MXPA04011653A - Formulaciones de fibrato en nanoparticulas. - Google Patents

Formulaciones de fibrato en nanoparticulas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones fibradas que tiene perfiles farmacocineticos mejorados y alimentacion reducida/variabilidad acelerada; las particulas fibradas de la composicion tienen un tamano de particula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm.

Description

FORMULACIONES DE FIBRATO EN NANOPARTICULAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición en nanopartículas que comprende un fibrato, de preferencia fenofibrato, o una sal del mismo. Las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION A. Antecedentes respecto a las composiciones en nanopartículas Las composiciones en nanopartículas, descritas primero en la patente de E.U.A. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido sobre la superficie del mismo un estabilizador de superficie no entrelazado. La patente '684 no describe composiciones de un fibrato en nanopartículas. Métodos para fabricar composiciones en nanopartículas se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de E.U.A. No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y patente de E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Composiciones en nanopartículas se describen también, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,298,262 para "Use of lonic Cioud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Constrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticle Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 para "Water insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451 ,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticle Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521 ,218 para "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571 ,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticies Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanopartículate Compositions"; 5,591 ,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanopartículate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrídes as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Contínuous Method of Grinding Pharmaceutícal Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticies Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reductíon of Intravenousiy Administered Nanopartículate Formulation Induced Adverse Physíological Reactions"; 6,045,829 para "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221 ,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Partióle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431 ,478 para "Small Scale Mili"; y 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", las cuales se incorporan específicamente en la presente como referencia. Además, la solicitud de patente de E.U.A. No. 20020012675 A1 , publicada en enero 31 de 2002 para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions", describe composiciones en nanopartículas, y se incorpora específicamente en la presente como referencia. Composiciones de pequeñas partículas amorfas se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Partióles from Water-lnsoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Partióles From Insoluole Compounds"; 5,741 ,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Partióles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496 para "Ultrasmall Porous Partióles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
B. Antecedentes respecto al fenofibrato Las composiciones de la invención comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato. El fenofibrato, conocido también como éster 1-metiletílico de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, es un agente regulador de lípidos. El compuesto es insoluble en agua. Véase The Physicians' Desk Reference, quincuagésima sexta edición, pp. 513-516 (2002). El fenofibrato se describe, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 3,907,792 para "Phenoxy-Alkyl-Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof" ; 4,895,726 para "Novel Dosage Form of Fenofibrate"; 6,074,670 y 6,277,405, ambas para "Fenofibrate Pharmaceutical Compositions Having High Bioavailability and Method for Preparing It". La patente de E.U.A. No. 3,907,792, describe una clase de compuestos fenoxi-alquilcarboxílicos que abarcan fenofibrato. La patente de E.U.A. No. 4,895,726, describe una composición terapéutica de cápsula de gelatina útil en el tratamiento oral de hiperlipidemia e hipercolesterolemia, que contiene fenofibrato micronizado. La patente de E.U.A. No. 6,074,670, se refiere a composiciones de fenofibrato de liberación inmediata que comprenden fenofibrato micronizado, y por lo menos un vehículo hidrosoluble inerte. La patente de E.U.A. No. 4,739,101 , describe un procedimiento para fabricar fenofibrato. La patente de E.U.A. No. 6,277,405, está dirigida a composiciones de fenofibrato micronizadas que tienen un perfil de disolución especificado. Además, la publicación internacional No. WO 02/24193 para "Stabilised Fibrate Microparticles", publicada en marzo 28 de 2002, describe una composición de fenofibrato en micropartículas que comprende un fosfolípido. Por último, la publicación internacional No. WO 02/067901 para "Fibrate-Statin Combinations with Reduced Fed-Fasted Effects", publicada en septiembre 6 de 2002, describe una composición de fenofibrato en micropartículas que comprende un fosfolípido y un inhibidor de hidroximetilglutaril coenzima A (H G-CoA) o estatina. El documento WO 01/80828 para "Improved Water-lnsoluble Drug Particle Process", y la publicación internacional No. WO 02/24193 para "Stabilised Fibrate Microparticles", describen un procedimiento para fabricar composiciones de partículas pequeñas de fármacos poco solubles en agua. El procedimiento requiere preparar una mezcla de un fármaco y uno o más agentes tensioactivos, seguido de calentar la mezcla de fármacos al punto de fusión, o arriba del mismo, del fármaco poco soluble en agua. La suspensión calentada es entonces homogenizada. El uso de dicho procedimiento de calentamiento es no deseable, ya que el calentamiento de un fármaco a su punto de fusión destruye la estructura cristalina del fármaco. Después del enfriamiento, un fármaco puede ser amorfo o puede recristalizarse en una isoforma diferente, produciendo de esta manera una composición que es físicamente y estructuraimente diferente de la deseada. Dicha composición "diferente" puede tener diferentes propiedades farmacológicas. Esto es significativo, ya que la aprobación por la U.S. Food and Drug Administration (USFDA) de una sustancia de fármaco, requiere que la sustancia de fármaco sea estable y se produzca en un procedimiento repetible. El documento WO 03/013474 para "Nanoparticulate Formulations of Fenofibrate", publicado en febrero 20 de 2003, describe composiciones de fibrato que comprenden TGPS de vitamina E (vitamina E derivatizada con polietilenglicol (PEG)). Las composiciones de fibrato de esta referencia, comprenden partículas de fibrato y TGPS de vitamina E que tienen un diámetro medio de alrededor de 100 nm a aproximadamente 900 nm (página 8, renglones 12 a 15 del documento WO 03/013474), una D50 de 350-750 nm, y una D99 de 500 a 900 nm (página 9, renglones 11 a 13 del documento WO 03/013474) (50% de las partículas de una composición están abajo de una '!D50", y 99% de las partículas de una composición están abajo de una Dgg). La referencia no indica que las composiciones descritas muestran variabilidad mínima o ninguna variabilidad cuando se administran en condiciones de alimentación, en comparación con condiciones de ayuno. Varios estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) y apolipoproteína B (apo B), un complejo de LDL de membrana, se asocian con aterosclerosis humana. En forma similar, niveles disminuidos de lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C), y su complejo de transporte, apolipoproteína A (apo A2 y apo All), se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, varían directamente con el nivel de C-total, LDL-C y triglicéridos, e inversamente con el nivel de HDL-C. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo del fenofibrato, produce reducciones en colesterol total, LDL coiesterol, apo-lipoproteína B, triglicéridos totales y lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL) en pacientes tratados. Además, el tratamiento con fenofibrato resulta en incrementos en lipoproteína de alta densidad (HDL) y apolipoproteína apoAl y apoAII. Véase The Physicians' Desk Reference, quincuagésima sexta edición, pp. 513-516 (2002). Debido a que los fibratos, incluyendo fenofibrato, son tan insolubles en agua, su biodisponiblidad significativa puede ser problemática. Además, las formulaciones convencionales de fibrato, incluyendo fenofibrato, exhiben efectos dramáticamente diferentes, dependiendo del estado de alimentación o de ayuno del paciente. Por último, las formulaciones convencionales de fibrato, incluyendo fenofibrato, requieren dosis relativamente grandes para lograr los efectos terapéuticos deseados. Existe la necesidad en la técnica de formulaciones de fibrato en nanopartículas que superen estos y otros problemas asociados con las formulaciones de fibrato microcristalino convencionales anteriores. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones en nanopartículas que comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato. Las composiciones comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato, y por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie de las partículas de fibrato. Las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Una forma de dosificación preferida de la invención, es una forma de dosificación sólida, aunque puede usarse cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato, por lo menos un estabilizador de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado. Una modalidad de la invención abarca una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, en donde el perfil farmacocinético del fibrato no es afectado por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición, en particular como es definido por los principios de Cmáx y AUC dados por ia U.S. Food and Drug Administration, y la European Regulatory Agency (EMEA) correspondiente. Otro aspecto de la invención está dirigido a una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, que tiene perfiles farmacocinéticos mejorados, en comparación con formulaciones de fibrato microcristalino convencionales, tales como Tmáx, Cmáx y AUC. En otra modalidad, la invención abarca una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación, en particular como es definido por los principios de Cmáx y AUC dados por la U.S. Food and Drug Administration y la European Regulatory Agency (EMEA) correspondiente. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, que comprenden además uno o más compuestos útiles para tratar dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares, o condiciones relacionadas. Otras modalidades de la invención incluyen, pero no están limitadas a, formulaciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas las cuales, en comparación con formulaciones de un fibrato no en nanopartículas convencionales, en particular un fenofibrato tal como TRICOR® (formulaciones de fenofibrato microcristalino en tableta de 160 mg o cápsula de 200 mg), tienen una o más de las siguientes propiedades: (1) tamaño de forma de tableta u otra forma de dosificación sólida más pequeño; (2) dosis de fármaco más pequeñas que se requieren para lograr el mismo efecto farmacológico; (3) biodisponibilidad incrementada; (4) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, cuando se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno; (5) una velocidad de disolución incrementada para las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas; y (6) composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato bioadhesivas. Esta invención describe además un método para fabricar una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, de conformidad con la invención. Dicho método comprende poner en contacto un fibrato, de preferencia fenofibrato, y por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes, para proveer una composición de fibrato, y de preferencia una composición de fenofibrato en nanopartículas. Los uno o más estabilizadores de superficie pueden ponerse en contacto con un fibrato, de preferencia fenofibrato, antes, durante o después, de la reducción de tamaño del fibrato. La presente invención está dirigida también a métodos de tratamiento usando las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención, para condiciones tales como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiaca coronaria y enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de arteria carótida sintomática). Las composiciones de la invención pueden usarse como terapia auxiliar a la dieta para la reducción de LDL-C, C-total, triglicéridos y Apo B en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos Ha y llb de Fredrickson). Las composiciones pueden usarse también como terapia auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipos IV y V de Fredrickson). Niveles marcadamente elevados de triglicéridos en suero (por ejemplo, > 2000 mg/dL), pueden aumentar el riesgo de desarrollo de pancreatitis. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de conformidad con la invención. Otros métodos de tratamiento que usan las composiciones de la invención en nanopartículas, son conocidos por los expertos en la técnica. Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada sirven de ejemplo y explicación, y se pretende que provean una mayor explicación de la invención reclamada. Otros objetivos, ventajas y rasgos novedosos serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la concentración de ácido fenofíbrico ^g/ml) durante un período de 120 minutos, para una sola dosis de: (a) una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas administrada a un sujeto en ayuno; (b) una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas administrada a un sujeto alimentado con alto contenido de grasas; y (c) una cápsula microcristalina de 200 mg (TRICOR®, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) administrada a un sujeto alimentado con bajo contenido de grasas; y La figura 2 muestra la concentración de ácido fenofíbrico durante un período de 24 horas, para una sola dosis de: (a) una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas administrada a un sujeto en ayuno; (b) una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas administrada a un sujeto alimentado con alto contenido de grasas; y (c) una cápsula microcristalina de 200 mg (TRICOR®) administrada a un sujeto alimentado con bajo contenido de grasas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a composiciones en nanopartículas que comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato. Las composiciones comprenden un fibrato, de preferencia fenofibrato, y de preferencia por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del fármaco. Las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm.
Como se señala en la patente '684 y como se ejemplifica en los ejemplos más adelante, no cualquier combinación de estabilizador de superficie y agente activo dará como resultado una composición en nanopartículas estable. Se descubrió sorprendentemente que pueden obtenerse formulaciones estables de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas. Las ventajas de las formulaciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención, en comparación con formulaciones convencionales de un fibrato no en nanopartículas, en particular un fenofibrato tal como TRICOR® (formulaciones de fenofibrato microcristalino en tableta o cápsula) incluyen, pero no están limitadas a: (1) tamaño de forma de tableta u otra forma de dosificación sólida más pequeño; (2) dosis de fármaco más pequeñas que se requieren para lograr el mismo efecto farmacológico; (3) biodisponibilidad incrementada; (4) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, cuando se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno; (5) perfiles farmacocinéticos mejorados; (6) bioequivalencia de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, cuando se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno; (7) una velocidad de disolución incrementada para las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas; (8) composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato bioadhesivas; y (9) las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, pueden usarse en conjunto con otros agentes activos útiles en el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares, o condiciones relacionadas. La presente invención incluye también composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente aceptables, referidos en conjunto como vehículos. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o en aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica, y similares. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque puede usarse cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de formas de dosificación sólidas incluyen, pero no están limitados a, tabletas, cápsulas, sachets, pastillas, polvos, pildoras o granulos, y la forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación de fusión rápida, forma de dosificación de liberación controlada, forma de dosificación liofilizada, forma de dosificación de liberación retardada, forma de dosificación de liberación extendida, forma de dosificación de liberación pulsátil, forma de dosificación de liberación controlada y de liberación inmediata mixta, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de tableta de dosis sólida. La presente invención se describe en la presente usando varias definiciones, como se describe más adelante y a lo largo de la solicitud. Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" será entendido por los expertos en la técnica y variará hasta cierto grado en el contexto en el cual se use. Si existen usos del término que no sean claros para los expertos en la técnica, dado el contexto en el cual se usen, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Como se usa en la presente con relación a partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato estables, el término "estables" incluye, pero no está limitado a, uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) que las partículas de fibrato no floculen o se aglomeren apreciablemente debido a fuerzas de atracción entre las partículas, o de otra manera aumenten significativamente en el tamaño de partícula con el tiempo; (2) que la estructura física de las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato no se altere con el tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa a fase cristalina; (3) que las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato, sean químicamente estables; y/o (4) en donde el fibrato no haya sido sometido a un paso de calentamiento al punto de fusión o arriba del mismo del fibrato, en la preparación de las nanopartículas de la invención.
A. Características preferidas de las composiciones de fibrato de la invención 1. Biodisponibilidad incrementada Las formulaciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, exhiben biodisponibilidad incrementada a la misma dosis del mismo fibrato, y requieren dosis más pequeñas en comparación con las formulaciones de fibrato, de preferencia fenofibrato convencionales. Por ejemplo, como se muestra más adelante en el ejemplo 6, la administración de una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas en un estado de ayuno, no es bioequivalente a la administración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino convencional (TRICOR®) en un estado de alimentación, de acuerdo con los principios reguladores. Bajo los principios de la U.S. FDA, dos productos o métodos son bioequivalentes, si los intervalos de confianza (Cl) de 90% para AUC y Cmáx están entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmáx no son relevantes para la bioequivalencia para propósitos reguladores). Para mostrar bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración de acuerdo con los principios de la EMEA europea, el Cl de 90% para AUC debe estar entre 0.80 y 1.25, y el Cl de 90% para Cmáx debe estar entre 0.70 y 1.43. La no bioequivalencia es significativa, debido a que significa que la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas exhibe absorción de fármaco significativamente mayor. Para que la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas sea bioequivalente a la forma de dosificación de fenofibrato microcristalino convencional (por ejemplo, TRICOR®), la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas tendría que contener significativamente menos fármaco. De esta manera, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas aumenta significativamente la biodisponibilidad del fármaco. Además, como se muestra más adelante en el ejemplo 6, la administración de una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas en un estado de alimentación, es bioequivalente a la administración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino convencional (TRICOR®) en un estado de alimentación. De esta manera, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas requiere menos fármaco para lograr el mismo efecto farmacológico observado con la forma de dosificación de fenofibrato microcristalino convencional (por ejemplo, TRICOR®). Por lo tanto, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas tiene una biodisponibilidad incrementada, en comparación con la forma de dosificación de fenofibrato microcristalino convencional (por ejemplo, TRICOR®). Una mayor biodisponiblidad de las composiciones de fibrato de la invención, puede permitir un tamaño de dosificación sólida más pequeño. Esto es particularmente significativo para poblaciones de pacientes tales como personas de edad avanzada, jóvenes e infantes. En una modalidad de la invención, se describe una composición de fenofibrato de dosis sólida estable, que comprende: (a) una dosificación terapéuticamente efectiva de 145 mg de partículas de fenofibrato, o una sal de la misma; y (b) asociado con la superficie de la misma, por lo menos un estabilizador de superficie. Las características de la composición incluyen: (i) las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; (ii) la dosis sólida es bioequivaiente a la tableta de 160 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para CmáX y AUC o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC, y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para Cmáx! V (¡¡i) la dosis sólida es aproximadamente 10% más pequeña que la tableta de TRICOR®. En otra modalidad de la invención, se describe una composición de fenofibrato de dosis sólida estable, que comprende: (a) una dosificación terapéuticamente efectiva de 48 mg de partículas de fenofibrato, o una sal de la misma; y (b) asociado con la superficie de la misma, por lo menos un estabilizador de superficie. Las características de la composición incluyen: (i) las partículas de fenofibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; (ii) la dosis sólida es bioequivaiente a la tableta de 54 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmáx y AUC o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC, y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para CmáX; y (iii) la dosis sólida es aproximadamente 10% más pequeña que la tableta de TRICOR®. 2. Perfiles farmacocinéticos mejorados La invención provee también composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato, que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato, comprende los parámetros: (1) que el TmáX de un fibrato, de preferencia fenofibrato, cuando se pone a prueba en el plasma del sujeto mamífero, es menor de alrededor de 6 a aproximadamente 8 horas. De preferencia, el parámetro Tmáx del perfil farmacocinético es menor de alrededor de 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de alrededor de 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de alrededor de 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, o menor de alrededor de 30 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético deseable, como se usa en la presente, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de un fibrato, de preferencia fenofibrato. Las composiciones pueden formularse en cualquier forma como se describe a continuación, y como es sabido por los expertos en la técnica. Las formulaciones comercializadas actuales de fenofibrato incluyen tabletas, es decir, tabletas TRICOR® comercializadas por Abbott Laboratories. De acuerdo a la descripción de TRICOR®, el perfil farmacocinético de las tabletas contiene parámetros, de modo que el TmáX mediana es de 6 a 8 horas (véase Physicians Desk Reference, quincuagésima sexta edición, 2002). Debido a que el compuesto es virtualmente insoluble en agua, no puede determinarse la biodisponibilidad absoluta de TRICOR (véase Physicians Desk Reference, quincuagésima sexta edición, 2002). Las composiciones de la invención mejoran sobre por lo menos el parámetro Tm * del perfil farmacocinético de un fibrato, de preferencia fenofibrato. Una formulación de fibrato preferida, de preferencia una formulación de fenofibrato de la invención, exhibe en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación comercial estándar del mismo fibrato, por ejemplo, tabletas TRICOR® de Abbott Laboratories para fenofibrato, un Tmáx no mayor de alrededor de 90%, no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de alrededor de 70%, no mayor de aproximadamente 60%, no mayor de alrededor de 50%, no mayor de aproximadamente 30%, o no mayor de alrededor de 25% del TmgX exhibido por una formulación de fibrato comercial estándar, por ejemplo, tabletas TRICOR® para fenofibrato. Cualquier formulación que dé el perfil farmacocinético deseado, es adecuada para administración de acuerdo a los presentes métodos. Ejemplos de tipos de formulaciones que dan dichos perfiles, son dispersiones de líquido, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formas de dosis sólidas, etc., de un fibrato en nanopartículas, de preferencia fenofibrato en nanopartículas. En una modalidad preferida de la invención, una composición de fenofibrato de la invención comprende fenofibrato o una sal del mismo, que cuando se administra a un humano como una dosis de alrededor de 160 mg, presenta un AUC de aproximadamente 139 pg/mL. .
En otra modalidad preferida de la invención, una composición de fenofibrato de la invención comprende fenofibrato, y tiene una Cmáx bajo condiciones de ayuno, que es mayor que la CmáX bajo condiciones de alimentación con alto contenido de grasas (HFF), cuando se administra a un humano. 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de fibrato de la invención, no son afectados por el estado de alimentación o de ayuno del sujeto que ingiere las composiciones La invención abarca una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, en donde el perfil farmacocinético del fibrato no es afectado sustancialmente por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición, cuando se administra a un humano. Esto significa que no existe diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno. Para formulaciones de fenofibrato convencionales, es decir, TRICOR®, la absorción de fenofibrato se incrementa en aproximadamente 35% cuando se administra con el alimento. Esta diferencia significativa en absorción observada con formulaciones de fenofibrato convencionales, es no deseable. Las formulaciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención superan este problema, ya que las formulaciones de fibrato reducen o de preferencia eliminan sustancialmente niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administran bajo condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno, cuando se administran a un humano. En una modalidad preferida de la invención, una composición de fenofibrato de la invención comprende aproximadamente 145 mg de fenofibrato, y exhibe efecto mínimo o ningún efecto de alimentación, cuando se administra a un humano. En otra modalidad preferida de la invención, una composición de fenofibrato de la invención comprende aproximadamente 48 mg de fenofibrato, y exhibe efectos de alimentación mínimos, o ningún efecto de alimentación, cuando se administra a un humano. Como se muestra en el ejemplo 6, los parámetros farmacocinéticos de las composiciones de fenofibrato de la invención son iguales cuando la composición se administra en los estados de alimentación y de ayuno, cuando se administran a un humano. Específicamente, no hubo diferencia sustancial en la velocidad o cantidad de absorción de fármaco cuando la composición de fenofibrato se administró en el estado de alimentación contra el estado de ayuno. De esta manera, las composiciones de fibrato, y de preferencia las composiciones de fenofibrato de la invención, eliminan sustancialmente el efecto de alimentación sobre la farmacocinética del fibrato, cuando se administran a un humano. Los beneficios de una forma de dosificación que elimina sustancialmente el efecto de alimentación incluyen un incremento en la conveniencia del sujeto, incrementando de esta manera el cumplimiento por el sujeto, ya que no es necesario asegurarse que el sujeto esté tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo, ya que con poco cumplimiento por el sujeto, puede observarse un incremento en la condición médica para la cual el fármaco está siendo prescrito, es decir, problemas cardiovasculares para poco cumplimiento por el sujeto con un fibrato tal como fenofibrato. 4. Bioequivalencia de las composiciones de fibrato de la invención cuando se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno La invención abarca también una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación. Se establece "bioequivalencia" mediante un intervalo de confianza (Cl) de 90% entre 0.80 y 1.25 para CmáX y AUC bajo los principios reguladores de la USFDA, o un Cl de 90% para AUC entre 0.80 y 1.25 y un Cl de 90% para Cmáx entre 0.70 y 1.43 bajo los principios reguladores de la EMEA europea. La diferencia en absorción de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, cuando se administran en el estado de alimentación contra el estado de ayuno, es de preferencia menor de alrededor de 35%, menor de aproximadamente 30%, menor de alrededor de 25%, menor de aproximadamente 20%, menos de alrededor de 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de alrededor de 5%, o menor de aproximadamente 3%. Como se muestra en el ejemplo 6, la administración de una composición de fenofibrato de conformidad con la invención en un estado de ayuno, fue bioequivalente a la administración de una composición de fenofibrato de conformidad con la invención en un estado de alimentación, de acuerdo con los principios reguladores. Bajo los principios de la USFDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (Cl) de 90% para CmáX (concentración máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración/tiempo) están entre 0.80 y 1.25. Para Europa, la prueba para bioequivalencia, es si dos productos o métodos tienen un Cl de 90% para AUC entre 0.80 y 1.25, y un Cl de 90% para Cmáx entre 0.70 y 1.43. Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, cumplen con los principios europeos y de los Estados Unidos para bioequivalencia para administración en el estado de alimentación contra el estado de ayuno. 5. Perfiles de disolución de las composiciones de fibrato de la invención Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, tienen perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. Se prefiere una disolución rápida de un agente activo administrado, ya que una disolución más rápida lleva en general a inicio de acción más rápido y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de fibratos, y en particular fenofibrato, sería útil incrementar la disolución del fármaco, de modo que pueda alcanzar un nivel cercano a 100%. Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, tienen de preferencia un perfil de disolución en el cual dentro de aproximadamente 5 minutos, por lo menos alrededor de 20% de la composición se disuelve. En otras modalidades de la invención, por lo menos alrededor de 30% o aproximadamente 40% de la composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, se disuelve dentro de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, de preferencia por lo menos alrededor de 40%, aproximadamente 50%, alrededor de 60%, aproximadamente 70% o alrededor de 80% de la composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, se disuelve dentro de alrededor de 10 minutos. Por último, en otra modalidad de la invención, de preferencia por lo menos alrededor de 70%, aproximadamente 80%, alrededor de 90% o aproximadamente 100% de la composición de fibrato, de preferencia fenofibrato, se disuelve dentro de alrededor de 20 minutos. La disolución se mide de preferencia en un medio que sea discriminante. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos; es decir, el medio de disolución predice la disolución ¡n vivo de una composición. Un ejemplo de medio de disolución, es un medio acuoso que contiene al agente tensioactivo lauril sulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede llevarse a cabo mediante espectrofotometría. Puede usarse el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. 6. Perfiles de redispersibilidad de las composiciones de fibrato de la invención Un rasgo adicional de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, es que las composiciones se redispersan de modo que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de fibrato redispersadas es menor de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que si después de la administración las composiciones de fibrato en nanopartículas de la invención no se redispersaron a un tamaño de partícula sustancialmente en nanopartículas, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios brindados al formular el fibrato en un tamaño de partícula en nanopartículas. Esto es porque las composiciones de agente activo en nanopartículas, se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se redispersa en los tamaños de partícula pequeños después de la administración, entonces se forman en "masas" o partículas de agente activo aglomeradas debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema de nanopartículas, y la fuerza directriz termodinámica para lograr una reducción general en energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponiblidad de la forma de dosificación bien puede estar abajo de la observada con la forma de dispersión líquida del agente activo en nanopartículas. Además, las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención, exhiben redispersión dramática de las partículas de fibrato en nanopartículas tras la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, según se demuestra mediante reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de modo que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de fibrato redispersadas, es menor de aproximadamente 2 mieras. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la concentración iónica y el pH deseados, los cuales forman la base para la biorrelevancia del medio. El pH y la concentración iónica deseados, son aquellos que sean representativos de condiciones fisiológicas presentes en el cuerpo humano. Dichos medios acuosos biorrelevantes pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrólitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, que exhiban la concentración iónica y el pH deseados. El pH biorrelevante es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía de un poco menos de 2 (pero típicamente mayor de 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado, el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La concentración iónica biorrelevante es también bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una concentración iónica de aproximadamente 0.1 M, mientras que el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una concentración iónica de aproximadamente 0.14. Véase, por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in en and Women", Pharm. Res., 14(4): 497-502 (1997). Se piensa que el pH y la concentración iónica de la solución de prueba, son más críticos que el contenido químico específico. En consecuencia, pueden obtenerse valores de pH y concentración iónica adecuados mediante numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de ácido-base conjugados individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes de ese ácido), electrólitos monopróticos y polipróticos, etc. Soluciones de electrólitos representativas pueden ser, pero no están limitadas a, soluciones de HCI que varían en concentración de alrededor de 0.001 a aproximadamente 0.1 , y soluciones de NaCI que varían en concentración de alrededor de 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, soluciones de electrólitos pueden ser, pero no están limitadas a, HCI a alrededor de 0.1 M o menos, HCI a aproximadamente 0.01 M o menos, HCI a alrededor de 0.001 M o menos, NaCI a aproximadamente 0.1 M o menos, NaCI a alrededor de 0.01 M o menos, NaCI a aproximadamente 0.001 M o menos, y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrólitos, HCI a 0.01 M y/o NaCI a 0.1 M, son más representativas de condiciones fisiológicas humanas en ayuno, debido a las condiciones de pH y concentración iónica del tracto gastrointestinal proximal. Concentraciones de electrólitos de HCI a 0.001 M, HCI a 0.01 M y HCI a 0.1 , corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1 , respectivamente. De esta manera, una solución de HCI a 0.01 simula condiciones ácidas típicas presentes en ei estómago. Una solución de NaCI a 0.1 M provee una aproximación razonable de las condiciones de concentración iónica presentes en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque pueden usarse concentraciones mayores de 0.1 M para simular condiciones de alimentación dentro del tracto gastrointestinal humano. Ejemplos de soluciones de sales, ácidos, bases o combinaciones de las mismas, que exhiben la concentración iónica y el pH deseados incluyen, pero no están limitados a, ácido fosfórico/sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de la invención, las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato redispersadas de la invención (redispersadas en un medio acuoso, biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado), tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de alrededor de 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de alrededor de 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de alrededor de 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de alrededor de 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de alrededor de 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de alrededor de 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de alrededor de 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de alrededor de 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de alrededor de 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de alrededor de 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de alrededor de 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm o menor de alrededor de 50 nm, según se mide mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos adecuados. La redispersibilidad puede ponerse a prueba usando cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la sección de ejemplos de la patente de E.U.A. No. 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate". 7. Composiciones de fibrato bioadhesivas Las composiciones de fibrato, en particular de fenofibrato bioadhesivas de la invención, comprenden por lo menos un estabilizador de superficie catiónico, el cual se describe en más detalle a continuación. Las formulaciones de fibrato, en particular fenofibrato bioadhesivas, exhiben bioadhesión excepcional a superficies biológicas, tales como superficies mucosas. El término bioadhesión se refiere a cualquier interacción atrayente entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y una superficie sintética. En el caso de composiciones bioadhesivas en nanopartículas, el término bioadhesión se usa para describir la adhesión entre las composiciones de fibrato, en particular de fenofibrato en nanopartículas, y un substrato biológico (es decir, mucina gastrointestinal, tejido pulmonar, mucosa nasal, etc.). Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", la cual se incorpora específicamente en la presente como referencia. Existen básicamente dos mecanismos que pueden determinar estos fenómenos de bioadhesión: interacciones mecánicas o físicas e interacciones químicas. El primero de estos, mecanismos mecánicos o físicos, implica el entrelazamiento físico o interpenetración entre una entidad bioadhesiva y el tejido receptor, que resulta de una buena humectación de la superficie bioadhesiva, hinchamiento del polímero bioadhesivo, penetración de la entidad bioadhesiva en una hendidura de la superficie del tejido, o interpenetración de las cadenas de la composición bioadhesiva con las de los tejidos mucosos u otros tejidos relacionados. El segundo mecanismo de bioadhesión posible, incorpora fuerzas tales como atracción iónica, fuerzas dipolares, interacciones de van der Waals y enlaces de hidrógeno. Es esta forma de bioadhesión que determina principalmente las propiedades bioadhesivas de las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención. Sin embargo, las interacciones físicas y mecánicas pueden desempeñar también una función secundaria en la bioadhesión de dichas composiciones en nanopartículas.
Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato bioadhesivas de la invención, son útiles en cualquier situación en la cual se desee aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato bioadhesivas, revisten la superficie elegida en una película continua y uniforme, la cual es invisible a simple vista. Una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato bioadhesiva muestra el tránsito de la composición, y algunas partículas de fibrato se adherirían también más probablemente a tejido diferente de las células mucosas, y por lo tanto darían una exposición prolongada al fibrato, incrementando de esta manera la absorción y la biodisponibilidad de la dosificación administrada. 8. Composiciones de fibrato usadas en conjunto con otros agentes activos Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato de la invención, pueden comprender además uno o más compuestos útiles en el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares, o condiciones relacionadas, o las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato pueden administrarse en conjunto con dicho compuesto. Ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no están limitados a, estatinas o inhibidores de HMG CoA reductasa y antihipertensivos. Ejemplos de antihipertensivos incluyen, pero no están limitados a, diuréticos ("pildoras de agua"), bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa-beta, inhibidores del nervio simpático, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE), bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina (nombre médico formal para los antagonistas del receptor 2 de angiotensina, conocidos como "sartans" en forma abreviada). Ejemplos de estatinas o inhibidores de HMG CoA reductasa incluyen, pero no están limitados a, lovastatina; pravastatina; simavastatína; velostatina; atorvastatina (Lipitor®) y otras 6-[2-(pirrol-1-il)alquiio sustituido]piran-2-onas y sus derivados, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,647,576); fluvastatina (Lescol®); fluindostatina (Sandoz XU-62-302); análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud del PCT WO 86/03488; rivastatina y otros ácidos piridildihidroxiheptenoicos, como se describe en la patente europea 491226A; Searle=s SC-45355 (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido); dicloroacetato; análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud del PCT WO 86/07054; derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxipropanfosfónico, como se describe en la patente francesa No. 2,596,393; pirrol 2,3-disustituido, furano y derivados de tiofeno, como se describe en la solicitud de patente europea No. 0221025; análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,686,237; octahidronaftalenos, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,499,289; análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como se describen en la solicitud de patente europea No. 0,142,146 A2; compuestos de ácido fosfínico; así como otros inhibidores de HMG CoA reductasa.
B. Composiciones La invención provee composiciones que comprenden partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato, y por lo menos un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie son adsorbidos de preferencia sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato. Los estabilizadores de superficie especialmente útiles en la presente, se adhieren físicamente de preferencia sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de fibrato en nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con las partículas de fibrato o consigo mismos. Las moléculas individualmente adsorbidas del estabilizador de superficie, están esencialmente libres de entrelazamientos intermoleculares. La presente invención incluye también composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato, junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente aceptables, referidos en conjunto como vehículos. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o en aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica, y similares. 1. Partículas de fíbrato Como se usa en la presente, el término "fibrato" significa cualquiera de los derivados de ácido fíbrico útiles en los métodos descritos en la presente, por ejemplo, fenofibrato. El fenofibrato es un compuesto de fibrato, otros ejemplos del cual son bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, etc. Véase la patente de E.U.A. No. 6,384,062. En general, los fibratos se usan para condiciones tales como hipercolesterolemia, lipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiaca coronaria y enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de arteria carótida sintomática), y prevención de pancreatitis. El fenofibrato puede ayudar también a prevenir el desarrollo de pancreatitis (inflamación del páncreas), causada por altos niveles de triglicéridos en la sangre. Los fibratos son conocidos por ser útiles en el tratamiento de insuficiencia renal (véase la patente de E.U.A. No. 4,250,191). Los fibratos pueden usarse también para otras indicaciones en donde se usan típicamente agentes reguladores de lípidos. Como se usa en la presente, el término "fenofibrato" se usa para indicar fenofibrato (éster 1-metiletílico de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxiJ-2-metil-propanoico), o una sal del mismo. El fenofibrato es bien conocido en la técnica y es reconocido fácilmente por los expertos en la técnica. Se usa para disminuir los niveles de triglicéridos (sustancias tipo grasa) en la sangre. Específicamente, el fenofibrato reduce LDL-C, C-total, triglicéridos y Apo-B elevados, y aumenta HDL-C. El fármaco ha sido aprobado también como terapia adyuvante para el tratamiento de hipertrigliceridemia, un trastorno caracterizado por niveles elevados de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) en el plasma. El mecanismo de acción del fenofibrato no se ha establecido claramente en el hombre. El ácido fenofíbrico, el metabolito activo del fenofibrato, disminuye los triglicéridos en plasma aparentemente inhibiendo la síntesis de triglicéridos, resultando en una reducción de VLDL liberada en la circulación, y estimulando también el catabolismo de lipoproteína rica en triglicéridos (es decir, VLDL). El fenofibrato reduce también los niveles de ácido úrico en suero en individuos hiperuricémicos y normales, aumentando la excreción urinaria de ácido úrico. La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato microcristalino convencional no puede determinarse, ya que el compuesto es virtualmente ¡nsoluble en medios acuosos adecuados para inyección. Sin embargo, el fenofibrato es bien absorbido del tracto gastrointestinal. Después de la administración oral en voluntarios sanos, aproximadamente 60% de una dosis individual de fenofibrato radiomarcado convencional (es decir TRICOR®), apareció en la orina, principalmente como ácido fenofíbrico y su conjugado de glucuronato, y 25% fue excretado en las heces. Véase http://www.rxlist.com/cgi/qeneric3/fenofibrate cp.htm. Después de la administración oral, el fenofibrato es hidrolizado rápidamente por esterasas hasta el metabolito activo, ácido fenofíbrico; no se detecta fenofibrato sin cambios en el plasma. El ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico, y se excreta entonces en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofíbrico es reducida en la porción de carbonilo hasta un metabolito de benzhidrol el cual, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina. Id. 2. Estabilizadores de superficie La elección de un estabilizador de superficie para un fibrato es no trivial, y requiere experimentación extensiva para lograr una formulación deseable. Por consiguiente, la presente invención está dirigida al descubrimiento sorprendente de que pueden obtenerse composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato, en nanopartículas. Pueden usarse combinaciones de más de un estabilizador de superficie en la invención. Estabilizadores de superficie útiles que pueden usarse en la invención incluyen, pero no están limitados a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Estabilizadores de superficie incluyen agentes tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos, iónicos y z itteriónicos. Ejemplos representativos de estabilizadores de superficie útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa (conocida ahora como hipromeiosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrán, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, los Tweens® disponibles comerciaimente tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (conocido también como tyloxapol, superione y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F 08®, que son copoiímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritón X-200®, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), conocido también como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C 8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranósido de n-decilo; ß-D-maltopiranósido de n-decilo; ß-D-glucopiranósido de n-dodecilo; ß-D-maltósido de n-dodecilo; heptanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranósido de n-heptilo; ß-D-tioglucósido de n-heptilo; ß-D-glucopiranósido de n-hexilo; nonanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranósido de n-nonilo; octanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranósido de n-octilo; ß-D-tioglucopiranósido de octilo; PEG-fosfolípido, PEG-colesteroI, derivado de PEG-colesterol, PEG-vítamina A, PEG-vitamina E, iisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y similares. Si se desea, las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas de la invención, pueden formularse para que estén libres de fosfolípidos. Ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos incluyen, pero no están limitados a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no polímericos, tales como estabilizadores zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, metacrilato de polimetilo-bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y polivinilpirrolidona-dimetil sulfato de metacrilato de 2-dimetilaminoetilo.
Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no están limitados a, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamon¡o, cloruro o bromuro de coco trimetil amonio, cloruro o bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de C12-15, cloruro o bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etox¡)4 amonio, cloruro de N-alquil dimetilbencil amonio de (C12-18), cloruro de N-alquil dimetil-bencil amonio de (C-u-ie), monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y dimetil 1-naftilmetil amonio de (C 2-i4), halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquil amonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil dimetil 1-naftilmetil amonio de (Ci2-i4) y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C12, C15 y d7, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de Di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de halogenuro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de ?,?-dialquilaminoalquilo y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuarternarios metüados, tales como cloruro de poli[dialil dimetilamonio] y cloruro de poli-[N-metil vinil piridinio]; y guar catiónica. Dichos ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles, se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991 ); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990). Estabilizadores de superficie no poliméricos, son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR R2R3R4(+). Para compuestos de la fórmula NRiR2R3R4(+): (i) ninguno de R R4 es CH3; (ii) uno de R R4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos los R1-R4 son CH3; (v) dos de R R4 son CH3, uno de R1- 4 es C13H5CH2, y uno de Ri-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R-i-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1-R4 son CH3, y uno de R1-R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R-1-R4 es C6H5CH2, y uno de R-i-R4 comprende por lo menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3> uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de Ri-R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3, y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o (xii) dos de R R4 son CH3, y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no están limitados a, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15 (cuaternio-15)), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, hectorita de Quaternium- 8, clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, clorhidrato de cisteína, POE (10) oleil éter fosfato de dietanolamonio, POE (3) oleil éter fosfato de dietanolamonio, cloruro de sebo alconio, bentonita de dimetil dioctadecilamonio, cloruro de estearalconio, bromuro de domifén, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauriltrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, clorhidrato de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polycuatemium-1 (policuatemio-1), clorhidrato de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectorita de estearalconio, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de sebotrimonio y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
En una modalidad de la invención, los uno o más estabilizadores de superficie preferidos de la invención, son cualquier estabilizador de superficie adecuado como se describe más adelante, salvo vitamina E derivatizada con PEG, que es un compuesto no iónico. En otra modalidad de la invención, los uno o más estabilizadores de superficie preferidos de la invención, son cualquier estabilizador de superficie adecuado como se describe más adelante, salvo fosfolípidos. Por último, en otra modalidad de la invención, los uno o más estabilizadores de superficie preferidos de la invención, son cualquier sustancia que sea categorizada por la USFDA como GRAS ("reconocida generalmente como segura"). Estabilizadores de superficie preferidos de la invención incluyen, pero no están limitados a, hipromelosa, docusato de sodio (DOSS), Plasdone® S630 (copolímero aleatorio de vinil pirrolidona y acetato de vinilo a una relación 60:40), hidroxipropil celulosa SL (HPC-SL), lauril sulfato de sodio (SLS), y combinaciones de los mismos. Combinaciones particularmente preferidas de estabilizadores de superficie incluyen, pero no están limitadas a, hipromelosa y DOSS; Plasdone® S630 y DOSS; HPC-SL y DOSS; e hipromelosa, DOSS y SLS. Los estabilizadores de superficie están disponibles comercialmente, y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la materia. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos, y se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), incorporado específicamente en la presente como referencia. 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes llenadores, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, reguladores de pH, agentes mojantes, disgregadores, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes se conocen en la técnica. Ejemplos de agentes llenadores son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH 01 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice. Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xiiitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), goma de mascar de sabor y sabores de frutas, y similares. Ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico, tal como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Diluyentes adecuados incluyen llenadores inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tales como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa. Disgregadores adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Acidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, mélico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales de ácidos. Carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina de sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. En forma alternativa, sólo el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente puede estar presente. 4. Tamaño de partícula del fibrato en nanopartículas Las composiciones de la invención contienen partículas de fibrato en nanopartículas, de preferencia partículas de fenofibrato en nanopartículas, las cuales tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menor de alrededor de 1900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de alrededor de 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de alrededor de 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de alrededor de 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de alrededor de 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de alrededor de 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de alrededor de 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de alrededor de 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de alrededor de 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de alrededor de 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de alrededor de 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm o menor de alrededor de 50 nm, según se mide mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos adecuados.
Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm", se entiende que por lo menos 50% de las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato, tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, en peso, es decir, menor de alrededor de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide mediante las técnicas descritas anteriormente. De preferencia, por lo menos aproximadamente 70%, alrededor de 90% o aproximadamente 95% de las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato, tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de alrededor de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En una modalidad de la invención, por lo menos 99% ("Dgg") de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula menor de alrededor de 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de alrededor de 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de alrededor de 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de alrededor de 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm o menor de alrededor de 100 nm. En otra modalidad de la invención, por lo menos 50% ("D50") de las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula menor de alrededor de 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de alrededor de 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de alrededor de 150 nm, menor de aproximadamente 00 nm o menor de alrededor de 75 nm. En otra modalidad de la invención, el tamaño de partícula medio de la composición de fibrato es menor de alrededor de 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm o menor de alrededor de 50 nm. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, es el tamaño de partícula abajo del cual 50% de las partículas de fibrato quedan comprendidas, en peso. En forma similar, la D90 es el tamaño de partícula abajo del cual 90% de las partículas de fibrato quedan comprendidas, en peso. 5. Concentración del fibrato y estabilizadores de superficie Las cantidades relativas de un fibrato, de preferencia fenofibrato, y uno o más estabilizadores de superficie, pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del fibrato particular seleccionado, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB), el punto de fusión y la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizador, etc. La concentración del fibrato, de preferencia fenofibrato, puede variar de alrededor de 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de alrededor de 95% a aproximadamente 0.1 %, o de alrededor de 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, con base en el peso combinado total del fibrato, y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del estabilizador de superficie (por lo menos uno) puede variar de alrededor de 0.5% a aproximadamente 99.999%, de alrededor de 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de alrededor de 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, con base en el peso seco combinado total del fibrato y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes. 6. Ejemplos de formulaciones de tableta de fenofibrato en nanopartículas Se dan a continuación varios ejemplos de formulaciones de tableta de fenofibrato de la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten las reivindicaciones en cualquier respecto, sino más bien provean ejemplos de formulaciones de tableta de fenofibrato de la invención, las cuales pueden usarse en los métodos de la invención. Dichos ejemplos de tabletas pueden comprender también un agente de recubrimiento.
USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional Ejemplo de formulación d e tableta de fenofibrato en nanopartículas #2 Componente Q/Kg Fenofibrato de alrededor de 100 a aproximadamente 300 Hipromelosa, USP de alrededor de 30 a aproximadamente 50 Docusato de sodio, USP de alrededor de 0.5 a aproximadamente 10 Sacarosa, NF de alrededor de 100 a aproximadamente 300 Lauril sulfato de sodio, NF de alrededor de 1 a aproximadamente 30 Monohidrato de lactosa, de alrededor de 100 a aproximadamente 300 NF Celulosa microcristalina de alrededor de 50 a aproximadamente 200 silicificada Crospovidona, NF de alrededor de 50 a aproximadamente 200 Estearato de magnesio, de alrededor de 0.5 a aproximadamente 5 NF USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional Ejemplo de formulación d e tableta de fenofibrato en nanopartículas #4 Componente g/Kg Fenofibrato de alrededor de 119 a aproximadamente 224 Hipromelosa, USP de alrededor de 42 a aproximadamente 46 Docusato de sodio, USP de alrededor de 2 a aproximadamente 6 Sacarosa, NF de alrededor de 119 a aproximadamente 224 Lauril sulfato de sodio, NF de alrededor de 12 a aproximadamente 18 Monohidrato de lactosa, de alrededor de 119 a aproximadamente 224 NF Celulosa microcristalina de alrededor de 129 a aproximadamente 134 silicificada Crospovidona, NF de alrededor de 112 a aproximadamente 118 Estearato de magnesio, de alrededor de 0.5 a aproximadamente 3 NF USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional 7. Ejemplos de modalidades de la invención La invención abarca una composición de fibrato estable, que comprende: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie, en donde el estabilizador de superficie: (i) es vitamina E no derivatizada con PEG; (ii) es categorizado por la U.S. Food and Drug Administration como GRAS; o (iii) se selecciona del grupo que consiste de hipromelosa, docusato de sodio, Plasdone® S630, HPC-SL, lauril sulfato de sodio, y combinaciones de los mismos, en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG; o (iv) no es un fosfolípido.
La invención abarca también una composición de fibrato estable, que comprende: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen (i) un tamaño de partícula en el cual la D99 es menor de alrededor de 500 nm; (ii) un tamaño de partícula en el cual la D50 es menor de aproximadamente 350 nm; o (iii) un tamaño de partícula medio menor de alrededor de 100 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie. En otra modalidad, la invención abarca una composición de fibrato, que comprende: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, dioctil sulfosuccinato de sodio e hipromelosa; en donde la composición no comprende vitamina E derivatizada con PEG. Dicha composición puede comprender además lauril sulfato de sodio. La invención abarca también una composición de fibrato, que comprende: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie; en donde la composición es bioadhesiva. En otra modalidad, la invención abarca una composición de fibrato, que comprende: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie, en donde después de la administración, la composición se redispersa de modo que las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2000 nm, menos de alrededor de 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de alrededor de 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de alrededor de 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de alrededor de 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de alrededor de 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de alrededor de 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de alrededor de 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de alrededor de 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de alrededor de 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de alrededor de 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de alrededor de 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm y menos de alrededor de 50 nm. La invención abarca también una composición de fibrato, que comprende (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, en donde las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie, en donde la composición se redispersa en un medio biorrelevante de modo que las partículas de fibrato tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de alrededor de 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de alrededor de 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de alrededor de 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de alrededor de 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de alrededor de 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de alrededor de 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de alrededor de 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de alrededor de 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de alrededor de 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de alrededor de 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de alrededor de 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm y menos de alrededor de 50 nm. La invención abarca una composición que comprende un fibrato o una sal del mismo, en donde el perfil farmacocinético del fibrato no es afectado significativamente por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición, cuando se administra a un humano. En otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende un fibrato o una sal del mismo, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación, cuando se administra a un humano. Puede establecerse "bioequivalencia" mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmáx y AUC, cuando se administra a un humano; o mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC, y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para CmáX, cuando se administra a un humano. La invención abarca una composición de fibrato estable, en la cual dentro de aproximadamente 5 minutos, por lo menos alrededor de 20%, por lo menos aproximadamente 30% o alrededor de 40% de la composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio el cual es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. En otra modalidad, la invención abarca una composición de fibrato estable en la cual dentro de aproximadamente 10 minutos, por lo menos alrededor de 40%, por lo menos aproximadamente 50%, alrededor de 60%, aproximadamente 70% o alrededor de 80% de la composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio que es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. La invención abarca también una composición de fibrato estable, en la cual dentro de aproximadamente 20 minutos, por lo menos alrededor de 70%, por lo menos aproximadamente 80%, alrededor de 90% o aproximadamente 100% de la composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio que es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. Después de la redispersión, las partículas de fibrato de estas composiciones pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2 mieras. Para cualquiera de las composiciones descritas anteriormente, el fibrato puede ser fenofibrato o una sal del mismo. En otra modalidad, la invención abarca una composición de fenofibrato que comprende una dosificación de aproximadamente 145 mg de partículas de fenofibrato, o una sal del mismo, en donde: (a) dicha dosificación es terapéuticamente efectiva; y (b) la composición es bioequivalente a una tableta de 160 mg o cápsula de 200 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmáx y AUC, o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para Cmáx, cuando se administra a un humano. La invención abarca también una composición de fenofibrato que comprende una dosificación de 48 mg de partículas de fenofibrato, o una sal del mismo, en donde: (a) dicha dosificación es terapéuticamente efectiva; y (b) la composición es bioequivalente a una tableta de 54 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmáx y AUC, o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para CmáX, cuando se administra a un humano. Para cualquiera de estas composiciones, las partículas de fenofibrato pueden tener asociado con la superficie de las mismas por lo menos un estabilizador de superficie. Además, las partículas de fenofibrato pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Asimismo, para estas composiciones, la forma de dosificación puede ser aproximadamente 10% menor que una tableta de 160 mg o cápsula de 200 mg de TRICOR®. En otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende alrededor de 145 mg de fenofibrato o una sal del mismo, y que exhibe efecto de alimentación mínimo o ningún efecto de alimentación, cuando se administra a un humano. La invención abarca una composición que comprende aproximadamente 48 mg de fenofibrato o una sal del mismo, y que exhibe efecto de alimentación mínimo o ningún efecto de alimentación, cuando se administra a un humano.
C. Métodos para fabricar composiciones de fibrato en nanopartículas Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, pueden obtenerse usando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogenización o precipitación. Ejemplos de métodos para fabricar composiciones en nanopartículas, se describen en la patente '684. Métodos para fabricar composiciones en nanopartículas se describen también en la patente de E.U.A. No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de E.U.A. No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de E.U.A. No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de E.U.A. No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de E.U.A. No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de E.U.A. No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; patente de E.U.A. No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; patente de E.U.A. No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; patente de E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y patente de E.U.A. No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", las cuales se incorporan específicamente en la presente como referencia. Las composiciones o dispersiones de fenofibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas resultantes, pueden usarse en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como dispersiones de líquido, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata mixtas, etc. En una modalidad de la invención, si se usa calor durante el procedimiento para fabricar la composición en nanopartículas, la temperatura se mantiene abajo del punto de fusión del fibrato, de preferencia fenofibrato. 1. Molienda para obtener dispersiones de fibrato en nanopartículas La molienda de un fibrato, de preferencia fenofibrato, para obtener una dispersión en nanopartículas, comprende dispersar las partículas de fibrato en un medio de dispersión líquido en el cual el fibrato sea poco soluble, seguido de aplicar medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula del fibrato al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano y glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de fibrato, de preferencia fenofibrato, pueden reducirse en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. En forma alternativa, las partículas de fibrato pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la fricción. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden añadirse a la composición de fibrato/estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción en tamaño. Pueden fabricarse dispersiones continuamente o en un modo intermitente. En una modalidad de la invención, una mezcla de un fibrato y uno o más estabilizadores de superficie, se calienta durante el procedimiento de molienda. Si se usa un estabilizador de superficie polimérico, la temperatura se eleva a arriba del punto de enturbiamiento del estabilizador de superficie polimérico, pero abajo del punto de fusión real o deprimido del fibrato. El uso de calor puede ser importante para mejorar el procedimiento de molienda, ya que puede facilitar la solubilización de los uno o más agentes activos. 2. Precipitación para obtener composiciones de fibrato en nanopartículas Otro método para formar la composición de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas deseada, es mediante microprecipitación. Este es un método que se usa para preparar dispersiones estables de agentes activos poco solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensioactivos coloidales mejoradores de estabilidad libres de cualquier solvente tóxico o impurezas de metal pesado solubilizado traza. Dicho método comprende, por ejemplo: (1) disolver un fibrato en un solvente adecuado; (2) añadir la formulación del paso (1) a una solución que comprenda por lo menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) usando un no solvente adecuado. El método puede ir seguido de remoción de cualquier sal formada, si está presente, mediante diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión mediante medios convencionales. 3. Homoqenización para obtener composiciones de fibrato en nanopartículas Ejemplos de métodos de homogenización para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,510,1 18 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Dicho método comprende dispersar partículas de un fibrato, de preferencia fenofibrato, en un medio de dispersión líquido, seguido de someter la dispersión a homogenización para reducir el tamaño de partícula del fibrato al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de fibrato pueden reducirse en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. En forma alternativa, las partículas de fibrato pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores de superficie antes o después de la fricción. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden añadirse a la composición de fenofibrato/estabilizador de superficie antes, durante o después, del procedimiento de reducción en tamaño. Pueden fabricarse dispersiones continuamente o en un modo intermitente. 4. Ejemplos de modalidades de la invención La invención abarca un método para fabricar una composición de fibrato, el cual comprende poner en contacto partículas de fibrato con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes, para proveer una composición de fibrato que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, en donde el estabilizador de superficie no sea vitamina E derivatizada con PEG. En otra modalidad, la invención abarca un método para fabricar una composición de fibrato, el cual comprende poner en contacto las partículas de fibrato con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes, para proveer una composición de fibrato que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, en donde si se usa calor durante el método, la temperatura se mantiene abajo del punto de fusión, o punto de fusión deprimido, del fibrato. Para dichos métodos, la puesta en contacto puede comprender: (1 ) molienda, tal como molienda en húmedo, o (2) homogenización; o (3) un procedimiento que comprenda (a) disolver las partículas de fibrato en un solvente; (b) añadir la solución de fibrato resultante a una solución que comprenda por lo menos un estabilizador de superficie; y (c) precipitar el fibrato solubilizado que tenga por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del mismo mediante la adición al mismo, de un no solvente. Para cualquiera de los métodos anteriores, el fibrato puede ser fenofibrato.
D. Métodos para usar las composiciones de fibrato de la invención La invención provee un método para aumentar rápidamente los niveles de un fibrato, de preferencia fenofibrato, en plasma, en un sujeto. Dicho método comprende administrar oralmente a un sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprenda un fibrato, de preferencia fenofibrato. La composición de fibrato, cuando se pone a prueba en sujetos en ayuno de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, produce un perfil de concentración máxima en plasma sanguíneo en menos de aproximadamente 6 horas, menos de alrededor de 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de alrededor de 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de alrededor de 1 hora o menos de aproximadamente 30 minutos, después de la dosis inicial de la composición. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones tales como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos cardiovasculares, enfermedad cardiaca coronaria y enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de arteria carótida sintomática). Las composiciones de la invención pueden usarse como terapia auxiliar a la dieta para la reducción de LDL-C, C-total, triglicéridos y Apo B en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos lia y llb de Fredrickson). Las composiciones pueden usarse también como terapia auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipos IV y V de Fredrickson). Niveles marcadamente elevados de triglicéridos en suero (por ejemplo, >2000 mg/dL), pueden aumentar el riesgo de desarrollo de pancreatitis. Las composiciones de la invención pueden usarse también para otras indicaciones, en donde se usan típicamente agentes reguladores de lípidos. Las composiciones de fenofibrato de la invención pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier medio convencional que incluya, pero no está limitado a, oralmente, rectalmente, ocularmente, parenteralmente (por ejemplo, vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracistemalmente, pulmonarmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal. Como se usa en la presente, el término "sujeto" se usa para indicar un animal, de preferencia un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden usarse recíprocamente. Composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en dispersiones o soluciones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Las composiciones de fibrato, de preferencia fenofibrato en nanopartículas, pueden contener también adyuvantes tales como conservadores, mojantes, emulsionantes y agentes de dispensación. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede ser deseable también incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retarden la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el agente activo se mezcla con por lo menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o vehículos) inertes, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) llenadores o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes disgregadores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos mixtos y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes mojantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes reguladores de pH. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del fibrato, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes. Ejemplos de emulsionantes son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, tales como agentes mojantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente con respecto a la dosificación de un fibrato, de preferencia fenofibrato, significará que la dosificación provee la respuesta farmacológica específica para la cual el fibrato se administra en un número significativo de sujetos que necesitan de dicho tratamiento. Se enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva" administrada a un sujeto particular en un caso particular, puede no ser efectiva para 100% de los pacientes tratados para una enfermedad específica, y no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente, aún cuando dicha dosificación sea considerada como una "cantidad terapéuticamente efectiva" por los expertos en la técnica. Se entenderá además que las dosificaciones de fibrato se miden, en casos particulares, como dosificaciones orales, o con relación a niveles de fármaco medidos en sangre. El experto en la técnica apreciará que las cantidades efectivas de un fibrato, tal como fenofibrato, pueden determinarse empíricamente, y que pueden usarse en forma pura o, en donde dichas formas existan, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación reales de un fibrato, tal como fenofibrato, en las composiciones en nanopartículas de la invención, pueden hacerse variar para obtener una cantidad de fibrato que sea efectiva para lograr una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado depende, por lo tanto, del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del fibrato administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener dichas cantidades de dichos submúltiplos de las mismas, como pueden usarse para formar la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para algún paciente en particular, dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica que se logrará; la actividad de la composición o el agente específico usado; la composición o los agentes específicos usados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. 1. Ejemplos de modalidades de la invención La invención abarca un método para tratar a un sujeto que necesita del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprenda: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo, que tengan un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie de las partículas de fibrato, en donde el estabilizador de superficie (i) no sea vitamina E derivatizada con PEG; o (¡i) sea categorizado por la U.S. Food and Drug Administration como GRAS. En otra modalidad, la invención abarca un método terapéutico que comprende administrar oralmente a un sujeto mamífero que necesita del mismo, una cantidad efectiva de una composición que comprenda un fibrato o una sal del mismo formulado de tal forma que provea un perfil de concentración en plasma sanguíneo, después de una dosis inicial de la composición, con un Tmáx de fibrato menor de aproximadamente 6 horas. En otra modalidad, la invención abarca un método para tratar a un sujeto que necesita del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprenda: (a) partículas de un fibrato o una sal del mismo que tengan un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie de las partículas de fibrato, en donde cuando se administra a un humano en el estado de alimentación, la composición es bioequivalente a la composición cuando se administra a un humano en el estado de ayuno, según se establece mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para CmáX y AUC, o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y 1.43 para CmáX. Para cualquiera de los métodos anteriores, puede lograrse una concentración máxima del fibrato en plasma sanguíneo en un tiempo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 6 horas, menos de alrededor de 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de alrededor de 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de alrededor de 1 hora y menos de aproximadamente 30 minutos, después de la administración a sujetos en ayuno. Para cualquiera de los métodos anteriores, la administración de la composición de fibrato puede no producir niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno, cuando se administra a un humano. La diferencia en la absorción de la composición de fibrato de la invención, cuando se administra en el estado de alimentación contra el estado de ayuno, puede seleccionarse del grupo que consiste de menos de aproximadamente 35%, menos de alrededor de 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de alrededor de 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de alrededor de 10%, menos de aproximadamente 5% y menos de alrededor de 3%. Los métodos anteriores pueden usarse para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cardiovasculares y enfermedad vascular periférica. Los métodos pueden usarse también como terapia auxiliar a ia dieta para la reducción de LDL-C, C-total, triglicéridos o Apo B en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Los métodos pueden usarse como terapia auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia para disminuir el riesgo de pancreatitis, o para tratar indicaciones en donde se usan típicamente agentes reguladores de lípidos. Para cualquiera de los métodos anteriores, el fibrato puede ser fenofibrato. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos. A lo largo de la especificación, cualquiera y todas las referencias a un documento públicamente disponible, incluyendo una patente de E.U.A., se incorporan específicamente en la presente como referencia. Varias de las formulaciones en los ejemplos siguientes se investigaron usando un microscopio óptico. Aquí, se distinguieron fácilmente dispersiones en nanopartículas "estables" (movimiento Browniano uniforme), de dispersiones "agregadas" (partículas no uniformes relativamente grandes sin movimiento).
EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo, fue preparar dispersiones de fenofibrato en nanopartículas, y poner a prueba las composiciones preparadas para estabilidad en agua y en varios fluidos biológicos simulados. Se molieron dos formulaciones de fenofibrato, como se describe en el cuadro 1 , moliendo los componentes de las composiciones bajo condiciones de molienda de alta energía, en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Masen ¡nenfabrik, Basle, Suiza) durante 90 minutos. La formulación 1 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), hipromelosa a 1 % (p/p) y dioctil sulfosuccinato de sodio (DOSS) a 0.05% (p/p), y la formulación 2 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), Pluronic® S-630 (un copolímero aleatorio de acetato de vinilo y vinilpirrolidona) a 1 % (p/p) y DOSS a 0.05% (p/p). El tamaño de partícula de las composiciones resultantes, se midió usando un analizador de granulometría con dispersión láser Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
CUADRO 1 Formulaciones de fenofibrato en nanopartículas molidas bajo condiciones de alta energía Después, se puso a prueba la estabilidad de las dos 10 formulaciones en varios fluidos biológicos simulados (cuadro 2) y en agua (cuadro 3) durante un período extendido. Para pruebas en varios fluidos biológicos simulados, se consideró que la composición era estable si las partículas permanecían en un formato de dispersión sin incremento de tamaño o aglomeración visible después de 30 minutos con incubación a 40°C. La - 15 realización de pruebas en fluidos que representan fluidos de electrólitos es , útil, ya que dichos fluidos son representativos de condiciones fisiológicas presentes en el cuerpo humano.
CUADRO 2 Prueba de estabilidad de las formulaciones 1 y 2 de fenofibrato en nanopartículas en fluidos biológicos simulados CUADRO 3 Prueba de estabilidad de las formulaciones 1 y 2 de fenofibrato en nanopartículas en agua a 2 a 8°C Los resultados de estabilidad indican que se prefiere la formulación 1 sobre la formulación 2, ya que la formulación 2 exhibió aglomeración ligera en fluido intestinal simulado y aumento inaceptable del tamaño de partícula con el tiempo.
EJEMPLO 2 El propósito de este ejemplo fue preparar dispersiones de fenofibrato en nanopartículas, seguido de la realización de pruebas sobre la estabilidad de las composiciones en varios fluidos biológicos simulados. Se prepararon cuatro formulaciones de fenofibrato, como se describe en el cuadro 4, moliendo los componentes de las composiciones en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Suiza), durante noventa minutos. La formulación 3 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), hidroxipropilcelulosa SL (HPC-SL) a 1 % (p/p) y DOSS a 0.01% (p/p); la formulación 4 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), hipromelosa a 1 % (p/p) y DOSS a 0.01% (p/p); la formulación 5 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), polivinilpirrolidona (PVP K29/32) a 1 % (p/p) y DOSS a 0.01 % (p/p); y la formulación 6 comprendía fenofibrato a 5% (p/p), Pluronic® S-630 a 1% (p/p) y DOSS a 0.01 % (p/p). El tamaño de partícula de las composiciones resultantes se midió usando un analizador de granulometría con dispersión láser Horiba LA-9 0 (Horiba Instruments, Irvine, CA).
CUADRO 4 Tamaño de partícula de formulaciones de fenofibrato en nanopartículas Los resultados indican que la PVP no es un estabilizador de superficie satisfactorio para el fenofibrato a las concentraciones particulares de fenofibrato y PVP descritas, en combinación con DOSS, ya que el tamaño de partícula medio de la formulación 5 era mayor de 2 mieras. Sin embargo, la PVP puede ser útil como un estabilizador de superficie para fenofibrato cuando se usa sola, en combinación con otro estabilizador de superficie, o cuando se usan diferentes concentraciones de PVP y/o fenofibrato. Después, se puso a prueba la estabilidad de las formulaciones 4 y 6 en varios fluidos biológicos simulados (cuadro 5).
CUADRO 5 Prueba de estabilidad de las formulaciones 3 a 6 de fenofibrato en nanopartículas en fluidos biológicos simulados Los resultados indican que se prefiere la formulación 4 que comprende hipromelosa y DOSS como estabilizadores de superficie, ya que el tamaño de partícula inicial está dentro de la escala de uso (es decir, 90% < 512 nm), y la composición no muestra agregación en varios fluidos biológicos simulados. La siguiente serie de ejemplos se refiere a la redispersibilidad de los polvos granulados por pulverización de las composiciones de fenofibrato en nanopartículas. El propósito de establecer redispersibilidad del polvo granulado por pulverización, es determinar si la composición sólida de fenofibrato en nanopartículas de la invención, se redispersa cuando se introduce en medios in vitro o in vivo biológicamente relevantes.
EJEMPLO 3 El propósito de este ejemplo fue evaluar la redispersibilidad de polvos granulados por pulverización de composiciones preferidas de fenofibrato en nanopartículas que comprenden hipromelosa y DOSS con o sin SLS, un pequeño agente tensioactivo aniónico preferido. Se determinó la redispersibilidad de dos formas de polvo de un polvo granulado por pulverización de fenofibrato en nanopartículas, y los resultados se muestran en el cuadro 6.
CUADRO 6 Los resultados muestran que polvos preparados a partir de una dispersión de alimentación de la granulación que tiene hipromelosa, DOSS y SLS, exhiben redispersibilidad excelente.
EJEMPLO 4 El propósito de este ejemplo fue poner a prueba la redispersibilidad de un polvo granulado por pulverización de fenofibrato en nanopartículas que comprende niveles mayores de DOSS y SLS, en comparación con el ejemplo 3. Los resultados se muestran en el cuadro 7.
CUADRO 7 Se observó redispersibilidad excelente para todas las composiciones puestas a prueba en fluidos biológicos simulados.
EJEMPLO 5 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de tableta de fenofibrato en nanopartículas. Se preparó una dispersión de fenofibrato en nanopartículas, combinando los materiales incluidos en el cuadro 8, seguido de moler la mezcla en un molino Netzsch LMZ2 con cámara de trituración con una velocidad de flujo de 1.0 ± 0.2 LPM y una velocidad del agitador de 3000 ± 100 RPM, usando medio de molienda de 500 mieras Dow PolyMill™. El tamaño de partícula medio resultante de la dispersión de fenofibrato en nanopartículas (NCD), medido usando un analizador de granulometría con dispersión láser Horiba LA-9 0 (Horiba Instruments, Irvine, CA), fue de 169 nm.
CUADRO 8 Dispersión de fenofibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos Después, se preparó una dispersión de alimentación de la granulación (GFD), combinando la dispersión de fenofibrato en nanopartículas con los componentes adicionales especificados en el cuadro 9.
CUADRO 9 Dispersión de alimentación de la granulación de fenofibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional EP: Farmacopea Europea Se pulverizó la GFD de fenofibrato sobre monohidrato de lactosa (500 g), para formar un intermediario granulado por pulverización (SGI) usando un sistema de lecho fluido Vector-Multi-1 ajustado a funcionar a los parámetros especificados en el cuadro 10 siguiente.
CUADRO 10 Parámetros del sistema de lecho fluido Temperatura del aire de entrada 70 + 10°C Temperatura del aire de descarga/producto 37 ± 5°C Volumen de aire 30 ± 20 CFM Velocidad de pulverización 15 + 10 g/min El intermediario granulado por pulverización (SGI) resultante del fenofibrato en nanopartículas, se detalla en el cuadro 11 siguiente.
CUADRO 11 Intermediario granulado por pulverización, del fenofibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional EP: Farmacopea Europea El SGI del fenofibrato en nanopartículas, se tableteó entonces usando una prensa tableteadora Kilian con punzones planos en forma de capleta superior e inferior de 1.77 cm x 0.762 cm. Cada tableta tiene 160 mg de fenofibrato. La formulación de tableta resultante se muestra a continuación en el cuadro 2.
CUADRO 12 Formulación de tableta de fenofibrato en nanopartículas NF: Formulario Nacional EJEMPLO 6 El propósito de este ejemplo fue evaluar el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad de una formulación de tableta de fenofibrato en nanopartículas, preparada en el ejemplo 5.
Diseño de estudio Se llevó a cabo un estudio de diseño cruzado tri-direccional de una sola dosis, con 18 sujetos. Los tres tratamientos consistieron de: Tratamiento A: tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas, administrada bajo condiciones de ayuno; Tratamiento B: tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas, administrada bajo condiciones de alimentación con alto contenido de grasas; y Tratamiento C: cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado (TRICOR®), administrada bajo condiciones de alimentación con bajo contenido de grasas. Las condiciones de "alimentación con bajo contenido de grasas" se definen como 30% de grasa - 400 Kcal, y las condiciones de "alimentación con alto contenido de grasas" se definen como 50% de grasa - 1000 Kcal. La duración entre las dosis en el estudio, fue de 10 días.
Resultados La figura 1 " muestra los perfiles de ácido fenofíbrico en plasma (es decir, la concentración de ácido fenofíbrico ^g/ml)) durante un período de 120 horas para el tratamiento A, tratamiento B y tratamiento C. La figura 2 muestra los mismos perfiles de ácido fenofíbrico, pero durante un período de 24 horas, más que un período de 120 horas. En forma sorprendente, los tres tratamientos producen casi el mismo perfil, aunque la tableta de fenofibrato en nanopartículas administrada bajo condiciones de ayuno exhibió una concentración máxima de fenofibrato marginalmente mayor. Estos resultados son significativos por varias razones.
En primer término, la tableta de fenofibrato en nanopartículas es efectiva a una dosificación menor que la dosificación de la cápsula de fenofibrato microcristalino convencional: 160 mg contra 200 mg. Una dosificación menor se observa siempre como benéfica para el paciente, ya que se administra menos agente activo al paciente. En segundo término, los resultados muestran que la formulación de tableta de fenofibrato en nanopartículas no exhibe diferencias significativas en absorción cuando se administra en el estado de alimentación contra el estado de ayuno. Esto es significativo, ya que elimina la necesidad de asegurarse de que el paciente esté tomando una dosis con o sin alimento. Por lo tanto, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas resulta en cumplimiento incrementado por el paciente. Con poco cumplimiento por el paciente, puede lograrse un aumento de problemas cardiovasculares u otras condiciones para las cuales el fenofibrato está siendo prescrito. Los parámetros farmacocinéticos de las tres pruebas se muestran a continuación en el cuadro 13.
CUADRO 13 Parámetros farmacocinéticos (media, desviación estándar, CV%) Los parámetros farmacocinéticos demuestran primero que no existe diferencia en la cantidad de fármaco absorbido cuando la tableta de fenofibrato en nanopartículas se administra en la condición de alimentación contra la condición de ayuno (véase los resultados de AUC; 139.41 para la forma de dosificación administrada bajo condiciones de ayuno, y 138.55 µg/mL.h para la forma de dosificación administrada bajo condiciones de alimentación). Segundo, los datos muestran que no hubo diferencia en la velocidad de absorción del fármaco cuando la tableta de fenofibrato en nanopartículas se administra en la condición de alimentación contra la condición de ayuno (véase los resultados de CmáX; 8.30 µg/mL· para la forma de dosificación administrada bajo condiciones de ayuno, y 7.88 µg/mL para la forma de dosificación administrada bajo condiciones de alimentación). De esta manera, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas elimina el efecto de alimentación sobre la farmacocinética del fenofibrato. Por consiguiente, la invención abarca una composición de fibrato en donde el perfil farmacocinético del fibrato no es afectado por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición.
Bioequivalencia de la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas cuando se administra en el estado de alimentación contra el estado de ayuno Mediante el uso de los datos del cuadro 13, se determinó que la administración de una tableta de fenofibrato en nanopartículas en un estado de ayuno, fue bioequivalente a la administración de una tableta de fenofibrato en nanopartículas en un estado de alimentación, de acuerdo con los principios reguladores. Los datos relevantes del cuadro 13 se muestran a continuación en el cuadro 14, junto con los intervalos de confianza (Cl) de 90%. Bajo los principios de la U.S. FDA, dos productos o métodos son bioequivalentes, si el Cl de 90% para AUC y Cmáx está entre 0.80 y 1.25. Como se muestra a continuación en el cuadro 14, la relación del Cl de 90% para los métodos de alimentación/ayuno para fenofibrato en nanopartículas, es de 0.952: 1.043 para AUC, y de 0.858: 1.031 para Cmáx.
CUADR0 14 Bíoequivalencia de la tableta de fenofibrato en nanopartículas bajo condiciones de HFF (alimentación con alto contenido de grasas), contra tableta de fenofibrato en nanopartículas en ayuno Por consiguiente, de acuerdo a los principios reguladores, la administración de una tableta de fenofibrato en nanopartículas en un estado de ayuno, es bioequivalente a la administración de una tableta de fenofibrato en nanopartículas en un estado de alimentación. De esta manera, la invención abarca una composición de fibrato en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno, es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación. Además, como se muestra mediante los datos del cuadro 15 siguiente, la administración de una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas en un estado de alimentación, es bioequivalente a la administración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino convencional (TRICOR®) en un estado de alimentación. Esto es porque el Cl de 90% para los dos tratamientos está dentro de 0.80 a 1.25 para AUC y Cmáx.
CUADRO 15 Bioequivalencia de la tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas bajo condiciones de HFF (alimentación con alto contenido de grasas), contra una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino (TRICOR®) bajo condiciones de HFF Cl de 90% en datos transformados logarítmicamente Tableta de 160 mg de AUC ( g/mLh) fenofibrato en 139 nanopartículas, bajo HFF 0.936: 1.026 Cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino 143 (TRICOR®), bajo HFF Tableta de 160 mg de fenofibrato en 7.88 nanopartículas, bajo HFF 1.020: 1.226 Cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino 7.08 (TRICOR®), bajo HFF Por último, como se muestra mediante los datos del cuadro 16 siguiente, la administración de una tableta de 160 mg de fenofibrato en nanopartículas en un estado de ayuno, no es bioequivalente a la administración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino convencional (TRICOR®) en un estado de alimentación. Esto es porque el Cl de 90% para los dos tratamientos está fuera de 0.80 a 1.25 para AUC y Cmáx.
CUADRO 16 No bioequivalencia de la tableta de 60 mg de fenofibrato en nanopartículas en ayuno, contra una cápsula de 200 mg de fenofibrato microcristalino (TRICOR®) bajo condiciones de HFF La no bioequivalencia es significativa, puesto que significa que la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas exhibe una absorción de fármaco significativamente mayor. Para que la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas sea bioequivalente a la forma de dosificación de fenofibrato microcristalino convencional (por ejemplo, TRICOR®), la forma de dosificación tendría que contener significativamente menos fármaco. De esta manera, la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas aumenta significativamente la biodisponibilidad del fármaco.
EJEMPLO 7 El propósito de este ejemplo fue proveer formulaciones de tableta de fenofibrato en nanopartículas preparadas como se describió en el ejemplo 5 anterior. Mostrada a continuación en el cuadro 17, es la dispersión de fenofibrato en nanopartículas usada para fabricar las formulaciones de tableta de fenofibrato en nanopartículas.
CUADRO 17 Dispersión de fenofibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional EP: Farmacopea Europea Se obtuvieron dos tabletas diferentes usando la dispersión, a saber, una tableta de 145 mg de fenofibrato en nanopartículas, y una tableta de 48 mg de fenofibrato en nanopartículas. Se preparó una dispersión de alimentación de la granulación (GFD), combinando la dispersión de fenofibrato en nanopartículas con sacarosa, docusato de sodio y lauril sulfato de sodio. Se procesó la GFD de fenofibrato-, y se secó en una columna de lecho fluido (sistema de lecho fluido Vector Multi-1), junto con el monohidrato de lactosa. El intermediario granulado por pulverización (SGI) resultante se procesó a través de un molino de conos, seguido de (1 ) procesamiento en un mezclador de tolva con celulosa microcristalina silicificada y crospovidona, y (2) procesamiento en un mezclador de tolva con estearato de magnesio. El polvo resultante se tableteó en una prensa tableteadora giratoria, seguido de recubrimiento con Opadry® AMB usando una máquina para aplicar recubrimiento. El cuadro 18 provee la composición de la tableta de 145 mg de fenofibrato, y el cuadro 19 provee la composición de la tableta de 48 mg de fenofibrato.
CUADRO 18 Formulación de tableta de 145 mg de fibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional CUADRO 9 Formulación de tableta de 48 mg de fibrato en nanopartículas USP: Farmacopea de los Estados Unidos NF: Formulario Nacional EJEMPLO 8 El propósito de este ejemplo fue comparar la disolución de una forma de dosificación de 145 mg de fenofibrato en nanopartículas de 5 conformidad con la invención, con una forma de fenofibrato microcristalino convencional (TRICOR®) en un medio de disolución, el cual es representativo de condiciones in vivo. La disolución de la tableta de 145 mg de fenofibrato en nanopartículas, preparada en el ejemplo 7, se puso a prueba en un medio de 10 disolución que es discriminante. Dicho medio de disolución produce dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos; es decir, el medio de disolución predice disolución in vivo de una composición. El medio de disolución usado era un medio acuoso que contenía „ 15 el agente tensioactivo lauril sulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se llevó a cabo mediante espectrofotometría, y las pruebas se repitieron 12 veces. Se usó el método de hoja giratoria (farmacopea europea) bajo las siguientes condiciones: Volumen del medio: 1000 mi; 20 temperatura del medio: 37°C; velocidad de rotación de la hoja: 75 RP ; muestras tomadas: cada 2.5 minutos. Los resultados se muestran a continuación en el cuadro 20. El cuadro muestra la cantidad (%) de la forma de dosificación sólida disuelta a 5, 10, 20 y 30 minutos para doce muestras diferentes, así como los resultados de la media (%) y desviación estándar (%).
CUADRO 20 Perfil de disolución de la tableta de 1 5 mq de fenofibrato en nanopartículas La patente de E.U.A. No. 6,277,405 para "Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailabílity and Method for Preparing It", describe la disolución de una forma de dosificación de 160 mg de fenofibrato microcristalino convencional, por ejemplo, TRICOR®, usando el mismo método descrito anteriormente para la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas (ejemplo 2, columnas 8 a 9). Los resultados muestran que la forma de dosificación de fenofibrato convencional tiene un perfil de disolución de 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos y 75% en 30 minutos. Los resultados muestran que la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas tuvo una disolución dramáticamente más rápida, en comparación con la forma de fenofibrato microcristalino convencional. Por ejemplo, mientras que dentro de 5 minutos aproximadamente 41.7% de la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas se había disuelto, sólo 0% de la forma de dosificación TRICOR® se había disuelto. En forma similar, mientras que a 10 minutos aproximadamente 82.6% de la forma de dosificación de fenofibrato en nanopartículas se había disuelto, sólo alrededor de 20% de la forma de dosificación TRICOR® se había disuelto durante el mismo período. Por último, mientras que a 30 minutos básicamente 100% de la forma de dosificación en nanopartículas se había disuelto, sólo aproximadamente 75% de la forma de dosificación de fenofibrato convencional se había disuelto durante el mismo período. De esta manera, las formas de dosificación de fenofibrato en nanopartículas de la invención, exhiben velocidades de disolución dramáticamente mejoradas. Será evidente para los expertos en la técnica, que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en los métodos y las composiciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esta manera, se pretende que la presente invención abarque las modificaciones y variaciones de esta invención, siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1- Una composición de fenofibrato estable para administración 5 oral, que comprende partículas de fenofibrato que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, en donde la composición exhibe bioequivalencia después de la administración a un sujeto humano en un estado de alimentación, en comparación con la administración a un sujeto humano en un estado de ayuno; en donde se establece 10 bioequivalencia mediante: (a) un intervalo de confianza de 90% para AUC que está entre 80% y 125%, y (b) un intervalo de confianza de 90% para Cmáx que está entre 80% y 125%.. 2. - Una composición de fibrato estable en la cual dentro de aproximadamente 5 minutos, por lo menos alrededor de 20% de la , 15 composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio que es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque por lo menos alrededor de 30% o 20 aproximadamente 40% de la composición, se disuelve dentro de aproximadamente 5 minutos. 4. - Una composición de fibrato estable en la cual dentro de aproximadamente 10 minutos, por lo menos alrededor de 40% de la composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio que es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque por lo menos alrededor de 50%, aproximadamente 60%, alrededor de 70% o aproximadamente 80% de la composición, se disuelve dentro de alrededor de 10 minutos. 6. - Una composición de fibrato estable en la cual dentro de aproximadamente 20 minutos, por lo menos alrededor de 70% de la composición se disuelve, en donde la disolución se mide en un medio que es discriminante, y en donde se usa el método de hoja giratoria (farmacopea europea) para medir la disolución. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque por lo menos alrededor de 80%, aproximadamente 90% o alrededor de 100% de la composición, se disuelve dentro de aproximadamente 20 minutos. 8. - Una composición de fenofibrato que comprende una dosificación de aproximadamente 145 mg de partículas de fenofibrato, en donde: (a) dicha dosificación es terapéuticamente efectiva; y (b) la composición es bioequivalente a una tableta de 160 mg o cápsula de 200 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para Cmáx y AUC, o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y .43 para CmáX, cuando se administra a un humano. 9.- Una composición de fenofibrato que comprende una dosificación de 48 mg de partículas de fenofibrato, en donde: (a) dicha dosificación es terapéuticamente efectiva; y (b) la composición es 5 bioequivalente a una tableta de 54 mg de TRICOR®, en donde se establece bioequivalencia mediante un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para CmáX y AUC, o un intervalo de confianza de 90% entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% entre 0.70 y .43 para Cmáx, cuando se administra a un humano. 10 10.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizada además porque la composición exhibe bioequivalencia después de la administración a un sujeto humano en un estado de alimentación, en comparación con la administración a un sujeto humano en un estado de ayuno; en donde se establece bioequivalencia mediante: (a) un , 15 intervalo de confianza de 90% para AUC que está entre 80% y 125%, y (b) un intervalo de confianza de 90% para CmáX que está entre 80% y 125%. 11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la composición está en una forma de dosificación de tableta o una forma de dosificación de cápsula. 20 12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de HMG CoA reductasa y antihipertensivos.
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