CN115472241B - 一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法，属于中医药技术领域。本发明基于定量构‑印关系原理，对归同一经中药成分进行拓扑指数计算，获得均值，并计算各成分的拓扑指数的相似性，通过排序确定成分归经的可能性，从中选取对照品、代表性中药组，并进行指纹图谱测定和总量统计矩参数分析，建立对照品保留时间与相似度的数学关系，获得各成分在相似度位次表中保留时间，并确定对照品、代表药材组指纹图谱总量统计矩一阶矩的位次信息，判断归经概率，确定归经物质基础。本发明解决了中药归经物质判定的难题，对中药现代化有重要的推动作用，适用于中药理论、生产和应用研究各环节，潜在广阔市场前景。

Description

一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成 分簇的归经确定方法
技术领域
本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法。
背景技术
中药归经理论最早见于《黄帝内经》，归，即归属，指药物作用的归属；经，即人体的脏腑经络。归经，即药物作用的定位。就是把药物的作用与人体的脏腑经络密切联系起来，以说明药物作用对机体某部分的选择性。当药物进入人体，其对人体的特定部位有选择性作用，即药物对某些脏腑经络产生明显作用，而对其他脏腑经络的作用很小甚无明显影响。因此，探讨中药成分归经对提高临床疗效，实现靶向治疗具有十分重大的意义。
众所周知，中药归经理论的现代科学阐明是我国中医药领域面临亟待解决的三个重要前沿科学问题“中药复杂体系的作用模式解析”的重要内容之一，举国科研工作者力图找到破解之法。
中药归经理论萌芽于先秦，形成于秦汉，成熟于宋元。直到金元时易水学派的开山祖师张元素，在临床经验的基础上，对脏腑辨证和药物配方进行了详细总结研究，倡导“药物归经”和引经之说，从而正式提出了“归经”这一说法。中药归经是经过长期的临床应用总结出来，用来标明药物的作用部位。归是走向、归属的涵义，有定向、定位的概念，经是指经络，既包括经络，也包括脏腑及脏腑病变证候群，也包括人体的某个部位、疾病的某个阶段等，但其共同点是药物对人体特定部位有识别的选择性作用。在古代，凭借机体感观的“味”、“色”及“效”来对中药结构进行粗分类。经长期的临床积累与经验总结遂形成了以“味”为单位的中药有效群特征的作用规律，亦中药归经理论。
目前中药成药归经的研究主要有以下几种：(1)分析中药有效成分的体内分布：采用整体放射自显影，光、电镜放射自显影，液闪测定和图像分析仪等先进技术，测定中药有效成分在体内的分布情况，根据中药有效成分在各脏器的分布情况来确定该中药成分与经络脏腑的归属关系。这只能证明药物对某一脏器的富集而非真实作用；(2)分析中药中微量元素在体内的分布：这种研究方法仅适用有效成分群是微量元素的中药，其思路与局限于中药有效成分的体内分布相同。(3)群子参数法：对生命体内的动力学元素，亦Mg2+、Na+、K+、Ca2+、V2+、Mn2+、Cr3+、Ti2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、 Zn2+、Sm3+等有益于生命体活动的元素应用群子统计力学计算方法，得到人体各器官组织及中药生命动力元素分布的群子参数，对比找出两者之间的关系而判断归哪经，这种方法同样较适用以微量元素为有效成分群的中药，不能无限放大到其它的以天然产物为有效成分群的中药。(4)分析体内环核苷酸的影响：这种方法适合于作用靶点与 cAMP、cGMP相关的中药有效成分群，其思路与受体效应相似，但不能作为中药归经的通用研究方法。(5)分析作用受体效应：由于实体的受体靶点比抽象的经络脏腑易于实验，因此本法也易为大家采用，但采用本法所获得的实验结果不能证明中药有效成分群归什么经，而是归什么受体。然如果建立了经络脏腑与受体的归属关系，这种方法将会转变成中药归经研究的具体方法；(6)分析中药药理效应：中药归经本身定义就是几千年临床作用的归纳总结，与药效直接相关。采用中药药理效应来判断中药归经最为大家接受。
综观以上各种思路、研究和实验方法，可知目前中药归经机制研究的不足：1)没有明确提出中药归经的物质基础，并进行解释，只将“味”、“色”、“效”、有效成分或微量元素等较为笼统的概念上升到药物作用特点；2)研究时多将经络、脏腑与中药的整体关系割列，只从某个侧面进行研究；3)囿于经络脏腑物质基础不明，难能建立一套适用于中药归经的药理学评价方法。
有鉴于上述情况，随着中药成分群与经络脏腑超分子“印迹模板”关系的建立，中医经络脏腑的本质规律与“印迹模板”特征、组成及分布，也会自然清楚；中医的证，亦经络脏腑病变后的“印迹模板”特征、组成及分布规律也能进行研究；中药成分簇“印迹模板”对经络脏腑的选择性作用可按主客体超分子“印迹模板”的印迹作用进行研究。
发明人经过近十年的中医药超分子化学研究，发现中药与人体都是自然界巨复生物超分子体，各级分子按“印迹模板”有序产生“气析”作用。超分子“印迹模板”是“在空间结构和结合位点上能完全匹配的模板物”，对药物成分来说既是其分子结构的空间活性结构，也可以说是活性原子团的空间排列点阵，具有相似的“印迹模板”就有相似的体内分布特点和药性药效作用。若能从中药成分簇“印迹模板”印迹性入手，将中药成分簇体内印迹用体外色谱印迹表征就易解决中药归经的复杂物质基础研究难题。
发明内容
为了攻克中药成分簇归经的难题，本发明提供了一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法，包括如下步骤：
(1)选择归同经的中药，获取每个中药的化学成分及化学成分结构信息，对所述化学成分进行分类，得到每个中药的化学成分类组，统计每个化学成分类组中所含化学成分的数量；
(2)计算化学成分的化学结构拓扑指数、化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数；
(3)比较化学成分的化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，排序得到化学成分的归经位次，根据归经位次选择对照品；
比较化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，获得化学成分类组的平均化学结构拓扑指数接近归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的化学成分类组次序，根据化学成分类组次序和对照品中化学成分的归类确定代表性中药组；
(4)对对照品进行指纹图谱测定，建立对照品的保留时间与化学结构拓扑指数的数学关系，依据所述数学关系获得化学成分的位次、相似度与保留时间的对应关系，得到位次信息表；
(5)根据对照品的药材成分峰面积计算对照品的总量统计矩参数；提取代表性中药组成分并进行指纹图谱测定，计算代表性中药组成分的总量统计矩参数；
(6)根据化学成分的化学结构拓扑指数与总体平均化学结构拓扑指数相似度、与保留时间的数学关系、化学成分的位次关系，确定对照品、代表性中药组成分的位次和相似度，判断对照品和代表性中药组作为归同经中药的物质基础的可行性。
优选的，所述化学成分结构信息包括化学结构示意图和CAS号，MOL ID和分子量。
优选的，所述化学成分类组是按中药化学划分的成分类型，包括生物碱类、醌类、苯丙素类、黄酮类及其苷类、萜类、甾体及其苷类、有机酸及其酯类、鞣质类、糖苷类、蒽醌类和其他类。
优选的，所述的成分结构拓扑指数是可用于表征任何主客体分子结构的拓扑指数，包括Wiener、Hosoya、Randic分子指数量化指数。
优选的，所述化学成分的化学结构拓扑指数是指分子连接性指数。
优选的，所述根据归经位次确定对照品的方法为：选择归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品，若难以获取，则选择与对照品所属类组相似度高的化学成分类组，将相似度高的化学成分类组中的化学成分与归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数进行比较，得到归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品。
优选的，所述确定代表性中药组的方法为：确定对照品中化学成分所属的中药归经类别，选择具相同归经的中药作为代表性中药，或含相似度高的化学成分类组的中药作为代表性中药，两类代表性中药组成代表性中药组。
优选的，所述相似度计算采用夹角余弦法、总量统计矩法、相关系数法、欧氏距离法或模糊尖T-分布法进行计算。
本发明基于定量构-印关系原理，对归同一经的中药进行化学结构拓扑指数计算，获得均值，并与中药中各化学成分的化学结构拓扑指数比较，计算相似性，排序确定成分归经的可能性大小，从中选取代表性成分作为对照品、选取代表性中药组成代表性中药组，并进行指纹图谱测定，获得总量统计矩参数，建立对照品保留时间与相似度的印构关系式，构建中药归经成分簇结构拓扑指数相似度、位次与保留时间的对照表，可比较对照品、代表中药指纹图谱总量统计一阶矩所对应印构作用的相似性，判断对照品成分、代表性中药能表征归经成分结构的概率，从而确定归经物质基础。本发明解决了中药归经物质判定的难题，对中药现代化有重要的推动作用，适用于中药理论、生产和应用研究各环节，潜在广阔的市场前景。
中药和人体为生物巨复超分子体是指在自然界的生物进化过程中，生命体通过生物超分子化学，逐级按超分子“印迹模板”合成超分子体，中药成分客体与人体经络脏腑主体按“印迹模板”产生“气析”作用产生中药药性和药效，并呈现出脏腑的选择性，体现出中药归经现象，因此中药归经是自然生物界按“印迹模板”自主作用在对人体治疗疾病中的体现出的普遍现象，已被临床大量医疗实践所记录，据文献可查，可用“印迹模板”的印迹性测定实验进行研究解决。
中药成分吸收入血与组织器官主体分子的孔穴通道产生生物超分子印迹作用，体现出共“印迹模板”特征“气析”作用，宏观上表现出中医的经络脏象，产生理、法、方、药基础理论，具有与之相同或相似的“印迹模板”中药分子便构成了中药有效成分；中药有效成分与经络脏腑的印迹作用便形成了中药药性理论和功效，其中选择性印迹作用便体现中药归经特征。这一体内印迹作用特征可转移到体外的色谱印迹进行研究。
中药成分在进行体外色谱印迹时，表现为某个分子的某一个基团“印迹模板”随机与色谱固定相进行结合-迁移-解结合-再结合-再迁移等印迹作用，最终综合印迹特征以保留时间的形式体现出来，因此对成分簇的保留时间综合分析可获得成分簇的印迹性综合信息，大量实验表明，成分簇在色谱学上的印迹行为与体内中药归经的印迹行为呈现“构-印”关系，因此用体外的色谱学印迹性可以对比分析不同成分簇的印迹性，从而推导出体内归经的印迹行为差异。
中药成分簇是原药材成分簇“印迹模板”聚集体，体现出对人体经络脏腑选择作用的综合结果，这种综合结果可以通过特定归经属性中药大样本成分簇的拓扑学指数进行表征和计算获得，中药成分簇按生物超分子“印迹模板”修饰而成，呈现同母核群生特征，同一“印迹模板”成分簇，其药性药效相近，结构拓扑指数相近，进行人体后会按“印迹模板”选择性地作用于经络脏腑，呈现出归经，中药归经本质上是生物超分子按“印迹模板”自主作用结果，其两者关联的“印迹模板”结构特征起决定性作用。
“印迹模板”是指主客相互作用的有效原子基团的空间点阵结构，是主客体自主结合的作用规则，这种“印迹模板”可用分子结构拓扑指数表征。归经中药成分簇的平均分子结构拓扑指数表征了归经中药成分簇“印迹模板”特征，表征了经络脏腑与归经成分簇“印迹模板”互相对应的关系，比较其它成分与之相似性就能预测其它成分归经的可能性。
在成分结构拓扑指数比较的基础上，取对照品、归经代表性中药进行指纹图谱印迹性实验比较，确定归经成分的结构“印迹模板”特征。
附图说明
图1为实施例1中归肺经生物碱类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图2为实施例1中归肺经醌类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图3为实施例1中归肺经苯丙素类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图4为实施例1中归肺经黄酮类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图5为实施例1中归肺经甾体类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图6为实施例1中归肺经萜类类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图7为实施例1中归肺经有机酸类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图8为实施例1中归肺经其他类1～8阶平均分子连接性指数分布；
图9为实施例1中归肺经中药总体1～8阶平均分子连接性指数分布；
图10为实施例1中四味含黄酮类成分归肺中药的总体平均分子连接性指数；
图11为实施例1中四味含黄酮类成分归肺经中药、对照品和溶剂空白组的HPLC 指纹图谱，S1:溶剂空白、S2:绿原酸、S3:表儿茶素、S4:金丝桃苷、S5:芦丁、S6：异槲皮苷、S7:槲皮苷、S8:野鸢尾苷、S9:桑白皮、S10:射干、S11:鱼腥草、S12:金荞麦；
图12为实施例2中归肺与大肠经中药化学成分簇的总体平均分子连接性指数；
图13实施例2中六个对照品、溶剂空白及九味归肺与大肠经中药的HPLC指纹图谱，S1:溶剂空白、S2:芦丁、S3:山柰苷、S4:山奈酚-3-O-芸香糖苷、S5:大黄素-1-O-葡萄糖苷、S6：大黄酚葡萄糖苷、S7：大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、S8:番泻叶、S9:诃子、S10:金沸草、S11：皂荚、S12：紫苏子、S13:苦杏仁、S14:罗汉果、S15:胖大海、 S16：石榴皮。
具体实施方式
本发明提供了一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法，包括如下步骤：
(1)选择归同经的中药，获取每个中药的化学成分及化学成分结构信息，对所述化学成分进行分类，得到每个中药的化学成分类组，统计每个化学成分类组中所含化学成分的数量；
(2)计算化学成分的化学结构拓扑指数、化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数；
(3)比较化学成分的化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，排序得到化学成分的归经位次，根据归经位次选择对照品；
比较化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，获得化学成分类组的平均化学结构拓扑指数接近归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的化学成分类组次序，根据化学成分类组次序和对照品中化学成分的归类确定代表性中药组；
(4)对对照品进行指纹图谱测定，建立对照品的保留时间与化学结构拓扑指数的数学关系，依据所述数学关系获得化学成分的位次、相似度与保留时间的对应关系，得到位次信息表；
(5)根据对照品的药材成分峰面积计算对照品的总量统计矩参数；提取代表性中药组成分并进行指纹图谱测定，计算代表性中药组成分的总量统计矩参数；
(6)根据化学成分的化学结构拓扑指数与总体平均化学结构拓扑指数相似度、与保留时间的数学关系、化学成分的位次关系，确定对照品、代表性中药组成分的位次和相似度，判断对照品和代表性中药组作为归同经中药的物质基础的可行性。
本发明选择选择归同经的中药，获取每个中药的化学成分及化学成分结构信息，对所述化学成分进行分类，得到每个中药的化学成分类组，统计每个化学成分类组中所含化学成分的数量。
在本发明中，所述归同经的中药是根据现有技术的记载确定收集的。例如，苍耳子、鱼腥草、金荞麦、射干、马勃、芥子、白前、前胡、桔梗、百部、紫菀、款冬花、桑白皮是归肺经药的中药，番泻叶、罗汉果、紫苏子、马兜铃、胖大海、苦杏仁、皂荚、金沸草、诃子、石榴皮、松仁是归肺与大肠经的中药。这些根据现有文献的记载可查。
在本发明中，所述化学成分结构信息包括化学成分的化学结构示意图和CAS号，MOL ID(分子结构身份证号)和分子量。
在本发明中，所述化学成分类组优选包括生物碱类、醌类、苯丙素类、黄酮类及其苷类、萜类、甾体及其苷类、有机酸及其酯类、鞣质类、糖苷类、蒽醌类、其他类等按中药化学分类的成分类型，但不限于以上类别。
根据归同经中药的化学成分结构信息和每个化学成分类组中所含化学成分的数量统计结果，计算化学成分的化学结构拓扑指数。并依据化学成分的化学结构拓扑指数计算化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数。
在本发明中，所述化学结构拓扑指数优选为Wiener、Hosoya、Randic等分子指数量化指数，进一步优选为分子连接性指数。
所述化学成分的分子连接指数采用下述公式(1)～(2)计算。
Figure SMS_1
式中mXt为m阶的简单分子连接性指数；t代表子图类型；δi为原子i的非原子点价，即与原子i相连接的其它非氢原子数目；Nm为阶数为m的t类型子图的数目。
和
Figure SMS_2
式中mXt υ为m阶分子连接性指数；υ代表价；δt υ为i原子的原子点价。
通过计算分子连接性指数可获得零级子图、一、二级子图；三、四、五、┅、多级路径子图；三、四、五、┅、多级簇子图；四、五、┅、多级路径簇子图；三、四、五、┅、多级环子图等各种形式的分子连接性指数，以此数据为元素构建数据信息集向量，表征任一成分“印迹模板”的拓扑特征。随着阶数m的增高，mXt表达的结构信息能力亦增强，可获得m×t的矩阵数据信息集向量。本实验按式(1)或(2)计算阶数 Nm为0～8阶，类型子图t为4，可获得36个简单或点价分子连接性指数数据信息单元集的矩阵向量。两者联合可获得72个分子连接性指数数据信息单元集的矩阵向量。可根据实验需要选择式(1)、式(2)单独的矩阵向量或两式联合的矩阵向量。本发明的实施例中采用两式联合构成矩阵向量进行相似度计算。
计算得到各化学成分的分子连接性指数后，利用各成分簇的分子连接性指数的均值构成均值集向量，可表征归经中药成分类组和总体平均的化学结构属性和“印迹模板”特征。
所述化学成分类组的平均分子连接指数和归同经中药的总体平均分子连接指数按照分子连接性指数构成数据信息集向量的矩阵加减法进行计算获得。
本发明比较化学成分的化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，排序得到化学成分的归经位次，根据归经位次选择对照品。
比较化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，获得化学成分类组的平均化学结构拓扑指数接近归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的化学成分类组次序，根据化学成分类组次序和对照品中化学成分的归类确定代表性中药组。
在本发明中，按相似度大小排序确定各成分簇归经概率大小，排序越靠前，成分簇越接近经络脏脏“印迹模板”的特征，结合统计学一般原则和作为对照品的数量具体要求，可取一定数量的成分簇作为对照品进行体外印迹实验。
在本发明中，比较化学成分类组的平均分子连接指数和归同经中药的总体平均分子连接指数的相似度方法可采用夹角余弦法、总量统计矩法、相关系数法、欧氏距离法或模糊尖T-分布法进行计算。本发明实施例中采用的是夹角余弦法进行相似度计算。
在本发明中，所述夹角余弦的计算公式为：
Figure SMS_3
式中aij和bij为任意集向量的对应元素。
所述总量统计矩法的计算公式为：
Figure SMS_4
式中
Figure SMS_5
为第一个集向量数值的总量一、二阶矩；/>
Figure SMS_6
为第二个集向量数值的总量一、二阶矩；λ1、λ2表示两集向量总量统计矩正态分布曲线的交点，若一个交点，则λ1为-∞；若没交点，则λ1为-∞和λ2为+∞。
所述相关系数法的计算公式为：
Figure SMS_7
式中xi、yi为n维两集向量的特征数据；值
Figure SMS_8
y为n维两集向量的特征数据值的均数。
所述欧式距离法的计算公式为：
Figure SMS_9
式中xi、yi为n维两集向量的特征数据值。
所述模糊尖T-分布法的计算公式为：
Figure SMS_10
式中N为n维集向量的特征数据值的个数，μ(x)为模糊分布函数。
所述μ(x)的计算公式为：μ(x)＝e-|x-a| (8)
式中x、a分别为n维样本和标准对比集向量的特征数据值。
在本发明中，所述根据归经位次确定对照品的方法为：选择归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品，若难以获取，则选择与对照品所属类组相似度高的化学成分类组，将相似度高的化学成分类组中的化学成分与归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数进行比较，得到归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品。
在本发明中，所述确定代表性中药组的方法为：确定对照品中化学成分所属的中药种属，选择所述中药种属的归同经的中药作为代表性中药，或含相似度高的化学成分类组的中药作为代表性中药，两类代表性中药组成代表性中药组。
归同经中药总体的平均分子连接性指数可以看作一个数据集合的向量进行两两相似度比较，由于分子连接性指数法可用于分子结构与各种理化性质和生物活性的定量关系的研究，可将体内的“构-效”关系转移到体外的“构-印”关系进行研究。
本发明通过对对照品进行指纹图谱测定，建立对照品的保留时间与化学结构拓扑指数的数学关系，依据所述数学关系获得化学成分的位次、相似度与保留时间的对应关系，得到位次信息表。并根据对照品的药材成分峰面积计算对照品的总量统计矩参数；提取代表性中药组成分并进行指纹图谱测定，计算代表性中药组成分的总量统计矩参数。
根据化学成分的化学结构拓扑指数与总体平均化学结构拓扑指数相似度、与保留时间的数学关系、化学成分的位次关系，确定对照品、代表性中药组成分的位次和相似度，判断对照品和代表性中药组作为归同经中药的物质基础的可行性。
在本发明中，中药归经成分对经络脏腑的体内归经印迹转到体外进行色谱印迹实验验证，比较各成分簇在色谱柱上的印迹性行为，用排序确定的对照品进行色谱学测定，建立指纹图谱，分析保留时间与相似度的相关性，确定数学关系，再进行归经中药成分簇指纹图谱测定，获得总量统计矩的印迹性参数，并计算与总量统计矩一阶矩对应的相似度，确定用对照品、代表性中药表征归经的可信性。
在本发明中，所述总量统计矩参数为：
总量零阶矩AUCT为曲线下的n个色谱峰面积总和或色谱峰的总个数，为式(9)。
Figure SMS_11
总量一阶矩MCRTT，亦n个色谱峰的平均保留时间，为式(10)。
Figure SMS_12
总量二阶矩VCRTT，亦n个色谱峰的平均保留时间方差，为式(11)
Figure SMS_13
式(9)～(11)中Ai表示第i峰的峰面积或色谱峰的总个数，λi表示第i峰的保留时间，σi表示第i峰的保留时间标准差，共有n个色谱峰。其中AUCT可用来对中药成分组进行定量分析，表征整体成分的含量变化。MCRTT、VCRTT二参数可用于中药指纹图谱的定性分析，表征成分簇在色谱柱上印迹性和印迹的方差，反映出成分的印迹动态变化规律。
因此，根据归经中药与对照品指纹图谱的总量统计矩参数，主要是总量统计一阶矩，获得归经中药与对照品的总量统计矩一阶矩所对应的相似度、位次，亦归经的可信性。
本发明提供的中药成分簇的归经确定方法，将诸多技术综合运用于中药归经研究，如中医药超分子化学、“印迹模板”拓扑指数表征、相似度计算、色谱学印迹性分析等技术，获得了获得中药归经的“印迹模板”成分簇特征，解决了中药归经研究的“卡脖子”难题。
以本技术进行中药研究获得的产品说明书、包装材料与宣传材料中，除按正常标注要求外，还按拓扑指数计算对比分析和色谱印迹性验证的中药归经研究技术获得的信息，如归经的平均分子连接性指数、成分簇相似度排序、最有可以归某经的化学成分、位次、对照品、经络的“印迹模板”特征等。
运用本方法进行归经中药“印迹模板”成分簇确定所产生的产品，包括体现在“印迹模板”成分簇归经特征的色谱学印迹特性分析的可接受形式，如色谱印迹分析系统、印迹计算软件、印迹色谱柱、印迹试剂和对照品等。其中药产品标明了拓扑指数计算对比分析和色谱印迹性验证等技术等的综合信息，除按中药产品正常要求标明外，还按基于拓扑指数计算对比分析和色谱印迹性验证的中药超分子“印迹模板”归经技术标明了客体成分归经“印迹模板”特征、相似度、对照品、位次、置信度及其与归经相关的药性药效等印迹信息。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：归肺经中药成分与成分簇的“印迹模板”特征分析
从全国中医药行业高等教育教材《中药学》中找到只归肺经的13味中药，包括苍耳子、鱼腥草、金荞麦、射干、马勃、芥子、白前、前胡、桔梗、百部、紫菀、款冬花、桑白皮，探究13味只归肺经药的“印迹模板”特征。
通过以中药名为主题关键词检索西北大学生物信息中心数据库中的TCMSP数据库以及查阅文献，获得13味中药所含的化学成分结构信息(包括化学结构示意图和CAS 号，MOL ID及分子量)。以全国中医药行业高等教育教材《中药化学》为标准，对其进行分类。分为生物碱、醌类、苯丙素类、黄酮类及其苷类、萜类、甾体及其苷、有机酸及其酯类、其他类，共8大类。由于挥发油类等出现次数极少，糖类及其苷类过于普遍，暂不做统计分类。归肺经中药含各类成分种类统计如表1所示。
表1单归肺经中药所含各类成分出现频次统计
Figure SMS_14
Figure SMS_15
利用TCMSP数据库(https://tcmsp-e.com/index.php)、文献和公式(1)、(2)的MCI计算软件完成各成分MCI的计算。
通过EXCEL的合并计算获得归肺经中药化学成分类组的平均分子连接性指数(图1～8)以及归肺经中药的总体平均分子连接性指数(图9)。
计算归肺经中药化学成分类组的平均MCI与归肺经中药的总体平均MCI信息矩阵间的相似度，以归肺经中药的总体平均分子连接性指数为1.000，生物碱类与之的相似度为0.9966，醌类为0.9750，苯丙素类为0.9813，黄酮类为0.9743，甾体类为0.9761，萜类为0.9757，有机酸类为0.8946，其他类为0.9600。可见，各化学成分类组的平均 MCI与归肺经中药总体的平均MCI的相似度对比中，生物碱类的相似度最高，为 0.9966，其次为苯丙素类，醌类、黄酮类、甾体类、萜类在0.97以上。
各成分MCI与归肺经中药的总体平均MCI逐个按夹角余弦相似度(式(3))进行相似度计算。并对计算结果进行排序，找到与归肺经中药的平均分子连接性指数相似度最高的前十位成分，分别为：Sorgomol(其它类)、Glaucoside C(甾类)、5- Deoxystrigol(其它类Neostemonine(生物碱类)、Stemokerrin(生物碱类)、Protostemonine(生物碱类)、Glaucoside H(甾类)、Sinodielides A(萜类)、 Neostemodiol(生物碱类)、Croomine(生物碱类)。可见，单个成分MCI与归肺经中药的MCI的相似度对比中，排前十的成分中生物碱类和萜类是占比最大，两者都是倍半萜和二萜的衍生物，因此可以判断倍半萜、二萜类及生物碱衍生物类为肺经的模板分子，可以作为对照品。其中以索戈莫尔为“印迹模板”代表的中药成分群是研究肺经“印迹模板”最强的探针模板分子。
但排在前10位的生物碱类和萜类的对照品难以获得，要实验验证其能否表征归肺经的“印迹模板”存在困难。结合表1可知，归肺经中药的黄酮类成分最多。因此，对化学成分类组的平均MCI与归肺经中药的总体MCI的相似度对比中相似度较高且数量最多的黄酮类中的255个黄酮类化合物按照与归肺经的中药MCI的相似度进行排序。前十位的化合物分别是：1.桑黄酮D(0.9877)、2.桑黄酮J、3.桑黄酮R、4.桑黄酮V、5. 桑黄酮M、6.桑黄酮Q、7.桑根酮G、8.桑根酮I、9.桑根酮N、桑根酮醇N(0.9829)。可见，相似度排名前十的成分中全部都是桑黄酮，因此，桑是研究肺经“印迹模板”特征的理想中药。因此，选取13位中药中的桑白皮及黄酮含量较多的鱼腥草、金荞麦、射干四味中药，并按照上述方法计算这四味归肺经中药的总体平均分子连接性指数(如图 10)，并与13味归肺经中药的总体平均分子连接性指数进行相似度分析，结果四药的总体平均分子连接性指数与13味归肺经中药的总体平均分子连接性指数的相似度为 0.9952。进一步的，计算四味中药中各类组：四药的生物碱、醌类、苯丙素、黄酮类、甾体、萜类、有机酸、其它成分与13味归肺经中药总体平均分子连接性指数的相似度分别为0.9851、.9751、0.9778、0.9780、0.9608、0.9710、0.8192、0.9788。结果也表明黄酮类成分的相似度较高；且与生物碱成分簇(0.9851)的相似度接近。同时鱼腥草、金荞麦、桑白皮、射干四药指纹图谱与13味归肺经中药指纹图谱总量统计矩相似度为0.8616，且对照品容易获得，可通过建立相似度与保留时间的关系来推断排在前10位成分所对应保留时间，并与含黄酮中药的指纹图谱总量统计矩参数进行比较，从而推知对照品能否表征四味药和原中药成分的归肺经特征。
因此，选择现有容易获得的黄酮类化合物作为对照品。本实施例选择的对照品为：芦丁、绿原酸、槲皮苷、异槲皮苷、金丝桃苷、表儿茶素、野鸢尾苷七种。
用上述对照品对桑白皮、鱼腥草、金荞麦、射干四味中药的代表性进行验证。
所用仪器包括：Acquity UPLC H-Class系统、四元溶剂泵、自动进样装置、在线真空脱气装置、PDA检测器、Empower3色谱工作站、柱温箱(以上均来自美国沃特世公司)，RE-2000A旋转蒸发器(巩义市中天仪器科技有限公司)，SHB-IIIA循环水式多用真空泵(北京市中兴伟业仪器有限公司)，DZTW调温电热套(北京市永光明医疗仪器有限公司)，1000C多功能粉碎机(永康市玖蓝五金制品有限公司)，JCS-31002C电子天平(哈尔滨众汇衡器有限公司)，HH数显恒温水浴锅(金坛市金城国胜实验仪器厂)， SB-5200DTD超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)，DZF-6050型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)。
所用药品及试剂包括：桑白皮、金荞麦、射干及鱼腥草购于湖南福泰中药饮片有限责任公司，均由本校药学院中药鉴定教研室石继连副教授按2020版《中国药典》(一部) 有关项下进行鉴别，均符合规定。绿原酸对照品(批号：B20782)、芦丁对照品(批号：B20771)、槲皮苷对照品(批号：B20526)、异槲皮苷对照品(批号:B21529)、金丝桃苷对照品(批号：B20631)、表儿茶素对照品(批号：B20102)、野鸢尾苷对照品 (批号：B21480)(上海源叶生物科技有限公司，以上纯度均大于98％)，乙腈(色谱纯，美国TEDIA)，磷酸(色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)，甲醇(色谱纯，美国TEDIA)，无水乙醇(分析纯，湖南汇虹试剂有限公司)，自制纯化水。
制备四味黄酮类中药的提取液：
鱼腥草黄酮类成分的提取：称取鱼腥草500g，加入8倍水回流提取2次，每次 0.5h，合并煎液并过滤，滤液减压浓缩至清膏(相当于含生药1.2g/mL)，加入乙醇至含醇量为70％，搅拌均匀静置24h后滤过，滤液减压浓缩并回收乙醇至含生药材5g/mL。
金荞麦黄酮类成分的提取：称取金荞麦粗粉150g，用70％的乙醇回流提取3次。第一次1500mL，回流提取3h；第二、三次加入750mL，回流提取1.5h，过滤并合并煎液，减压回收乙醇至300mL。
桑白皮黄酮类成分的提取：取干燥桑白皮粗粉250g，加入8倍量的80％乙醇，回流提取2次，每次2h，合并提取液，减压浓缩至浓度为0.1g生药/mL。
射干黄酮类成分的提取：取射干粗粉250g，加入8倍量的80％乙醇，回流提取2 次，每次1.5h，合并提取液并滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至一定浓度(0.8g生药 /mL)。
黄酮类成分的纯化：使各总提取液分别在D101大孔吸附树脂(内径5cm，长 25cm)上吸附，用水以2BV/h的流速洗脱至无色后再以相同流速用70％的乙醇洗脱至无色，完全洗脱后合并乙醇洗脱液，浓缩至浸膏。取一定量浸膏加甲醇定容至10mL容量瓶，用0.22μm过滤器滤过，即得各药品黄酮类成分提取物。
以上述提取的四味中药的黄酮类成分的提取物为检测样品，对金荞麦、桑白皮、射干、鱼腥草四味归肺经的中药进行HPLC指纹图谱测定。
HPLC测定条件：色谱柱为Ultimate AQ-C18柱((4.6mm×250mm，5μm)，流动相为0.4％磷酸水溶液(A)-乙腈(B)，两相梯度洗脱，洗脱程序： (0～5min,5％→8％B；5～25min,8％→20％B；25～35min,20％→22％B；35～45min,22％→30％B；45 ～50min,30％→36％B)，体积流量为1.0mL/min，进样量为1μL，检测波长为254nm。结果如图11所示。
再运用中药指纹图谱总量统计矩(相似度)法分析，获得总量零、一阶、二阶矩参数，结果如表2所示。
表2四味归肺经中药的总量统计矩参数
Figure SMS_16
肺经四味中药化合物中的七个对照品分别是芦丁、绿原酸、槲皮苷、异槲皮苷、金丝桃苷、表儿茶素、野鸢尾苷，测定其混合液的HPLC指纹图谱。
对照品溶液的制备：分别取芦丁、绿原酸、槲皮苷、异槲皮苷、金丝桃苷、表儿茶素、野鸢尾苷、射干苷对照品适量，精密称定2mg，置棕色量瓶中，加入甲醇定容至5ml，分别制成0.4mg/ml的对照品溶液，并超声处理5min，过0.22μm有机滤膜进液相色谱仪样品瓶中，进行HPLC指纹图谱测定，测定条件同上。结果如图11，其色谱学参数见表3。
表3七位对照品的HPLC色谱参数及相似度
Figure SMS_17
可见，选择芦丁、绿原酸、槲皮苷、异槲皮苷、金丝桃苷、表儿茶素、野鸢尾苷等七味对照品，其指纹图谱的保留时间对分子连接性指数相似度进行回归得：保留时间＝831.4×相似度-790.3线性方程，两者相关性为0.8614(P<0.05)，说明分子连接性指数能很好预测其印迹行为。
根据该线性关系(数学关系)预测桑黄酮D(0.9877)保留时间为30.86min，桑根酮醇N(0.9829)保留时间为26.85min。其他成分以此类推。
按总量统计矩的加合性计算公式获得七位对照品与四味药材的整体总量统计矩一阶矩为20.00min，这样就建立了归肺经中药成分簇位次、与总成分簇平均分子连接性指数相似度、色谱保留时间的关系(位次信息表)，结果如表4。
表4归肺经中药成分簇“印迹模板”特征、位次与保留时间对照表
Figure SMS_18
Figure SMS_19
表4建立了13味归肺经中药1091个成分的分子连接性指数与总体平均值的相似度、位次与色谱保留时间的关系，据此可进行任何成分归肺经特征的分析方法。
按指纹图谱的总量统计矩法算得的四药的总量一阶矩为24.26min，列位189，能表征整体的98.19％，与野鸢尾苷的印迹归经性相近。而7位对照品的药材峰面积总量一阶矩为20.00min，列位189，能表征整体的97.67％。
随着液质联用仪的普及，各成分定性定量分析方法的建立，再将成分含量与分子连接性指数分析结合，结合色谱学的印迹表征方法，中药归经的研究体系不断完善，成分数目的不断充实，位次顺序的优化调整，整个体外中药归经方法就建立起来了。
实施例2：11味仅归肺与大肠经的成分簇“印迹模板”特征研究
本实施例所用仪器包括：Acquity UPLC H-Class系统、四元溶剂泵、自动进样装置、在线真空脱气装置、PDA检测器、Empower3色谱工作站、柱温箱(以上均来自美国沃特世公司)，RE-2000A旋转蒸发器(巩义市中天仪器科技有限公司)，SHB-IIIA循环水式多用真空泵(北京市中兴伟业仪器有限公司)，DZTW调温电热套(北京市永光明医疗仪器有限公司)，1000C多功能粉碎机(永康市玖蓝五金制品有限公司)，JCS- 31002C电子天平(哈尔滨众汇衡器有限公司)，HH数显恒温水浴锅(金坛市金城国胜实验仪器厂)，SB-5200DTD超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)，DZF- 6050型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)。
本实施例所用药品及试剂：番泻叶、石榴皮、金沸草、诃子、皂荚、罗汉果、胖大海、苦杏仁及紫苏子购于湖南长沙高桥中药材市场，均由本校药学院中药鉴定教研室石继连副教授按2020版《中国药典》(一部)有关项下进行鉴别，均符合规定。芦荟大黄素-8-0-葡萄糖苷(批号DST210417-125)、芦丁(HPLC级，批号DSTDL001701)、二甲基鞣花酸葡萄糖苷(批号DST210420-021)、山柰苷(批号DSTDQ-005101)、山奈酚-3- 0-芸香糖苷(批号DST200619-075)、大黄素-1-0-葡萄糖苷(批号DST210425-072)、大黄酚葡萄糖苷(批号DSTDM000801)、大黄素-8-0-β-D-葡萄糖苷(批号DST201106- 066)(湖南长沙玖弘生物科技有限公司，以上纯度均大于98％)，乙腈(色谱纯，美国 TEDIA)，甲酸(色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)，甲醇(色谱纯，美国 TEDIA)，无水乙醇(分析纯，湖南汇虹试剂有限公司)，自制纯化水。
选择归肺和大肠经的中药：番泻叶、罗汉果、紫苏子、马兜铃、胖大海、苦杏仁、皂荚、金沸草、诃子、石榴皮、松仁。归肺与大肠经中药含各类成分种类分布统计如表 5。包括了萜类、黄酮类、苯丙素类、鞣质类、甾体类、有机酸类、糖苷类、生物碱类、醌类共十类886个成分。
表5归肺与大肠经中药药材及成分分布
Figure SMS_20
Figure SMS_21
利用TCMSP数据库和https://tcmsp-e.com/index.php以及按实施例1的式(1)和(2)MCI计算软件完成各化学成分MCI的计算，再通过EXCEL表格的合并计算获得归肺与大肠经中药成分类组的平均分子连接性指数以及中药的总体平均分子连接性指数 (图12)。将各化学成分的分子连接性指数与归肺和大肠经中药的总体平均分子连接性指数逐个进行相似度计算并且进行排序，寻找与肺与大肠经平均分子连接性指数相似度最高的前十位成分，分别是：Inulicin、α-Gurjunene、Inuviscolide、(R)-(6-methoxy-4-quinolyl)-[(2R,4R,5S)-5-vinylquinuclidin-2-yl]Methanol、(±)-Perillaaldehyde、β-elemene、4-methoxy-acetophenone、inuchinenolide A、inuchinenolide B、1,2,3,7-Tetramethylindole、Inuviscolide。以上述成分的对照品也难获得，同样可采用易得的对照品的分子连接性指数相似度与保留时间的关系来确定归肺和大肠的成分簇间的关系。经过验证选择归肺与大肠经的六个对照品：芦丁、山柰苷、山柰酚-3-芸香糖苷、大黄素- 1-O-葡萄糖苷、大黄酚葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。由于马兜铃药材管控和松仁药材难以购得，成分总数量为92，仅占总数量的10.4％，故可用其它九味药材的指纹图谱实验验证。
番泻叶、石榴皮、金沸草、诃子、皂荚、罗汉果、胖大海、苦杏仁、紫苏子等九药的提取：分别取单味药材约20g加入圆底烧瓶，加8倍量水后连续回流提取2次，每次 1小时，滤过纱网合并2次滤液，趁热抽滤，减压蒸馏浓缩滤液至浸膏，分别加适量 50％甲醇超声处理至完全溶解，定容至生药质量浓度为0.5g/ml，离心15min，取上清液过0.22μm有机滤膜进液相色谱仪样品瓶中，进行HPLC指纹图谱测定。
HPCL测定条件：色谱柱为UltimateAQ-C18柱((4.6mm×250mm，5μm)，流动相为0.4％磷酸水溶液-乙腈，体积流量为1.0mL/min，进样量为1μL，检测波长为 260nm。
结果如图13所示。再运用中药指纹图谱总量统计矩(相似度)法分析，获得总量零、一阶、二阶矩参数，结果见表6所示。
表6九味归肺与大肠经中药的总量统计矩参数
Figure SMS_22
购得归肺与大肠经的六个对照品(芦丁、山柰苷、山柰酚-3-芸香糖苷、大黄素-1-O-葡萄糖苷、大黄酚葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)适量，精密称定1mg，置棕色量瓶中，加50％甲醇定容至5ml，分别制成0.2mg/ml的对照品溶液，并超声处理 5min，过0.22μm有机滤膜进液相色谱仪样品瓶中，进行HPLC指纹图谱测定。测定条件九味中药。
如图13所示。图13中大黄酚葡萄糖苷和大黄素-8-0-β-D-葡萄糖苷重叠，其色谱学参数见表7。其保留时间与分子连接性指数的线性方程为：保留时间＝-1049.1×相似度 +1057.1，相关性为0.8606(P<0.05)，表示归肺与大肠经的成分的“印迹模板”特征性可用HPLC的保留时间测定。
表7六位对照品混合液的HPLC色谱参数及相似度
Figure SMS_23
按总量统计矩的加合性计算公式获得六位对照品的总量一阶矩42.98min；与九味药材的整体总量统计矩一阶矩为27.68min，所建立了归肺与大肠经的中药成分簇名次、与总成分簇平均分子连接性指数相似度、色谱保留时间的关系列如表8。
表8归肺经中药成分簇“印迹模板”特征、位次与保留时间对照表
Figure SMS_24
因此，表8建立了11味归肺经中药886个成分的分子连接性指数与总体平均值的相似度、位次与色谱保留时间的关系，据此可进行任何成分归肺与大肠经特征的分析方法。按指纹峰图谱总量统计矩法算得的九味药的总量一阶矩为27.68min，列位31位，能表征整体的98.47％。而6位对照品的总量一阶矩为42.77min，列位97位，能表征整体的97.03％。由于6位成分的母核分别为蒽醌、黄酮，因此可以蒽醌、黄酮类为“印迹模板”进行分子连接性指数和色谱学构印关系测定来确定归肺与大肠经的中药成分群“印迹模板”特征。
由实施例1、2可知，归肺经黄酮类成分簇保留时间与相似度的回归系数为正，意味着归肺经成分簇“印迹模板”位于比对照品和四方保留时间大的方向，而归肺与大肠经的成分簇的方向相反，位于比对照品和九味药材的保留时间小的方向。
以上实例已从某些角度证明本专利技术所具有对归经中药成分簇的逐次比较性和色谱学的构印关系的预测性，建立了中药归经“印迹模板”的测定方法，显而易见，通过本发明的不同组合和可视化软件表征，归经成分簇数目的不断累积，各种拓扑指数计算方法的不断完善和搭配，微量中药成分定性定量分析方法改进，大数据库建立和人工智能技术引入，可从全方位实现整合成“印迹模板”成分簇来表征中药归经的物质基础单元，实现中医药理论中的中药归经研究的现代化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种基于化学结构拓扑指数比较和色谱学印迹测算的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)选择归同经的中药，获取每个中药的化学成分及化学成分结构信息，对所述化学成分进行分类，得到每个中药的化学成分类组，统计每个化学成分类组中所含化学成分的数量；
(2)计算化学成分的化学结构拓扑指数、化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数；
(3)比较化学成分的化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，排序得到化学成分的归经位次，根据归经位次选择对照品；
比较化学成分类组的平均化学结构拓扑指数和归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的相似度，获得化学成分类组的平均化学结构拓扑指数接近归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数的化学成分类组次序，根据化学成分类组次序和对照品中化学成分的归类确定代表性中药组；
(4)对对照品进行指纹图谱测定，建立对照品的保留时间与化学结构拓扑指数的数学关系，依据所述数学关系获得化学成分的位次、相似度与保留时间的对应关系，得到位次信息表；
(5)根据对照品的药材成分峰面积计算对照品的总量统计矩参数；提取代表性中药组成分并进行指纹图谱测定，计算代表性中药组成分的总量统计矩参数；
(6)根据化学成分的化学结构拓扑指数与总体平均化学结构拓扑指数相似度、与保留时间的数学关系、化学成分的位次关系，确定对照品、代表性中药组成分的位次和相似度，判断对照品和代表性中药组作为归同经中药的物质基础的可行性。
2.如权利要求1所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述化学成分结构信息包括化学结构示意图和CAS号，MOLID和分子量。
3.如权利要求2所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述化学成分类组是按中药化学划分的成分类型，包括生物碱类、醌类、苯丙素类、黄酮类及其苷类、萜类、甾体及其苷类、有机酸及其酯类、鞣质类、糖苷类、蒽醌类和其他类。
4.如权利要求3所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述的成分结构拓扑指数是可用于表征任何主客体分子结构的拓扑指数，包括Wiener、Hosoya和Randic分子指数量化指数。
5.如权利要求4所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述化学成分的化学结构拓扑指数是指分子连接性指数。
6.如权利要求5所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述根据归经位次确定对照品的方法为：选择归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品，若难以获取，则选择与对照品所属类组相似度高的化学成分类组，将相似度高的化学成分类组中的化学成分与归同经中药的总体平均化学结构拓扑指数进行比较，得到归经位次排名靠前且容易获得的化学成分作为对照品。
7.如权利要求6所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述确定代表性中药组的方法为：确定对照品中化学成分所属的中药归经类别，选择具相同归经的中药作为代表性中药，或含相似度高的化学成分类组的中药作为代表性中药，两类代表性中药组成代表性中药组。
8.如权利要求7所述的中药成分簇的归经确定方法，其特征在于，所述相似度计算采用夹角余弦法、总量统计矩法、相关系数法、欧氏距离法或模糊尖T-分布法进行计算。
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