CN102342912A - 坎地沙坦酯纳米乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种疏水性药物坎地沙坦酯纳米乳及其制备方法，本发明的坎地沙坦酯纳米乳，其粒径为10～130nm，按重量份计，包含坎地沙坦酯1份，油1～30份，表面活性剂2～105份，水30～200份。所述坎地沙坦酯纳米乳采用乳化-溶剂挥发法制备，该方法实用简单，重复性好。本发明的坎地沙坦酯纳米乳增加了难溶性药物坎地沙坦酯的溶解度，增强药物对小肠壁的粘附性，提高小肠吸收，所得到的坎地沙坦酯纳米乳与坎地沙坦酯混悬液相比，大鼠体内生物利用度提高了3～10倍，充分发挥坎地沙坦酯的药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种疏水性抗高血压药物坎地沙坦酯的新剂型，具体涉及一种坎地沙坦酯纳米乳及其制备方法。
背景技术
高血压病是当今世界流行最广泛的心血管疾病，又是引起冠心病、脑卒中和肾功能衰竭的重要危险因素，高血压患者不仅有血压增高和血流动力学的异常，而且常伴有糖、脂质代谢紊乱以及心、脑、肾等靶器官的损害，属于一种全身性疾病。高血压病由于它的发病率高，致残率高、死亡率高，以及由此而导致的医疗、社会、家庭、经济等多种负担，已由单纯的个人病痛变为严重的社会问题。
坎地沙坦酯是抗高血压药坎地沙坦的前体药物，为选择性血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。坎地沙坦酯具有良好的抗高血压作用，选择性良好(对AT1受体的亲和力比AT2高10000倍以上)，作用时间长，由于为前体药物口服后在体内释放活性作用比较平缓，因此是理想的高血压治疗药物。但是，坎地沙坦酯水溶性差，绝对生物利用度仅约为15％，因此，采用一种新的药物传递系统改善坎地沙坦酯的口服生物利用度引起人们的广泛关注。
纳米乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100nm的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系。纳米乳作为一种药物载体，具有以下优点：粒径小，能够提高药物的溶解度，减少药物在体内的降解；促进药物的胃肠道吸收，口服后可经淋巴吸收，克服首关效应；纳米乳因表面张力较低而易于通过胃肠道的水化层，易于被小肠吸收，从而提高难溶性药物的口服生物利用度。
本发明制备了一种坎地沙坦酯纳米乳，克服了因其水溶性差而导致的口服生物利用度低的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦酯纳米乳，提高坎地沙坦酯的溶解度，增加其在胃肠道的吸收，提高坎地沙坦酯的口服生物利用度。
本发明的另一个目的是提供上述坎地沙坦酯纳米乳的制备方法，首次使用乳化-溶剂挥发法制备纳米乳，该制备方法简单可靠。
根据本发明的一个目的，本发明提供了一种坎地沙坦酯纳米乳，其为澄清透明溶液，粒径为10～130nm，按重量份计，该纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 1～30份；
表面活性剂 2～105份；
水 30～200份。
优选地，本发明提供的坎地沙坦酯纳米乳，按重量份计，该坎地沙坦酯纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 1～26份；
表面活性剂 2～78份；
水 30～200份。
最佳地，本发明提供的坎地沙坦酯纳米乳，按重量份计，该坎地沙坦酯纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 3～15份；
表面活性剂 8～50份；
水 30～200份。
其中，所述的油为植物油或动物油，选自大豆油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、花生油、鱼油、鲸脑油、丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯(Miglyol 840)、和辛酸丙二醇酯(Sefsol 218)中的一种或几种。优选大豆油、棉籽油、花生油、橄榄油、丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯和辛酸丙二醇酯中的一种或几种。
所述的表面活性剂选自卵磷脂、吐温20、吐温80、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的至少两种。
本发明提供的坎地沙坦酯纳米乳的粒径优选30～120nm，更优选50～100nm。
根据本发明的另一目的，本发明提供了上述坎地沙坦酯纳米乳的制备方法。具体来说，采用乳化-溶剂挥发法制备，具体包括以下步骤：
(1)称取坎地沙坦酯、油、表面活性剂备用：
(2)将步骤(1)称取的各组分混合，溶解于适量有机溶剂中，得到溶液。
(3)向步骤(2)所得溶液中加入适量蒸馏水，超声乳化，然后除去有机溶剂，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
其中，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。
按体积计，步骤(3)中所述蒸馏水的用量为步骤(2)所述有机溶剂用量的2～10倍。
步骤(3)中所述超声时间为50～250s。
本发明将难溶于水的药物坎地沙坦酯增溶于纳米乳体系中，制备成坎地沙坦酯纳米乳。本发明的坎地沙坦酯纳米乳热力学稳定，外观澄清透明，可用蒸馏水稀释成不同浓度。目前仅有文献报道采用纳米混悬的方法将坎地沙坦酯的口服生物利用度提高了2倍，而纳米乳用于改善坎地沙坦酯口服生物利用度未见文献报道。本发明制备的坎地沙坦酯纳米乳，粒径小，解决了坎地沙坦酯水溶性差的问题，增加了坎地沙坦酯的分散性，稳定性好，避免肝脏首过效应，胃肠道吸收增加，与游离药物相比，大鼠口服生物利用度有显著提高。
本发明的另一个创新之处在于使用新型表面活性剂Solutol HS 15等、采用乳化-溶剂挥发法制备坎地沙坦酯纳米乳，该方法实用简单，重复性好。乳化-溶剂挥发法制备出来的粒子具有以下优点：物理稳定性好，可提高药物的稳定性；可极大提高难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，可以提高包封在其中药物的分散度，促进药物吸收；可提高药物的生物利用度；制备工艺简便，易于保存等。常用于制备纳米粒，较大粒径的微球，但是乳化-溶剂挥发法用于制备纳米乳的文献未见报道。
附图说明
图1为本发明实施例2制备的坎地沙坦酯纳米乳与坎地沙坦酯混悬液在SD大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。
图2为本发明实施例2制备的坎地沙坦酯纳米乳的透射电镜图。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，花生油(淄博人和化工制剂辅料有限公司)，吐温20(国药集团化学制药有限公司)，Poloxamer 188(BASF)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，花生油30g，吐温20 45g，Poloxamer 188 20g，将其溶解于20ml四氢呋喃中，向其中加入60ml蒸馏水，探头超声100s。将上述溶液减压旋转蒸发除去四氢呋喃，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
粒径测定：
经NICOMPTM 380ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，本实施例制得的坎地沙坦酯纳米乳溶液的平均粒径为97.3±8.9nm。
SD大鼠体内药动学试验：
参比制剂：0.5％CMC-Na混悬液；受试制剂：坎地沙坦酯纳米乳；给药剂量：10mg/kg；给药方式：口服，灌胃；实验动物：SD大鼠；给药后20min，40min，1、1.5、2、3、5、7、10、24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。测定方法：LC-MS-MS法。
上述SD大鼠体内药动学结果表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了4.4倍。
实施例2
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，大豆油(铁岭北亚药用油有限公司)，吐温80(国药集团化学制药有限公司)，SolutolHS-15(BASF)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，大豆油6g，吐温8020g，Solutol HS-15 10g，将其溶解于10ml二氯甲烷中，向其中加入30ml蒸馏水，探头超声150s。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
经NICOMPTM 380ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，上述制得的坎地沙坦酯纳米乳溶液的平均粒径为70.0±13.2nm。
SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1中，试验结果见附图1)结果表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了10.44倍。
实施例3
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，Sefsol 218(Nikkol)，卵磷脂(Lipoid)，Labrasol(Gattefosse)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，Sefsol 218 10g，卵磷脂18g，Labrasol 25g，将其溶解于25ml甲醇中，向其中加入200ml蒸馏水，探头超声200s。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
经NICOMPTM 380ZLS(Santa Barbara，Califomia，USA)粒径测定仪测定，本实施例制得的坎地沙坦酯纳米乳的平均粒径为113.7±15.8nm。SD大鼠体内药动学结果(试验方法同实施例1中)表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了8倍。
实施例4
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，Miglyol 840(Sasol)，十二烷基硫酸钠(国药集团化学制药有限公司)，Cremophor EL(BASF)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，Miglyol 840 30g，十二烷基硫酸钠45g，Cremophor EL 30g，将其溶解于30ml丙酮中，向其中加入200ml蒸馏水，探头超声250s。将上述溶液减压旋转蒸发除去丙酮，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
经NICOMPTM 380 ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，本实施例制得的坎地沙坦酯纳米乳溶液的平均粒径为60.8±11.1nm。SD大鼠体内药动学结果(试验方法同实施例1中)表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了6.7倍。
实施例5
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，橄榄油(吉安盛大香料油有限公司)，Poloxamer 188(BASF)，Labrasol(Gattefosse)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，橄榄油20g，Poloxamer 188 18g，Labrasol 40g，将其溶解于15ml甲醇∶三氯甲烷(3∶1，v/v)混合溶剂中，向其中加入80ml蒸馏水，探头超声60s。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇、三氯甲烷，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
经NICOMPTM 380 ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，本实施例制得的坎地沙坦酯纳米乳溶液的平均粒径为83.5±10.3nm。SD大鼠体内药动学结果(试验方法同实施例1中)表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了4.9倍。
实施例6
(1)试验材料：
坎地沙坦酯(上海齐奥化工科技有限公司，批号QA090401)，棉籽油(潍坊大明化工有限公司)，吐温20(国药集团化学制药有限公司)，Cremophor EL(BASF)。
(2)试验方法：
精密称取坎地沙坦酯1g，棉籽油22g，吐温20 30g，Cremophor EL 15g，将其溶解于15ml异丙醇∶乙酸乙酯(1∶1，v/v)中，向其中加入120ml蒸馏水，探头超声150s。将上述溶液减压旋转蒸发除去异丙醇、乙酸乙酯，即得到澄清透明的坎地沙坦酯纳米乳溶液。
(3)试验结果：
经NICOMPTM 380ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，上述制得的坎地沙坦酯纳米乳溶液的平均粒径为123.2±18.4nm。SD大鼠体内药动学结果(试验方法同实施例1中)表明，与坎地沙坦酯混悬液(取1g坎地沙坦酯，加入60ml 0.5％CMC-Na中，混悬而得)相比，AUC0-t提高了7.1倍。
实施例7
取本发明制备实施例2的坎地沙坦酯纳米乳溶液1mL，用蒸馏水稀释10倍，经NICOMPTM 380ZLS(Santa Barbara，California，USA)粒径测定仪测定，平均粒径为70.0±13.2nm。
另取本发明制备实施例2的坎地沙坦酯纳米乳溶液0.1ml，加注射用水稀释至10ml，然后滴加在覆盖碳膜的铜网上，用2.0％磷钨酸溶液染色，在透射电镜(JEOL JEM-1230)下观察粒径大小和形态，透射电镜图见附图2所示。该观察结果与上述粒径测定仪测定的结果一致。
Claims (10)
1.一种坎地沙坦酯纳米乳，其粒径为10～130nm，按重量份计，该纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 1～30份；
表面活性剂 2～105份；
水 30～200份。
2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，按重量份计，该纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 1～26份；
表面活性剂 2～78份；
水 30～200份。
3.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，按重量份计，该纳米乳包含：
坎地沙坦酯 1份；
油 3～15份；
表面活性剂 8～50份；
水 30～200份。
4.根据权利要求1～4中任一项所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，所述纳米乳的粒径为30～120nm，优选50～100nm。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，所述的油选自大豆油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、花生油、鱼油、鲸脑油、丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯和辛酸丙二醇酯中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，所述的油选自大豆油、棉籽油、花生油、橄榄油、丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯和辛酸丙二醇酯中的一种或几种。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的坎地沙坦酯纳米乳，其特征在于，所述的表面活性剂选自卵磷脂、吐温20、吐温80、泊洛沙姆188、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯中的至少两种。
8.权利要求1～7中任一项所述的坎地沙坦酯纳米乳的制备方法，其特征在于，采用乳化-溶剂挥发法制备，包括以下步骤：
(1)称取坎地沙坦酯、油、表面活性剂；
(2)将步骤(1)称取的各组分混合，溶解于适量有机溶剂中，得到溶液；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入适量蒸馏水，超声乳化，然后除去有机溶剂，即得到坎地沙坦酯纳米乳溶液。
9.根据权利要求8所述的坎地沙坦酯纳米乳的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。
10.根据权利要求8所述的坎地沙坦酯纳米乳的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：所述蒸馏水的用量按体积计，为步骤(2)所述有机溶剂用量的2～10倍；所述超声时间为50～250秒。
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