CN103235901B - 一种确定丹参酮iia微乳药物载体相变边界的方法 - Google Patents

Abstract

一种确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法，涉及中药制剂领域。本方法为了对丹参酮IIA微乳药物载体组分浓度予以适当裕度控制，优化配方，控制乳化剂及助乳化剂用量，实现丹参酮IIA微乳制剂在低毒、高稳定性条件下的优化配方及制备。该方法包括如下步骤：根据定性给出的Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线的形状，改变输入参数Φ₁、Φ₂，通过实验找到O/W型微乳和W/O型微乳相变的临界点对应的Φ₁和Φ₂；定量得到Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线；结合所确定的尖点标准突变模型来确定丹参酮IIA微乳药物载体的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界。本发明基于理论和实验相结合的方法来确定丹参酮IIA微乳相变的边界，使预测O/W型微乳和W/O型微乳相变的边界更加可靠，尽量减少乳化剂和助乳化剂的用量，降低毒性。

Description

一种确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法

技术领域

本发明涉及一种确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法，涉及中药制剂领域。

背景技术

丹参酮IIA(Tanshinone IIA)，化学名为1，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮，分子式为C₁₉H₁₈O₃。它具有抗心肌急性缺氧、抗心律失常、抗血小板聚集、扩张冠状动脉血管、抑制心肌纤维化及抗菌消炎等药理作用，对多种白血病和肿瘤也有很强药理活性。

由于其水溶性差，含丹参酮IIA的普通制剂(如片剂、胶囊、颗粒剂等)生物利用度不高，直接影响了临床疗效。微乳是由水相、油相、乳化剂及助乳化剂以适当的比例形成的一种透明或半透明、低黏度的热力学和动力学稳定的系统，乳滴粒径范围10-100nm。采用微乳作为丹参酮IIA的药物载体能增大药物的溶解度，提高生物利用度，并可通过多种途径给药。

随着研究的深入，人们开始重视丹参酮IIA微乳药物载体制备中遇到的一些问题。如从丹参酮IIA微乳药物载体的生物相容性出发，目前使用最普遍的助乳化剂是乙醇，但乙醇易挥发的特性又使制备好的微乳久置后易破乳。目前普遍用来确定丹参酮IIA微乳最佳形成条件的伪三元相图不够全面，微乳区域的大小不足以判断微乳形成的最佳处方。目前尚无理论手段掌握各种相态变化的临界准则。

综合上述分析，这些问题在一定程度上和微乳相变边界相关联，如果掌握了微乳相变的边界，则可以对组分浓度予以适当裕度控制，优化配方，控制乳化剂及助乳化剂用量。

发明内容

相变边界的确定是提高微乳制剂乳化性能的关键技术之一，本发明的目的是提供一种确定丹参酮IIA微乳药物载体制备中O/W型微乳和W/O型微乳之间相态转变的边界，以对丹参酮IIA微乳药物载体组分浓度予以适当裕度控制，优化配方，控制乳化剂及助乳化剂用量，以实现丹参酮IIA微乳药物载体制剂在低毒、高稳定性条件下的优化配方及制备。

本发明为解决上述技术问题采取的技术方案是：

一种确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法，所述方法的具体实现过程为：

步骤一、选定油相质量百分比Φ₁、乳化剂质量百分比Φ₂作为输入参数，根据尖点模型的标准形式定性确定O/W型微乳和W/O型微乳相变边界曲线形状；所述曲线是指Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线；

步骤二、根据定性给出的Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线的形状，改变输入参数Φ₁、Φ₂，通过实验找到O/W型微乳和W/O型微乳相变的临界点对应的Φ₁和Φ₂；定量得到Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线；

步骤三、利用步骤二实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变临界点的Φ₁、Φ₂曲线，结合所确定的尖点标准突变模型来确定丹参酮IIA微乳药物载体的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界。

步骤三中，确定丹参酮IIA微乳药物载体的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界的具体过程如下：

步骤三(1)、尖点标准突变模型的标准形式为：

${8u}_1^3+{27u}_2^2=0---\left(1\right)$

其中u₁、u₂为模型参数；

步骤三(2)、构造O/W型微乳和W/O型微乳相变边界和标准突变模型(1)之间的映射关系，具体过程如下：先把实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界曲线进行轴对称化，该过程利用径向基神经网络来完成：

$\left\{(v_1,v_2)\right|\begin{array}{c}{v}_1={\mathrm{\Φ}}_1\\ v2=\mathrm{NNRBF}({\mathrm{\Φ}}_1,{\mathrm{\Φ}}_2)\end{array}\}---\left(5\right)$

其中Φ₁为油相质量百分比，Φ₂为乳化剂质量百分比，NNRBF为径向基函数，它的输入层是(Φ_1k，Φ_2k)，隐含层是h_k，输出层是ξ_k，权函数为W⁽¹⁾和W⁽²⁾，则得到：

$\left\{\begin{array}{c}{h}_k=h_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(1\right)}\·({\mathrm{\Φ}}_{1k},{\mathrm{\Φ}}_{2k})]\\ {\mathrm{\ξ}}_k={\mathrm{\ξ}}_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(2\right)}\·h_k]\end{array}\right.---\left(6\right)$

式中，下角标k表示第k次实验，j表示隐含层的节点数；

通过训练权函数，优化最小二乘指标：

$\mathrm{\Γ}={\left|\right|e_k\left|\right|}^2=\underset{k}{\mathrm{\Σ}}{|{\mathrm{\ξ}}_k-{\widetilde{\mathrm{\ξ}}}_k|}^2---\left(7\right)$

步骤三(3)、利用步骤三(2)实现对称化之后再进行坐标变换：

$\left\{\begin{array}{c}{z}_1=l_1{v}_1+l_2{v}_2-\mathrm{\ω}\\ z_2=m_1{v}_1+m_2{v}_2-\mathrm{\υ}\end{array}\right.---\left(8\right)$

得到两条轴对称的直线；其中，l₁、l₂、m₁、m₂、ω、υ均为待定系数；

步骤三(4)、构造解析关系：

$\left\{\begin{array}{c}{u}_1=-\sqrt[3]{\frac{1}{8}{z}_2^2}\\ u_2=\sqrt{\frac{2}{27}K}{z}_1\end{array}\right.---\left(9\right)$

其中K是经过对称化和坐标变换后的直线的斜率的绝对值；

步骤三(5)、最后得到的丹参酮IIA微乳O/W型微乳和W/O型微乳相变边界为：

2K(l₁v₁+l₂v₂-ω)²-(m₁v₁+m₂v₂-υ)²＝0    (10)。

本发明具有以下有益效果：对于丹参酮IIA微乳药物载体相变的复杂过程而言，基于数据进行建模是比较合适的。利用突变理论能够在一般意义下，先验的掌握O/W型微乳和W/O型微乳相变边界所遵循的几何规律，对于实际分析很有帮助。并且由于标准突变模型能够对确定O/W型微乳和W/O型微乳相变边界提供理论指导，借助它来进行建模不需要太多的数据。

通过本发明方法能够定量的衡量当前状态与相变边界的距离，则可以对组分浓度予以适当的裕度控制，优化配方，尽量减少乳化剂和助乳化剂的用量，降低毒性。本发明基于理论和实验相结合的方法来确定丹参酮IIA微乳药物载体相变的边界。利用先验的理论来指导实验，避免了实验的盲目性，提高了实验效率，并使预测O/W型微乳和W/O型微乳相变的边界更加可靠，是一种经济和高效的方法。

具体实施方式

本实施方式是一种利用突变理论来确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法，具体实施步骤如下：

一、影响丹参酮IIA制备中O/W型微乳和W/O型微乳相变的因素主要包括微乳药物载体中油相、乳化剂的质量百分比等，把它们作为输入参数。本发明的一个重要功能是能够根据突变理论来确定O/W型微乳和W/O型微乳相变的标准突变模型。根据突变理论，系统所属的标准突变模型的类别主要取决于丹参酮IIA微乳药物载体相态的数量，如果数量确定之后，系统所属的标准突变模型最多只有两种可能，因此容易确定出它的类别。基于此结论，所研究的微乳存在两种稳定的相态：O/W型微乳和W/O型微乳。因此确定所属的标准突变模型为尖点突变模型。

二、根据尖点突变模型，确定O/W型微乳和W/O型微乳相变边界的基本形状。根据相变边界的基本形状，进行丹参酮IIA微乳药物载体的实验，改变输入参数(油相、乳化剂的质量百分比)，利用二分法来搜索相变边界，以降低试验次数，得到丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的数据。

三、接下来把标准尖点突变模型和丹参酮IIA微乳药物载体进行结合。根据所确定的标准突变模型类别，并利用实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变临界点的变化曲线，构造出丹参酮IIA微乳O/W型微乳和W/O型微乳相态相互转变的临界判据。研究这一问题通常有两种方法。一种是解析的方法，通过应用精确的数学方程来解析推导，目前这种方法应用还比较困难。另一种是基于实验数据的方法，这种基于数据的方法对于研究难以解析分析的系统是比较有效的，已形成一些一般性的方法。对于丹参酮IIA微乳药物载体O/W型微乳和W/O型微乳相变过程而言，基于数据进行建模是比较合适的，并且由于标准突变模型能够提供理论指导，借助它来进行分析不需要太多的数据。具体过程如下：

首先，尖点模型的标准形式为：

${8u}_1^3+{27u}_2^2=0---\left(1\right)$

其中u₁、u₂为模型参数。

其次，构造O/W型微乳和W/O型微乳相变边界和标准突变模型(1)之间的映射关系。这个过程分为几个步骤，先把实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界曲线进行轴对称化，该过程利用径向基神经网络来实现：

$\left\{(v_1,v_2)\right|\begin{array}{c}{v}_1={\mathrm{\Φ}}_1\\ v2=\mathrm{NNRBF}({\mathrm{\Φ}}_1,{\mathrm{\Φ}}_2)\end{array}\}---\left(5\right)$

其中Φ₁为油相质量百分比，Φ₂为乳化剂质量百分比，NNRBF为径向基函数，它的输入层是(Φ_1k，Φ_2k)，隐含层是h_k，输出层是ξ_k，权函数为W⁽¹⁾和W⁽²⁾，则得到：

$\left\{\begin{array}{c}{h}_k=h_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(1\right)}\·({\mathrm{\Φ}}_{1k},{\mathrm{\Φ}}_{2k})]\\ {\mathrm{\ξ}}_k={\mathrm{\ξ}}_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(2\right)}\·h_k]\end{array}\right.---\left(6\right)$

通过训练权函数，优化最小二乘指标：

$\mathrm{\Γ}={\left|\right|e_k\left|\right|}^2=\underset{k}{\mathrm{\Σ}}{|{\mathrm{\ξ}}_k-{\widetilde{\mathrm{\ξ}}}_k|}^2---\left(7\right)$

然后，利用得到两条轴对称化的曲线，然后再进行坐标变换：

$\left\{\begin{array}{c}{z}_1=l_1{v}_1+l_2{v}_2-\mathrm{\ω}\\ z_2=m_1{v}_1+m_2{v}_2-\mathrm{\υ}\end{array}\right.---\left(8\right)$

得到两条过原点的轴对称的直线。

最后一步是构造解析关系：

$\left\{\begin{array}{c}{u}_1=-\sqrt[3]{\frac{1}{8}{z}_2^2}\\ u_2=\sqrt{\frac{2}{27}K}{z}_1\end{array}\right.---\left(9\right)$

其中K是经过对称化和坐标变换后的两过原点的直线的斜率的绝对值；下角标k表示第k次实验，j表示隐含层的节点数；权函数为W⁽¹⁾和W⁽²⁾为本领域的公知常识，属于现有技术范畴；

根据上述方法得到的丹参酮IIA微乳O/W型微乳和W/O型微乳相变边界为：

2K(l₁v₁+l₂v₂-ω)²-(m₁v₁+m₂v₂-υ)²＝0  (10)

本发明以突变理论为基础，基于理论和实验相结合的方法来确定丹参酮IIA微乳相变的边界。利用先验的理论来认识O/W型微乳和W/O型微乳相变的规律，在理论指导下进行实验，避免了实验的盲目性，提高了实验效率。

Claims (1)

1.一种确定丹参酮IIA微乳药物载体相变边界的方法，选定油相质量百分比Φ₁、乳化剂质量百分比Φ₂作为输入参数；

其特征在于：所述方法的具体实现过程为：

步骤一、根据尖点模型的标准形式定性确定O/W型微乳和W/O型微乳相变边界曲线形状；所述曲线是指Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线；

步骤二、根据定性给出的Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线的形状，改变输入参数Φ₁、Φ₂，通过实验找到O/W型微乳和W/O型微乳相变的临界点对应的Φ₁和Φ₂；定量得到Φ₁、Φ₂二者之间函数曲线；

步骤三、利用步骤二实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变临界点的Φ₁、Φ₂曲线，结合所确定的尖点标准突变模型来确定丹参酮IIA微乳药物载体的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界；

其中：确定丹参酮IIA微乳药物载体的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界的具体过程如下：

步骤三(1)、尖点标准突变模型的标准形式为：

${8u}_1^3+{27u}_2^2=0---\left(1\right)$

其中u₁、u₂为模型参数；

步骤三(2)、构造O/W型微乳和W/O型微乳相变边界和标准突变模型(1)之间的映射关系，具体过程如下：先把实验得到的O/W型微乳和W/O型微乳相变边界曲线进行轴对称化，该过程利用径向基神经网络来完成：

$\left\{(v_1,v_2){|}_{v_2=\mathrm{NNRBF}({\mathrm{\Φ}}_1,{\mathrm{\Φ}}_2)}^{v_1={\mathrm{\Φ}}_1}\right\}---\left(5\right)$

其中Φ₁为油相质量百分比，Φ₂为乳化剂质量百分比，NNRBF为径向基函数，它的输入层是(Φ_1k,Φ_2k)，隐含层是h_k，输出层是ξ_k，权函数为w⁽¹⁾和w⁽²⁾，则得到：

$\left\{\begin{array}{c}{h}_k=h_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(1\right)}\·({\mathrm{\Φ}}_{1k},{\mathrm{\Φ}}_{2k})]\\ {\mathrm{\ξ}}_k={\mathrm{\ξ}}_k[\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{w}_{\mathrm{jk}}^{\left(2\right)}\·h_k]\end{array}\right.---\left(6\right)$

式中，下角标k表示第k次实验，j表示隐含层的节点数；

通过训练权函数，优化最小二乘指标：

$\mathrm{\Γ}={\left|\right|e_k\left|\right|}^2=\underset{k}{\mathrm{\Σ}}{|{\mathrm{\ξ}}_k-{\widetilde{\mathrm{\ξ}}}_k|}^2---\left(7\right)$

步骤三(3)、利用步骤三(2)实现对称化之后再进行坐标变换：

$\left\{\begin{array}{c}{z}_1=l_1{v}_1+l_2{v}_2-\mathrm{\ω}\\ z_2=m_1{v}_1+m_2{v}_2-\mathrm{\υ}\end{array}\right.---\left(8\right)$

得到两条轴对称的直线；其中，l₁、l₂、m₁、m₂、ω、υ均为待定系数；

步骤三(4)、构造解析关系：

$\left\{\begin{array}{c}{u}_1=-\sqrt[3]{\frac{1}{8}{z}_2^2}\\ u_2=\sqrt{\frac{2}{27}K}{z}_1\end{array}\right.---\left(9\right)$

其中K是经过对称化和坐标变换后的直线的斜率的绝对值；

步骤三(5)、最后得到的丹参酮IIA微乳O/W型微乳和W/O型微乳相变边界为：

2K(l₁v₁+l₂v₂-ω)²-(m₁v₁+m₂v₂-υ)²＝0   (10)。