KR20070118224A - 나노입자형 칸데사르탄 제제 - Google Patents

나노입자형 칸데사르탄 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070118224A
KR20070118224A KR1020077017906A KR20077017906A KR20070118224A KR 20070118224 A KR20070118224 A KR 20070118224A KR 1020077017906 A KR1020077017906 A KR 1020077017906A KR 20077017906 A KR20077017906 A KR 20077017906A KR 20070118224 A KR20070118224 A KR 20070118224A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
less
candesartan
composition
ammonium chloride
bromide
Prior art date
Application number
KR1020077017906A
Other languages
English (en)
Inventor
게리 리버사이쥐
스콧 젠킨스
Original Assignee
엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 filed Critical 엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20070118224A publication Critical patent/KR20070118224A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물의 칸데사르탄 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 본원 발명의 칸데사르탄 조성물은 고혈압 또는 관련 심장혈관 질환의 치료에 유용하다.
칸데사르탄, 나노입자형, 고혈압, 심장혈관 질환

Description

나노입자형 칸데사르탄 제제{Nanoparticulate candesartan formulations}
본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexitil)과 같은 칸데사르탄을 포함하는 나노입자형(nanoparticulate) 조성물에 관한 것이다. 칸데사르탄 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다. 본원 발명의 조성물은 고혈압 또는 관련 심장혈관 질환의 치료에 유용하다.
A. 나노입자형 조성물에 관한 배경 기술
미국특허 제5,145,684호(" '684 특허 ")에서 최초 개시된 나노입자형 조성물은 비-가교 결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착되어 있는 난용성 치료제 또는 진단제로 구성되는 입자들이다. 그러나, '684 특허는 벤즈이미다졸 유도체의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.
나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면, 모두 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 함유하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자의 응집을 막기 위한 이온성 구름 점 조절제(Ionic Cloud Point Modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호, "동결 건조시 입도 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호, "의학 화상(meidcal imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호, "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하는, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제를 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호, "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호, "나노입자 응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호, "입자의 응집을 막고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호, "멸균시 나노입자의 응집을 최소화하기 위한 이온성 구름 점 조절제의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호, "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 방법 및 자성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호, "멸균시 입자 응집을 막기 위한 정제된 표면 조절제의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호, 모두 "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호 및 제5,494,683호, "자기 공명 증가제인 수 불용성 비-자성 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호, "나노입자형 안정화제로서 틸록사폴의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호, "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하는, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호, "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호, "약 제학적으로 허용가능한 클레이와 배합되는 경구용 위장관 진단용 X-레이 조영제의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호, "응집을 줄이기 위한 하전된 포스포리피드를 포함하는 나노입자형 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르바믹 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용 다이머(Dimer)"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호, "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호, "X-레이 조영제로서 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 나노입자형의 진단용인 디아트리족시(Diatrizoxy) 에스테르 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호, "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호, "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호, "소화 가능한 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액인 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호, "나노입자의 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호, "나노입자 조성물을 위한 안정화제 코팅으로 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호, "소화 가능한 오일 또는 지방산에서의 나노입자형 분산액인 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용인 혼합된 카르복시산 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호, "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호, "보호용 코팅이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호, "고 분자량 및 선형 폴리(에틸렌 옥시드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용하는, GI 관 내에서의 부위-특이적인 흡착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호, "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된, 경구용 위장관 치료제의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호, 나노입자형 조성물의 안정화제 코팅인, 부틸렌 옥시드-에틸렌 옥시드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호, "분산액 안정화제인 히드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호, "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호, "나노결정을 위한, 당을 기초로 하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호, "경구용 위장관 진단용 X-레이 조영제와 경구용 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호, "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제인, 나노입자형의 진단용인 혼합된 카르보닉 무수화물"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호, "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호, "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호, "베클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호, "정맥 투여된 나노입자형 제형으로 유도되는 부정적인 생리적 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호, "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호, "셀룰로오스 표면 안정화제를 사용하는, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호, "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호, "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호, "인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제의 나노결정형 제형을 사용하여 포유 동물을 치료하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호, "나노입자형 분산액을 포함하는 분무된 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호, "나노입자 조성물에서 결정 성장과 입자 응집을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호, "나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서 PEG-유도체화된 리피드의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호, "빨리 분해되는 고형 경구용 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호, "양이온성 표면 안정화제를 갖는 생체흡착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호, "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호, "상부 및/또는 하부 위장관으로 약물 전달을 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호, "위생적 습식 밀링 장치"에 관한 미국 등록특허 제6,582,285호, "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호, "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호, "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호, "나노입자형 약물의 액성 액적 에어로졸(liquid droplet aerosol)"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호, "즉시 방출성(immediate release) 및 제어 방출성(controlled release) 특성의 배합을 갖는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호, "표면 안정화제로 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호, "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호에서 개시되어 있으며, 상기 모든 특허들은 참조문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 것으로 2002년 1월 31일자로 공개된 미국특허출원 일련번호 제20020012675 A1은 나노입자형 조성물을 기술하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
무정형 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 이들의 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호, "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호, "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호, "기체 방울을 포획하기 위한 초미세 및 응집되지 않은 다공성 입자 및 그의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호, 및 "초음파 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 초미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 기술되어 있다.
B. 칸데사르탄에 관한 배경 기술
본원 발명의 조성물은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 포함한다. 칸데사르탄 실렉세틸은 Wilmington, Delaware의 AstraZeneca Pharmaceuticals, LP에 의해 등록된 상표명 아타칸(ATACAND®)으로 제공되고 있다. 프로드럭(prodrug)인 아타칸(ATACAND®)은 위장관에서 흡수되는 동안 칸데사르탄으로 가수분해된다. 칸데사르탄은 선택적인 안지오텐신(AT) 서브타입 II 수용체 안타고니스트(antagonist)이다. 칸데사르탄은 하기의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112007056531562-PCT00001
비펩티드(nonpeptide)인 칸데사르탄 실렉세틸은 화학적으로 (")-1-히드록시에틸 2-에톡시-1-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)벤질]-7-벤즈이미다졸카르복실레이트, 시클로헥실 카보네이트(에스테르)로 기술된다. 그 실험식은 C33H34N6O6이다.
칸데사르탄 실렉세틸은 610.67의 분자량을 갖는 백색 내지 회색의 분말이다. 이것은 실질적으로 물에 불용성이다. 칸데사르탄 실렉세틸은 시클로헥실옥시카르보닐옥시 에틸 에스테르기에 한 개의 키랄 센터를 포함하는 라세미체 혼합물이다. 경구 투여한 후에, 칸데사르탄 실렉세틸은 에스테르 연결 부위에서 가스분해 하여 활성 약물인 비키랄성의 칸데사르탄을 형성한다.
아타칸(ATACAND®)은 칸데사르탄 실렉세틸 4 mg, 8 mg, 16 mg, 또는 32 mg과 하기의 비활성 성분: 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 락토오스, 콘 스타치, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제로서 경구 용도로 이용할 수 있다. 산화 제2철(붉은 갈색)이 8-mg, 16-mg, 및 32-mg 정제에 착색제로 첨가된다.
안지오텐신 II는 안지오텐신-전환 효소(angiotension converting enzyme (ACE), 키나제 II)에 의해 촉매되는 반응에서 안지오텐신 I로부터 생성된다. 안지오텐신 II는 혈관의 수축, 알도스테론의 합성 및 방출의 촉진, 심장 촉진, 및 소듐의 신장 재흡수를 포함하는 효과를 갖는, 레닌-안지오텐신 시스템의 주요 인자이다. 칸데사르탄은 혈관 평활근과 부신과 같은 많은 조직에서 AT1 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합을 선택적으로 차단함으로써 안지오텐신 II의 혈관 수축과 알도스테론-분비 효과를 차단한다. 따라서, 칸데사르탄의 작용은 안지오텐신 II 합성 경로와는 독립적이다.
또한 많은 조직에서 발견되는 AT2 수용체가 있지만, AT2는 심장혈관 항상성과 관련된 것으로 알려져 있지 않다. 칸데사르탄은 AT2 수용체보다 AT1 수용체에 대해 훨씬 높은 친화도(>10,000-배)를 갖고 있다.
안지오텐신 I로부터 안지오텐신 II의 생합성을 저해하는 ACE 저해제로 레닌-안지오텐신 시스템을 차단하는 것이 고혈압 치료에서 폭넓게 사용되고 있다. 또 한, ACE 저해제는 ACE에 의해 또한 촉매되는 반응인, 브래디키닌(bradykinin)의 분해를 저해한다. 칸데사르탄은 ACE(키나제 II)를 저해하지 않기 때문에, 브래디키닌에 대한 반응에 작용하지 않는다. 이러한 차이점이 임상적 의의(clinical relevance)를 가지는지 여부는 아직 알려지지 않았다. 칸데사르탄은 심장혈관 조절에서 중요하다고 알려진 다른 호르몬 수용체 또는 이온 채널에 결합하거나 또는 차단하지 않는다.
안지오텐신 II 수용체의 차단은 레닌 분비에서 안지오텐신 II의 음성 조절 피드백을 저해하지만, 그 결과 생성된 증가된 혈장 레닌 활성과 안지오텐신 II 순환 수준(circulating level)은 혈압에 대한 칸데사르탄의 효과를 해소하지 못한다. Physicians Desk Reference, 제58판, (2004), p. 600.
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 벤즈이미다졸 유도체는 Naka 등에 의해 등재된 미국특허 제5,703,110호에서 개시되어 있다. 다른 관련 특허는 또한 Naka 등에 의해 등재된 미국특허 제5,196,444호 및 미국특허 제5,705,517호, Makino 등에 의해 등재된 미국특허 제5,534,534호, 및 Inada 등에 의해 등재된 미국특허 제5,721,263호 및 미국특허 제5,958,961호에 기술되어 있다. 상기 모든 특허는 참조로 통합되어 있다.
칸데사르탄 실렉세틸은 실질적으로 물에 불용성이기 때문에, 유효한 생체 이용가능성(bioavailability)이 문제가 될 수 있다. 상기 문제와, 종래의 통상적인 칸데사르탄 제제와 관련된 다른 문제들을 극복하는 칸데사르탄 제제를 위한 당해 분야에서 필요성이 있어 왔다. 본원 발명은 이러한 필요성을 만족한다.
본원 발명의 요약
본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은, 칸데사르탄 화합물을 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 나노입자형 칸데사르탄 입자와, 상기 칸데사르탄 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는(associated) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본원 발명의 바람직한 투여 제형은 고형 투여 제형이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 성분, 하나 이상의 표면 안정화제, 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어 뿐만 아니라 소정의 바람직한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 통상의 칸데사르탄 제제와 비교할 때 개선된 약동력학 프로파일을 갖는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 고혈압을 치료하는데 유용하다고 당해 분야에서 알려진 하나 이상의 항고혈압 화합물을 더 포함하는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 제조 방법을 개시하고 있다. 그와 같은 방법은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 나노입자형 칸데사르탄 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 칸데사르탄 입자 크기를 감소시키기 전에, 그동안에, 또는 그 이후에 칸데사르탄과 접촉될 수 있다.
또한, 본원 발명은 본원 명세서에서 개시된 신규 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 사용한, 고혈압 및 관련 심장혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 그와 같은 방법은 본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원 발명의 나노입자형 조성물을 사용하는 다른 치료 방법이 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
상기 일반적인 설명과 하기 상세한 설명 모두 대표적이고 설명을 위한 것으로, 청구된 본원 발명에 대한 추가적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 다른 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야에 있는 당업자들에게 쉽게 명백해질 것이다.
본원 발명의 상세한 설명
본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 칸데사르탄 입자 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다.
'684 특허에서 개시되고 하기 실시예에서 예시된 바와 같이, 표면 안정화제와 활성 약물의 모든 조합이 안정한 나노입자형 조성물을 만들지는 않을 것이다. 그러나 놀랍게도 안정하며 나노입자형인 칸데사르탄 제제가 만들어질 수 있음이 발견되었다.
본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 제제의 장점은: (1) 더 작은 정제 또는 기타 고형 투여 제형 크기; (2) 칸데사르탄의 통상의 제형과 비교할 때 동일한 약리 효과를 얻기 위해 필요한 약물의 더 낮은 투여량; (3) 칸데사르탄의 통상의 제형과 비교할 때 증가된 생체 이용가능성; (4) 개선된 약동력학 프로파일; (5) 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 개선된 생물학적 동등함(bioequivalency); (6) 동일한 활성 화합물의 통상의 제형과 비교할 때 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 증가된 용해 속도(rate of dissolution); (7) 생체 접착성(bioadhesive) 칸데사르탄 조성물; 및 (8) 나노입자형 칸데사르탄 조성물은 고혈압 또는 심장혈관-관련 질환을 치료하는데 유용한 다른 활성 항-고혈압제와 함께 사용될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원 발명은 총괄적으로 캐리어로 지칭되는, 하나 이상의 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클을 함께 포함하는 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고형, 액체형, 또는 에어로졸 형태에 의한 경구 투여, 질, 비강, 귀, 직장, 눈, 국소(local)(분말, 연고 또는 드롭스), 구강, 조내(intracisternal), 복강내, 또는 국부(topical) 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본원 발명의 바람직한 투여 제형은 고형 투여 제형이다. 대표적인 고형 투여 제형은 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 로젠지, 분말, 알약, 또는 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니고, 고형 투여 제형은 예를 들면, 급속 용해성 투여 제형(fast melt dosage form), 제어 방출성(controlled release) 투여 제형, 동결 건조 투여 제형, 지연 방출성(delayed release) 투여 제형, 연장 방출성(extended release) 투여 제형, 박동 방출성(pulsatile release) 투여 제형, 즉시 방출성(immediate release) 및 제어 방출성이 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 고형 투여 정제 제제가 바람직하다.
본원 발명은 하기 및 출원서 전체를 통해 정해진, 여러 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술되어 있다.
본원 명세서에서 사용될 때, 용어 "유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장(沈降場) 흐름 분획법(分劃法)(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란(light scattering) 및 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 공지된 다른 방법에 의해 측정되었을 때, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 입자의 50％ 이상이 약 2000 nm 미만의 중량 평균 크기(weight average size)를 갖는다는 것을 의미한다.
"약(about)"이 본원 명세서에서 사용될 때, "약"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이고, 사용되는 문맥에 따라서는 어느 정도 변화를 가할 수 있을 것이다. 사용되는 문맥에 따라 당해 분야의 당업자들에게 명백하지 않은 용어의 사용이 있다면, "약"은 특정 수치의 10％ 플러스 또는 10％ 마이너스 까지를 의미할 것이다.
본원 명세서에서 안정한 칸데사르탄 또는 안정한 칸데사르탄 실렉세틸 입자가 사용될 때, 이것은 하기 파라미터 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 칸데사르탄 입자는 입자간 인력으로 인해 상당히 응집하거나 또는 덩어리로 만들어지지 않고, 또는 시간이 경과함에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않으며; (2) 무정형 상에서 결정형 상으로 변환되는 것과 같이, 시간이 경과함에 따라 칸데사르탄 입자의 물리적 구조가 변경되지 않고; (3) 칸데사르탄 입자가 화학적으로 안정하며; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서는 칸데사르탄의 녹는점 또는 그 이상에서 칸데사르탄이 가열되지 않는다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형(non-nanoparticulate) 활성 약물"은 용해되거나 또는 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm보다 큰 활성 약물을 의미할 것이다. 본원 명세서에서 규정된 나노입자형 활성 약물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
어구 "좋지 못한 수(水) 가용성(water soluble) 약물"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 20 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 의미한다.
어구 '치료적 유효량'이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 그와 같은 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 약물이 투여되었을 때 특정 약리 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실시예에서는, 특정 객체에게 투여되는 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 치료학적 유효량으로 간주되지만, 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료함에 있어서 항상 효과가 있는 것은 아니라는 점이 강조된다.
A. 본원 발명 칸데사르탄 조성물의 바람직한 특징
1. 증가된 생체 이용가능성
본원 발명의 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 제제는 이전에 공지된, 통상의 칸데사르탄 제제와 비교할 때 증가된 생체 이용가능성을 나타내고 더 적은 투여량을 필요로 한다고 제안되었다.
2. 본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )
본원 발명의 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖고 있다. 투여된 활성 성분의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시 및 더 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문이다. 칸데사르탄 화합물의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위하여, 약물의 용해가 100％에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유용할 것이다.
본원 발명의 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물은 바람직하게는, 약 5분 이내에 조성물의 약 20％ 이상이 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 약 30％ 이상 또는 약 40％ 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 또는 약 80％ 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 또는 약 100％ 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
용해는 바람직하게는 구별되는 매질에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다른 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 곡선을 생성할 것이다. 즉, 용해 매질은 조성물의 생체 내 용해(in vivo dissolution)를 예측하게 한다. 대표적인 용해 매질은 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 0.025M로 포함하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드(rotating blade) 방법(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.
3. 다른 활성 약물과 함께 사용되는 칸데사르탄 조성물
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 통상의 칸데사르탄 정제는 칸데사르탄 실렉세틸이 물에서 실질적으로 불용성이기 때문에 제한된 생체 이용가능성을 갖는다. 본원 발명은 실질적으로 불용성인 활성 화합물의 용해 속도를 개선하기 위하여, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 포함하도록 제안된다. 용해 속도의 개선은 여태까지 통상의 칸데사르탄 제제 즉, 가용화된 또는 마이크로입자형(microparticulate) 칸데사르탄 제제에서 요구된 더 많은 투여 함량에 비해 보다 적은 투여량으로 동일한 생체 내 혈액 농도를 제공하도록 하여, 칸데사르탄의 생체 이용가능성을 높인다고 제안된다. 또한, 높아진 용해 속도는 더 큰 투여량이 흡수되도록 하여, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 효능을 증가시키고, 따라서 고혈압 및 다른 관련된 심장혈관 질환의 치료를 포함하여, 칸데사르탄을 포함하는 모든 치료의 치료적 효과를 증가시킨다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 고혈압 또는 관련 심장혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 하나 이상의 화합물을 포함하는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물에 관한 것이다. 항고혈압제는 이뇨제 ("이뇨제(water pill)"), 베타 수용체 차단제, 알파 차단제, 알파-베타 차단제(Alpha-Beta Blocker), 교감신경 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), 안지오텐신 수용체 차단제(공식적인 의학 명칭은 안지오텐신-2-수용체 안타고니스트(antagonist), 생략하여 "사르탄(sartan)"으로 알려짐), 및 무기질코르티코이드 수용체 안타고니스트를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이뇨제의 특정 예로는 아밀로리드(Midamor®), 부메타니드(Bumex®), 클로로티아지드(Diuril®), 클로르탈리돈(Hygroton®), 푸로세미드(Lasix®), 히드로클로로티아지드(hyrdochlorothiazide)(HydroDIURIL®), 인다파미드(Lozol®), 메틸클로티아지드(methyclothiazide)(Enduron®), 메톨라존(Zaroxolyn®), 스피로노락톤(Aldactone®), 및 트리암테렌(Dyrenium®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 베타 수용체 차단제의 소정의 예로는 아세부톨올(acebutolol)(Sectral®), 아테놀올(Tenormin®), 베탁솔올(Kerlone®), 비소프롤올(Zebeta®), 카르테올올(Cartrol®), 메토프롤올 (Lopressor®), 나돌올(Corgard®), 펜부톨올(Levatol®), 핀돌올(Visken®), 프로프라놀올(Inderal®), 및 티몰올(Blocadren®)을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다. 알파 차단제의 소정의 예로는 독사조신(Cardura®), 프라조신(Minipress®), 및 테트라조신(Hytrin®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 알파-베타 차단제의 소정의 예로는 라베탈올(Normodyne®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 교감 신경 차단제의 예로는 클로니딘(Catapres®), 구아나벤즈(Wytensin®), 구안파신(guanfacine) (Tenex®), 및 메틸도파(Aldomet®)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. ACE 저해제의 예로는 벤나제프릴 (Lotensin®), 캡토프릴(Capoten®), 에날라프릴(Vasotec®), 포시노프릴(Monopril®), 리시노프릴(Prinivil®, Zestril®), 퀴나프릴(Accupril®), 및 라미프릴(ramipril)(Altace®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 알모디핀(Norvasc®), 딜티아젬(Cardizem®), 펠로디핀(Plendil®), 이스라디핀(DynaCirc®), 니카르디핀(Cardene®), 니페디핀(Procardia®), 및 베라파밀(verapamil)(Calan®, Covera-HS®, Verelan®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 안지오텐신 수용체 차단제의 예로는 에프로사르탄(Tevetem®), 이르베사르탄(Avapro®), 로사르탄(Cozaar®), 텔미사르탄(Micardis®), 발사르탄(valsartan)(Diovan®), 및 올메사르탄(olmesartan) (Benicar®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 무기질코르티코이드 수용체 안타고니스트의 예로는 에플레논(eplerenone)(Inspra®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
4. 본원 발명 칸데사르탄 조성물의 약동력학 프로파일( pharmacokinetic profile)은 조성물을 섭취한 객체의 비육( fed ) 또는 절식( fasted ) 상태에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명의 조성물은 칸데사르탄의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 비육 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 포함한다. 이것은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물이 비육 상태 대(versus) 절식 상태에 투여되었을 때 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수 속도에서 거의 차이가 없거나 또는 상당한 차이가 전혀 없음을 의미한다.
음식의 효과를 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 객체가 음식과 함께 또는 음식 없이 투여하였는지를 확인할 필요가 없기 때문에, 객체의 편리함의 증가, 따라서 객체의 치료 순응도(compliance) 증가를 포함한다. 좋지 못한 치료 순응도를 갖는 객체의 경우, 약물이 처방될 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문에, 이러한 잇점은 중요하다.
또한, 본원 발명은 바람직하게는 포유 동물 객체에게 투여되었을 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물을 제공한다. 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 (1) 투여하고 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 칸데사르탄의 Cmax가 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)의 Cmax보다 바람직하게는 더 큼; 및/또는 (2) 투여하고 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 칸데사르탄의 AUC가 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)의 AUC보다 바람직하게는 더 큼; 및/또는 (3) 투여하고 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 칸데사르탄의 Tmax가 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)의 Tmax보다 바람직하게는 더 적음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 칸데사르탄 최초 투여 후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 바람직한 칸데사르탄 조성물은, 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 칸데사르탄 제제에 의해 나타난 Tmax의 약 90％ 이하, 약 80％ 이하, 약 70％ 이하, 약 60％ 이하, 약 50％ 이하, 약 30％ 이하, 약 25％ 이하, 약 20％ 이하, 약 15％ 이하, 약 10％ 이하 또는 약 5％ 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 칸데사르탄 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 칸데사르탄 제제에 의해 나타난 Cmax보다 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상, 약 300％ 이상, 약 400％ 이상, 약 500％ 이상, 약 600％ 이상, 약 700％ 이상, 약 800％ 이상, 약 900％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1200％ 이상, 약 1300％ 이상, 약 1400％ 이상, 약 1500％ 이상, 약 1600％ 이상, 약 1700％ 이상, 약 1800％ 이상, 또는 약 1900％ 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 칸데사르탄 조성물은 동일 투여량으로 투여된 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 칸데사르탄 제제(예를 들면, ATACAND®)에 의해 나타난 AUC보다 약 25％ 이상, 약 50％ 이상, 약 75％ 이상, 약 100％ 이상, 약 125％ 이상, 약 150％ 이상, 약 175％ 이상, 약 200％ 이상, 약 225％ 이상, 약 250％ 이상, 약 275％ 이상, 약 300％ 이상, 약 350％ 이상, 약 400％ 이상, 약 450％ 이상, 약 500％ 이상, 약 550％ 이상, 약 600％ 이상, 약 650％ 이상, 약 700％ 이상, 약 750％ 이상, 약 800％ 이상, 약 850％ 이상, 약 900％ 이상, 약 950％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1050％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1150％ 이상, 약 1200％ 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
5. 비육 상태 대 절식 상태에 투여되었을 때 본원 발명 칸데사르탄 조성물의 생물학적 동등함
또한, 본원 발명은 절식 상태에 있는 객체에게 조성물의 투여가 비육 상태에 있는 객체에게 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄을 포함하는 조성물을 포함한다.
절식 상태에 대하여 비육 상태에 투여되었을 때, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄을 포함하는 조성물의 흡수 차이가 바람직하게는 약 60％ 미만, 약 55％ 미만, 약 50％ 미만, 약 45％ 미만, 약 40％ 미만, 약 35％ 미만, 약 30％ 미만, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만, 약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 또는 약 3％ 미만이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약국과 이에 상응하는 유럽 규제 당국(EMEA)에 의해 제공된 Cmax와 AUC에 의해 규정될 때에, 절식 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것이 비육 상태의 객체에게 조성물을 투여하는 것과 생물학적으로 동등한, 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄을 포함한다. 미국 FDA 지침에 따르면, 두 개의 생성물 또는 제조 방법이 AUC와 Cmax에 대한 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25 내에 있다면, 이들은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정결과는 규제 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따라 두 개의 화합물 또는 투여 조건 간에 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI가 0.80 내지 1.25 내에 있어야만 하고, Cmax의 90％ CI가 0.70 내지 1.43 내에 있어야만 한다.
3. 본원 발명 칸데사르탄 조성물의 재분산성 프로파일( redispersibility profile )
본원 발명에 따른 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물의 추가적인 특징은 조성물이 재분산되어 재분산된 칸데사르탄 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 된다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여한 후 본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 조성물이 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 칸데사르탄을 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 제공받을 수 있었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다. 본원 발명에 적절한 나노입자형 크기는 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만이다.
실제로, 본원 발명의 나노입자형 활성 약물 조성물은 활성 약물의 작은 입자크기로 인해 잇점을 얻고 있는데; 투여한 후 활성 약물이 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 자유 에너지를 전체적으로 감소시키기 위한 열역학적 추진력으로 인해, "덩어리" 또는 응집된 활성 약물 입자들이 생성되게 된다. 그와 같은 응집된 입자의 생성으로, 투여 제형의 생체 이용가능성은 나노입자형 활성 약물의 액체형 분산액 제형에서 관찰된 것보다 훨씬 아래로 떨어질 수 있다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 칸데사르탄 조성물은 생체관련(biorelevant) 수성 매질에서 재구성(reconstitution)/재분산시 재분산된 칸데사르탄 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되는 것에 의해 입증된 바와 같이, 인간과 같은 포유 동물 또는 동물에게 투여된 후, 나노입자형 칸데사르탄 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 그와 같은 생체관련 수성 매질로는, 매질의 생체관련도(biorelevance)의 기초를 형성하는 바람직한 이온 세기(ionic strength)와 pH를 나타내는 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 세기는 인간 신체에서 발견되는 생리적인 조건을 대표하는 것들이다. 그와 같은 생체관련 수성 매질로는 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수성 용액, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
생체관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체관련 이온 세기도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 세기를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 세기를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 세기는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 세기 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 세기 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 세기 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 재분산된 칸데사르탄 입자(수성, 생체관련, 또는 소정의 다른 적절한 매질에서 재분산된 입자)는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만이 된다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 그와 같은 방법은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참고한다.
B. 조성물
본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 입자, 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어(associated) 있다. 본원 명세서에서 특히 유용한 표면 안정화제는 바람직하게는 나노입자형 칸데사르탄 입자의 표면에 물리적으로 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있지만, 칸데사르탄 입자와 또는 그들 자체로 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제 중 개별적으로 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교-결합이 없다.
또한, 본원 발명은 총체적으로 캐리어로 지칭되는 비-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클을 하나 이상 함께 포함하는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고형 또는 액체형의 경구 투여용, 또는 에어로졸 제형, 질내, 비강, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 드롭스), 구강, 조내(intracisternal), 복강내, 또는 국부 투여, 및 그 등가물로 제제화시킬 수 있다.
1. 표면 안정화제
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 위한 표면 안정화제를 선택하는 것은 어려우며, 바람직한 제제를 실현하기 위해서는 실험이 요구된다. 따라서, 본원 발명은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 안정한 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 만들되, 서로 응집하거나 또는 흡착하지 않도록 하는 놀랄만한 발견에 관한 것이다.
하나 이상의 표면 안정화제의 조합이 본원 발명에서 사용될 수 있다. 본원 발명에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 공지된 유기성 및 무기성 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 부형제는 다양한 폴리머, 저 분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 이온성 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, PoloxamineTM 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 CrodestasTM F-110(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 SurfactantTM 10-G(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 CrodestasTM SL-40(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (β-D-글루코피라노시드; n-데실 (β-D-말토피라노시드; n-도데실 (β-D-글루코피라노시드; n-도데실 (β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (β-D-티오글루코시드; n-헥실 (β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(β-D-글루코피라노시드; 옥틸 (β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, Plasdone S630과 같은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336TM), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM) 및 알카쿼트(ALKAQUATTM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.
2. 다른 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
3. 나노입자형 칸데사르탄 입자 크기
본원 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm(즉, 약 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만이 되는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 입자를 포함한다.
"유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만"은 상기-개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 입자의 50중량％ 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 1900 nm 미만, 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 입자의 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 또는 약 99％ 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은, 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 D50 값은 칸데사르탄의 50 중량％가 속하는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 칸데사르탄 입자의 90 중량％가 속하는 입자 크기이다.
4. 칸데사르탄과 표면 안정화제의 농도
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄, 및 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 성분의 최적 함량은 예를 들면, 선택된 특정 칸데사르탄, 친수 친유 밸런스(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점 및 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등에 의존한다.
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 칸데사르탄과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양하게 할 수 있다.
하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 칸데사르탄과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양하게 할 수 있다.
5. 대표적인 나노입자형 칸데사르탄 정제 제제
여러 개의 가능한 대표적인 칸데사르탄 실렉세틸 정제 제제가 하기에서 제공된다. 이 실시예들은 어떤 점에 있어서도 청구항을 제한하기 위함이 아니며, 오히려 본원 발명의 방법에서 이용될 수 있는 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 대표적인 정제 제제를 제공하기 위한 것이다. 그와 같은 대표적인 정제는 코팅제를 또한 포함할 수 있다.
대표적인 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸 정제 제제 ＃1
성분 g/kg
칸데사르탄 실렉세틸 약 50 내지 약 500
하이프로멜로스, USP 약 10 내지 약 70
도쿠세이트 소듐, USP 약 1 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 40
락토오스 모노히드레이트, NF 약 50 내지 약 400
규화된 미세결정 셀룰로오스 약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF 약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
대표적인 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸 정제 제제 ＃2
성분 g/kg
칸데사르탄 실렉세틸 약 100 내지 약 300
하이프로멜로스, USP 약 30 내지 약 50
도쿠세이트 소듐, USP 약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF 약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 1 내지 약 30
락토오스 모노히드레이트, NF 약 100 내지 약 300
규화된 미세결정 셀룰로오스 약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF 약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 5
대표적인 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸 정제 제제 ＃3
성분 g/kg
칸데사르탄 실렉세틸 약 200 내지 약 225
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 200 내지 약 205
규화된 미세결정 셀룰로오스 약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
대표적인 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸 정제 제제 ＃4
성분 g/kg
칸데사르탄 실렉세틸 약 119 내지 약 224
하이프로멜로스, USP 약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP 약 2 내지 약 6
수크로스, NF 약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 술페이트, NF 약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF 약 119 내지 약 224
규화된 미세결정 셀룰로오스 약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF 약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF 약 0.5 내지 약 3
C. 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 제조 방법
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물은 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 밀링, 균질화(homogenization), 침전 방법 또는 초임계 유체 처리를 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 조성물을 만드는 대표적인 방법은 상기 '684 특허에서 개시되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 조절자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "응집을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성된 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성(controlled release) 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 동결건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성과 제어 방출성의 혼합 제제 등과 같은 고형 또는 액체형 투여 제제로 사용될 수 있다.
1. 나노입자형 칸데사르탄 분산액을 얻기 위한 밀링
나노입자형 분산액을 얻기 위해, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 밀링하는 것은 칸데사르탄이 난용성이고 분산될 수 있는 액체 분산매(dispersion media)에서 칸데사르탄 입자를 분산시키는 단계, 및 뒤이어 분쇄용 매질(grinding media)의 존재 하에서, 기계적인 수단을 적용하여 칸데사르탄 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 줄이는 단계를 포함한다. 예를 들면, 분산매는 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜이 될 수 있다. 바람직한 분산매는 물이다.
칸데사르탄 실렉세틸 입자와 같은 칸데사르탄 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 줄어들 수 있다. 택일적으로, 칸데사르탄 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 공정 전에, 그동안에, 또는 그 이후에, 희석제와 같은 다른 화합물들이 칸데사르탄/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속적으로 또는 배치 모드(batch mode)로 제조될 수 있다.
2. 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 얻기 위한 침전
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 목표로 하는 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 하나 이상의 표면 안정화제 및 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가용 표면 활성화제(surface active agent)의 존재 하에서, 난용성 활성 약물의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 그와 같은 방법은, 예를 들면 (1) 칸데사르탄을 적절한 용매에 녹이는 단계; (2) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한 용액에 상기 단계 (1)의 제제를 첨가하는 단계; 및 (3) 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 상기 단계 (2)의 제제를 침전시키는 단계를 포함한다. 상기 방법에서는 소정의 형성된 염이 존재한다면 투석 또는 정용 여과(diafiltration)에 의해 형성된 염을 제거하고, 통상적인 방법에 의해 분산액을 농축시키는 단계가 이후 진행될 수 있다.
3. 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 얻기 위한 균질화
활성 약물의 나노입자형 조성물을 제조하기 위한 대표적인 균질화 방법은 "나노입자를 포함한 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에서 기재되어 있다. 그와 같은 방법은 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 입자를 액체 분산매에 분산시키는 단계, 뒤이어 상기 분산액을 균질화하여 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 칸데사르탄의 입자 크기를 줄이는 단계를 포함한다. 칸데사르탄 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 줄어들 수 있다. 택일적으로, 칸데사르탄 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 공정 전에, 그동안에, 또는 그 이후에, 희석제와 같은 다른 화합물들이 칸데사르탄/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속적으로 또는 배치 모드(batch mode)로 제조될 수 있다.
4. 나노입자형 칸데사르탄 조성물을 얻기 위해 사용되는 초임계 유체 처리( supercritical fluid technique )
1997년 4월 24일 공개되었고, Pace 등에 의해 등재된 공개된 국제 특허 출원 WO 97/144407은 수 불용성(water insoluble)인 생물학적 활성 화합물을 용액에 녹이고, 적절한 표면 개질제(surface modifier) 존재 하에서 상기 용액을 가압된 가스, 액체 또는 초임계 유체로 분무하여 제조되는, 100 nm 내지 300 nm의 평균 크기를 갖는 수 불용성인 생물학적 활성 화합물의 입자를 개시하고 있다.
D. 본원 발명의 칸데사르탄 조성물을 사용하는 방법
본원 발명은 객체에서 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 혈장 농도를 빨리 증가시키는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄을 포함하는 조성물의 유효량을, 필요로 하는 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 표준 약동력학 실습에 따르면, 칸데사르탄 조성물은 바람직하게는 조성물의 최초 투여 후에, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 또는 약 30분 미만이 지나면 최대 혈액 혈장 농도 프로파일을 만든다.
본원 발명의 조성물은 고혈압 및 다른 관련 질환과 같은 심장혈관 질병을 치료하는 것을 포함하여, 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄을 필요로 하는 모든 치료법에서 유용하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄 조성물은 경구, 직장, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내(intracisternally), 폐, 질내, 복강내, 국부(예를 들면, 분말, 연고 또는 드롭스), 또는 구강 또는 비강 스프레이를 포함하는 소정의 통상적인 방법을 통하여 객체에게 투여될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 용어 "객체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간 또는 비-인간(non-human)을 포함하며, 바람직하게는 포유 동물인, 동물을 의미하기 위해 사용된다. 용어 "환자" 및 "객체"는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
비경구 주사를 위해 적절한 조성물은 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성(reconstitution)하기 위해, 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성(aqueous) 또는 비수성(nonaqueous) 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브 오일과 같은 것), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기성 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면, 레시친과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 나노입자형 칸데사르탄 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트(adjuvant)를 또한 포함할 수 있다. 미생물성장의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 확보될 수 있다. 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 초래될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고형 투여 제형에서, 활성 약물은 하나 이상의 하기 성분과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 액체 투여 제형은, 칸데사르탄 실렉세틸 뿐만 아니라 물 또는 다른 용매와 같은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제, 및 유화제를 포함할 수 있다. 대표적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브 오일, 캐스터 오일(castor oil), 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.
그와 같은 비활성 희석제뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제(perfuming agent)와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄에 대해 본원 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"은 고혈압 및 기타 심장혈관 관련 질환의 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 특정 약리 반응을 주는 투여량을 의미할 것이다. 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해 '치료적 유효량'으로 간주되더라도, 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"이 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것이라는 점이 강조되어야 한다. 또한, 특정 실시예에서 칸데사르탄 투여량은 경구 투여량 또는 혈액에서 측정된 약물 농도와 관련하여 측정된다는 점이 이해될 것이다.
당업자는 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 유효량이 실험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 형태, 또는 그와 같은 형태가 존재할 때, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭(pro-drug) 형태로 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 칸데사르탄의 실질적인 투여량 정도는 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 목표로 하는 치료 반응을 얻기 위해 유효한 칸데사르탄의 함량을 얻도록 다양하게 할 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 정도는 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 칸데사르탄의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 다른 요소에 의존한다.
투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.
본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

Claims (17)

  1. (a) 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)가 약 2000 nm 미만인 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexitil) 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 안정한 나노입자형 칸데사르탄 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칸데사르탄 실렉세틸은 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 나노입자형 칸데사르탄 실렉세틸 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 경구, 폐, 직장, 결장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내(intravaginal), 복강내, 눈, 귀, 국부(local), 구강, 비강, 및 국소(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해;
    (b) 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결 건조 제제, 정제, 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로;
    (c) 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release) 제제와 제어 방출성 제제의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로; 또는
    (d) (a), (b), 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어, 또는 이들의 배합을 더 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 칸데사르탄 실렉세틸이 다른 부형제들을 포함하지 않는, 상기 칸데사르탄 실렉세틸과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 및 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하고;
    (b) 상기 표면 안정화제가 다른 부형제들을 포함하지 않는, 상기 칸데사르탄 실렉세틸과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 및 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하고; 또는
    (c) (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 표면 안정화제와 하나 이상의 제2 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제가 비이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제, 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제가 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리 머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬 아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 생체 접착성 인(bioadhesive) 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분들
    (a) 칸데사르탄 실렉세틸 약 50 내지 약 500 g/kg;
    (b) 하이프로멜로스 약 10 내지 약 70 g/kg;
    (c) 도쿠세이트 소듐 약 1 내지 약 10 g/kg;
    (d) 수크로스 약 100 내지 약 500 g/kg;
    (e) 소듐 라우릴 술페이트 약 1 내지 약 40 g/kg;
    (f) 락토오스 모노히드레이트 약 50 내지 약 400 g/kg;
    (g) 규화된(silicified) 미세결정 셀룰로오스 약 50 내지 약 300 g/kg;
    (h) 크로스포비돈 약 20 내지 약 300 g/kg; 및
    (i) 마그네슘 스테아레이트 약 0.5 내지 약 5 g/kg을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 코팅제를 더 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압 또는 관련 심장혈관 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 비-칸데사르탄(non-cardesartan) 활성 작용제를 더 포함하는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물의, 의약 제조를 위한 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 의약이 고혈압을 치료하는데 유용한 것인 용도.
  16. 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 칸데사르탄 실렉세틸 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 칸데사르탄 실렉세틸 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자형 칸데사르탄 조성물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계가 분쇄, 균질화, 침전 또는 초임계 유체 처리를 포함하는 것인 방법.
KR1020077017906A 2005-01-06 2006-01-05 나노입자형 칸데사르탄 제제 KR20070118224A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64191605P 2005-01-06 2005-01-06
US60/641,916 2005-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070118224A true KR20070118224A (ko) 2007-12-14

Family

ID=36603641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077017906A KR20070118224A (ko) 2005-01-06 2006-01-05 나노입자형 칸데사르탄 제제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060165806A1 (ko)
EP (1) EP1835890A2 (ko)
JP (1) JP2008526855A (ko)
KR (1) KR20070118224A (ko)
CN (1) CN101132770A (ko)
AU (1) AU2006204083A1 (ko)
BR (1) BRPI0606434A2 (ko)
CA (1) CA2594332A1 (ko)
EA (1) EA200701442A1 (ko)
IL (1) IL184238A0 (ko)
MX (1) MX2007008212A (ko)
NO (1) NO20073780L (ko)
WO (1) WO2006074218A2 (ko)
ZA (1) ZA200705384B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
EP1713795A2 (en) * 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
MXPA06012702A (es) * 2004-05-05 2007-04-02 Teva Pharma Preparacion de candesartan cilexetil de alta pureza.
TW200716615A (en) * 2005-05-10 2007-05-01 Teva Pharma Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
EP2040675A1 (en) * 2006-05-30 2009-04-01 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate posaconazole formulations
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP2063888A4 (en) * 2006-09-05 2009-11-04 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CANDESARTAN CILEXETIL
WO2008065097A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Laboratorios Liconsa, S.A. Stabilized solid pharmaceutical composition of candesartan cilexetil
WO2008084504A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of angiotensin ii receptor blockers
EP1952806A1 (en) 2007-02-01 2008-08-06 Helm AG Process for the preparation of adsorbates of candesartan
DE602008002371D1 (de) * 2007-03-08 2010-10-14 Teva Pharma Pharmazeutische zusammensetzung mit candesartan-cilexetil
MX2009011493A (es) * 2007-04-25 2009-11-09 Teva Pharma Complejo de excipiente farmaceutico.
WO2009017812A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition of candesartan
ES2326402B1 (es) * 2008-04-07 2010-08-10 Activery Biotech, S.L. Procedimiento para la preparacion de combinaciones amorfas de antagonistas del receptor de angiotensina ii y diureticos.
CN101612151B (zh) * 2008-06-25 2012-09-12 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法
PT2165702E (pt) 2008-09-17 2012-02-07 Helm Ag Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida
EP2435027B1 (en) 2009-05-27 2016-10-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
HUP0900376A2 (en) 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate candesartan cilexetil composition
HUP0900384A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions
JP5778667B2 (ja) * 2009-06-19 2015-09-16 ナノフォーム ハンガリー リミテッド ナノ粒子のテルミサルタン組成物及びその調製方法
CN101874784B (zh) * 2010-03-18 2011-12-14 贝沃特医药技术(上海)有限公司 析出结晶药物缓控释微球粒及其制备方法
CN102309456B (zh) * 2010-07-02 2013-05-01 北京化工大学 一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法
CN102342912A (zh) * 2010-08-02 2012-02-08 中国科学院上海药物研究所 坎地沙坦酯纳米乳及其制备方法
CN102133192B (zh) * 2011-03-18 2012-06-27 海南美兰史克制药有限公司 一种坎地沙坦酯脂质纳米粒固体制剂
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
JP5680607B2 (ja) * 2011-11-10 2015-03-04 大原薬品工業株式会社 安定固形製剤及びその製造法
WO2013192493A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Phosphorex, Inc. Nanoparticles of indirubin, derivatives thereof and methods of making and using same
US20140170158A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating or preventing lung diseases
MX2015011109A (es) * 2013-03-04 2015-11-16 Vtv Therapeutics Llc Composiciones estables de activador de glucoquinasa.
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN103755694B (zh) * 2013-12-27 2015-10-28 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦原料药的处理方法
CN112641761A (zh) * 2020-12-28 2021-04-13 厦门金达威生物科技有限公司 一种稳定型nmn缓释微丸及其制备方法和应用

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
TW284688B (ko) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5585108A (en) * 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US7919119B2 (en) * 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
ATE271922T1 (de) * 1999-06-01 2004-08-15 Elan Pharma Int Ltd Kleinmühle und verfahren dafür
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
WO2001085344A1 (en) * 2000-04-26 2001-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Apparatus for sanitary wet milling
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
DK1392441T3 (da) * 2001-06-05 2010-01-25 Elan Pharma Int Ltd System og fremgangsmåde til fræsning af materialer
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
CA2488498A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
JP4831965B2 (ja) * 2002-06-10 2011-12-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造
EP1511468A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
AU2003297151A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL184238A0 (en) 2007-10-31
MX2007008212A (es) 2007-08-16
AU2006204083A1 (en) 2006-07-13
NO20073780L (no) 2007-10-04
ZA200705384B (en) 2008-09-25
CN101132770A (zh) 2008-02-27
EP1835890A2 (en) 2007-09-26
WO2006074218A2 (en) 2006-07-13
BRPI0606434A2 (pt) 2009-06-30
WO2006074218A3 (en) 2006-10-19
EA200701442A1 (ru) 2008-02-28
JP2008526855A (ja) 2008-07-24
US20060165806A1 (en) 2006-07-27
CA2594332A1 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070118224A (ko) 나노입자형 칸데사르탄 제제
EP1895984B1 (en) Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
AU2006309295B2 (en) Nanoparticulate acetaminophen formulations
US20070148100A1 (en) Nanoparticulate aripiprazole formulations
US20110165251A1 (en) Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
JP2009507925A (ja) ナノ粒子タダラフィル製剤
KR20080002939A (ko) 나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제
US20110159054A1 (en) Nanoparticulate bicalutamide formulations
EP1898882B1 (en) Nanoparticulate ebastine formulations
US20100221327A1 (en) Nanoparticulate azelnidipine formulations
US20120076863A1 (en) Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid