CN111840208A - 一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途，使索拉非尼在肿瘤组织内的单次注射即能够实现长效抑制HCC细胞增殖与成瘤作用。同时，药物释放实验明确证实，索拉非尼的微晶制剂能够保证药物在肿瘤组织内部的较长期留存。尽管索拉非尼的溶解度与生物利用度有限，但将其制备为微晶制剂后能够对其性质进行一定程度的改善，通过控制微晶的粒径也能够对药物的释放速率进行调整。

Description

一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化合物微晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途。
背景技术
对于大多数进展期肝癌患者，由于不适合手术等治疗，需要进行抗肿瘤药物治疗。但进展期肝细胞癌具有对传统细胞毒性化疗药(Cytotoxic chemotherapies)多药耐药特性(Multi-Drug Resistance，MDR)，这为进展期肝细胞癌的临床诊疗带来了重重阻碍。临床使用的唯一的一线治疗药物，分子靶向治疗代表药物是索拉非尼(索拉非尼)。但目前索拉非尼分子靶向治疗仍存在诸多不足：患者对索拉非尼敏感性差异仍无公认或可靠的指示分子，分子靶向治疗过程中会出现药物耐受，其机制也不完全清楚。单纯依赖合成与筛选新型化学药物分子等效率不高、成本极大，且无法克服药物耐受的问题；索拉非尼治疗时，患者必须口服大量药物(超过800mg每日)，这对患者身体机能造成巨大损害，同时也为患者加重经济负担；通过对化学结构进行分析，现有分子靶向药物亲水性相对较强，但溶解度很差，制备成盐(例如甲苯磺酸索拉非尼)能够使药物稳定或溶解度得到改善，但成盐后离子化的药物使得肠道对药物的吸收更为困难。为了提高索拉非尼的治疗效果，尝试建立了索拉非尼的精准给药方式(肿瘤内注射或介入治疗)，结果显示组织中药物迅速被完全清除掉了，索拉非尼溶液未能抑制HCC细胞增殖及成瘤。因此，寻求索拉非尼的新剂型，从而能够达到抑制HCC摄取葡萄糖的长效与缓释的效果，成为人们关注的焦点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途，令索拉非尼在肿瘤组织内的单次注射即能够实现长效抑制HCC细胞增殖与成瘤作用。同时，药物释放实验明确证实，索拉非尼的微晶制剂能够保证药物在肿瘤组织内部的较长期留存。尽管索拉非尼的溶解度与生物利用度有限，但将其制备为微晶制剂后能够对其性质进行一定程度的改善，通过控制微晶的粒径也能够对药物的释放速率进行调整。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备药物溶液：将索拉非尼粉末加入到含有吐温80的生理盐水中，并缓慢搅拌至其充分混合，获得药物粗混悬液；
2)将步骤1)所得药物粗混悬液进行研磨，得到所述索拉非尼微晶制剂。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择或优化选择。
具体的，在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为5-8％。优选的，在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为6％。
具体的，在步骤1)中所述索拉非尼与含有吐温80的生理盐水的用量比为20-100g:1L。优选的，用量比为20-50g:1L。
具体的，在步骤2)中所述研磨依次包括第一研磨和第二研磨，所述第一研磨为将所述药物溶液加入高速剪切机中，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，得到药物混悬液；所述第二研磨为将所述药物混悬液加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar，当研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂。
此外，本发明还提供了使用上述索拉非尼微晶制剂的制备方法制备的索拉非尼微晶制剂。所述索拉非尼微晶平均粒径约为1-100μm。
具体的，所述索拉非尼的微晶制剂载药量为20mg/ml以上。优选的，所述索拉非尼的微晶制剂载药量为30mg/ml以上。
具体的，所述索拉非尼微晶制剂的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.60±0.2°，8.80±0.2°，9.77±0.2°，12.24±0.2°，14.43±0.2°，15.16±0.2°，17.73±0.2°，18.05±0.2°，19.69±0.2°，21.03±0.2°，23.39±0.2°，23.79±0.2°，24.93±0.2°，25.97±0.2°，28.30±0.2°，29.00±0.2°，32.80±0.2°处有特征峰。
此外，本发明还提供了上述索拉非尼微晶制剂在用作抗肿瘤药物中的用途。
其中，所述肿瘤为肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃腺癌、前列腺癌等。
其中，上述索拉非尼微晶制剂采用肿瘤内注射或介入治疗的方式给药。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用小动物经皮穿刺的精准给药，模拟了人手术中的介入治疗，而实时医学影像引导的介入治疗是目前临床诊疗大量使用的诊疗技术，如经导管动脉化学栓塞(transcatheterarterial chemoembolization，TACE)以及CT引导的肿瘤内注射或介入治疗等。该手术方法能够实现药物在肿瘤组织局部精准给药，在组织局部实现较高药物剂量的同时，避免全身性给药造成的各种潜在毒副作用。同时，结合上述精准给药的介入治疗策略，制备药物缓释制剂还能够在单次给药长期有效的基础上减缓药物释放的速率，最大限度地缓解对肿瘤周边组织的损害，减轻对患者肝脏功能的负荷。本研究制备的索拉非尼微晶制剂具有其自身的特性，能够对上述问题加以改善：(1)微晶制剂不仅适用于血管介入(TACE)，也可通过各种经皮穿刺的肿瘤内注射或介入治疗途径给药，适用性广；(2)微晶粒径较大，能够将较高剂量的药物长期留驻组织内，单次给药后即可达到长效与缓释抗肿瘤的作用效果；(3)微晶制剂可直达局部作用，不易于扩散到其他部位，减少了副作用的发生。
总之，利用索拉非尼不易溶解的特性，将索拉非尼制备为粒径较大的微晶制剂(微米粒径的药物晶体)，将微晶制剂在肿瘤组织内注射通过肿瘤组织中细胞缓慢溶蚀索拉非尼晶体以实现药物的缓释与长效。制备所得制剂具有以下优点：(1)微晶与纳晶制剂可通过各种经皮穿刺的肿瘤内注射或介入治疗途径给药，适用性广；(2)微晶粒径较大，能够将较高剂量的药物长期留驻肿瘤组织内，达到长效与缓释给药的效果；
附图说明
图1是本发明实施例1提供的索拉非尼微晶制剂X射线衍射谱图；
图2是本发明实施例2提供的索拉非尼微晶制剂X射线衍射谱图；
图3是本发明提供的不同粒径大小的索拉非尼微晶照片；
图4是本发明提供的图3中不同粒径大小的索拉非尼微晶制剂体外释放速率，其中：粒径最大的(A)在39天时基本释放完毕；粒径居中的(B)在27天时基本释放完毕；而粒径最小的(C)在21天时间点基本释放完毕；
图5是本发明提供的图3中不同粒径大小的索拉非尼微晶制剂体内释放速率，粒径最大的(A)在26天时在肿瘤组织中基本释放完毕；粒径居中的(B)在20天时在肿瘤组织中基本释放完毕；而粒径最小的(C)在14天时间点在肿瘤组织中基本释放完毕；
图6是本发明提供的在裸鼠(免疫缺陷小鼠)皮下肿瘤组织中，索拉非尼微晶制剂单次给药的抗肿瘤活性；；
图7本发明提供的在免疫缺陷大鼠肝脏原位肿瘤组织中，索拉非尼微晶制剂单次给药的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合附图及具体实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
索拉非尼微晶制剂的制备：
①使用电子天平精确称取1.5g的索拉非尼药物无定型粉末，加入50ml含有6.25％(V/V)浓度吐温80的生理盐水(溶剂)，轻轻搅拌使得药物与溶剂充分混合获得药物粗混悬剂；
②将药物-溶剂粗混悬剂加入到高速剪切机的工作室内后，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，即得药物的混悬剂；
③将②处理后的药物的混悬剂加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar；
④待研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂；
⑤依照此方法制备所得微晶载药量为30mg/ml；
⑥取少量微晶制剂均匀涂抹于载玻片上，制备成涂片，利用显微采像系统观察并拍照。
实施例2：
索拉非尼微晶制剂的制备：
①使用电子天平精确称取2g的索拉非尼药物无定型粉末，加入100ml含有7.05％(V/V)浓度吐温80的生理盐水(溶剂)，轻轻搅拌使得药物与溶剂充分混合；
②将药物-溶剂组成的粗混悬剂加入到高速剪切机的工作室内后，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，即得药物的混悬液；
③将②制备的药物的混悬液加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar；
④待研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂；
⑤依照此方法制备所得微晶载药量为20mg/ml；
⑥取少量微晶制剂均匀涂抹于载玻片上，制备成涂片，利用显微采像系统观察并拍照。
对照例1：
索拉非尼增溶制剂的制备：
①使用电子天平对无定型的索拉非尼药物粉末进行精确称重，精确称量约10mg药品后，备用；
②对称量好的索拉非尼药物粉末，缓慢加入约100μl的二甲亚砜(DMSO)、约400μl的PEG400以及约400μl的吐温80，在此基础上轻轻搅拌、充分混匀使得索拉非尼充分溶解在有机溶剂中；
③在索拉非尼溶解于上述有机溶剂后，在体系中缓慢加入灭菌的生理盐水，在这一过程中可进行超声或搅拌等策略辅助溶解，最终使体积定容为10ml；
④索拉非尼溶液配制完成之后，制备溶剂对照，对溶剂对照与索拉非尼的增溶制剂进行吸光度检测，检测吸光度值，进一步确定索拉非尼增溶制剂中是否存在肉眼不可见的微小索拉非尼药物颗粒析出；
⑤所得索拉非尼增溶制剂的载药量约为1mg/ml。
索拉非尼微晶制剂的体外释放实验
(1)取1ml索拉非尼的微晶制剂，加入到9ml生理盐水中；
(2)混合均匀后，每天在固定时间点进行1500rpm、5分钟离心，吸取1ml上清备用；
(3)原样品继续补加1ml生理盐水后充分混匀后进行体外释放，重复(2)的操作，离心、取样品、补体积；
(4)待实验结束后，对收集的上清液进行LC-MS/MS检测，确定每份样品中索拉非尼的微晶制剂的含量；
(5)依据LC-MS/MS的实验结果，绘制索拉非尼的微晶制剂的释放曲线(如图4所示)。
实验表明：索拉非尼的微晶制剂单次给药后能够实现高达39天及以上的长效抗肿瘤活性。
索拉非尼增溶制剂、微晶制剂的体内释放实验
(1)实验动物：免疫缺陷裸鼠皮下成瘤，只在裸鼠左侧后肢接种MHCC97-H细胞成瘤，待皮下肿瘤生长至体积约1500-2000mm3左右时，进行肿瘤内给药实验；
(2)实验分组：实验分组分为实验组(索拉非尼微晶制剂注射)和对照组(索拉非尼增溶制剂注射)；
(3)药物配制：为统一药物注射的体积，考虑裸鼠皮下肿瘤一般仅可注射约50μl液体，由于索拉非尼增溶制剂为1mg/ml，索拉非尼微晶制剂及索拉非尼纳晶制剂为30mg/ml，故将其后两者分别稀释30倍，使之浓度为1mg/ml；为保证注射用液体足量，按每组90只动物所需体积配制，即各组需配制的总体积为4.5ml(150μl原液+4350μl生理盐水)。
(4)皮下肿瘤精准注射：在免疫缺陷裸鼠皮下成瘤后，肉眼可观察到动物皮下瘤块，使用微量进样器精准在瘤内注射，每次25μl，分两次注射缓慢推入瘤内；
(5)收集组织与血液：实验组和对照组分别于系列时间点处死8只动物并收集左侧后肢皮下肿瘤样本并眼眶取血；
(6)使用乙腈(ACN)将组织或血液标本中的药物萃取出来，使用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)的方法检索拉非尼在组织中的留存情况，绘制其清除曲线(如图5所示)。
实验表明：索拉非尼的微晶制剂单次给药后能够实现高达26天及以上的长效抗肿瘤活性。
免疫缺陷小鼠肝脏皮下肿瘤模型实验
免疫缺陷裸鼠皮下成瘤，只在裸鼠左侧后肢接种MHCC97-H细胞成瘤，待皮下肿瘤生长至体积约1500-2000mm3左右时，进行肿瘤内给药实验；
(2)实验分组：实验分组分为实验组(索拉非尼微晶制剂注射)和对照组(索拉非尼增溶制剂注射)；
(3)药物配制：为统一药物注射的体积，考虑裸鼠皮下肿瘤一般仅可注射约50μl液体，由于索拉非尼增溶制剂为1mg/ml，索拉非尼微晶制剂及索拉非尼纳晶制剂为30mg/ml，故将其后两者分别稀释30倍，使之浓度为1mg/ml；为保证注射用液体足量，按每组90只动物所需体积配制，即各组需配制的总体积为4.5ml(150μl原液+4350μl生理盐水)。
(4)皮下肿瘤精准注射：在免疫缺陷裸鼠皮下成瘤后，肉眼可观察到动物皮下瘤块，使用微量进样器精准在瘤内注射，每次25μl，分两次注射缓慢推入瘤内；在注射药物35天(五周)后，迅速处死动物并进行解剖，收集皮下肿瘤组织进行拍照(如图6所示)。
实验表明：在裸鼠皮下肿瘤组织中，注射索拉非尼的增溶制剂与索拉非尼微晶制剂；与索拉非尼的增溶制剂相比，索拉非尼的微晶制剂单次给药既能够实现索拉非尼的缓释作用，又能够实现长效抗肿瘤活性，具有明显更好的抗肿瘤效果。
免疫缺陷大鼠肝脏原位肿瘤模型实验
(1)利用裸鼠皮下肿瘤模型，选取肿瘤外围血管较为丰富且生长状态较好的部分，使用手术刀切成约5mm3大小的小瘤块，暂时放置于含20％FBS的DMEM培养基中备用；
(2)利用免疫缺陷大鼠，使用异氟烷(Isoflurane)持续麻醉，于大鼠腹部(即肝脏位置)开服，轻柔挤出肝叶，使用眼科镊在肝叶表面制造小创口孔洞，将之前处理好的肿瘤组织小块接种于肝叶表面已制造的孔洞中，将肝叶轻柔推回腹腔，进行缝合。
(3)每日观察大鼠的生长状态，检查刀口缝合状态，持续培养3-4周，即建立免疫缺陷裸鼠肝脏原位肿瘤模型，可进行随机抽样解剖动物，或PET等小动物活体成像的方法进行检测；
(4)在免疫缺陷大鼠肝脏原位肿瘤模型的基础上，对大鼠进行开腹手术，将肝脏轻轻挤出来；
(5)在挤出的肝脏组织上，可清晰可见HCC形成的肿瘤组织，使用尖头的微量进样器在大鼠腹部肝脏原位肿瘤组织中，注射索拉非尼的增溶制剂或索拉非尼微晶制剂；
(6)在35天(五周)后，迅速处死动物并进行解剖，取出肝脏进行拍照(如图7所示)。
实验表明：在大鼠腹部肝脏原位肿瘤组织中，注射索拉非尼的增溶制剂与索拉非尼微晶制剂；与索拉非尼的增溶制剂相比，索拉非尼的微晶制剂单次给药既能够实现索拉非尼的缓释作用，又能够实现长效抗肿瘤活性，具有明显更好的抗肿瘤效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备药物溶液：将索拉非尼粉末加入到含有吐温80的生理盐水中，并缓慢搅拌至其充分混合，获得药物粗混悬液；
2)将步骤1)所得药物粗混悬液进行研磨，得到所述索拉非尼微晶制剂。
2.根据权利要求1所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为5-8％。
3.根据权利要求2所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤1)中所述索拉非尼与含有吐温80的生理盐水的用量比为20-100g:1L。
4.根据权利要求1所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤2)中所述研磨依次包括第一研磨和第二研磨，所述第一研磨为将所述药物溶液加入高速剪切机中，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，得到药物混悬液；所述第二研磨为将所述药物混悬液加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar，当研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂。
5.一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：使用根据权利要求1-4任一项所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法制备而成。
6.根据权利要求5所述的一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：所述索拉非尼的微晶制剂载药量为20mg/ml及以上。
7.根据权利要求5所述的一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：其X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.60±0.2°，8.80±0.2°，9.77±0.2°，12.24±0.2°，14.43±0.2°，15.16±0.2°，17.73±0.2°，18.05±0.2°，19.69±0.2°，21.03±0.2°，23.39±0.2°，23.79±0.2°，24.93±0.2°，25.97±0.2°，28.30±0.2°，29.00±0.2°，32.80±0.2°处有特征峰。
8.根据权利要求5-7任一项所述的索拉非尼微晶制剂在用作抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的一种索拉非尼微晶制剂的用途，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃腺癌、前列腺癌等。
10.根据权利要求8所述的一种索拉非尼微晶制剂的用途，其特征在于，所述索拉非尼微晶制剂采用肿瘤内注射或介入治疗的方式给药。
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