsammensetning, hvori i det minste omtrent 20% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 5 minutter, hvor oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsning.
Aspekt 19. Sammensetning ifølge aspekt 18, hvori i det minste omtrent 30% eller omtrent 40% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 5 minutter.
Aspekt 20. Stabil fibratsammensetning, hvori i det minste omtrent 40% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 10 minutter, hvori oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsning.
Aspekt 21. Sammensetning ifølge aspekt 20, hvori i det minste omtrent 50%, omtrent 60%, omtrent 70% eller omtrent 80% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 10 minutter.
Aspekt 22. Stabil fibratsammensetning, hvori i det minste omtrent 70% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 20 minutter, hvori oppløsningen måles i et medium som er diskriminerende og fremgangsmåten med roterende blader (europeisk farmakopoeia) anvendes for å måle oppløsning.
Aspekt 23. Sammensetning ifølge aspekt 22, hvori i det minste omtrent 80%, omtrent 90% eller omtrent 100% av sammensetningen er oppløst i løpet av omtrent 20 minutter.
Aspekt 24. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 18-23, hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 2 mikron ved redispergering.
Aspekt 25. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-24, hvori fibratet er fenofibrat eller et salt derav.
Aspekt 26. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte en dose på omtrent 145 mg fenofibratpartikler eller et salt derav hvori:
(a) nevnte dose er terapeutisk effektiv; og
(b) sammensetningen er bioekvivalent til en TRICOR <® >160 mg tablett eller 200 mg kapsel, hvori bioekvivalens etableres gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,43 for Cmax når den administreres til et menneske.
Aspekt 27. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte en dosering på 48 mg fenofibratpartikler eller et salt derav hvori:
(a) nevnte dose er terapeutisk effektiv; og
(b) sammensetningen er bioekvivalent til en TRICOR <® >54 mg tablett, hvori bioekvivalens etableres gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,43 for Cmax når den administreres til et menneske.
Aspekt 28. Sammensetning ifølge aspekt 26 eller 27, hvori fenofibratpartiklene er assosiert med i det minste ett overflatestabiliserende middel på overflaten derav.
Aspekt 29. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 26-28, hvori fenofibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 2000 nm.
Aspekt 30. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 26-29, hvori den doserte formen er omtrent 10% mindre enn en TRICOR <® >160 mg tablett eller en 200 mg kapsel.
Aspekt 31. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter følgende:
(a) omtrent 50 til omtrent 500 g/kg fenofibrat eller salt derav;
(b) omtrent 10 til omtrent 70 g/kg hypromellose;
(c) omtrent 1 til omtrent 10 g/kg docusatnatrium;
(d) omtrent 100 til omtrent 500 g/kg sukrose;
(e) omtrent 1 til omtrent 40 g/kg natriumlaurylsulfat;
(f) omtrent 50 til omtrent 300 g/kg kiselholdig mikrokrystallinsk cellulose;
(g) omtrent 20 til omtrent 300 g/kg krospovidon; og
(h) omtrent 0,5 til omtrent 5 g/kg magnesiumstearat.
Aspekt 32. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter følgende:
(a) omtrent 100 til omtrent 300 g/kg fenofibrat eller salt derav;
(b) omtrent 30 til omtrent 50 g/kg hypromellose;
(c) omtrent 0,5 til omtrent 10 g/kg docusatnatrium;
(d) omtrent 100 til omtrent 300 g/kg sukrose;
(e) omtrent 1 til omtrent 30 g/kg natriumlaurylsulfat;
(f) omtrent 100 til omtrent 300 g/kg laktosemonohydrat;
(g) omtrent 50 til omtrent 200 g/kg kiselholdig mikrokrystallinsk cellulose;
(h) omtrent 50 til omtrent 200 g/kg krospovidon; og
(i) omtrent 0,5 til omtrent 5 g/kg magnesiumstearat.
Aspekt 33. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter følgende:
(a) omtrent 200 til omtrent 225 g/kg fenofibrat eller salt derav;
(b) omtrent 42 til omtrent 46 g/kg hypromellose;
(c) omtrent 2 til omtrent 6 g/kg docusatnatrium;
(d) omtrent 200 til omtrent 225 g/kg sukrose;
(e) omtrent 12 til omtrent 18 g/kg natriumlaurylsulfat;
(f) omtrent 200 til omtrent 205 g/kg laktosemonohydrat;
(g) omtrent 130 til omtrent 135 g/kg kiselholdig mikrokrystallinsk cellulose;
(h) omtrent 112 til omtrent 118 g/kg krospovidon; og
(i) omtrent 0,5 til omtrent 3 g/kg magnesiumstearat.
Aspekt 34. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter følgende:
(a) omtrent 119 til omtrent 224 g/kg fenofibrat eller salt derav;
(b) omtrent 42 til omtrent 46 g/kg hypromellose;
(c) omtrent 2 til omtrent 6 g/kg docusatnatrium;
(d) omtrent 119 til omtrent 224 g/kg sukrose;
(e) omtrent 12 til omtrent 18 g/kg natriumlaurylsulfat;
(f) omtrent 119 til omtrent 224 g/kg laktosemonohydrat;
(g) omtrent 129 til omtrent 134 g/kg kiselholdig mikrokrystallinsk cellulose;
(h) omtrent 112 til omtrent 118 g/kg krospovidon; og
(i) omtrent 0,5 til omtrent 3 g/kg magnesiumstearat.
Aspekt 35. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 31-34, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen ytterligere omfatter et beleggingsmiddel.
Aspekt 36. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter omtrent 145 mg fenofibrat eller et salt derav og som viser minimal eller ingen effekt av mat når den administreres til et menneske.
Aspekt 37. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter omtrent 48 mg fenofibrat eller et salt derav og som viser minimal eller ingen effekt av mat når den administreres til et menneske.
Aspekt 38. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter et fenofibrat eller et salt derav og med en Cmax under fatende betingelser som er større enn Cmax under betingelser med høyt fettinnhold når den administreres til et menneske.
Aspekt 39. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter fenofibrat eller et salt derav, hvori sammenlignbar farmakokinetisk testing med en TRICOR <® >160 mg tablett eller 200 mg kapsel som er standard kommersielle formuleringer av mikrokrystallinsk fenofibrat, hvor fenofibratsammensetningen viser en Tmax valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 90%, mindre enn omtrent 80%, mindre enn omtrent 70%, mindre enn omtrent 50%, mindre enn omtrent 30% og mindre enn omtrent 25% av Tmax til de standard kommersielle mikrokrystallinske fenofibratformuleringene.
Aspekt 40. Fenofibratsammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter fenofibrat eller et salt derav som når den administreres til et menneske som en dose på omtrent 160 mg, viser en AUC på omtrent 130 μg/ml.h.
Aspekt 41. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-40, hvori fibratet er valgt fra gruppen som består av en krystallinsk fase, en amorf fase, en halvkrystallinsk fase, en halvamorf fase og blandinger derav.
Aspekt 42. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-41, hvori den effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til fibratpartiklene er valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm.
Aspekt 43. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-42, hvori sammensetningen er formulert for administrering valgt fra gruppen bestående av oral, pulmonær, rektal, optalmisk, kolon, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal, bukal, nasal og topisk administrering.
Aspekt 44. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-43, hvori sammensetningen er formulert til en doseringsform valgt fra gruppen bestående av flytende dispergeringer, orale suspensjoner, geler, aerosoler, salver, kremer, kontrollerte frigjøringsformuleringer, hurtigsmeltende formuleringer, lyofiliserte formuleringer, tabletter, kapsler, forsinkede frigjøringsformuleringer, utvidede frigjøringsformuleringer, pulserende frigjøringsformuleringer og blandede umiddelbare og kontrollerte frigjøringsformuleringer.
Aspekt 45. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-44, hvori sammensetningen ytterligere omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere eller en kombinasjon derav.
Aspekt 46. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-45, hvori fibratet er tilstede i en mengde valgt fra gruppen som består av fra omtrent 99,5 til omtrent 0,001 vekt%, fra omtrent 95 til omtrent 0,1 vekt% og fra omtrent 90 til omtrent 0,5 vekt%, basert på den totale kombinerte vekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 47. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspekene 1-12, 28 eller 41-46, hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen som består av fra omtrent 0,5 vekt% til omtrent 99,999 vekt%, fra omtrent 5,0 til omtrent 99,9 vekt% og fra omtrent 10 til omtrent 99,5 vekt%, basert på den totale kombinerte tørrvekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 48. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-12, 28 eller 41-47, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter minst ett primært overflatestabiliserende middel og i det minste ett sekundært overflatestabiliserende middel.
Aspekt 49. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-12, 28 eller 41-48, hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen bestående av et anionisk overflatestabiliserende middel, et kationisk overflatestabiliserende middel, et zwitterionisk overflatestabiliserende middel og et ionisk overflatestabiliserende middel.
Aspekt 50. Sammensetning ifølge aspekt 49, hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen bestående av cetylpyridiniumklorid, gelatin, kasein, fosfatider, dekstran, glyserol, gummi akasia, kolesterol, tragakant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogol emulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylen laksreoljederivater, polyoksyetylensorbitan fettsyreestere, polyetylenglykoler, dodecyltrimetylammoniumbromid, polyoksyetylenstearat, kolloidalt silokondioksid, fosfater, natriumdodecylsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, hydroksypropylcelluloser, hypromellose, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd, poloksamerer; poloksamier, et ladet fosfolipid, dioktylsulfosuccinat, dialkylestere av natriumsulfosuccinsyre, natriumlaurylsulfat, alkylarylpolyetersulfonater, blandinger av sukrosestearat og sukrosedistearat, pisononylfenoksypoly(glysidol), dekanoyl-N-metylglukamid; n-decyl- β-D-glukopyranosid; n-decyl- β-D-maltopyranosid; n-dodecyl- β-D-glukopyranosid; ndodecyl- β-D-maltosid; heptanoyl-N-metylglukamid; n-heptyl- β-D-glukopyranosid; n-heptyl- β-D-tioglukosid; n-heksyl- β-D-glukopyranosid; nonanoyl-N-metylglukamid; n-noyl- β-D-glukopyranosid; oktanoyl-N-metylglukamid; n-oktyl- β-D-glukopyranosid; oktyl- β-D-tioglukopyranosid; lysozym, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin A og tilfeldige kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon.
Aspekt 51. Sammensetning ifølge aspekt 49, hvori minst ett kationisk overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen som består av en polymer, en biopolymer, et polysakkarid, en cellulose-, en alginat-, en ikke-polymer forbindelse og et fosfolipid.
Aspekt 52. Sammensetning ifølge aspekt 49, hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen som består av kationiske lipider, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid, sulfoniumforbindelser, polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat, heksadecyltrimetylammoniumbromid, fosfoniumforbindelser, kvarternære ammoniumforbindelser, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt trimetylammoniumklorid, kokosnøtt trimetylammoniumbromid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumbromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumklorid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumbromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid, lauryldimetylbenzylammoniumbromid, lauryldimetyl(etenoksy)4 amoniumklorid, lauryldimetyl(etenoksy)4 ammoniumbromid, N-alkyl (C12-18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl (C14-
18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter, dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt, et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, dodecyldimetylbenzylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12-trimetylammoniumbromider, C15-trimetylammoniumbromider, C17-trimetylammoniumbromider, dodecylbensyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid, POLYQUAT 10<TM>, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, kolinestere, benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser, cetylpyridiniumbromid, cetylpyridiniumklorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL<TM>, ALKAQUAT<TM>, alkylpyridiniumsalter; aminer, aminsalter, aminoksider, imidazoliniumsalter, protonerte kvarternære akrylamider, metylerte kvarternære polymerer og kationisk guar.
Aspekt 53. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 49, 51 eller 52, hvori sammensetningen er bioadhesiv.
Aspekt 54. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-53, k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen ytterligere omfatter ett eller flere aktive midler valgt fra gruppen som består av HMG CoA reduktaseinhibitorer og antihypertensive midler.
Aspekt 55. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-12, 28 eller 41-49, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter hypromellose, dioktylnatriumsulfosuccinat og natriumlaurylsulfat som overflatestabiliserende midler.
Aspekt 56. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-16 eller 17-55, hvori sammensetningen utviser en Tmax valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time og mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering til fastende individer.
Aspekt 57. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-56, hvor sammensetningen ikke medfører signifikant forskjellige absorpsjonsnivåer når de administreres under ikke-fastende sammenlignet med fastende betingelser.
Aspekt 58. Sammensetning ifølge aspekt 57, hvori forskjellen i absorpsjon av fibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen når den administreres under ikkefastende kontra fastende tilstand, er valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 35%, mindre enn omtrent 30%, mindre enn omtrent 25%, mindre enn omtrent 20%, mindre enn omtrent 15%, mindre enn omtrent 10% mindre enn omtrent 5% og mindre enn omtrent 3%.
Aspekt 59. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av aspektene 1-38 eller 40-58, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte fenofibrat eller et salt derav, hvori sammensetningen har en Tmax valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 90%, mindre enn omtrent 80%, mindre enn omtrent 70%, mindre enn omtrent 50%, mindre enn omtrent 30% og mindre enn omtrent 25% av Tmax til en TRICOR <®>-tablett eller kapsel med sammenlignbar farmakokinetisk testing med en TRICOR <® >160 mg tablett eller 200 mg kapsel, som er standard kommersielle formuleringer av mikrokrystallinsk fenofibrat.
Aspekt 60. Fremgangsmåte for å fremstille en fibratsammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter å bringe fibratpartiklene i kontakt med minst ett overflatestabiliserende middel i et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelige til å tilveiebringe en fibratsammensetning med en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm, hvori det overflatestabiliserende middelet ikke er PEG-derivatisert vitamin E.
Aspekt 61. Fremgangsmåte for å fremstille en fibratsammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter å bringe fibratpartikler i kontakt med i det minste ett overflatestabiliserende middel i et tidsrom og under betingelser som er tilstrekkelig til å tilveiebringe en fibratsammensetning med en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm, hvori temperaturen holdes under smeltepunktet eller undertrykt smeltepunkt til fibratet dersom varme anvendes i løpet av fremgangsmåten.
Aspekt 62. Fremgangsmåte ifølge aspekt 60 eller 61, hvori nevnte kontakt omfatter maling.
Aspekt 63. Fremgangsmåte ifølge aspekt 62, hvori nevnte maling omfatter våtmaling.
Aspekt 64. Fremgangsmåte ifølge aspekt 60 eller 61, hvori kontakt omfatter homogenisering.
Aspekt 65. Fremgangsmåte ifølge aspekt 60 eller 61, hvori nevnte kontakt omfatter:
(a) å oppløse fibratpartiklene i et løsningsmiddel;
(b) tilsette den resulterende fibratløsningen til en løsnings som omfatter i det minste ett overflatestabiliserende middel; og
(c) utfelling av det oppløste fibratet med i det minste ett overflatestabiliserende middel adsorbert på overflaten derav ved tilsetningen av et ikkeløsningsmiddel dertil.
Aspekt 66. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-65, hvori fibratet er valgt fra gruppen som består av en krystallinsk fase, en amorf fase, en halvkrystallisk fase, en halvamorf fase eller en blanding derav.
Aspekt 67. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-66, hvori den effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til fibratpartiklene er valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm.
Aspekt 68. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-67, hvori sammensetningen er formulert for administrering valgt fra gruppen bestående av oral-, pulmonær-, rektal-, optalmisk-, kolon-, parenteral-, intracisternal-, intravaginal-, intraperitoneal-, lokal-, bukal-, nasal- og topisk administrering.
Aspekt 69. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-68, hvori sammensetningen ytterligere omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere eller en kombinasjon derav.
Aspekt 70. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-69, hvori fibratet er tilstede i en mengde som er valgt fra gruppen bestående av fra omtrent 99,5 til omtrent 0,001 vekt%, fra omtrent 95 til omtrent 0,1 vekt% og fra omtrent 90 til omtrent 0,5 vekt%, basert på den totale kombinerte vekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 71. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-70, hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er tilstede i en mengde valgt fra gruppen bestående av fra omtrent 0,5 vekt% til omtrent 99,999 vekt%, fra omtrent 5,0 til omtrent 99,9 vekt% og fra omtrent 10 til omtrent 99,5 vekt%, basert på den totale kombinerte tørrvekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 72. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-71, k a r a k t e r i s e r t v e d å omfatte i det minste ett primært overflatestabiliserende middel og i det minste ett sekundært overflatestabiliserende middel.
Aspekt 73. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-72, hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen bestående av et anionisk overflatestabiliserende middel, et kationisk overflatestabiliserende middel, et zwitterionisk overflatestabiliserende middel og et ionisk overflatestabiliserende middel.
Aspekt 74. Fremgangsmåte ifølge aspekt 73,
hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen bestående av cetylpyridiniumklorid, gelatin, kasein, fosfatider, dekstran, glyserol, gummi akasia, kolesterol, tragakant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogol emulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylen laksreoljederivater, polyoksyetylensorbitan fettsyreestere, polyetylenglykoler, dodecyltrimetylammoniumbromid, polyoksyetylenstearat, kolloidalt silokondioksid, fosfater, natriumdodecylsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, hydroksypropylcelluloser, hypromellose, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd, poloksamerer; poloksamier, et ladet fosfolipid, dioktylsulfosuccinat, dialkylestere av natriumsulfosuccinsyre, natriumlaurylsulfat, alkylarylpolyetersulfonater, blandinger av sukrosestearat og sukrosedistearat, pisononylfenoksypoly(glysidol), dekanoyl-N-metylglukamid; n-decyl- β-D-glukopyranosid; n-decyl- β-D-maltopyranosid; n-dodecyl- β-D-glukopyranosid; ndodecyl- β-D-maltosid; heptanoyl-N-metylglukamid; n-heptyl- β-D-glukopyranosid; n-heptyl- β-D-tioglukosid; n-heksyl- β-D-glukopyranosid; nonanoyl-Nmetylglukamid; n-noyl- β-D-glukopyranosid; oktanoyl-N-metylglukamid; n-oktyl- β-D-glukopyranosid; oktyl- β-D-tioglukopyranosid; lysozym, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin A og tilfeldige kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon.
Aspekt 75. Fremgangsmåte ifølge aspekt 73,
hvor i det minste ett kationisk overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen som består av en polymer, en biopolymer, et polysakkarid, en cellulose-, en alginat-, en ikke-polymer forbindelse og et fosfolipid.
Aspekt 76. Fremgangsmåte ifølge aspekt 73,
hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen som består av kationiske lipider, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid, sulfoniumforbindelser, polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat, heksadecyltrimetylammoniumbromid, fosfoniumforbindelser, kvarternære ammoniumforbindelser, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt trimetylammoniumklorid, kokosnøtt trimetylammoniumbromid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumbromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumklorid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumbromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid, lauryldimetylbenzylammoniumbromid, lauryldimetyl(etenoksy)4 amoniumklorid, lauryldimetyl(etenoksy)4 ammoniumbromid, N-alkyl (C12-18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl (C14-
18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter, dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt, et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, dodecyldimetylbenzylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12-trimetylammoniumbromider, C15-trimetylammoniumbromider, C17-trimetylammoniumbromider, dodecylbensyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid, POLYQUAT 10<TM>, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, kolinestere, benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser, cetylpyridiniumbromid, cetylpyridiniumklorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL<TM>, ALKAQUAT<TM>, alkylpyridiniumsalter; aminer, aminsalter, aminoksider, imidazoliniumsalter, protonerte kvarternære akrylamider, metylerte kvarternære polymerer og kationisk guar.
Aspekt 77. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 73, 75 eller 76, hvori sammensetningen er bioadhesiv.
Aspekt 78. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-74, hvori sammensetningen omfatter hypromellose, dioktylnatriumsulfosuccinat og natriumlaurylsulfat som overflatestabiliserende midler.
Aspekt 79. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 60-78, hvori fibratet er fenofibrat eller et salt derav.
Aspekt 80. Fremgangsmåte for å behandle et individ, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert på overflaten dertil, hvori det overflatestabiliserende middelet ikke er PEG-derivatisert vitamin E.
Aspekt 81. Terapeutisk fremgangsmåte, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter oral administrering til et pattedyrindivid med behov for slik behandling en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter et fibrat eller et salt derav formulert på en slik måte at det tilveiebringes en blodplasmakonsentrasjonsprofil, etter en innledende dose av sammensetningen, hvor fibratets Tmax er mindre enn omtrent 6 timer.
Aspekt 82. Fremgangsmåte for å behandle et individ med behov for slik behandling, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter administrering til individet en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, i det minste ett overflatestabiliserende middel hvori nevnte overflatestabiliserende middel er kategorisert av U.S. Food and Drug Administration som GRAS.
Aspekt 83. Fremgangsmåte for å behandle et individ med behov for slik behandling, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten omfatter administrering til individet en effektiv mengde av en sammensetning som omfatter:
(a) partikler av et fibrat eller et salt derav hvori fibratpartiklene har en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 2000 nm; og
(b) i det minste ett overflatestabiliserende middel assosiert med overflaten av fibratpartiklene,
hvori, når sammensetningen administreres til et menneske i ikke-fastende tilstand, er sammensetningen bioekvivalent med sammensetningen når den administreres til et menneske i fastende tilstand, som etablert gjennom et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC eller et 90% konfidensintervall på mellom 0,80 og 1,25 for AUC og et 90% konfidensintervall på mellom 0,70 og 1,43 for Cmax.
Aspekt 84. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-83, hvori en maksimal blodplasmakonsentrasjon for fibratet oppnås i et tidsrom valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 6 timer, mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time og mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering til fastende individer.
Aspekt 85. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-84, hvori fibratet er valgt fra gruppen som består av en krystallinsk fase, en amorf fase, en halvkrystallinsk fase, en halvamorf fase og blandinger derav.
Aspekt 86. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-85, hvori den effektive gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til fibratpartiklene er valgt fra gruppen som består av mindre enn omtrent 1900 nm, mindre enn omtrent 1800 nm mindre enn omtrent 1700 nm, mindre enn omtrent 1600 nm, mindre enn omtrent 1500 nm, mindre enn omtrent 1400 nm, mindre enn omtrent 1300 nm, mindre enn omtrent 1200 nm, mindre enn omtrent 1100 nm, mindre enn omtrent 1000 nm, mindre enn omtrent 900 nm, mindre enn omtrent 800 nm, mindre enn omtrent 700 nm, mindre enn omtrent 600 nm, mindre enn omtrent 500 nm, mindre enn omtrent 400 nm, mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 150 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm og mindre enn omtrent 50 nm.
Aspekt 87. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-86, hvori sammensetningen er formulert for administrering valgt fra gruppen bestående av oral, pulmonær, rektal, optalmisk, kolon, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal, bukal, nasal og topisk administrering.
Aspekt 88. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-87, hvori sammensetningen er i en doseringsform valgt fra gruppen som består av flytende dispergeringer, orale suspensjoner, geler, aerosoler, salver, kremer, kontrollerte frigjøringsformuleringer, hurtigsmeltende formuleringer, lyofiliserte formuleringer, tabletter, kapsler, forsinkede frigjøringsformuleringer, forlengde frigjøringsformuleringer, pulserende frigjøringsformuleringer og blandet umiddelbar frigjøring og kontrollerte frigjøringsformuleringer.
Aspekt 89. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-88, hvori sammensetningen ytterligere omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere eller en kombinasjon derav.
Aspekt 90. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-89, hvori fibratet er tilstede i en mengde valgt fra gruppen som består av fra omtrent 99,5 til omtrent 0,001 vekt%, fra omtrent 95 til omtrent 0,1 vekt% og fra omtrent 90 til omtrent 0,5 vekt%, basert på den totale kombinerte vekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 91. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80 eller 81-90, hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen som består av fra omtrent 0,5 vekt% til omtrent 99,999 vekt%, fra omtrent 5,0 til omtrent 99,9 vekt% og fra omtrent 10 til omtrent 99,5 vekt%, basert på den totale kombinerte tørrvekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel og ikke inkludert andre eksipienter.
Aspekt 92. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80 eller 81-91, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter i det minste ett primært overflatestabiliserende middel og i det minste ett sekundært overflatestabiliserende middel.
Aspekt 93. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80 eller 81-92, hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen bestående av et anionisk overflatestabiliserende middel, et kationisk overflatestabiliserende middel, et zwitterionisk overflatestabiliserende middel og et ionisk overflatestabiliserende middel.
Aspekt 94. Fremgangsmåte ifølge aspekt 93, hvori i det minste ett overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen bestående av cetylpyridiniumklorid, gelatin, kasein, fosfatider, dekstran, glyserol, gummi akasia, kolesterol, tragakant, stearinsyre, benzalkoniumklorid, kalsiumstearat, glyserolmonostearat, cetostearylalkohol, cetomakrogol emulgerende voks, sorbitanestere, polyoksyetylenalkyletere, polyoksyetylen laksreoljederivater, polyoksyetylensorbitan fettsyreestere, polyetylenglykoler, dodecyltrimetylammoniumbromid, polyoksyetylenstearat, kolloidalt silokondioksid, fosfater, natriumdodecylsulfat, karboksymetylcellulosekalsium, hydroksypropylcelluloser, hypromellose, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hypromelloseftalat, ikke-krystallinsk cellulose, magnesiumaluminiumsilikat, trietanolamin, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenolpolymer med etylenoksid og formaldehyd, poloksamerer; poloksamier, et ladet fosfolipid, dioktylsulfosuccinat, dialkylestere av natriumsulfosuccinsyre, natriumlaurylsulfat, alkylarylpolyetersulfonater, blandinger av sukrosestearat og sukrosedistearat, pisononylfenoksypoly(glysidol), dekanoyl-N-metylglukamid; n-decyl- β-D-glukopyranosid; n-decyl- β-D-maltopyranosid; n-dodecyl- β-D-glukopyranosid; ndodecyl- β-D-maltosid; heptanoyl-N-metylglukamid; n-heptyl- β-D-glukopyranosid; n-heptyl- β-D-tioglukosid; n-heksyl- β-D-glukopyranosid; nonanoyl-N-metylglukamid; n-noyl- β-D-glukopyranosid; oktanoyl-N-metylglukamid; n-oktyl- β-D-glukopyranosid; oktyl- β-D-tioglukopyranosid; lysozym, PEG-fosfolipid, PEG-kolesterol, PEG-kolesterolderivat, PEG-vitamin A og tilfeldige kopolymerer av vinylacetat og vinylpyrrolidon.
Aspekt 95. Fremgangsmåte ifølge aspekt 93,
hvori i det minste ett kationisk overflatestabiliserende middel er valgt fra gruppen som består av en polymer, en biopolymer, et polysakkarid, en cellulose-, en alginat-, en ikke-polymer forbindelse og et fosfolipid.
Aspekt 96. Fremgangsmåte ifølge aspekt 93,
hvori det overflatestabiliserende middelet er valgt fra gruppen som består av kationiske lipider, polymetylmetakrylattrimetylammoniumbromid, sulfoniumforbindelser, polyvinylpyrrolidon-2-dimetylaminoetylmetakrylatdimetylsulfat, heksadecyltrimetylammoniumbromid, fosfoniumforbindelser, kvarternære ammoniumforbindelser, benzyl-di(2-kloretyl)etylammoniumbromid, kokosnøtt trimetylammoniumklorid, kokosnøtt trimetylammoniumbromid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt metyldihydroksyetylammoniumbromid, decyltrietylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumklorid, decyldimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumklorid, C12-
15dimetylhydroksyetylammoniumkloridbromid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumklorid, kokosnøtt dimetylhydroksyetylammoniumbromid, myristyltrimetylammoniummetylsulfat, lauryldimetylbenzylammoniumklorid, lauryldimetylbenzylammoniumbromid, lauryldimetyl(etenoksy)4 amoniumklorid, lauryldimetyl(etenoksy)4 ammoniumbromid, N-alkyl (C12-18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-alkyl (C14-
18)dimetylbenzylammoniumklorid, N-tetradecylidmetylbenzylammoniumkloridmonohydrat, dimetyldidecylammoniumklorid, N-alkyl- og (C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, trimetylammoniumhalid, alkyltrimetylammoniumsalter, dialkyldimetylammoniumsalter, lauryltrimetylammoniumklorid, etoksylert alkylamidoalkyldialkylammoniumsalt, et etoksylert trialkylammoniumsalt, dialkylbenzendialkylammoniumklorid, N-didecyldimetylammoniumklorid, N-tetradecyldimetylbenzylammonium, kloridmonohydrat, N-alkyl(C12-14) dimetyl-1-naftylmetylammoniumklorid, dodecyldimetylbenzylammoniumklorid, dialkylbenzenalkylammoniumklorid, lauryltrimetylammoniumklorid, alkylbenzylmetylammoniumklorid, alkylbenzyldimetylammoniumbromid, C12-trimetylammoniumbromider, C15-trimetylammoniumbromider, C17-trimetylammoniumbromider, dodecylbensyltrietylammoniumklorid, polydiallyldimetylammoniumklorid (DADMAC), dimetylammoniumklorider, alkyldimetylammoniumhalogenider, tricetylmetylammoniumklorid, decyltrimetylammoniumbromid, dodecyltrietylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, metyltrioktylammoniumklorid, POLYQUAT 10<TM>, tetrabutylammoniumbromid, benzyltrimetylammoniumbromid, kolinestere, benzalkoniumklorid, stearalkoniumkloridforbindelser, cetylpyridiniumbromid, cetylpyridiniumklorid, halidsalter av kvaterniserte polyoksyetylalkylaminer, MIRAPOL<TM>, ALKAQUAT<TM>, alkylpyridiniumsalter; aminer, aminsalter, aminoksider, imidazoliniumsalter, protonerte kvarternære akrylamider, metylerte kvarternære polymerer og kationisk guar.
Aspekt 97. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 93, 95 eller 96, hvori sammensetningen er bioadhesiv.
Aspekt 98. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80 eller 81-94, hvor sammensetningen omfatter hypromellose, dioktylnatriumsulfosuccinat og natriumlaurylsulfat som overflatestabiliserende midler.
Aspekt 99. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-98, hvori administreringen av fibratsammensetningen ikke gir signifikant forskjellige absorpsjonsnivåer når det administreres under ikke-fastende sammenlignet med fastende betingelser, når det administreres til et menneske.
Aspekt 100. Fremgangsmåte ifølge aspekt 99, hvori absorpsjonsforskjellen for fibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen, når den administreres i ikke-fastende kontra fastende tilstand, er valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 35%, mindre enn omtrent 30%, mindre enn omtrent 25%, mindre enn omtrent 20%, mindre enn omtrent 15%, mindre enn omtrent 10%, mindre enn omtrent 5% og mindre enn omtrent 3%.
Aspekt 101. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-100, hvori nevnte Tmax til fibratet er valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 5 timer, mindre enn omtrent 4 timer, mindre enn omtrent 3 timer, mindre enn omtrent 2 timer, mindre enn omtrent 1 time og mindre enn omtrent 30 minutter etter administrering til fastende individer.
Aspekt 102. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-101, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten ytterligere omfatter å administrere en eller flere aktive midler valgt fra gruppen bestående av HMG CoA reduktaseinhibitorer og antihypertensive midler.
Aspekt 103. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-102, hvori individet er et menneske.
Aspekt 104. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-103, hvori fremgangsmåten anvendes for å behandle en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, koronar hjertesykdom, kardiovaskulære sykdommer og perifer vaskulær sykdom.
Aspekt 105. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-104, hvori fremgangsmåten anvendes som tilleggsterapi til diett for å redusere LDL-C, total-C, triglyserider eller Apo B i voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi.
Aspekt 106. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-105, hvori fremgangsmåten anvendes som tilleggsterapi til diett for behandling av voksne pasienter med hypertriglyseridemi.
Aspekt 107. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-106, hvori fremgangsmåten anvendes for å redusere risikoen for pankreatitt.
Aspekt 108. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-107, hvori fremgangsmåten anvendes for å behandle indikasjoner hvor lipidregulerende midler typisk anvendes.
Aspekt 109. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av aspektene 80-108, hvori fibratet er fenofibrat eller et salt derav.
De følgende eksemplene gis for å illustrere den foreliggende oppfinnelsen. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke skal begrenses til de spesifikke betingelsene eller detaljerte beskrivelsene i disse eksemplene. Gjennom beskrivelsen er hver og alle referansene til et allment tilgjengelig dokument, inkludert et U.S. patent.
Flere av formuleringene i eksemplene som følger ble undersøkt ved anvendelse av et lysmikroskop. Her var "stabile" nanopartikulære dispergeringer (enhetlig Brownske bevegelse) lett atskillbar fra "aggregerte" dispergeringer (relativt store, ikke-enhetlige partikler uten bevegelse).
Eksempel 1
Formålet med dette eksempelet var å fremstille nanopartikulære dispergeringer av fenofibrat og å teste de fremstilte sammensetningene med hensyn til stabilitet i vann og i ulike simulerte biologiske væsker.
To formuleringer av fenofibrat ble malt, som beskrevet i tabell 1, ved hjelp av maling av komponentene i sammensetningene under malingsbetingelser med høy energi i en DYNO ®-Mill KDL (Will A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Sveits) i nitti minutter.
Formulering 1 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) hypromellose og 0,05% (vekt/vekt) dioktylnatriumsulfosuccinat (DOSS), og formulering 2 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) Pluronic ® S-630 (en tilfeldig kopolymer av vinylacetat og vinylpyrrolidon) og 0,05% (vekt/vekt) DOSS. Partikkelstørrelsen til de resulterende sammensetningene ble målt ved anvendelse av et Horiba LA-910 lasersprednings partikkelstørrelsesfordelingsanalyseapparat (Horiba Instruments, Irvine, CA).
Deretter ble stabiliteten til de to formuleringene testet i forskjellige simulerte biologiske væsker (tabell 2) og i vann (tabell 3) over et lengre tidsrom. For tester i forskjellige simulerte biologiske væsker, ble sammensetningene ansett å være stabile dersom partiklene forble i et dispergeringsformat uten noen synlig økning i størrelse eller agglomerering etter 30 minutters innkubering ved 40 ºC. Testing i væsker som representerer elektrolyttvæsker er nyttig, ettersom slike væsker er representative for fysiologiske betingelser som finnes i menneskekroppen.
Stabilitetsresultatene indikerer at formulering 1 foretrekkes fremfor formulering 2, ettersom formulering 2 utviser noe agglomerering i simulert intestinalvæske og uakseptabel partikkelstørrelsesvekst over tid.
Eksempel 2
Formålet med dette eksempelet var å fremstille nanopartikulære dispergeringer av fenofibrat etterfulgt av testing av stabiliteten av sammensetningene i forskjellige simulerte biologiske væsker.
Fire formuleringer av fenofibrat ble fremstilt som beskrevet i tabell 4 ved å male komponentene i sammensetningene i en DYNO ®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Sveits) i nitti minutter.
Formulering 3 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) hydroksypropylcellulose SL (HPC-SL) og 0,01% (vekt/vekt) DOSS; formulering 4 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) hypromellose og 0,01% (vekt/vekt) DOSS; formulering 5 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) polyvinylpyrrolidon (PVP K29/32) og 0,01% (vekt/vekt) DOSS; og formulering 6 omfattet 5% (vekt/vekt) fenofibrat, 1% (vekt/vekt) Pluronic ® S630 og 0,01% (vekt/vekt) DOSS.
Partikkelstørrelsen til de resulterende sammensetningene ble målt ved anvendelse av et Horiba LA-910 lasersprednings partikkelstørrelsesfordelingsanalyseapparat (Horiba Instruments, Irvine, Ca).
Resultatene indikerer at PVP ikke er et tilfredsstillende overflatestabiliserende middel for fenofibrat ved de spesifikke konsentrasjoner av fenofibrat og PVP som er vist i kombinasjon med DOSS, ettersom den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen for formulering 5 var over to mikron. Imidlertid kan PVP være anvendelig som et overflatestabiliserende middel for fenofibrat når det anvendes alene, i kombinasjon med et annet overflatestabiliserende middel eller når forskjellige konsentrasjoner av PVP og/eller fenofibrat anvendes.
Deretter ble stabiliteten til formuleringene 4 og 5 i ulike simulerte biologiske væsker (tabell 5).
Resultatene indikerer at formulering 4 som omfatter hypromellose og DOSS som overflatestabiliserende midler, er foretrukket ettersom den innledende partikkelstørrelsen er innenfor det anvendelige området (det vil si 90% < 512 nm) og sammensetningen ikke viser noen aggregering i ulike simulerte biologiske væsker.
Det neste trinnet av eksempler angår redispergerbarheten til de sprøytegranulerte pulverne av de nanopartikulære fenofibratsammensetningene. Formålet med å etablere redispergerbarheten til sprøytegranulerte pulvere, er for å bestemme hvorvidt den faste, nanopartikulære fenofibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen vil redispergere når den introduseres i in vitro eller in vivo biologisk relevante medier.
Eksempel 3
Formålet med dette eksempelet var å evaluere redispergerbarheten til sprøytegranulerte pulvere av foretrukne nanopartikulære fenofibratsammensetninger som omfatter hypromellose og DOSS med eller uten SLS, et foretrukket lite anionisk overflateaktivt middel.
Redispergerbarheten til to pulverformer av et sprøytegranulert pulver av nanopartikulært fenofibrat ble bestemt, og resultatene er vist i tabell 6.
TABELL 6
Resultatene viser at pulvere fremstilt fra en granuleringsforet dispergering med hypromellose, DOSS og SLS utviser fortreffelig redispergerbarhet.
Eksempel 4
Formålet med dette eksempelet var å teste redispergerbarheten til et sprøytegranulert pulver av nanopartikulært fenofibrat som omfatter høyere nivåer av DOSS og SLS, sammenlignet med eksempel 3. Resultatene er vist i tabell 7.
TABELL 7
Fortreffelig redispergerbarhet ble observert for alle de testede sammensetningene i simulerte biologiske fluider.
Eksempel 5
Formålet med dette eksempelet var å fremstille en nanopartikulær fenofibrattablettformulering.
En fenofibrat nanopartikulær dispergering ble fremstilt ved å kombinere materialene angitt i tabell 8 etterfulgt av maling av blandingen i en Netzsch LMZ2 mediekvern med malingskammer med en gjennomstrømningshastighet på 1,0 ± 0,2 LPM og en rørehastighet på 3000 ± 100 RPM, ved å anvende Dow PolyMill<TM >500 mikron malemedium. Den resulterende gjennomsnittlige partikkelstørrelsen den nanopartikulære fenofibratdispergeringen (NCD) som målt ved hjelp av en Horiba LA-910 lasersprednings partikkelstørrelsesfordelingsanalyseapparat (Horiba Instruments, Irvine, CA), 169 nm.
Deretter ble en granulert foret dispergering (GFD) fremstilt ved å kombinere den nanopartikulære fenofibratdispergeringen med de ytterligere komponentene angitt i tabell 9.
Fenofibratet (GFD) ble sprøytet på laktosemonohydrat (500 g) for å danne et sprøytegranulert mellomprodukt (SGI) ved anvendelse av Vector Multi-1 pulversengsystem innstilt for kjøring ved parameterne spesifisert i tabell 10 nedenfor.
Det resulterende sprøytegranulerte mellomproduktet (SGI) av det nanopartikulære fenofibratet er angitt i detalj i tabell 11 nedenfor.
Det nanopartikulære fenofibratet SGI ble deretter tablettert ved anvendelse av en Kilian tablettpresse med en 0,700 x 0,300'' flate øvre og nedre tablettformede stempler. Hver tablett har 160 mg fenofibrat. Den resulterende tablettformuleringen er vist nedenfor i tabell 12.
Eksempel 6
Formålet med dette eksempelet var å vurdere virkningen av mat på biotilgjengeligheten av en nanopartikulær fenofibrattablettformulering som fremstilt i eksempel 5.
Utforming av undersøkelsen
En enkel dose, treveis kryssover utformingsundersøkelse, med atten individer, ble utført. De tre behandlingene besto av:
Behandling A: 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert under fastende betingelser;
Behandling B: 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett administrert under betingelser med en diett med høyt fettinnhold; og
Behandling C: 200 mg mikronisert fenofibratkapsel (TRICOR <®>) administrert under betingelser med en diett med lavt fettinnhold.
"Diett med lavt fettinnhold"-betingelser er definert som 30% fett - 400 Kcal og "diett med høyt fettinhold"-betingelser er definert som 50% fett - 1000 Kcal.
Tidsrommet mellom dosene i undersøkelsen var 10 dager.
Resultater
Figur 1 viser plasma fenofibrinsyreprofilene (det vil si fenofibrinsyrekonsentrasjonen ( μg/ml)) over et tidsrom på 120 timer for behandling A, behandling B og behandling C. Figur 2 viser de samme fenofibrinsyreprofilene, men over en 24 timers periode heller enn en 120 timers periode.
Overraskende ga alle behandlingene tilnærmet den samme profilen, selv om den nanopartikulære fenofibrattabletten ble administrert under fastende betingelser, hadde en marginalt høyere maksimal fenofibratkonsentrasjon. Disse resultatene er signifikante av flere grunner. For det første er den nanopartikulære fenofibrattabletten effektiv ved en lavere dose enn den konvensjonelle mikrokrystallinske fenofibratkapselen: 160 mg versus 200 mg. En lavere dose er alltid fordelaktig for pasienten, ettersom mindre aktivt middel administreres til pasienten.
For det andre viser resultatene at den nanopartikulære fenofibrattablettformuleringen ikke viser noen signifikante forskjeller i absorpsjon når den administreres under ikke-fastende kontra fastende tilstand. Dette er signifikant ettersom det eliminerer en pasients behov for å sikre at de tar en dose med eller uten mat. Derfor vil den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen resultere i økt pasientoverholdelse. Med dårlig pasientoverholdelse, kan en økning i kardiovaskulære problemer eller andre tilstander som fenofibratet foreskrives for, være resultatet.
De farmakokinetiske parametrene av de tre testene er vist nedenfor i tabell 13.
De farmakokinetiske parameterne demonstrerte først at det ikke er noen forskjell i mengden av medikament absorbert når den nanopartikulære fenofibrattabletten administreres under ikke-fastende kontra fastende tilstand (se AUC-resultatene; 139,41 μg/ml.h for doseringsformen administrert under fastende betingelser og 138,55 μg/ml.h for doseringsformen administrert under ikke-fastende betingelser). For det andre viser dataene at det ikke var noen forskjell i medikamentabsorpsjonshastigheten når den nanopartikulære fenofibrattabletten administreres under ikkefastende kontra fastende betingelser (se Cmax-resultatene; 8,30 μg/ml for doseringsformen administrert under fastende betingelser og 7,88 μg/ml for doseringsformen administrert under ikke-fastende betingelser). Den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen eliminerer følgelig den virkningen mat har på farmakokinetikken til fenofibrat. Følgelig omfatter oppfinnelsen en fibratsammensetning hvori den farmakokinetiske profilen til fibratet ikke påvirkes av ikke-fastende eller fastende tilstand til et individ som inntar sammensetningen.
Bioekvivalens til den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen ved administrering under ikke-fastende kontra fastende tilstand
Ved anvendelse av dataene fra tabell 13, ble det bestemt hvorvidt administrering av en nanopartikulær fenofibrattablett i en fastende tilstand var bioekvivalent med administrering av en nanopartikulær fenofibrattablett i en ikke-fastende tilstand i henhold til regulatoriske retningslinjer. De relevante dataene fra tabell 13 er vist nedenfor i tabell 14 sammen med 90% konfidensintervaller (CI). Ifølge U.S. FDA sine retningslinjer, er to produkter eller fremgangsmåter bioekvivalente dersom 90% CI for AUC og Cmax er på mellom 0,80 og 1,25. Som vist nedenfor i tabell 14, er 90% CI-forholdet for de nanopartikulære fenofibrat ikke-fastende/fastende fremgangsmåtene 0,952:1,043 for AUC og 0,858:1,031 for Cmax.
I henhold til de regulatoriske retningslinjene, er følgelig administreringen av en nanopartikulær fenofibrattablett i en fastende tilstand bioekvivalent med administreringen av en nanopartikulær fenofibrattablett i en ikke-fastende tilstand. Oppfinnelsen omfatter følgelig en fibratsammensetning hvor administreringen av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent med administreringen av sammensetningen til et individ i en ikke-fastende tilstand.
Videre, som vist ved dataene i tabell 15 nedenfor, er administreringen av en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett i en ikke-fastende tilstand bioekvivalent med administreringen av en 200 mg konvensjonell mikrokrystallinsk fenofibratkapsel (TRICOR <®>) i en ikke-fastende tilstand. Dette fordi CI 90% for de to behandlingene er innenfor 0,80 til 1,25 for AUC og Cmax.
Endelig, som vist i tabell 16 nedenfor, er administreringen av en 160 mg nanopartikulær fenofibrattablett i en fastende tilstand ikke bioekvivalent med administreringen av en 200 mg konvensjonell mikrokrystallinsk fenofibratkapsel (TRICOR <®>) i en ikke-fastende tilstand. Dette fordi CI 90% for de behandlingene er utenfor 0,80 til 1,25 for AUC og Cmax.
Ikke-bioekvivalensen er signifikant, fordi det betyr at den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen har signifikant større medikamentabsorpsjon. For at den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen skal være bioekvivalent med den konvensjonelle mikrokrystallinske fenofibratdoseringsformen (for eksempel TRICOR <®>), må doseringsformen inneholde signifikant mindre medikament. Den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen øker derfor signifikant biotilgjengeligheten til medikamentet.
Eksempel 7
Formålet med dette eksempelet var å tilveiebringe nanopartikulære fenofibrattablettformuleringer fremstilt som i eksempel 5 ovenfor.
Som vist i tabell 17 nedenfor, anvendes den nanopartikulære fenofibratdispergeringen for å fremstille de nanopartikulære
fenofibrattablettformuleringene.
De to forskjellige tablettene ble fremstilt ved anvendelse av dispergeringen: En 145 mg nanopartikulær fenofibrattablett og en 48 mg nanopartikulær fenofibrattablett.
En granulert foret dispergering (GFD) ble fremstilt ved å kombinere den nanopartikulære fenofibratdispergeringen med sukrose, docusatnatrium og natriumlaurylsulfat.
Fenofibratet GFD ble fremstilt og tørket i en pulversengkolonne (Vector Multi-1 Fluid Bed System) sammen med laktosemonohydrat. Det resulterende sprøytegranulerte mellomproduktet (SGI) ble bearbeidet gjennom en kjeglemølle etterfulgt av (1) bearbeiding i et blandeapparat med kiselholdig mikrokrystallinsk cellulose og krospovidon, og (2) bearbeiding i et blandeapparat med magnesiumstearat. Det resulterende pulveret ble tablettert i en roterende tablettpresse etterfulgt av belegging med Opadry ® AMB ved anvendelse av en pannebelegger.
Tabell 18 tilveiebringer den 145 mg fenofibrattablettsammensetningen og tabell 19 tilveiebringer den 48 mg fenofibrattablettsammensetningen.
Eksempel 8
Formålet med dette eksempelet var å sammenligne oppløsningen av en nanopartikulær 145 mg fenofibratdoseringsform ifølge oppfinnelsen med en konvensjonell mikrokrystallinsk form av fenofibrat (TRICOR <®>) i et oppløsningsmedium som var representativt for in vivo betingelser.
Oppløsningen av den 145 mg nanopartikulære fenofibrattabletten fremstilt i eksempel 7, ble testet i et oppløsningsmedium som er diskriminerende. Et slikt oppløsningsmedium vil gi to svært forskjellige oppløsningskurver for to produkter med svært forskjellige oppløsningsprofiler i magesafter; det vil si at oppløsningsmediet sier noe om in vivo oppløsningen til en sammensetning.
Det anvendte oppløsningsmediet var et vandig medium som inneholdt det overflateaktive middelet natriumlaurylsulfat ved 0,025 M. Bestemmelse av den oppløste mengden ble utført ved hjelp av spektrofotometri og testene ble gjentatt 12 ganger. Rotasjonsbladmetoden (europeisk farmakopoeia) ble anvendt under de følgende betingelsene:
medievolum: 1000 ml;
medietemperatur: 37 ºC;
bladrotasjonshastighet: 75 RPM;
prøver tatt: hvert 2.5 minutt.
Resultatene er vist nedenfor i tabell 20. Tabellen viser mengden (%) av fast doseringsform oppløst ved 5, 10, 20 og 30 minutter for tolv forskjellige prøver så vel som gjennomsnittet (%) og standardavvik (%) resultater.
U.S. patent nr. 6,277,405, "Fenofibrat farmasøytisk sammensetning med høy biotilgjengelighet og fremgangsmåter for fremstilling derav, " beskriver oppløsningen av en konvensjonell mikrokrystallinsk 160 mg fenofibratdoseringsform, for eksempel TRICOR <®>, ved anvendelse av den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen (eksempel 2, kolonne 8-9). Resultatene viser at den konvensjonelle fenofibratdoseringsformen har en oppløsningsprofil på 10% på 5 minutter, 20% på 10 minutter, 50% på 20 minutter og 75% på 30 minutter.
Resultatene viser at den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen hadde dramatisk raskere oppløsning sammenlignet medden konvensjonelle mikrokrystallinske formen av fenofibrat. Mens for eksempel 41,7% av den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen var oppløst i løpet av 5 minutter, var kun 10% av TRICOR <®>-doseringsformen oppløst. På lignende måte, mens omtrent 82,6% av den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen var oppløst etter 10 minutter, var kun omtrent 20% av TRICOR <®>-doseringsformen oppløst i løpet av det samme tidsrommet. Endelig, mens så å si 100% av den nanopartikulære doseringsformen var oppløst etter 30 minutter, var bare omtrent 75% av den konvensjonelle fenofibratdoseringsformen oppløst etter det samme tidsrommet.
Den nanopartikulære fenofibratdoseringsformen ifølge oppfinnelsen har følgelig dramatisk forbedrede oppløsningshastigheter.
* * * *
Claims (18)
1. Fenofibratsammensetning for oral administrering
karakterisert ved at den omfatter:
(a) partikler av fenofibrat eller et salt derav, hvori minst 99% av fibratpartiklene basert på vekt har en partikkelstørrelse som er mindre enn 500 nm eller at minst 50% av fibratpartiklene ved vekt har en partikkelstørrelse som er mindre enn 350 nm; og
(b) assosiert med overflaten derav, en overflatestabilisatorsammensetning bestående av hypromellose, dokusatnatrium, og natriumlaurylsulfat
hvori sammensetningen ikke omfatter PEG-derivatisert vitamin E, og
hvori sammensetningen ikke gir signifikant forskjellige absorpsjonsnivåer når den administreres under ikke-fastende sammenlignede med fastende betingelser
hvori administrering av sammensetningen til et individ i en fastende tilstand er bioekvivalent til administrering av sammensetningen til et individ i ikke-fastende tilstand, hvori “bioekvivalens” er etablert gjennom:
(a) et 90% konfidensintervall som er mellom 0,80 og 1,25 for både Cmax og AUC i overensstemmelse med U.S. Food and Drug Administration regulatoriske retningslinjer, eller
(b) et 90 % konfidensintervall for AUC som er mellom 0,80 og 1,25 og et 90% konfidensintervall for Cmax som er mellom 0,7 og 1,43 i overensstemmelse med europeiske EMEA regulatoriske retningslinjer.
2. Sammensetning ifølge krav 1,
karakterisert ved at fenofibratet er valgt fra gruppen bestående av en krystallinsk fase, en amorf fase, en semi-krystallinsk fase, en semi-amorf fase, og blandinger derav.
3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at minst 50% av fibratpartiklene basert på vekt har en partikkelstørrelsen valgt fra gruppen bestående av mindre enn omtrent 300 nm, mindre enn omtrent 250 nm, mindre enn omtrent 200 nm, mindre enn omtrent 100 nm, mindre enn omtrent 75 nm, og mindre enn omtrent 50 nm.
4. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-3,
karakterisert ved at sammensetningen videre omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere, eller en kombinasjon derav.
5. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-4,
karakterisert ved at fibratet er tilstede i en mengde valgt fra gruppen bestående av fra 99,5 vekt% til 0,001 vekt%, fra 95 vekt% til 0,1 vekt%, og fra 90 vekt% til 0,5 vekt%, basert på den totale kombinerte vekten av fibratet og i det minste de tre overflatestabiliserende middelene, ikke inkludert andre eksipienter.
6. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-5,
karakterisert ved at de i det minste tre overflatestabiliserende middelene er tilstede i en mengde valgt fra gruppen bestående av fra 0,5 vekt% til 99,999 vekt%, fra 5,0 vekt% til 99,9 vekt%, og fra 10 vekt% til 99,5 vekt%, basert på den totale kombinerte tørrvekten av fibratet og i det minste ett overflatestabiliserende middel, ikke inkludert andre eksipienter.
7. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-6,
karakterisert ved at sammensetningen viser en Tmax valgt fra gruppen bestående av mindre enn 6 timer, mindre enn 5 timer, mindre enn 4 timer, mindre enn 3 timer, mindre enn 2 timer, mindre enn 1 time, og mindre enn 30 minutter etter administrering til fastende individer.
8. Sammensetning ifølge krav 2,
karakterisert ved at forskjellen i absorpsjon av fibratsammensetningen ifølge oppfinnelsen, når den administreres i ikke-fastende kontra fastende tilstand, er valgt fra gruppen bestående av mindre enn 35 %, mindre enn 30 %, mindre enn 25 %, mindre enn 20 %, mindre enn 15 %, mindre enn 10 %, mindre enn 5 %, og mindre enn 3 %.
9. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-8,
karakterisert ved at den omfatter fenofibrat eller et salt derav, hvori i komparativ farmakokinetisktesting med en TRICOR® 160 mg tablett eller 200 mg kapsel, som er standard kommersiell formulering av microkrystallinsk fenofibrat, viser sammensetningen en Tmax, valgt fra gruppen bestående av mindre enn 90 %, mindre enn 80 %, mindre enn 70 %, mindre enn 50 %, mindre enn 30 %, og mindre enn 25 % av Tmax vist av TRICOR® tabletten eller kapselen.
10. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-9,
karakterisert ved at fibratpartiklene har en partikkelstørrelse der D50 er mindre enn 350 nm.
11. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1-10, for anvendelse i behandlingen av en tilstand valgt fra gruppen bestående av hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, koronar hjertesykdom, kardio-vaskulær lidelse, og perifer vaskulær sykdom.
12. Sammensetning ifølge krav 1,
karakterisert ved at den videre omfatter en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
13. Sammensetning ifølge krav 12,
karakterisert ved at HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av lovastatin; pravastatin; simvastatin; velostatin; atorvastatin; fluvastatin; fluindostatin; rivastatin; Searle's SC-45355; dikloroacetat; oktahydronaftalener; og fosfinsyreforbindelser.
14 Fast doseringsform
karakterisert ved at den omfatter en sammensetning ifølge et hvert av de foregående kravene.
15. Doseringsform ifølge krav 14,
karakterisert ved at den er i form av en tablett.
16. Doseringsform ifølge krav 14 eller 15,
karakterisert ved at fenofibratet eller et salt derav er innblandet med i det minste en av følgende:
(a) en eller flere inerte eksipienter eller bærere,
(b) fyllstoffer eller forlengere,
(c) bindere,
(d) fuktighetsbevarende midler,
(e) desintegreringsmidler,
(f) oppløsningsretarderende midler,
(g) absorpsjonsakseleratorer,
(h) fuktemidler,
(i) adsorberende midler, og
(j) smøremidler.
17. Doseringsform ifølge krav 14, 15 eller 16,
karakterisert ved at den videre omfatter en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
18. Sammensetning ifølge krav 17,
karakterisert ved at HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er valgt fra gruppen bestående av lovastatin; pravastatin; simvastatin; velostatin; atorvastatin; fluvastatin; fluindostatin; rivastatin; Searle's SC-45355; dikloroacetat; oktahydronaftalener og fosfinsyreforbindelser.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38329402A | 2002-05-24 | 2002-05-24 | |
US10/370,277 US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-02-21 | Nanoparticulate fibrate formulations |
PCT/US2003/014542 WO2004041250A2 (en) | 2002-05-24 | 2003-05-23 | Nanoparticulate fibrate formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20200913A1 NO20200913A1 (no) | 2005-01-14 |
NO346970B1 true NO346970B1 (no) | 2023-03-20 |
Family
ID=73042459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20200913A NO346970B1 (no) | 2002-05-24 | 2003-05-23 | Nanopartikulære fiberformuleringer |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO346970B1 (no) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6368620B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US20020056206A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-05-16 | Pace Gary W. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
-
2003
- 2003-05-23 NO NO20200913A patent/NO346970B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6368620B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US20020056206A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-05-16 | Pace Gary W. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20200913A1 (no) | 2005-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008264174B2 (en) | Nanoparticulate fibrate formulations | |
US7276249B2 (en) | Nanoparticulate fibrate formulations | |
JP4533134B2 (ja) | ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ | |
JP2006508105A5 (no) | ||
CA2488499C (en) | Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"),combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions | |
US20080241070A1 (en) | Fenofibrate dosage forms | |
US20070264348A1 (en) | Nanoparticulate fibrate formulations | |
EP1559419A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention | |
NO346970B1 (no) | Nanopartikulære fiberformuleringer | |
ZA200410209B (en) | Nanoparticulate fibrate formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |