CN106226264A - 青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法与放行方法及应用 - Google Patents
青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法与放行方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106226264A CN106226264A CN201610546829.0A CN201610546829A CN106226264A CN 106226264 A CN106226264 A CN 106226264A CN 201610546829 A CN201610546829 A CN 201610546829A CN 106226264 A CN106226264 A CN 106226264A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- precipitate
- ethanol
- flos lonicerae
- herba artemisiae
- artemisiae annuae
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 204
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 164
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 241000628997 Flos Species 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000003070 Statistical process control Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims abstract description 5
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 claims description 43
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 claims description 41
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 41
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 claims description 41
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 claims description 41
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 claims description 41
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 41
- 229950009125 cynarine Drugs 0.000 claims description 36
- GWTUHAXUUFROTF-UHFFFAOYSA-N pseudochlorogenic acid Natural products C1C(O)C(O)C(O)CC1(C(O)=O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GWTUHAXUUFROTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CWVRJTMFETXNAD-NXLLHMKUSA-N trans-5-O-caffeoyl-D-quinic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)C[C@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-NXLLHMKUSA-N 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 238000004886 process control Methods 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000009839 reduning Substances 0.000 claims description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 4
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N gold silver Chemical compound [Ag].[Au] PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910001254 electrum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010940 green gold Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYAQXZHDAGZOEO-KXQOOQHDSA-N 1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC TYAQXZHDAGZOEO-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000014446 corneal intraepithelial dyskeratosis-palmoplantar hyperkeratosis-laryngeal dyskeratosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/359—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using near infrared light
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/3577—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for analysing liquids, e.g. polluted water
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
Abstract
本发明提供一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，通过收集终点样本，测定样本中质控指标的数值，利用统计过程控制中的shewhart控制图建立青蒿金银花醇沉终点定量放行标准；通过采集的终点样本近红外光谱信息，建立多变量统计过程模型，获得定性放行标准。通过异常批次样本数据信息验证建立的定性及定量放行标准的可行性。本发明还公开了青蒿金银花醇沉过程在线实时放行方法与应用。本发明结合近红外技术和统计过程控制方法，实现青蒿金银花醇沉终点实时放行，只有同时符合定性和定量双重放行标准的批次方可进行到后续环节，提高了生产过程自动化控制水平及完善产品生产过程质量控制系统。
Description
技术领域
本发明属于近红外快速检测和统计过程控制领域，具体涉及一种蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，本发明还涉及蒿金银花醇沉过程在线实时放行方法及其应用。
背景知识
“热毒宁注射液”是由青蒿、金银花、栀子三味药材组成的现代中药注射剂品种，功效为清热、疏风、解毒，临床上主要用于外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、微恶风寒、头痛、身痛、咳嗽痰黄；上呼吸道感染、急性支气管炎见上述症候者。热毒宁注射液在治疗病毒引起的上呼吸道感染所致高热、微恶风寒等症的临床疗效确切,得到广大医生和患者认可。
制药生产企业通常使用产品离线检测结果来对产品进行放行，如果最终产品检测结果符合成品质量标准即可投放市场，反之将被判断为不合格品进行返工或销毁。中药制备过程一般周期长，工艺复杂，经过长期运行工艺不可避免的会发生变化和偏移，从而引起中药产品质量的改变，增加不合格品的出现几率，不仅造成资源的极大浪费，而且给生产企业增加高昂生产成本。为了减少产品不合格现象的产生，急需找出一种过程控制方法来对生产过程进行在线控制，建立在线放行标准，减少终产品出现不合格的几率，节约社会资源，降低生产成本。
近红外光谱技术（NIR）作为一种快速的过程分析技术已被广泛的应用于石油、食品等领域。近年来在中药制药过程在线监测和控制中也得到了广泛的应用。近红外光谱技术有以下优点：（1）绿色，环保，不破坏样品（2）检测快速，信息丰富（3）高准确度（4）能够在线检测。
统计过程控制是指为了贯彻预防原则，应用统计方法对过程中的各个阶段进行评估和监控，建立并保持过程处于可接受且稳定的水平，从而保证产品的质量符合规定要求的一种技术。统计过程控制的主要表现形式多采用控制图和相应的过程能力分析，它们的运用不仅能够及时对产品生产过程进行可靠的评估，还可以确定过程的统计控制界限，判断生产过程是否可控，实现生产过程在线实时放行。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准的建立方法，通过该方法建立的放行标准可以运用于青蒿金银花醇沉终点的实时检测与放行。
本发明还公开了一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行放行方法，该方法实现青蒿金银花醇沉终点实时放行，提高了生产过程自动化控制水平及完善产品生产过程质量控制系统。
本发明还公开了前述方法的应用。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特点是，该方法通过收集青蒿金银花醇沉终点样本，测定样本中质控指标的数值，利用统计过程控制中的shewhart控制图建立青蒿金银花醇沉终点定量放行标准；通过采集的终点样本近红外光谱信息，建立多变量统计过程模型，获得定性放行标准。
本发明的目的还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特点是，其具体步骤包括：
（1）在线采集大生产正常工艺参数批次青蒿金银花醇沉终点样本，每个批次在醇沉罐的不同位置取至少5个样本，得到100～200个样本，醇沉乙醇质量浓度50-80%，乙醇用量6-10倍体积，醇沉静置时间10-50小时；
（2）测定正常工艺参数大生产批次样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量；
利用shewhart控制图建立新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物指标的定量放行标准；
（3）在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准。
本发明的目的还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法的步骤（2）中，利用shewhart控制图建立的定量放行标准时通过以下步骤实现：
（1）在线收集多批次正常工艺参数条件下的醇沉终点样本；
（2）测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量，分别计算各指标均值μ和标准差σst；
（3）计算4个指标的控制下限LCL和控制上线UCL，各指标的控制限计算公式为：μ±kσ，其中k=1～3；
（4）青蒿金银花醇沉过程定量放行标准为新绿原酸0.279～0.541mg/g，绿原酸1.941～2.610 mg/g，隐绿原酸0.453～0.570 mg/g，固含物3.565～4.925 %。
本发明的目的还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法的步骤（3）中，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准通过以下步骤实现：
（1）在线采集正常工艺参数大生产多批次样本近红外光谱图；
（2）选择全波长的近红外光谱图，经过主成分分析，选择主成分数为7，建立多变量统计过程控制模型；
（3）取置信区间为95%，计算Hotelling T2 和DMODX放行控制限；
（4）青蒿金银花醇沉过程的定性放行标准Hotelling T2值低于11.6841，DMOPX值低于1.168。
本发明的目的还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，还可以通过异常批次样本数据信息验证建立的定性及定量放行标准的可行性。验证的具体方法优选如下：实验室制备异常工艺参数样本，测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物含量及扫描异常样本近红外光谱，验证定性放行标准及定量放行标准的灵敏度，判断建立的放行标准的精密度。
本发明所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法中，测定正常工艺参数（所述的正常工艺参数是指各指标都符合检测放行标准的工艺参数）大生产批次中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物；
（1）新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸含量测定
phenomenex Luna C18 （250×4.6mm，5μm）；0.1%磷酸水为流动相A，甲醇为流动相B，梯度洗脱，洗脱条件见表2；流速：0.8ml/min；柱温30℃；检测波长为324nm，进样量为10μL。
表1 梯度洗脱条件
标准曲线绘制，分别精密称取新绿原酸3.45mg、绿原酸18.57mg、隐绿原酸8.74mg置25mL量瓶中，加50%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。对混合对照品进行0倍、2.5倍、5倍、10倍、20倍、40倍稀释，分别精密吸取上述系列对照品溶液各10µL，注入高效液相色谱仪，测定，以对照品浓度（μg/mL）为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线。新绿原酸回归方程Y=0.578 0-0.469 7，r=0.999 9，线性范围3.45μg/ml～138.0μg/ml，绿原酸回归方程Y=0.742 1X-0.857 7，r=0.999 8，线性范围18.57μg/ml～742.8μg/ml，隐绿原酸回归方程Y=0.615 8X-0.609 4，r=0.999 9，线性范围8.74μg/ml～349.6μg/ml。
对照品溶液的制备：取新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸对照品，精密称定，加50%甲醇制备成每1ml含13.36μg新绿原酸、36.41μg绿原酸、15.10μg隐绿原酸混合对照品溶液。
供试品溶液的制备：称取金青醇沉上清液1g，精密称定，置于50ml容量瓶中，50%甲醇定容，摇匀，20000 rpm离心10 min，取上清液，即得。
（2）固含物测定
取青金醇沉上清液，精密称定，置于干燥至恒重的蒸发皿中，于100℃水浴上干燥至近干，再转入105℃常压干燥箱中干燥22h，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1h，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止，计算供试品中固含量(%)。
固含量=干燥后醇沉干膏量/醇沉液取样量*100%
3.测定正常工艺参数大生产批样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物，利用shewhart控制图建立各指标的定量放行标准时通过以下步骤实现：（1）在线收集多批次正常工艺参数条件下的醇沉终点样本；（2）测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量，分别计算各指标均值（μ）和标准差（σst）；（3）计算4个指标的控制下限（LCL）和控制上线（UCL），各指标的控制限计算公式为μ±kσ，k=1～3；（4）青蒿金银花醇沉过程定量放行标准为新绿原酸0.279～0.541mg/g，绿原酸1.941～2.610 mg/g，隐绿原酸0.453～0.570 mg/g，固含物3.565～4.925 %。
4.在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；近红外光谱采集有关参数设置：光谱范围1100nm-2300nm，分辨率2nm，光程2mm，扫描平均次数300；检测方法为透射，每个样品采集3张光谱，取平均光谱值作为样品的近红外的近红外光谱图。
5.在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图，建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准；通过以下步骤实现：（1）在线采集正常工艺参数大生产多批次样本近红外光谱图；（2）选择全波长的近红外光谱图，经过主成分分析，选择主成分数为7，建立多变量统计过程控制模型；（3）取置信区间为95%，计算Hotelling T2 和DMODX放行控制限，Hotelling T2统计量和DMOPX统计量控制限计算公式如下：
式中N是样本个数，K是主成分 模型中提取的前K个主成分数，α是检验水平，F是F分布临界值。
DMOPX统计量计算公式如下：
式中eik表示第i个观测值和第k个变量的原始值与投影值的偏差，K是变量数，A是模型维数，ν是校正因子。
（4）青蒿金银花醇沉过程的定性放行标准Hotelling T2值低于11.6841，DMOPX值低于1.168。
6.在线采集大生产异常工艺参数样本，测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物含量及扫描异常样本近红外光谱，验证定性放行标准及定量放行标准的灵敏度，判断建立的放行标准的精密度。
7.监测大生产青蒿金银花醇沉过程，利用近红外光谱在线采集系统及离线检测方法获得醇沉过程样本的近红外光谱及个指标数据，符合建立的定性及定量放行标准的批次方可放行到下一生产环节。
本发明的目的还可以通过以下技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种利用以上任何一种方法建立的标准进行青蒿金银花醇沉过程在线实时放行的方法，其特点是，其步骤包括：把定性及定量放行标准导入自动化控制主机，实时监测大生产青蒿金银花醇沉过程，利用近红外光谱仪在线采集系统及离线检测方法获得醇沉过程样本的近红外光谱及指标数据，对符合建立的定性及定量放行标准的批次放行。
本发明所述的实时放行方法可以用于热毒宁注射液生产过程中的青蒿金银花醇沉控制。
与现有技术相比，本发明通过采集金银花青蒿醇沉过程近红外光谱，建立近红外定量校正模型，收集终点样本，测定样本中质控指标的数值，利用统计过程控制中的shewhart控制图建立青蒿金银花醇沉终点定量放行标准，并通过采集的终点样本近红外光谱信息，建立多变量统计过程模型，获得定性放行标准，并通过异常批次样本数据信息验证建立的定性及定量放行标准的可行性。本发明方法将近红外光谱技术和统计过程控制方法联用，实现青蒿金银花醇沉过程中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物4个控制指标的在线放行方法。同时利用shewhart控制图、Hotelling T2和DMOPX统计控制图实现青蒿金银花醇沉过程终点实时放行检测，提高了生产过程自动化控制水平及完善产品生产过程质量控制系统。
附图说明
图1为青蒿金银花醇沉过程新绿原酸Shewhart控制图；
图2为青蒿金银花醇沉过程绿原酸Shewhart控制图；
图3为青蒿金银花醇沉过程隐绿原酸Shewhart控制图；
图4为青蒿金银花醇沉过程固含物Shewhart控制图；
图5为青蒿金银花醇沉过程Hotelling T2统计量控制图；
图6为青蒿金银花醇沉过程DMOPX 统计量控制图；
图7为多变量统计过程控制主成分数的选择图。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1，一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，该方法通过收集青蒿金银花醇沉终点样本，测定样本中质控指标的数值，利用统计过程控制中的shewhart控制图建立青蒿金银花醇沉终点定量放行标准；通过采集的终点样本近红外光谱信息，建立多变量统计过程模型，获得定性放行标准。
实施例2，实施例1所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其具体步骤包括：
（1）在线采集大生产正常工艺参数批次青蒿金银花醇沉终点样本，每个批次在醇沉罐的不同位置取至少5个样本，得到100个样本，醇沉乙醇质量浓度50%，乙醇用量6倍体积，醇沉静置时间10小时；
（2）测定正常工艺参数大生产批次样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量；
利用shewhart控制图建立新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物指标的定量放行标准；
（3）在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准。
实施例3，实施例1所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其具体步骤包括：
（1）在线采集大生产正常工艺参数批次青蒿金银花醇沉终点样本，每个批次在醇沉罐的不同位置取至少5个样本，得到200个样本，醇沉乙醇质量浓度80%，乙醇用量10倍体积，醇沉静置时间50小时；
（2）测定正常工艺参数大生产批次样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量；
利用shewhart控制图建立新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物指标的定量放行标准；
（3）在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准。
实施例4，实施例1所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其具体步骤包括：
（1）在线采集大生产正常工艺参数批次青蒿金银花醇沉终点样本，每个批次在醇沉罐的不同位置取至少5个样本，得到150个样本，醇沉乙醇质量浓度65%，乙醇用量8倍体积，醇沉静置时间24小时；
（2）测定正常工艺参数大生产批次样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量；
利用shewhart控制图建立新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物指标的定量放行标准；
（3）在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准。
实施例5，实施例2-4中任何一项所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法中：步骤（2）中利用shewhart控制图建立的定量放行标准时通过以下步骤实现：
（1）在线收集多批次正常工艺参数条件下的醇沉终点样本；
（2）测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量，分别计算各指标均值μ和标准差σst；
（3）计算4个指标的控制下限LCL和控制上线UCL，各指标的控制限计算公式为：μ±kσ，其中k=1～3；
（4）青蒿金银花醇沉过程定量放行标准为新绿原酸0.279～0.541mg/g，绿原酸1.941～2.610 mg/g，隐绿原酸0.453～0.570 mg/g，固含物3.565～4.925 %。
实施例6，实施例2-4中任何一项所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法中，步骤（3）中通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准通过以下步骤实现：
（1）在线采集正常工艺参数大生产多批次样本近红外光谱图；
（2）选择全波长的近红外光谱图，经过主成分分析，选择主成分数为7，建立多变量统计过程控制模型；
（3）取置信区间为95%，计算Hotelling T2 和DMODX放行控制限；
（4）青蒿金银花醇沉过程的定性放行标准Hotelling T2值低于11.6841，DMOPX值低于1.168。
实施例7，实施例1－6任何一项所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法中：通过异常批次样本数据信息验证建立的定性及定量放行标准的可行性。验证的具体方法如下：实验室制备异常工艺参数样本，测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物含量及扫描异常样本近红外光谱，验证定性放行标准及定量放行标准的灵敏度，判断建立的放行标准的精密度。
实施例8，一种利用实施例1－7中任何一种方法建立的标准进行青蒿金银花醇沉过程在线实时放行的方法，其步骤包括：把定性及定量放行标准导入自动化控制主机，实时监测大生产青蒿金银花醇沉过程，利用近红外光谱仪在线采集系统及离线检测方法获得醇沉过程样本的近红外光谱及指标数据，对符合建立的定性及定量放行标准的批次放行。将本实施例方法应用于热毒宁注射液生产过程中，对青蒿金银花醇沉进行实时检测放行。
实施例9：青蒿金银花醇沉过程定量实时放行标准建立实验
（1）新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物测定；
新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸含量测定
phenomenex Luna C18 （250×4.6mm，5μm）；0.1%磷酸水为流动相A，甲醇为流动相B，梯度洗脱，洗脱条件见表2；流速：0.8ml/min；柱温30℃；检测波长为324nm，进样量为10μL。
表1 梯度洗脱条件
标准曲线绘制，分别精密称取新绿原酸3.45mg、绿原酸18.57mg、隐绿原酸8.74mg置25mL量瓶中，加50%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。对混合对照品进行0倍、2.5倍、5倍、10倍、20倍、40倍稀释，分别精密吸取上述系列对照品溶液各10µL，注入高效液相色谱仪，测定，以对照品浓度（μg/mL）为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线。新绿原酸回归方程Y=0.578 0-0.469 7，r=0.999 9，线性范围3.45μg/ml～138.0μg/ml，绿原酸回归方程Y=0.742 1X-0.857 7，r=0.999 8，线性范围18.57μg/ml～742.8μg/ml，隐绿原酸回归方程Y=0.615 8X-0.609 4，r=0.999 9，线性范围8.74μg/ml～349.6μg/ml。
对照品溶液的制备：取新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸对照品，精密称定，加50%甲醇制备成每1ml含13.36μg新绿原酸、36.41μg绿原酸、15.10μg隐绿原酸混合对照品溶液。
供试品溶液的制备：称取金青醇沉上清液1g，精密称定，置于50ml容量瓶中，50%甲醇定容，摇匀，20000 rpm离心10 min，取上清液，即得。
固含物测定
取青金醇沉上清液，精密称定，置于干燥至恒重的蒸发皿中，于100℃水浴上干燥至近干，再转入105℃常压干燥箱中干燥22h，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1h，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止，计算供试品中固含量(%)。
固含量=干燥后醇沉干膏量/醇沉液取样量*100%
（2）Shewhart控制图和定量放行标准的建立
大生产正常工艺参数下青蒿金银花醇沉终点样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的上下线按照公式μ±kσ计算，通常k=1～3，本实施例中k取2，4个指标的控制限见表2
表2 Shewhart控制限
从表2中可以得到青蒿金银花醇沉终点定量放行标准为新绿原酸0.279～0.541mg/g，绿原酸1.941～2.610 mg/g，隐绿原酸0.453～0.570 mg/g，固含物3.565～4.925 %。
（3）异常批次样本的制备
验证批次样本由28个批次车间正常批次样本和6个异常参数实验室样本组成，共计34个样本，验证集具体信息见表3.
表3 验证集样本制备因素水平表
（4）定量实时放行标准的验证
图1-4中1至34号样品中除11、14、20、21、25、29号样本均正常工艺参数，4个质量指标均在放行控制限范围内，6个异常工艺参数批号均有指标在控制限范围之外。
实施例10：青蒿金银花醇沉过程定性实时放行标准建立实验
本实施例提出一种青蒿金银花定性在线实时标准的建立，通过近红外光谱技术和统计过程控制方法的联合运用，建立青蒿金银花醇沉过程Hotelling T2和DMOPX统计量的控制图，得到定性放行标准，实现青蒿金银花醇沉过程实时放行的目的。本方法绿色，环保，能及时的监控青蒿金银花醇沉终点各指标是否正常，为生产过程自动化控制奠定基础。
（1）统计过程控制模型的建立
对青蒿金银花醇沉大生产正常批次终点样本近红外光谱信息进行主成分分析，建立主成分分析统计过程检测模型。采用主成分贡献率累计和百分比（CPV）的方法，计算各主成分贡献率，选择累计和百分比大于85%的主成分个数。下图7所示，对样本光谱矩阵进行主成分分析，当提取7个主成分时，累计贡献率为95.69%，因此，选择7个主成分建立MSPC监控模型。取置信区间为95%，计算Hotelling T2 和DMODX放行控制限，青蒿金银花醇沉过程的定性放行标准Hotelling T2值低于11.6841，DMOPX值低于1.168，当样品的值高于控制限时则显示该样本为异常样本，见图6。
（2）定性实时放行标准的验证
对34个验证集样本进行分析，验证集14、15、21、27、29共5个样本处于警告限范围外，分析结果见图5。
计算校正集样本DMOPX的放行控制限为1.168，对验证集进行分析可以看出14、15、20、21、22、26、27、29验证集样本在DMOPX的放行控制限之外，被认为异常样本。实验结果与单变量统计过程控制结果一致。
采用单变量统计过程控制结合多变量统计过程控制的方法建立青蒿金银花醇沉工艺终点的实时放行标准，对34验证集样本进行判断，结果显示单变量统计过程控制标准和多变量统计过程标准对实验室参数异常批次做出了异常判断，判断较为准确。
Claims (8)
1.一种青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于，该方法通过收集青蒿金银花醇沉终点样本，测定样本中质控指标的数值，利用统计过程控制中的shewhart控制图建立青蒿金银花醇沉终点定量放行标准；通过采集的终点样本近红外光谱信息，建立多变量统计过程模型，获得定性放行标准。
2.根据权利要求1所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于，其具体步骤包括：
（1）在线采集大生产正常工艺参数批次青蒿金银花醇沉终点样本，每个批次在醇沉罐的不同位置取至少5个样本，得到100～200个样本，醇沉乙醇质量浓度50-80%，乙醇用量6-10倍体积，醇沉静置时间10-50小时；
（2）测定正常工艺参数大生产批次样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量；
利用shewhart控制图建立新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物指标的定量放行标准；
（3）在线采集正常工艺参数大生产批次样本近红外光谱图；建立多变量统计过程控制模型，通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准。
3.根据权利要求2所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于：步骤（2）中利用shewhart控制图建立的定量放行标准时通过以下步骤实现：
（1）在线收集多批次正常工艺参数条件下的醇沉终点样本；
（2）测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物的含量，分别计算各指标均值μ和标准差σst；
（3）计算4个指标的控制下限LCL和控制上线UCL，各指标的控制限计算公式为：μ±kσ，其中k=1～3；
（4）青蒿金银花醇沉过程定量放行标准为新绿原酸0.279～0.541mg/g，绿原酸1.941～2.610 mg/g，隐绿原酸0.453～0.570 mg/g，固含物3.565～4.925 %。
4.根据权利要求2所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于，步骤（3）中通过Hotelling T2和DMOPX统计量控制图建立定性放行标准通过以下步骤实现：
（1）在线采集正常工艺参数大生产多批次样本近红外光谱图；
（2）选择全波长的近红外光谱图，经过主成分分析，选择主成分数为7，建立多变量统计过程控制模型；
（3）取置信区间为95%，计算Hotelling T2 和DMODX放行控制限；
（4）青蒿金银花醇沉过程的定性放行标准Hotelling T2值低于11.6841，DMOPX值低于1.168。
5.根据权利要求1所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于：通过异常批次样本数据信息验证建立的定性及定量放行标准的可行性。
6.根据权利要求5所述的青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法，其特征在于：验证的具体方法如下：实验室制备异常工艺参数样本，测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、固含物含量及扫描异常样本近红外光谱，验证定性放行标准及定量放行标准的灵敏度，判断建立的放行标准的精密度。
7.一种利用权利要求1－6中任何一种方法建立的标准进行青蒿金银花醇沉过程在线实时放行的方法，其特征在于，其步骤包括：把定性及定量放行标准导入自动化控制主机，实时监测大生产青蒿金银花醇沉过程，利用近红外光谱仪在线采集系统及离线检测方法获得醇沉过程样本的近红外光谱及指标数据，对符合建立的定性及定量放行标准的批次放行。
8.权利要求1－7中任何一项所述的方法在热毒宁注射液生产过程中的青蒿金银花醇沉中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610291625 | 2016-05-05 | ||
| CN2016102916257 | 2016-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106226264A true CN106226264A (zh) | 2016-12-14 |
Family
ID=57519064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610546829.0A Pending CN106226264A (zh) | 2016-05-05 | 2016-07-13 | 青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法与放行方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106226264A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107356552A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-11-17 | 浙江大学 | 一种基于近红外光谱技术的黄芪一次醇沉工艺的过程监控方法 |
| CN111189798A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-22 | 浙江大学 | 一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法 |
| CN113740291A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-12-03 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种地贞颗粒醇提过程在线质量监控方法 |
| CN115128036A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-30 | 山东大学 | 一种手持式近红外光谱检测方法及装置 |
| WO2023016259A1 (zh) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | 苏州泽达兴邦医药科技有限公司 | 一种基于数据挖掘的中药提取过程质量控制方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060012064A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Hutson Lee M | Parametric injection molding system and method |
| US20090095901A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Mks Instruments, Inc. | Chemical ionization reaction or proton transfer reaction mass spectrometry with a quadrupole mass spectrometer |
| CN102621092A (zh) * | 2012-03-17 | 2012-08-01 | 浙江大学 | 一种丹红注射液醇沉过程在线检测方法 |
| CN104833651A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 浙江大学 | 金银花浓缩过程在线实时放行检测方法 |
| CN104977271A (zh) * | 2014-04-08 | 2015-10-14 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种红花醇沉过程有效成分近红外在线检测方法 |
-
2016
- 2016-07-13 CN CN201610546829.0A patent/CN106226264A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060012064A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Hutson Lee M | Parametric injection molding system and method |
| US20090095901A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Mks Instruments, Inc. | Chemical ionization reaction or proton transfer reaction mass spectrometry with a quadrupole mass spectrometer |
| CN102621092A (zh) * | 2012-03-17 | 2012-08-01 | 浙江大学 | 一种丹红注射液醇沉过程在线检测方法 |
| CN104977271A (zh) * | 2014-04-08 | 2015-10-14 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种红花醇沉过程有效成分近红外在线检测方法 |
| CN104833651A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 浙江大学 | 金银花浓缩过程在线实时放行检测方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 国家药典委员会: "《中华人民共和国药典2010年版一部》", 31 January 2010, 中国医药科技出版社 * |
| 张红武等: "《毕业论文写作》", 30 September 2010 * |
| 杜文俊等: "热毒宁注射液金银花和青蒿（金青）醇沉过程中多指标的近红外快速检测", 《中草药》 * |
| 熊皓舒: "中药质量及制药过程一致性评价方法研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
| 王永香等: "近红外光谱技术用于热毒宁注射液金银花", 《中国中药杂志》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107356552A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-11-17 | 浙江大学 | 一种基于近红外光谱技术的黄芪一次醇沉工艺的过程监控方法 |
| CN111189798A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-22 | 浙江大学 | 一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法 |
| CN111189798B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-04-02 | 浙江大学 | 一种基于近红外光谱的流化床制备中药颗粒的过程监控方法 |
| CN113740291A (zh) * | 2021-07-20 | 2021-12-03 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种地贞颗粒醇提过程在线质量监控方法 |
| CN113740291B (zh) * | 2021-07-20 | 2024-03-12 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种地贞颗粒醇提过程在线质量监控方法 |
| WO2023016259A1 (zh) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | 苏州泽达兴邦医药科技有限公司 | 一种基于数据挖掘的中药提取过程质量控制方法 |
| CN115128036A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-30 | 山东大学 | 一种手持式近红外光谱检测方法及装置 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106226264A (zh) | 青蒿金银花醇沉过程在线实时放行标准建立方法与放行方法及应用 | |
| CN104833651B (zh) | 金银花浓缩过程在线实时放行检测方法 | |
| CN103913433A (zh) | 一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法 | |
| CN102621092B (zh) | 一种丹红注射液醇沉过程在线检测方法 | |
| CN103439288B (zh) | 一种银杏叶药材实时放行检测方法 | |
| CN104062260B (zh) | 一种含有柚皮苷中药生产过程中的近红外在线检测方法 | |
| CN104237060B (zh) | 一种金银花药材多指标快速检测方法 | |
| CN104568822B (zh) | 一种连翘药材多指标同时快速检测方法 | |
| CN104048941A (zh) | 采用近红外光谱快速测定麦冬中多指标性成分含量的方法 | |
| CN101791331B (zh) | 一种快速测定丹参提取液中鞣质含量的方法 | |
| CN103115892A (zh) | 应用近红外光谱分析技术制备银杏叶提取物的方法 | |
| CN103033486A (zh) | 陈皮及广陈皮药材质量的近红外光谱监控方法 | |
| CN105203496A (zh) | 一种尪痹片浓缩过程近红外在线检测方法 | |
| CN101638402A (zh) | 一种对丹酚酸b生产在线质量监控方法 | |
| CN102081076A (zh) | 近红外光谱法检测蜂胶中黄酮类化合物含量的方法 | |
| CN109633012A (zh) | 一种浙麦冬的鉴别方法 | |
| CN105963382A (zh) | 枣仁安神胶囊及其有效成分的近红外光谱在线检测方法 | |
| CN104390926B (zh) | 一种穿心莲浓缩脱色过程在线快速检测方法 | |
| CN104865322A (zh) | 一种栀子萃取液浓缩过程快速检测方法 | |
| CN107655849A (zh) | 一种凉茶近红外在线检测方法 | |
| CN105784951B (zh) | 一种六味地黄丸浓缩丸生药粉多指标快速检测方法 | |
| CN107029038B (zh) | 一种响应面法优化龙眼叶总黄酮的提取工艺 | |
| CN103335960A (zh) | 一种华蟾素提取浓缩过程关键指标的快速检测方法 | |
| CN104297441B (zh) | 一种红外光谱在线质量监测控制体系在蒙药制剂中的应用 | |
| CN106770010A (zh) | 一种胃苏颗粒提取液浓缩过程在线近红外检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161214 |