CN102100741B - 一种丹参总酮复合制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丹参总酮复合制剂，具体地说是一种提高丹参总酮口服生物利用度的自微乳载药复合制剂，按质量份数计，包括，丹参酮0.5～5份，油相25～75份，表面活性剂35～70份，助表面活性剂0～25份；并且可与其他固体材料或水组合制成固体制剂或液体制剂，在进入肠胃道后遇水自发乳化为粒径小于100nm的微乳，增加了丹参酮的溶出速度，促进丹参酮的吸收，提高丹参酮的口服生物利用度；而且本发明的制备条件温和，控制方法简便，无需特殊设备。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参总酮复合制剂，具体地说是一种丹参总酮口服载药系统，是一种以丹参总酮为主药的口服自微乳载药复合制剂。
背景技术
丹参酮(tanshinones)，是由中草药丹参根部提取的脂溶性有效成分，其共同特点是具有邻醌或对醌结构，主要的活性成分为丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮等，它们在生物体内容易发生多种生物化学反应，表现出多种的药理作用。据药理学研究表明丹参酮具有抗动脉粥状硬化作用、缩小心肌梗死面积、降低心肌耗氧量、抗心律失常作用等良好的心血管疾病治疗功效；还具有对肿瘤细胞的杀伤作用、对肿瘤细胞的诱导分化作用等良好的抗肿瘤效果，同时丹参酮还具有抗菌、抗氧化的作用。
虽然丹参酮具有良好的药效，但是目前丹参酮制剂存在以下问题：①丹参酮在水中溶解度小，普通口服制剂后在肠胃道中不能顺利的溶出；②丹参酮在胃肠道的吸收也不理想，从而造成丹参酮口服的生物利用度低下，严重的影响了丹参酮药效的发挥；③现有载药系统只是针对丹参酮IIA的单一成分，并没有综合考虑到丹参酮中其它有效成分。
因此，本发明针对以上问题，以丹参总酮为主药，设计一种新型的口服自微乳载药复合制剂，来改善丹参酮在水中的溶解性，增加丹参酮在胃肠道中的吸收，从而提高丹参酮制剂的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参总酮口服自微乳载药复合制剂，口服后在胃肠道的轻微蠕动下遇水自发乳化形成小于100纳米的微乳，增加了丹参酮的溶出速度，提高丹参酮的溶解度和吸收，改善丹参酮的口服生物利用度，以进一步提高丹参酮的疗效。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种丹参总酮口服自微乳载药复合制剂，
按质量份数计，包括，丹参酮0.5～5份，油相25～75份，表面活性剂35～70份，助表面活性剂0～25份。
上述复合制剂用≥其10倍体积的水稀释后，在震摇或轻微搅拌形成粒径＜100nm的微乳，为橙红色的透明溶液，溶液在10000r·min-1离心10min后无分层现象。
所述丹参酮主要为丹参脂溶性成分丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮IIB、二氢丹参酮中的一种或多种组成。
所述油相为可溶解丹参酮的油脂类物质；可选自：豆油、蓖麻油、橄榄油、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酸酯或药剂学中可接受的油脂类物质一种或多种；
所述表面活性剂为HLB值大于12的非离子性表面活性剂；可选自：吐温80、吐温20、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油或药剂学中可接受表面活性剂的一种或多种；
所述助表面活性剂为碳链长度C2-C20的中短链醇类物质；可选自：无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丙醇、PEG400或药剂学中可接受的助表面活性剂的一种或多种。
所述复合制剂中可添加药剂学上可接受的固体辅料或水，可以进一步制备成丹参总酮固体口服制剂(微球、片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或丸剂)或口服液体制剂。
所述固体辅料为高分子材料中的壳聚糖、海藻酸钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或药剂学中可接受的辅料的一种或几种混合物。
所述复合制剂中添加固体辅料的量为复合制剂重量的0～50倍，所述复合制剂中添加水的量为复合制剂重量的0～1000倍。
本发明的制备条件温和，控制方法简便，无需特殊设备。
本发明所涉及的丹参总酮自微乳口服载药制剂的制备方法如下：
将表面活性剂、助表面活性剂和油相按质量比在水浴40℃～100℃下充分混合后，再加入丹参总酮粉末，40℃～100℃水浴条件下，充分溶解即得到丹参总酮自微乳。此方法得到丹参总酮自微乳稳定、操作简便易行，适合工业化生产。
本发明丹参总酮口服自微乳同样适用于口服液体剂型，即在自微乳的基础上加水稀释得到丹参总酮微乳液；也同样适用于微胶囊和微丸剂型，即将丹参总酮自微乳加水稀释溶解于海藻酸钠溶液中，采用静电液滴法滴入CaCl2溶液中，制备成丹参总酮微胶囊或将丹参总酮自微乳溶液采用固体吸附剂制备软材，挤出滚圆成固体微丸；本发明也可直接作为内容物，以明胶为囊壳制备成软胶囊。
本发明所选择的丹参总酮自微乳体系在水中37℃下轻微搅拌下5min内能形成的O/W型微乳，该微乳提高了丹参总酮在水中的溶解度，丹参总酮的溶解度能达到677.57μg/mL～1134.70μg/mL，比在水中增加了7.5～12.6倍，比在胶束中(载药体系中不含油相)增加2.3～3.8倍。由于形成的微乳粒径小于100nm，且改变了丹参酮的亲疏水性，能比较容易的跨过肠胃道的水化层，促进了丹参酮的吸收，提高了丹参酮的口服生物利用度。大鼠在体小肠吸收试验结果：微乳中丹参酮IIA吸收常数Ka为0.365h-1～0.493h-1，相应胶束中丹参酮IIA的吸收常数Ka为0.326h-1，丹参酮微乳的吸收要优于丹参酮胶束体系。
本发明丹参总酮载药系统的有益效果是：
1.本发明所用的药物为丹参总酮，中药中单一成分往往疗效比多组分要差，中药多组分之间往往存在着相互转化和相互促进的作用。Min Song，Tai-Jun Huang等在文章“Effects of the coexisting diterpenoidtanshinones on the pharmacokinetics of cryptotanshinone andtanshinones IIA in rat”(European journal of pharmaceutical scienee32(2007)247-253)认为丹参酮IIA与隐丹参酮共存有利于丹参酮IIA的吸收，隐丹参酮在体内会被代谢为丹参酮IIA并起到药效作用。他们证明丹参酮提取物大鼠灌胃后丹参酮IIA与隐丹参酮的血药浓度是相同剂量的单一组分灌胃后的8～10倍。本发明设计丹参总酮制剂所用的药物含有隐丹参酮、丹参酮IIA、丹参酮I等脂溶性丹参酮类成分，他们之间相互作用，促进了丹参酮的吸收，提高了丹参酮的生物利用度。
2.自微乳载药系统(Self-microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)由油、表面活性剂和助表面活性剂以适当比例组成的稳定、均一、透明或半透明各向同性的溶液，口服后遇水在肠胃道蠕动下自发形成粒径小于100nm的O/W型乳剂，其优点在于①在水溶液中，可以将难溶性药物有效的包裹在油滴中，增加药物在水中的溶解度；②在胃肠道中能形成粒径小于100nm的粒子，大大提高比表面积，增加了药物的溶出；③形成的粒子表面亲水性增加，易于通过胃肠道的水化层，促进药物的吸收，提高生物利用度；④药物包裹在微乳的油核中，避免了药物与肠胃的直接接触，增强了药物的代谢稳定性；⑤自微乳可以进一步制成口服液、胶囊、微丸、片剂、缓释制剂等各种剂型；⑥本发明所用自微乳，方法简单易行，而且易于制备成多种其他的固体剂型。
3.通过自微乳载药系统与壳聚糖、海藻酸钠等其他高分子材料复合制备成微球，本发明自微乳——微球的优势：①制备成丹参总酮微球制剂，便于丹参酮的存放和使用；②丹参总酮自微乳与微球复合，可以达到丹参酮的缓慢释放；③丹参总酮自微乳与壳聚糖复合，可以达到微球制剂在肠胃道的粘附，增加了丹参总酮制剂在肠胃道中的滞留时间，提高了丹参酮的生物利用度；④丹参总酮自微乳与高分子材料的复合制备成固体制剂增加了丹参酮的稳定性，延长了货架期。
附图说明
图1为本发明丹参总酮自微乳乳化后粒径分布图。
图2为本发明丹参总酮自微乳形成的微乳中丹参酮I与相应胶束中丹参酮I的大鼠小肠吸收曲线图。
图3为本发明丹参总酮自微乳形成的微乳中丹参酮IIA与相应胶束中丹参酮IIA的大鼠小肠吸收曲线图。
图4为本发明丹参总酮自微乳形成的微乳中隐丹参酮与相应胶束中隐丹参酮的大鼠小肠吸收曲线图。
图5为本发明丹参酮自微乳-海藻酸钠微球。
具体实施方式
下面本发明结合实施例作进一步描述：
实施例1丹参酮自微乳制备和粒径测定
称取中链甘油三酸酯4g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油4g，1，2-丙二醇2g，将三者在60℃水浴下混合均匀，得到澄明的空白自微乳液，再加入丹参总酮粉末100mg，60℃～80℃水浴下，快速混匀器剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，得到暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将丹参酮自微乳液加入100倍水稀释，马尔文激光粒度仪(MalvernZetasizer nano zs 90)测定粒度，所成微乳的粒度分布如图1，平均粒径79.54nm，分散均匀，多分散系数PDI为0.219。
实施例2丹参酮自微乳制备和吸收评价
称取中链甘油三酸酯3g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油4.7g，1，2-丙二醇2.3g，将三者在60℃水浴下混合均匀，得到澄明的空白自微乳液，再加入丹参总酮粉末100mg，60℃～80℃水浴，下快速混匀器剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，得到暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将丹参酮自微乳液加入100倍水稀释得到微乳待用，同时按照聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油：1，2-丙二醇2∶1(w/w)的比例配制混合表面活性剂10g，加入丹参总酮粉末100mg，60℃～80℃水浴下剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，加入100倍的水稀释得到相应的丹参总酮胶束溶液，待用。
将两者进行大鼠在体肠灌流试验：取禁食12h，自由饮水的SD雄性大鼠(200-250g)，腹腔注射20％乌拉坦溶液(0.5mL/100g)，麻醉后固定。沿腹中线打开腹腔(约3cm长)，在十二指肠上部和结肠上部各插入直径为4mm的玻璃管，并用细线扎紧，用37℃生理盐水将小肠内容物冲洗干净。将插管接上蠕动泵，用100mL带刻度量筒作为供试液的储液装置，并且37℃恒温水浴，先用5mL·min-1的流速充满回路，待体系稳定后(约5min)将流速降为2mL·min-1，稳定后，记录体积并取样2mL作为0时，同时补加37℃Krebs-Ringers液2ml，开始计时。在0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3h记录体积并取样2mL，同时补加2mL 37℃Krebs-Ringers液。样品用甲醇稀释过滤后，HPLC检测丹参酮IIA、丹参酮I和隐丹参酮的浓度。根据溶液体积和浓度计算每时刻的剩余残留率(Rt＝t时刻药物量/0时刻药物量)；以剩余药物残留率与时间作图，丹参酮各组分吸收曲线如图2、图3、图4，可见自微乳丹参酮IIA、丹参酮I的吸收要明显比胶束的吸收快，隐丹参酮的吸收差别不大，总体来说丹参酮自微乳有利于丹参酮的吸收，3小时后三个成分的吸收均达到60％以上。
实施例3丹参酮自微乳-海藻酸钠微球的制备
称取中链甘油三酸酯4g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油4g，1，2-丙二醇2g，将三者在60℃水浴下混合均匀，得到澄明的空白自微乳液，再加入丹参总酮粉末200mg，60℃～80℃水浴下，快速混匀器剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，得到暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的0.75％～2％100cp的海藻酸钠溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入1.1％的CaCl2凝胶浴中，形成丹参酮微球，外观如图5，丹参酮微胶囊显橙红色，外表光滑，透亮，粒度分布均匀。
实施例4丹参酮自微乳-壳聚糖微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的5％的壳聚糖(分子量23万，脱乙酰度97％)醋酸(0.1M～0.5M)溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入1M的NaOH溶液中，交联固化30min，形成丹参酮壳聚糖微球，收集微球，真空冻干。
实施例5丹参酮自微乳-壳聚糖微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的5％的壳聚糖(分子量23万，脱乙酰度97％)醋酸(0.1M～0.5M)溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入0.2M的三聚磷酸钠溶液中，交联固化30min，形成丹参酮壳聚糖微球，收集微球，真空冻干。
实施例6丹参酮自微乳-壳聚糖微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的5％的壳聚糖(分子量23万，脱乙酰度97％)醋酸(0.1M～0.5M)溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入0.5M的硫酸钠溶液中，交联固化30min，形成丹参酮壳聚糖微球，收集微球，真空冻干。
实施例7丹参酮自微乳-壳聚糖微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的5％的壳聚糖(分子量23万，脱乙酰度97％)醋酸(0.1M～0.5M)溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入0.33M的柠檬酸钠溶液中，交联固化30min，形成丹参酮壳聚糖微球，收集微球，真空冻干。
实施例8丹参酮自微乳-海藻酸钠-壳聚糖黏附微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的1.5％100cp的海藻酸钠溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入1.1％CaCl2和5％的壳聚糖混合溶液中，形成丹参酮黏附微球。
实施例9丹参酮自微乳-海藻酸钠-壳聚糖黏附微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳加入100倍的1.5％100cp的海藻酸钠溶液，37℃下100r·min-1恒温振荡10min乳化完全，将此溶液用静电液滴微胶囊制备仪滴入1.1％的CaCl2凝胶浴中，固化30min后，形成丹参酮微球，并将其转移至5％的壳聚糖溶液中反应30min，过滤得到丹参总酮黏附微球。
实施例10丹参酮自微乳-壳聚糖挤出滚圆微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳用0.1M～0.5M醋酸50倍稀释，与过100目的壳聚糖粉末按照2～2.5∶1(w/w)的比例混合制作软材，用mini-250低温挤出滚圆机以10～50r·min-1的挤出速度，600～1400r·min-1速度滚圆，制得丹参酮粘附微球。
实施例11丹参酮自微乳-微晶纤维素挤出滚圆微球的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。将上述丹参酮自微乳用50倍水稀释后，与微晶纤维素按照1～2∶1(w/w)的比例混合制作软材，用mini-250低温挤出滚圆机以10～50r·min-1的挤出速度，600～1400r·min-1速度滚圆，制得丹参酮微晶纤维素微球。
实施例12丹参酮自微乳软胶囊制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
明胶100份加入120份水中吸水膨胀，在加入30份60℃的丙三醇，混合均匀，并与上述的自微乳液装入压丸机，制得150mg/粒的软胶囊。
实施例13丹参酮自微乳硬胶囊制备
称取中链甘油三酸酯4g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油4.3g，1，2丙二醇1.7g，将三者在60℃水浴下混合均匀，得到澄明的空白自微乳液，再加入丹参总酮粉末200mg，60℃～80℃水浴下，快速混匀器剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，得到暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳取500mg装入0#胶囊。
实施例14丹参酮自微乳硬胶囊制备
称取中链甘油三酸酯2.5g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油5g，1，2丙二醇2.5g，将三者在60℃水浴下混合均匀，得到澄明的空白自微乳液，再加入丹参总酮粉末200mg，60℃～80℃水浴下，快速混匀器剧烈震荡，使丹参酮充分溶解，得到暗红色澄明丹参酮自微乳液。
将上述丹参酮自微乳取500mg装入0#胶囊。
实施例15丹参酮自微乳-颗粒剂的制备
按照实施例3的比例和操作条件制得暗红色澄明丹参酮自微乳液。
取上述丹参酮自微乳液1份，蔗糖6.4份，糊精1.6份，混匀，制粒，干燥，整粒，即得丹参酮自微乳-颗粒。
实施例16丹参酮自微乳-片剂的制备
按照实施例15所得的制备得到的颗粒，加入适量硬脂酸镁润滑剂，压片即得丹参酮自微乳-片剂。
Claims (6)
1.一种丹参总酮复合制剂，其特征在于：
由以下质量份数的原料制成：丹参酮0.5~5份，油相25~75份，表面活性剂35~70份，助表面活性剂0~25份，
所述油相为中链甘油三酸酯；
所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油；
所述助表面活性剂为1，2-丙二醇。
2.按照权利要求1所述复合制剂，其特征在于：所述丹参酮为丹参脂溶性成分，主要由丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹参酮ⅡB、二氢丹参酮中的一种或多种组成。
3.按照权利要求1所述复合制剂，其特征在于：所述复合制剂中可添加药剂学上可接受的固体辅料或水，进一步制备成丹参总酮固体口服制剂或口服液体制剂。
4.按照权利要求3所述复合制剂，其特征在于：所述固体口服制剂为微球、片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、丸剂。
5.按照权利要求3所述复合制剂，其特征在于：所述固体辅料为高分子材料中的壳聚糖、海藻酸钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉中的一种或几种混合物。
6.按照权利要求3所述复合制剂，其特征在于：所述复合制剂中添加固体辅料的量为复合制剂重量的0～50倍，所述复合制剂中添加水的量为复合制剂重量的0～1000倍。
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