CN105717067B - 三七定量提取的自动控制系统及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三七定量提取的自动控制系统及方法，所述自动控制系统，包括上位机，与所述上位机相连接的下位机，与所述下位机相连接的中药提取装置，与所述下位机和所述中药提取装置相连接的在线检测装置。本发明三七定量提取的自动控制系统及方法，运用历史生产数据库及提取动力学模型，通过调整三七提取过程工艺参数，实现“定量提取”，可以用于指导生产。与传统的“定时提取”相比，本发明可提高三七制剂质量一致性，有利于提取过程节能减耗，提高经济效益，可在血塞通(冻干)等三七制剂的生产过程中推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及中药提取领域，具体涉及三七定量提取的自动控制系统及方法。
背景技术
三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的干燥根和根茎，具有散瘀止血，消肿定痛的功效，是一种重要的常见中药，在中国已有上百年的使用历史。其中，三七的皂苷类成分被认为是其中药药效物质。以三七总皂苷为原料的中药注射制剂，如血塞通(冻干)等，是中药注射剂界的“重磅炸弹”。三七单体皂苷成分大多为达玛烷型(dammarane)四环三萜皂苷，可分为两大类，分别是20(S)-原人参二醇型[20(S)-protopanaxadiol]和20(S)-原人参三醇型[20(S)-protopanaxatriol]。其中三七皂苷R1，人参皂苷Rg1，人参皂苷Re，人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd是三七中主要的皂苷类成分，被证明是三七及其制剂抗心肌缺血的主要药效物质，是三七及其制剂质量控制的指标成分。
目前，三七类中药制剂的生产过程较为粗放，几乎没有过程质量监控。制药企业大多采用不同批次三七药材进行混合来提高产品质量的一致性。但是不同批次的三七药材质量波动较大，并导致提取中间体的质量波动。对三七药材质量进行控制相对困难。提取过程是三七类中药制剂制药过程的首要环节，影响着后续工艺及终产品的质量。
目前，大多数中药提取工艺研究工作着眼于提高提取得率，而较少关注如何保证提取物质量的一致性及提取过程节能减耗。要提高终产品批次间一致性，首先要保证三七提取中间体的批次间一致性。三七药材定量提取的实现将大大提高三七提取中间体的批次间一致性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三七定量提取的自动控制系统及方法。
本发明技术方案如下：
一种三七定量提取的自动控制系统，包括
上位机，
与所述上位机相连接的下位机，
与所述下位机相连接的中药提取装置，
与所述下位机和所述中药提取装置相连接的在线检测装置。
优选地，所述上位机为工控机或服务器。
优选地，所述上位机与所述下位机通过有线通信网络或无线通信网络连接。
优选地，所述下位机为可编程逻辑控制器或计算机。
优选地，所述下位机与所述中药提取装置通过有线通信网络或无线通信网络连接。
优选地，所述在线检测装置与所述下位机和所述中药提取装置通过有线通信网络或无线通信网络连接。
优选地，所述下位机与所述中药提取装置的泵、阀、电机、开关和在线检测装置连接。
优选地，所述上位机还与打印机连接。
优选地，所述上位机通过internet网络与远程计算机连接。
优选地，所述上位机与警报器连接。
优选地，所述中药提取装置包括中药工业提取罐、多功能提取罐等中药提取装置。
优选地，所述在线检测装置包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。
所述上位机实现整个工艺流程的设备运行状态的实时监控，除了提供一般的数据存储功能、数据查询功能、流程图显示功能、曲线跟踪功能、系统安全等功能外，还装载有三七药材提取历史生产数据库，可根据所输入的三七药材的初始物料属性从其历史生产数据库中检索历史案例，选取与所输入的三七药材初始物料属性相匹配的提取工艺参数，输出到所述下位机，通过所述下位机控制中药提取装置按所述提取工艺参数进行提取。当无历史案例可循时，则所述上位机根据由历史生产数据库建立的提取动力学模型选取提取工艺参数。
所述下位机主要完成数据采集，计算和逻辑运算，执行模糊自适应PID(FAPID)闭环控制输出，对工艺要求的设备系统进行控制，能够根据实时处理情况和要求，控制设备的启停和时序的安排，达到设备的最优化调度，节约投放量，提高三七药材的提取效率，保证处理的效果。
所述在线检测装置实时检测所述中药提取装置中提取液的三七总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，该信息通过所述下位机实时反馈到所述上位机；当上位机判断提取液中三七总皂苷的浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度达到预定值后，向所述下位机发出指令，进而控制所述中药提取装置结束提取，从而实现定量提取。
与现有技术相比，本发明提供的三七定量提取的自动控制系统，不仅可以对三七药材的提取过程的进行自动监控，适应中药现代化大工业生产的需求，还可以在三七制剂提取工艺过程中进行预测控制，实现三七药材的“定量提取”，大大提高了三七提取中间体的批次间一致性，有利于提取过程节能减耗，提高经济效益。
本发明还提供一种三七定量提取的自动控制方法，包括以下步骤：
1)将三七药材的初始物料属性输入上位机；
2)所述上位机从其历史生产数据库中检索历史案例，选取与所输入的三七药材初始物料属性相匹配的提取工艺参数；
如果无历史案例可循，则所述上位机根据由历史生产数据库建立的提取动力学模型选取提取工艺参数；
3)下位机接收来自所述上位机的提取工艺参数信息，并控制中药提取装置按所述提取工艺参数进行提取；
4)在线检测装置实时检测所述中药提取装置中提取液的三七总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，该信息通过所述下位机实时反馈到所述上位机；
5)当上位机判断提取液中三七总皂苷的浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度达到预定值后，向所述下位机发出指令，进而控制所述中药提取装置结束提取，从而实现定量提取。
优选地，所述初始物料属性包括三七药材总皂苷含量、三七药材颗粒粒径等。
优选地，所述提取工艺参数包括提取溶媒倍量、提取溶媒比例、提取时间、提取温度等。
所述无历史案例可循是指历史生产数据库中没有与所输入的三七药材初始物料属性相匹配的提取工艺参数。
优选地，所述提取动力学模型通过BP神经网络建立，采用经典的3层结构组织，输入层由6个输入变量组成，分别对应三七药材总皂苷含量、三七药材颗粒粒径、提取溶媒倍量、提取溶媒比例、提取时间、提取温度；输出层为提取液总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度；隐含侧神经元传递函数为logsig，输出层神经元的传递函数为线性函数purclin。
优选地，所述BP神经网络的隐含层节点数目首先可以根据经验公式进行估计，然后在估计值范围内用试差法进行优选。
优选地，采用经验公式进行估计隐含层节点数目，其中n为输入层数目，m为输出层数目，a为常数，且a∈[2,10]。
优选地，所述BP神经网络结构为6-12-1，网络权值和阈值由PSO-交叉验证算法优化所得。
优选地，本发明所述提取工艺参数符合GMP规范。
优选地，根据所述提取动力学模型选取提取的工艺参数为在符合GMP规范的工艺参数空间内寻找的满足提取液质量要求的工艺参数空间中经济性最优解。
优选地，上述自动控制方法中所述在线检测装置包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。
本发明还包括上述三七定量提取的自动控制系统或方法在三七制剂生产过程中的应用。
本发明所述三七制剂包括血塞通(冻干)、血塞通胶囊、血栓通注射剂、血栓通胶囊等。
本发明三七定量提取的自动控制系统及方法，运用历史生产数据库及提取动力学模型，通过调整三七提取过程工艺参数，实现“定量提取”，可以用于指导生产。与传统的“定时提取”相比，本发明可提高血三七制剂质量一致性，有利于提取过程节能减耗，提高经济效益，可在血塞通(冻干)等三七制剂的生产过程中推广使用。
附图说明
图1为本发明三七定量提取的自动控制系统示意图。
图1中：1、上位机；2、下位机；3、中药提取装置；4、在线检测装置。
图2为实施例2定量提取提取时间调整示意图。
图3为实施例3粒子群算法优化过程图。
图4为实施例3神经网络拓扑结构图。
图5为实施例3网络模型训练结果图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
三七定量提取的自动控制系统，如图1所示，包括
上位机1，
与所述上位机相连接的下位机2，
与所述下位机相连接的中药提取装置3，
与所述下位机和所述中药提取装置相连接的在线检测装置4。
进一步地，所述上位机1为工控机或服务器。
进一步地，所述上位机1与所述下位机2通过有线通信网络或无线通信网络连接。
进一步地，所述下位机2为可编程逻辑控制器或计算机。
进一步地，所述下位机2与所述中药提取装置3通过有线通信网络或无线通信网络连接。
进一步地，所述在线检测装置4与所述下位机2和所述中药提取装置3通过有线通信网络或无线通信网络连接。
进一步地，所述下位机2与所述中药提取装置的泵、阀、电机、开关和在线检测装置连接。
进一步地，所述上位机1还与打印机连接。
进一步地，所述上位机1通过internet网络与远程计算机连接。
进一步地，所述上位机1与警报器连接。
进一步地，所述中药提取装置3包括工业提取罐等中药提取装置。
进一步地，所述在线检测装置4包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。
上述三七定量提取的自动控制系统的工作过程包括：
将三七药材的初始物料属性输入上位机1；所述上位机1从其历史生产数据库中检索历史案例，选取与所输入的三七药材初始物料属性相匹配的提取工艺参数；如果无历史案例可循，则所述上位机1根据由历史生产数据库建立的提取动力学模型选取提取工艺参数；下位机2接收来自所述上位机1的提取工艺参数信息，并控制中药提取装置3按所述提取工艺参数进行提取；在线检测装置4实时检测所述中药提取装置3中提取液的三七总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，该信息通过所述下位机2实时反馈到所述上位机1；当上位机1判断提取液中三七总皂苷的浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，达到预定值后，向所述下位机2发出指令，进而控制所述中药提取装置3结束提取，从而实现定量提取。
实施例2
三七定量提取的自动控制方法，包括以下步骤：
1)将三七药材的初始物料属性输入上位机；
三批投料用三七药材经检测总皂苷含量分别为72.15,48.33,36.03mg/g，颗粒粒径为4～6目。
2)所述上位机从其历史生产数据库中检索历史案例，发现无历史案例可循，上位机根据由历史生产数据库建立的提取动力学模型选取提取工艺参数；
具体选取过程如下：
三批三七药材，固定溶媒比例为70％乙醇，提取温度固定为80℃，溶媒倍量均为8倍。提取液质量需要到达的要求为提取液中总皂苷浓度控制在9mg/mL。根据建立的提取动力学模型，计算得到满足提取液质量要求的提取时间分别为28,61,292分钟，以使提取液浓度满足质量要求。
3)下位机接收来自所述上位机的提取工艺参数信息，并控制中药提取装置按所述提取工艺参数进行提取；
4)在线检测装置实时检测所述中药提取装置中提取液的三七总皂苷浓度，浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，该信息通过所述下位机实时反馈到所述上位机；
5)当上位机判断提取液中三七总皂苷的浓度，浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的浓度，达到预定值后，向所述下位机发出指令，进而控制所述中药提取装置结束提取，从而实现定量提取。
倘若按照“定时提取”方法进行提取，条件为8倍量的70％乙醇回流提取5小时。最终的提取液浓度五种总皂苷浓度范围为9.04mg/mL至19.43mg/mL。
假设预期要求五种总皂苷浓度和为9mg/mL，根据神经网络动力学模型计算出达到预期浓度时3批药材的提取时间分别为t1，t2和t3。通过提取时间的实时调整，提取液质量波动显著减小，结果见表1和图2。
表1“定量提取”方法与“定时提取”方法结果比较
实施例3三七定量提取动力学模型的建立方法
取6批已知总皂苷含量的三七药材，分别加入相应量的溶剂提取。每隔固定时间，用底部塞有滤纸的吸管取约1.5mL样品，并及时补充等量溶剂。直至达到浸提平衡为止。
样品经微膜过滤后，进HPLC分析。以五种主要皂苷(三七皂苷R1，人参皂苷Rg1、Re、Rb1和Rd)的浓度和作为提取液总皂苷浓度。
实验设计涵盖了不同批次的药材和不同工艺参数，包括了浸提温度(T)、浸提时间(t)、溶媒比例(K)，药材颗粒粒径(r)和液固比(N)。实验设计见表2。
表2实验设计表
通过BP神经网络建立提取动力学模型，BP神经网络采用经典的3层结构组织。输入层由6个输入变量组成，分别对应药材皂苷含量、提取温度、溶媒倍量、溶媒比例、颗粒粒径和提取时间。输出层只有一个输出变量，即总皂苷浓度。隐含侧神经元传递函数为logsig，输出层神经元的传递函数为线性函数purclin。
网络初始权值和阈值通过粒子群算法进行优化。粒子群算法参数如下：c1和c2皆为1.49445，进化次数100，种群规模50，速度范围[-1,1]。适应度函数为10折交叉验证均方根误差。图3为隐含层数目为12时，PSO算法优化网络权值和阈值的过程图。
神经网络的隐含层节点数目首先可以根据经验公式进行估计，然后在估计值范围内用试差法进行优选。
本节采用经验公式进行估计，其中n为输入层数目，m为输出层数目，a为常数，且a∈[2,10]。在此基础上，分别比较了隐含层数目从4至10的神经网络结构。由表3可知，当隐含层节点数目为12时，交叉验证均方根误差最小，因此确定隐含层节点数目为12。
表3不同隐含层数目的网络模型交叉验证结果
最终选定网络结构为包括12个节点的隐含层，网络拓扑结构如图4所示。
图4中，Input表示输入参数(此处为对应药材皂苷含量、提取温度、溶媒倍量、溶媒比例、颗粒粒径和提取时间)；output表示输出参数(此处为对应提取液中五种主要皂苷(R1，Rg1，Re，Rb1，Rd)的浓度)；Hidden Layer为隐含层，此处为包括12个节点的隐含层；Output Layer为输出层。
根据前述优化结果，神经网络结构确定为6-12-1，网络权值和阈值由PSO-交叉验证算法优化所得。
将271份样品集按照70％，15％和15％的比例划分为训练集(train)、验证集(validation)和测试集(test)训练网络，训练参数设置如下：学习步数为1000；学习率为0.1，学习算法为Levenberg-Marquardt。
训练结果如图5所示，训练集、验证集和测试集相关系数(R)均达到0.99以上，拟合效果好。图5中，Training表示训练集，Validation表示验证集，Test表示测试集，All表示所有样品，R表示相关系数，横坐标表示标准化后的实测值，纵坐标表示标准化后的预测值，Data表示数据点，Fit表示回归线，Y＝T表示示意线。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种三七定量提取的自动控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将三七药材的初始物料属性输入上位机；
2)所述上位机从其历史生产数据库中检索历史案例，选取与所输入的三七药材初始物料属性相匹配的提取工艺参数；
如果无历史案例可循，则所述上位机根据由历史生产数据库建立的提取动力学模型选取提取工艺参数；
3)下位机接收来自所述上位机的提取工艺参数信息，并控制中药提取装置按所述提取工艺参数进行提取；
4)在线检测装置实时检测所述中药提取装置中提取液的三七总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的浓度，该信息通过所述下位机实时反馈到所述上位机；
5)当上位机判断提取液中三七总皂苷的浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的浓度达到预定值后，向所述下位机发出指令，进而控制所述中药提取装置结束提取，从而实现定量提取。
2.根据权利要求1所述的自动控制方法，其特征在于，所述初始物料属性包括三七药材总皂苷含量、三七药材颗粒粒径；所述提取工艺参数包括提取溶媒倍量、提取溶媒比例、提取时间、提取温度。
3.根据权利要求1或2所述的自动控制方法，其特征在于，所述提取动力学模型通过BP神经网络建立，采用经典的3层结构组织，输入层由6个输入变量组成，分别对应三七药材总皂苷含量、三七药材颗粒粒径、提取溶媒倍量、提取溶媒比例、提取时间、提取温度；输出层为提取液总皂苷浓度，和/或三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的浓度；隐含层神经元传递函数为logsig，输出层神经元的传递函数为线性函数purclin。
4.根据权利要求3所述的自动控制方法，其特征在于，所述BP神经网络的隐含层节点数目首先根据经验公式进行估计，然后在估计值范围内用试差法进行优选。
5.根据权利要求4所述的自动控制方法，其特征在于，采用经验公式
进行估计隐含层节点数目，其中n为输入层数目，m为输出层数目，a为常数，且a∈[2,10]。
6.根据权利要求3所述的自动控制方法，其特征在于，所述BP神经网络结构为6-12-1，网络权值和阈值由PSO-交叉验证算法优化所得。
7.权利要求1-6任一项所述的自动控制方法在三七制剂生产过程中的应用。
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