JP4533134B2 - ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ - Google Patents
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Description
ナノ粒子活性薬剤組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に記載されたものであり、非架橋表面安定剤を粒子表面に吸着または結合させた難溶性の治療薬または診断薬からなる粒子である。薬物の剤形や各種特性(例えば、溶解速度)を含めて、バイオアベイラビリティには多くの要因が影響しうる。低いバイオアベイラビリティは、特に水に溶解しにくい活性成分を含むものなどの医薬組成物の開発が直面する重大問題である。活性薬剤の粒径を小さくすることによって、組成物の表面積を増大させ、結果的にバイオアベイラビリティを増加させるのが一般的である。‘684特許には、ポリコサノールのナノ粒子組成物については記載されていない。
れもポリコサノールのナノ粒子組成物を教示していない。
ポリコサノール(policosanol,polycosanol)は、とりわけ、サトウキビおよび蜂蜜のワックスから誘導された濃縮n-アルキルアルコール類の複雑な混合物である。ポリコサノールは公知の方法で抽出される。これらの活性物質は、肝臓でのコレステロール形成を阻止することを含めて、いくつかのメカニズムによりコレステロールレベルを低下させるように作用する。十分明確に設計された臨床試験は、短期および長期の、無作為化された二重盲検試験(ポリコサノールとプラセボの比較)、ならびにスタチン薬物、フィブラート、ナイアシンおよびプロブコールに対する盲検比較試験を含んでいた。全部で30,000人に近い患者を含む臨床試験からの結果は、ポリコサノールがコレステロールレベルと戦って、安全かつ効果的にそれらを低下させるための最良の応答者の一つであることを実証した。
本発明は、少なくとも1種のポリコサノールを含むナノ粒子活性薬剤組成物および新規なポリコサノールの組合せに関する。この組成物は、好ましくは、少なくとも1種のポリコサノールと、1以上のポリコサノール粒子の表面に吸着または結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。このナノ粒子状ポリコサノール粒子は、約2000nm以下の有効平均粒径を有することが好ましい。
本発明は、少なくとも1種のポリコサノールを含むナノ粒子活性薬剤組成物ならびに新規なポリコサノールの組合せに関する。上記組成物は、好ましくは、少なくとも1種のポリコサノールと、ポリコサノール粒子の表面に吸着または結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。ナノ粒子状のポリコサノール粒子は約2000nm以下の有効平均粒径をもつことが好ましい。
A.バイオアベイラビリティの向上および低い投与量
本発明のポリコサノール組成物は、好ましくは、同じポリコサノールの同一用量でバイオアベイラビリティの向上を示し、従来のポリコサノール組成物と比較して、少ない用量でよく、しかもより長い血漿半減期を示す。
本発明はまた、好ましくは、哺乳動物被験者に投与する場合に望ましい薬物動態プロファイルを有するポリコサノールの組成物も提供する。ポリコサノール組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは次のようなパラメーターを含むが、これらに限定されない:(1) 投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ポリコサノールのTmaxが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ポリコサノールの従来の非ナノ粒子形態のTmaxより低いこと;(2)投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ポリコサノールのCmaxが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ポリコサノールの従来の非ナノ粒子形態のCmaxより高い;および/または(3)投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ポリコサノールのAUCが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ポリコサノールの従来の非ナノ粒子形態のAUCより大きい。
本発明は、ヒトに投与したとき、ポリコサノールの薬物動態プロファイルが、好ましくは、該組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態に実質的に影響されない、ポリコサノール組成物を包含する。これは、ナノ粒子ポリコサノール組成物を摂食状態と絶食状態で投与する場合、吸収される薬物の量または薬物の吸収速度に実質的な差がないことを意味する。
本発明のポリコサノール組成物は、好ましくは、予期せざるほどに劇的な溶解プロファイルを有する。投与された活性薬剤の速い溶解は好ましいものである。というのは、より速い溶解により、一般には、より速い作用開始とより高いバイオアベイラビリティが得られるからである。ポリコサノールの溶解プロファイルとバイオアベイラビリティを向上させるには、この薬物の溶解が100%に近いレベルに達するように、その溶解を高めることが有用である。
本発明のポリコサノール組成物のもう一つの特徴は、組成物が好ましくは再分散して、この再分散したポリコサノール粒子の有効平均粒径が約2ミクロン以下となることである。このことは、投与時に、本発明のナノ粒子ポリコサノール組成物が実質的にナノ粒子の粒径に再分散しなければ、ポリコサノールをナノ粒子の粒径に製剤化することによりもたらされる上記剤形の利点が失われかねないため、重要である。
本発明の生体接着性ポリコサノール組成物は、少なくとも1種のカチオン表面安定剤を含み、これについては以下でさらに詳しく説明する。ポリコサノールの生体接着性製剤は、生体表面(例えば、粘液組織など)に対する非常に優れた生体接着を示す。「生体接着」なる用語は、2つの生体表面間または生体表面と合成表面間で引き合う相互作用をさす。生体接着性ナノ粒子ポリコサノール組成物の場合、用語「生体接着」は、ナノ粒子ポリコサノール組成物と生体基質(すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との接着を表すのに用いる。例えば、米国特許第6,428,814号(“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”)を参照されたい(この文献を、参照により本明細書に特に組み入れるものとする)。
本発明のポリコサノール組成物はさらに、(1)脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患(症候性頸動脈疾患を含む)、または関連状態の治療に;(2)一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常(Fredrickson IIaおよびIIb型)を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および/またはアポBを低下させるための食事の補助療法として;(3)高トリグリセリド血症(Fredrickson IVおよびV型高脂血症)を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として;(4)膵炎の治療に;(5)再狭窄の治療に;および/または(6)アルツハイマー病の治療に有用な1種以上の非ポリコサノール化合物を含むことができる。
本発明は、少なくとも1種のポリコサノールを含むナノ粒子活性薬剤組成物、および新規なポリコサノールの組合せを提供する。前記組成物は、(1)少なくとも1種のポリコサノールまたはその塩、および(2)該ポリコサノールの表面に吸着または結合した少なくとも1種の表面安定剤を含むことが好ましい。ナノ粒子状のポリコサノール粒子は、好ましくは、約2000nm以下の有効平均粒径を有する。本発明の別の態様においては、ポリコサノールと他のコレステロール低下剤との新規な組合せを記載して、その使用方法を教示する。
有用なポリコサノールとしては、限定するものではないが、トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、テトラコンタノール、または前記化合物を含む天然物もしくは該天然物からの抽出物が挙げられる。
ここで特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子ポリコサノールの表面に物理的に付着または結合するが、ポリコサノール粒子またはそれ自体と化学的に反応しないものである。表面安定剤の個々の分子は分子間架橋を本質的に含まないことが好ましい。
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii) R1〜R4の1つがCH3である;
(iii) R1〜R4の3つがCH3である;
(iv) R1〜R4の全てがCH3である;
(v) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である;
(vi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;
(vii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが基C6H5(CH2)nであり、その際、n>1である;
(viii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個のへテロ原子を含む;
(ix) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個のハロゲンを含む;
(x) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個の環状断片を含む;
(xi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがフェニル環である;あるいは、
(xii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の2つが純粋に脂肪族断片である。
本発明の医薬組成物はまた、所望の投与経路および剤形に応じて1種以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、ならびにその他の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤は当技術分野では公知である。
本発明の組成物は、有効平均粒径が約2000nm(すなわち、2ミクロン)以下の、シトステロールおよび/またはフィトステロールナノ粒子のようなポリコサノール粒子を含む。本発明の好ましい実施形態では、ポリコサノールナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡検査、または他の適切な方法で測定したとき、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、または約50nm以下の有効平均粒径を有する。
少なくとも1種のポリコサノールおよび1種以上の表面安定剤の相対量は、広範に変動しうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択した特定のポリコサノールの1以上の物理的・化学的性質、例えば親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに左右される。
ナノ粒子ポリコサノール組成物は、例えば、微粉砕、均質化、または沈殿方法といった当技術分野で公知の適当な方法を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は、‘689特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、以下に示す文献にも記載されている:米国特許第5,518,187号(“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する);米国特許第5,718,388号(“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する);米国特許第5,862,999号(”Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する);米国特許第5,665,331号(“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”に関する);米国特許第5,662,883号(“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”に関する);米国特許第5,560,932号(“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”に関する);米国特許第5,543,133号(“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”に関する);米国特許第5,534,270号(“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”に関する);米国特許第5,510,118号(“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に関する);ならびに米国特許第5,470,583号(“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”に関する)(これら文献のすべてを、参照により本明細書に組み入れるものとする)。
ナノ粒子ポリコサノール分散液を得るためのポリコサノールの微粉砕は、ポリコサノールが溶解しにくい液体分散媒にポリコサノール粒子を分散させてから、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いることにより、ポリコサノールの粒径を所望の有効平均粒径にまで微細化することを含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールでありうる。
所望のナノ粒子ポリコサノール組成物を形成する別の方法は、マイクロプレシピテーションによるものである。これは、1種以上の表面安定剤と、1種以上のコロイド安定性増強界面活性剤(毒性溶剤または溶解した重金属不純物を一切含まない)の存在下で、難溶性活性薬剤の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下に示すステップを含む:(1)好適な溶剤にポリコサノールを溶解させ;(2)少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に、ステップ(1)で得られた処方物を添加し;(3)好適な非溶剤を用いて、ステップ(2)で得られた処方物を沈殿させる。この方法に続いて、塩が形成されている場合には、分散液の透析また透析濾過(ダイアフィルトレーション)によりこのような塩をすべて除去して、通常の手段により濃縮を実施することもできる。
ナノ粒子活性薬剤組成物を製造するための均質化方法の例が、米国特許第5,510,118号(“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に関する)に記載されている。このような方法は、ポリコサノールが溶解しにくい液体分散媒にポリコサノール粒子を分散させた後、この分散液を均質化に供すことにより、ポリコサノールの粒径を所望の有効平均粒径にまで微細化することを含む。ポリコサノール粒子は、1種以上の表面安定剤の存在下で粉砕することが好ましい。あるいは、粉砕前または後のいずれかに、1種以上の表面安定剤と、ポリコサノール粒子を接触させることもできる。粉砕工程の前、工程中もしくは後に、希釈剤など、その他の化合物をポリコサノール/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的またはバッチ方式のいずれでも製造することができる。
本発明のポリコサノール組成物は、通常の手段により、例えば、限定するものではないが、好ましくは経口、直腸、眼、非経口(例:静脈内、筋内、もしくは皮下)、槽内、肺、膣内、腹腔内、局所(例:粉末剤、軟膏剤もしくは液滴剤)に、あるいは、口腔または鼻腔内スプレーとして被験者に投与することができる。本明細書で用いる用語「被験者」とは、動物、好ましくは哺乳動物(ヒトまたは非ヒト)を意味する。用語「患者」および「被験者」は、置き換え可能に用いることができる。
本発明のポリコサノール組成物はまた、(1)脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患(症候性頸動脈疾患を含む)、または関連状態の治療に;(2)一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常(Fredrickson IIaおよびIIb型)を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および/またはアポBを低下させるための食事の補助療法として;(3)高トリグリセリド血症(Fredrickson IVおよびV型高脂血症)を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として;(4)膵炎の治療に;(5)再狭窄の治療に;および/または(6)アルツハイマー病の治療に有用な、治療に有効な量の少なくとも1種の他の非ポリコサノール活性薬剤と組み合わせて本発明の方法に従って投与されるとき、特に有用である。
この実施例の目的は、ポリコサノールの安定したナノ粒子分散液をもたらす製剤を確認することであった。
Claims (17)
- (a)1000nm未満の有効平均粒径を有する、少なくとも1種のポリコサノールまたはその塩の粒子であって、60〜95%の1−オクタコサノールを含む、粒子;および
(b)粒子の表面に吸着した表面安定剤であって、該表面安定剤が少なくとも1種のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、表面安定剤;
を含んでなる医薬組成物であって、該組成物がリン脂質を含む場合を除く、組成物。 - 前記表面安定剤が、少なくとも1種のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリコサノールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリコサノール粒子の有効平均粒径が、900nm未満である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(a) 経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、
(b) 分散液剤、経口懸濁液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、およびクリーム剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、
(c) 制御放出製剤、速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに、即時放出と制御放出の混合製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が、1種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- (a) 前記少なくとも1種のポリコサノールまたはその塩が、ポリコサノールまたはその塩と少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、99.5重量%〜0.001重量%の量で存在する、
(b) 前記少なくとも1種の表面安定剤が、ポリコサノールまたはその塩と少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、0.5重量%〜99.999重量%の量で存在する、あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。 - 少なくとも1種のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがTween(登録商標)80である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- (a) 脂質代謝異常の治療に有用な活性薬剤、
(b) 高脂血症の治療に有用な活性薬剤、
(c) 高コレステロール血症の治療に有用な活性薬剤、
(d) 心血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(e) 高トリグリセリド血症の治療に有用な活性薬剤、
(f) 冠状動脈性心疾患の治療に有用な活性薬剤、
(g) 末梢血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(h) 一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常(Fredrickson IIaおよびIIb型)を有する成体患者においてLDL-コレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、および/またはアポBを低下させるための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(i) 高トリグリセリド血症(Fredrickson IVおよびV型高脂血症)を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(j) 膵炎の治療に有用な活性薬剤、
(k) 再狭窄の治療に有用な活性薬剤、
(l) アルツハイマー病の治療に有用な活性薬剤、
(m) コレステロール低下剤、
(n) アルカノイルL-カルニチン、
(o) 抗高血圧薬、
(p) スタチン、
(q) ステロール、ならびに
(r) スタノール
からなる群より選択される1種以上の非ポリコサノール活性薬剤をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - (a) 前記コレステロール低下剤が、ACE阻害剤、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制薬、フィブラート、ビタミン、脂肪酸誘導体、長鎖植物エキスアルコール、エゼチミブ、およびセルロースからなる群より選択され、
(b) 前記抗高血圧薬が、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、交感神経抑制薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、およびアンギオテンシン受容体遮断薬からなる群より選択され、
(c) 前記スタチンが、アトルバスタチン;6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよびアトルバスタチン以外の誘導体;ロバスタチン;ロバスタチン以外のメビノリンのケト類似体;プラバスタチン;シンバスタチン;ベロスタチン;フルインドスタチン;メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体;リバスタチン;リバスタチン以外のピリジルジヒドロキシヘプテン酸;SC-45355;ジクロロアセテート;メバロノラクトンのイミダゾール類似体;3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体;2,3-二置換ピロール誘導体;2,3-二置換フラン誘導体;2,3-二置換チオフェン誘導体;メバロノラクトンのナフチル類似体;オクタヒドロナフタレン;およびホスフィン酸化合物からなる群より選択され、かつ
(d) 前記ステロールまたはスタノールが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールからなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。 - (a) 非ポリコサノール化合物の少なくとも1種が2ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、または、
(b) 非ポリコサノール化合物の少なくとも1種が2ミクロンより小さい有効平均粒径を有する、請求項9または10に記載の組成物。 - (a) 投与したとき、ポリコサノール粒子が1000nm未満の有効平均粒径を有するように前記組成物が再分散する、
(b) ポリコサノール粒子が1000nm未満の有効平均粒径を有するように前記組成物が生体関連媒体中に再分散する、または
(c) (a)と(b)の組み合わせ、である請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記医薬が、
(a) 高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、心血管疾患、および末梢血管疾患からなる群より選択される症状を治療するのに有用である、
(b) 一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常を有する成体患者においてLDL-コレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、またはアポBを低下させるための食事の補助療法として用いられる、
(c) 高トリグリセリド血症を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として用いられる、
(d) 膵炎の危険性を低減させるために用いられる、
(e) アルツハイマー病の危険性を低減させるために、またはアルツハイマー病を治療するために用いられる、あるいは
(f) 脂質調節剤が一般的に使用される適応症を治療するために用いられる、請求項13に記載の使用。 - 有効平均粒径が1000nm未満のポリコサノール組成物をもたらすのに十分な時間および条件下で、少なくとも1種のポリコサノールまたはその塩の粒子を少なくとも1種の表面安定剤と接触させることを含む、ポリコサノール組成物の製造方法であって、
該粒子は、60〜95%の1−オクタコサノールを含み;
該表面安定剤が少なくとも1種のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含み;
前記組成物がリン脂質を含む場合を除く、方法。 - 前記表面安定剤が、少なくとも1種のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項15に記載の方法。
- 前記接触が、粉砕、湿式粉砕、均質化または沈降を含む、請求項15または16に記載の方法。
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