KR101430089B1

KR101430089B1 - 류마티스 질환의 지연-방출형 글루코코르티코이드 치료제

Info

Publication number: KR101430089B1
Application number: KR1020087029152A
Authority: KR
Inventors: 아힘 쉐플러
Original assignee: 호라이즌 파르마 에이쥐
Priority date: 2006-08-03
Filing date: 2007-08-03
Publication date: 2014-08-13
Also published as: PT2049123E; TNSN08385A1; NO20090958L; RS52672B2; AU2007280636B2; MX2009001248A; EA200900259A1; RS52672B; EP2049123B1; CN101466385A; SG174026A1; PL2049123T5; DK2049123T4; SG10201503411QA; KR20090045149A; US20170281648A1; AU2007280636A1; DK2049123T3; US8920838B2; ES2400446T5

Abstract

본 발명은 필요로 하는 개체에게 글루코코르티코이드의 지연-방출 투여 제형(delayed-release dosage form)을 투여하는 단계에 의해 류마티스 질환 및/또는 골 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

프레드니손, 지연-방출, 글루코코르티코이드, 류마티스 관절염

Description

류마티스 질환의 지연-방출형 글루코코르티코이드 치료제{Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease}

임상에서 저-투여량 코르티코이드 치료법의 역할

류마티스 관절염(RA)과 같은 류마티스성 질환은 윤활 관절 내막(synovial joint lining)의 염증이 관절통 및 경직을 동반하고 일반적으로 골 및 관절 파괴, 변형, 장애 및 사망까지 초래하는 만성 자가면역 질환이다. RA는 인구의 약 1%에 영향을 미치고 남성보다 여성에서 2 내지 3배 더 흔하다(CPMP/EWP/556/95). 조기 진단, 염증의 억제 및 공격적인 치료 전략이 유리한 결과를 위한 중요한 요건으로 간주된다(Pincus 2005). 글루코코르티코이드가 류마티스 관절염을 치료하기 위해 널리 이용되며 종종, 다른 약물, 특히, DMARD(Disease-Modifying Antirheumatic Drug) 및 NSAID(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug)와 조합되어 투여된다(Bijlsma 2003). 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론이 RA의 치료를 위한 가장 통상적인 글루코코르티코이드에 속한다.

경구용 코르티코이드 RA 치료법의 용도 및 종류는 지역에 따라 다르며 공표된 추정치도 다양하다. 한 출처에 따르면, 2002년에, 프랑스, 독일, 이탈리아 및 스페인에서 환자의 약 40 내지 50%가 그와 같은 치료법을 시술 받았으며, 반면에, 영국(UK)에서는 약 20%의 환자가 그와 같은 치료법을 시술 받았다. 프레드니손은 프랑스, 이탈리아 및 스페인에서 가장 일반적인 코르티코이드였고(각각 치료된 환자의 94%, 59% 및 43%), 반면에, 독일과 영국에서는 프레드니솔론이 가장 일반적이었다(각각 50 및 100%). 1999년에서 2001년까지의 기간 동안 미국의 한 병원에 내원했던 150명의 환자를 대상으로 한 연구는 144명(96%)의 환자가 DMARD와 조합하거나(86%) 또는 단독으로(10%) 프레드니손을 복용하였다(Pincus 2005).

글루코코르티코이드는 광범위한 스펙트럼의 항-염증 및 면역억제 효과를 갖는다. 그들은 백혈구 소통(leukocyte traffic)을 저해하고, 백혈구, 섬유아세포, 및 내피 세포의 기능을 방해하고, 인터루킨-6(IL-6)를 포함한 염증성 사이토카인의 합성 및 작용을 억제하는 것에 의해 작용한다(Buttgereit 2005). 그들이 최초에 도입되었을 때, 글루코코르티코이드는 10 mg/일 프레드니손 또는 그의 동등물을 초과하는 고 투여량으로 장기간 동안 RA 환자에게 투여되었다. 이 고-투여량, 장기 투여법(regimen)은 매우 효과적이었으나, 다면발현 효과 및 허용가능하지 않은 부작용과 연관되었다. 이는 부작용의 발생을 감소시키기 위한 저-투여량 투여법의 개발을 가져왔고 이익:위험 비율(benefit:risk ratio)을 최적화시켰다(Buttgereit 2005). 높은 코르티코이드 투여량은 이제 특정한 경우(예를 들면, RA의 심각한 발병의 치료)에서 단기 치료법을 위해서만 적당한 것으로 간주된다. 처방되는 코르티 코이드 투여량의 감소는 1984년에서 1986년 사이(1985 코호트) 또는 1999년에서 2001년 사이(2000 코호트)에 미국의 한 병원에 내원했던 환자들의 평가에 의해 예시된다(Pincus 2005). 평균 프레드니손 투여량은 1985년에 7.8 mg/일이었고, 이에 비해, 2000년에는 4 mg/일이었고, 각각 투여량 중앙값(median dose)은 5 mg/일 및 4 mg/일이었다.

장기간, 저-투여량 코르티코이드 치료법(10 mg 프레드니손 또는 그 동등량 이하의 일일 투여량으로 정의됨)이 현재 RA의 표준 치료법의 중요한 부분으로 인식되고 있다(ACR guideline, Conn 2001). 일일 투여량은 질병 통제를 위해 유효한, 최저 투여량에 도달할 때까지 단계적으로 10 mg 미만으로 감소되어야 한다. 조조 경직(morning stiffness) 및 통증과 같은 증상의 즉각적인 경감을 제공하는 것 외에, 저-투여량 코르티코이드 투여법은 질병의 진행을 예방한다. 1990년대 중반이후 수행된 여러 랜덤화된 연구들은 초기의 활성 RA를 갖는 환자에서 저-투여량 프레드니손(프레드니솔론)이 관절 손상(방사선 이미지에 의해 측정됨)의 속도를 둔화시킨다는 것을 보여주었다. 이중-맹검, 위약-제어 연구(double-blind, placebo-controlled study)에서, 7.5 mg/일의 프레드니솔론은 다른 표준 RA 치료제와 함께 2년 동안 투여된 경우 관절 파괴를 감소시켰다(Kirwan 1995). 프레드니솔론이 중단되면, 관절 파괴는 대조군과 동일한 수준으로 회귀되었다(Hickling 1998). 보다 최근의 이중-맹검, 위약-제어 연구에서, 프레드니손(10 mg/일)은 DMARD로 사전에 치료되지 않았던 환자에서 2년 및 5년의 기간 동안 관절 손상의 진행을 둔화시켰다(van Everdingen 2002, Jacobs 2005). 이중-맹검, 위약-제어 연구(Wassenberg 2005) 및 개방-표지(open-label), DMARD-제어 연구(Svensson 2005)에서, 프레드니솔론은 각각 5 mg/일 및 7.5 mg/일의 투여량으로 2년 동안 DMARD와 함께 투여된 경우 방사선 측정에서 진행(radiographic progression)을 감소시켰다. 저-투여량 코르티코이드 치료의 질병-완화(disease-modifying) 효과에 대한 증가되는 증거는 이 치료제의 투여법에 대한 새로운 관심에 크게 기여했고 임상에서의 사용을 증가시켰다.

저-투여량 장기 코르티코이드 치료법의 안전성

1950년대에 글루코르티코이드가 RA의 치료를 위해 도입된 직후, 고-투여량의 장기 사용은 골다공증, 포도당 불내성(glucose intolerance), 감염, 소화궤양 및 위장관출혈, 백내장 및 녹내장, 및 죽상경화성 질환을 포함한 임상적으로 유의성 있는 부작용과 연관된다는 것이 밝혀졌다. 저-투여량, 장기 코르티코이드 치료법의 안전성 프로파일을 평가하기 위해 여러 임상 연구 및 문헌 검토가 수행되었다. 각 개별환자별로 가능한 한 낮은 투여량을 사용하는 것에 의해 부작용이 감소될 수 있다는 것이 일반적으로 일치된 의견이다. 프레드니손 치료를 받는 RA 환자와 프레드니손 치료를 받지 않는 RA 환자를 비교한 한 연구는 5mg/일 이상 투여량의 프레드니손의 장기간 사용이 특정한 AE의 투여량-의존적 발병과 연관되는 것으로 결론지었다(Saag 1994). 그러나, 이 연구는 과거의 케이스 대조군(historical case control)에 의한 사후적(retrospective) 연구였으며, 15 mg/일까지의 프레드니손 투여량을 포함했다. 류마티스병 학자 및 다른 치료 영역의 전문가들로 구성된 연구 그룹이 최근에 교과서와 리뷰 논문들의 일차적인 검색에 의해 저-투여량(10 mg/일 이하의 프레드니솔론 동등량), 장기 글루코코르티코이드 치료법의 부작용에 관한 종합적인 문헌 검토를 수행하였다(da Silva 2006). 그들의 검토는 프레드니손(5 내지 10 mg/일)이 RA 환자에게 2년 동안 투여된 4개의 전향적, 랜덤화되고 제어된 연구로부터의 데이터 분석을 포함했다(Capell 2004, Kirwan 1995, van Everdingen 2002, Wassenberg 2005). 고 투여량에서 관찰되는 공통된 부작용은 저 투여량에서는 관찰되지 않거나 또는 덜 빈번했다. 전문가들은 "교과서 및 리뷰 논문에서 인용된 바와 같이, RA에서 글루코코르티코이드 독성에 대한 전반적인 우려는 보다 높은 투여량 치료법에서의 관찰에 근거하여 아마도 과대평가된 것이다. 저-투여량 치료법에서 위험과 이익의 균형은 분명히 중-투여량(medium-dose) 및 고-투여량의 균형과 다르다..."라고 결론지었다. 골다공증, 비만, 고혈압, 당뇨병 또는 녹내장의 가족력이 보다 세심한 관찰을 필요로 하는 위험 인자로 열거되었다. 골다공증 외에, 정기적인 체크를 필요로 할 수 있는 부작용은 쿠싱양 증후군(Cushingoid syndrome), 코르티코이드 금단의 부신 위기(adrenal crisis of corticoid withdrawal), 당뇨병의 신규 발생, 당뇨병 환자에서 혈당증 제어의 악화, 백내장, 녹내장, 소화궤양(NASID와 함께 조합), 및 고혈압으로 정의되었다.

변형-방출 프레드니손 정제(Modified-release prednisone tablet)

활성 RA를 갖는 환자들은 관절 경직, 통증 및 부종을 포함한 임상적 징후 및 증상을 겪는다. 환자들은 이 증상들(및 장애 및 운동성과 같은 관련된 인자들)을 RA 치료의 중요한 결과로 평가했다(Ahlmen et al. 2005, Carr et al. 2003, Hewlett et al. 2003, Cutolo and Masi 2005). 임상적 증상들은 낮 동안 변화하고 오후나 저녁보다 기상 후 이른 아침에 보다 더 심하다. 실제로, 조조 경직은 RA의 전형적 증상이어서 RA의 표준 진단 기준이 되었다(Arnett et al. 1988, ACR Guideline 2002).

RA 증상의 일중 변동(circadian variation)에 대한 메카니즘은 복잡하고 HPA(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal) 축 및 내인성 염증 매개체를 포함한다. 염증은 염증성 사이토카인의 증가된 생성을 유발한다. 따라서, 건강한 개체와 비교하여, RA 환자들은 인터루킨(IL), 특히, IL-6 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 보다 높은 혈청 농도를 가지며 그 수준은 현저한 일중 변동을 보이고, 보다 높은 야간 농도는 02:00 내지 06:00에 정점에 도달한다(Arvidson et al. 1994; Crofford 1997; Cutolo 2003, 2005).

염증에 대한 반응으로 증가된 수준의 IL-6가 생성되나, IL-6은 HPA 축의 강력한 활성자이고 염증에 대항하기 위해 부신 피질로부터 코르티솔의 분비를 자극한다(Cutolo 2005, Mastorakos 2000). RA 환자에서, 영구적으로 자극된 HPA 축의 반응은 부적합하고 내생 코르티솔의 수준은 염증과 싸우기에 불충분한 것으로 보인다(Gudbjornsson 1996). 외생(exogenous) 글루코코르티코이드의 투여는 -여러 치료 효과 중에서- 대체 치료법(replacement therapy)으로 작용하고 내생(endogenous) 코르티솔의 부적합한 수준을 보충한다(Cutolo 2005).

내생 코르티솔 및 외생 치료용 글루코코르티코이드는 IL-6 및 다른 염증 촉 진성(pro-inflammatory) 사이토카인의 합성을 억제한다. 이와 관련하여, 프레드니스(올)온(prednis(ol)one) 및 메틸프레드니솔론은 3-4시간의 비교적 짧은 반감기때문에 이상적으로 적합한 외생 코르티코이드이다. 저-투여량 경구용 프레드니스(올)온 또는 메틸프레드니솔론은 통상적으로 HPA 축과의 잠재적인 간섭을 최소화하기 위해 단일 오전 투여량(single morning dose)으로 증상 완화를 위해 투여된다. 그러나, 조조 경직 및 관절 통증의 최적 완화를 제공하기 위해, 약물은 예상되는 IL-6의 야간 증가 직전에 투여되어야 하는 것으로 제안되었다. 랜덤화된 연구가 표준 항-류마티스제(주로 NSAID)로 치료되었으나 본 연구의 개시 전 3개월 동안 글루코코르티코이드를 투여받지 않았던 활성 RA를 갖는 26명의 환자에서 4일 동안 02:00 또는 07:30에 투여된 표준 IR(immediate release) 저-투여량 프레드니솔론(5 또는 7.5 mg/일)의 효능을 조사하였다(Arvidson et al. 1997). 02:00의 프레드니솔론의 야간 투여는 조조 경직, 관절 통증 및 IL-6의 혈청 농도의 억제에서 통계적으로 유의성이 높은 개선을 가져왔다(p<0.01). 07:30에 이루어진 통상적인 오전 투여 후에 조조 경직 및 IL-6 농도에 대해 훨씬 더 작은 효과(p<0.05)만이 관찰되었다. 저자들은 낮은 투여량의 글루코코르티코이드가 증가된 IL-6 합성 및 염증 활성의 일중 발생(circadian flare) 전에 투여되는 경우, 급성 RA 증상을 개선하는 것으로 결론지었다. 그러나, 환자들이 보다 장기간 동안 치료되는 경우, 그들에게 무엇이 일어날지는 불확실했다.

Karatay 등은 2002년에 6개월 동안 02:00 대비 07:30의 IR 저-투여량 프레드니손 정제의 투여를 연구하였다. 조조 경직의 차이가 관찰될 수 없었기 때문에 그 결과는 실망스러웠다. 이에 대한 하나의 설명은 Arvidson에 의해 관찰된 단기 효과가 치료의 수일 또는 수주 후에 사라졌다는 것일 수 있다. 따라서, 글루코코르티코이드의 장기간 야간 투여에 대한 효과는 불확실했다.

또한, 양 연구(Arvidson 1997; Karatay 2002)에 참여한 모든 환자들은 코르티코이드에 노출된 바 없었다(corticoid naive). 따라서, 이미 저-투여량 코르티코이드로 사전-치료된 환자에서 저-투여량 야간 프레드니손이 어떻게 작용할지 및 그들이 보다 높은 순응율(compliance rate)로 보다 장기간 동안 야간 투여량을 받는 경우 무엇이 일어날 것인가에 대한 의문이 제기되었다.

02:00에 글루코코르티코이드의 투여가 두 연구 중 하나에서 개선된 효능을 가져왔으나, 실제로 이는 환자에게는 매우 불편하고 수면 및/또는 순응의 열등한 품질을 초래할 수 있을 것이다.

미국 특허 5 792 476은 글루코코르티코이드를 활성 성분으로 포함하고 소장에서의 방출을 가져오는, 류마티스 관절염을 위한 경구 투여용 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 pH 6.8에 내성을 갖는 내층(inner layer) 및 pH 1.0에 내성을 갖는 외층(outer layer)이 적층된 과립이다.

미국 특허 6 488 960은 코르티코이드의 제어 방출(controlled release)을 위한 약제학적 투여 제형을 개시하고, 미국 특허 5 792 476에 개시된 제제를 참조한다.

WO 01/08421은 두 개 이상의 층에 의해 코팅되고, 상기 층들 중 하나는 나머지 하나를 완전히 둘러싸는 것인 코어(core)를 갖는 정제를 개시한다. 상기 코팅 층들은 분무 코팅 및/또는 압착(pressing)에 의해 제조될 수 있다.

WO 01/68056은 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 하나 이상의 친수성 또는 친지성 코팅을 포함하고, 시간 지연(time delay)을 갖는 방출 프로파일을 갖는 약제학적 제제로서, 상기 코팅은 서서히 팽윤되거나, 용해되거나, 침식되거나 또는 그 구조가 방출 매질(release medium)에 존재하는 물을 통해 또 다른 방식으로 변화되어, 상기 코어 또는 상기 코어의 부분들이 상기 방출 매질에 접근가능하게 되는 것인 약제학적 제제를 개시한다. 상기 코팅은 예를 들면, 압착 코팅(pressed coating)으로 형성될 수 있다.

WO 02/072034는 활성 성분인 글루코코르티코이드를 포함하는 코어 및 지연 방출을 일으키고, 하나 이상의 천연 또는 합성 검을 포함하는 물질을 갖는, 지연 방출을 위한 약제학적 투여 제형을 개시한다.

WO 2004/093843은 활성 성분을 특정한 지연 방출 방식으로 방출하는 특정한 코어 형상(core geometry)을 갖는 정제를 개시한다.

WO2006/027266은 활성 성분, 특히, 코르티코스테로이드의 위치-및-시간 제어 위장 방출(site-and-time controlled gastrointestinal release)을 갖는 약제학적 투여 제형을 개시한다. 상기 약제학적 투여 제형은 바람직하게는 코르티코스테로이드와 팽윤성/붕해성 아쥬반트(swellable/distintegration adjuvant)를 포함하는 코어, 및 비활성의 외부 코팅을 갖는 코팅된 정제이다. 상기 코팅은 위장관의 미리 정해진 위치에서 상기 코르티코스테로이드의 방출을 초래하도록 선택된 압력으로 압착된다.

발명의 요약

본 발명자들은 표준 즉시-방출 정제(standard immediate-release tablet) 대비 지연-방출 프레드니손 정제의 효능을 테스트하기 위해 임상 연구를 수행하였다. 지연-방출 프레드니손 정제의 장기 투여는 표준 즉시-방출 프레드니손 정제에 의한 치료에 비해 놀라울 정도로 증가된 효능을 보이는 것으로 확인되었다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 장기 치료용 약제의 제조를 위한 코르티코스테로이드의 지연-방출 투여 제형의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 환자에서 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도에 관한 것이다:

(i) 중증 질병(severe disease)을 가진 환자,

(ii) 중등도 질병(moderate disease)을 가진 환자,

(iii) 경증 질병(mild disease)을 가진 환자,

(iv) 단기 병기(short disease duration)(< 2 년)를 가진 환자,

(v) 중기 병기(mid-term disease duration)(2-5 년)를 가진 환자 또는

(vi) 장기 병기(long-lasting disease duration)(> 5년)를 가진 환자.

1. 중증의 장기 지속형 조조 경직(severe, long lasting stiffness)을 갖는 환자,

2. 중등도의 조조 경직을 가진 환자,

3. 경증의 조조 경직을 가진 환자,

4. 중증의 장기 지속형 통증을 가진 환자,

5. 중등도의 통증을 가진 환자,

6. 경증 통증을 가진 환자.

(i) 고 수준의 인터루킨 6을 갖는 환자,

(ii) 중간 수준의 인터루킨 6을 갖는 환자, 또는

(iii) 낮은 수준의 인터루킨 6을 갖는 환자.

(i) 글루코코르티코이드의 즉시 방출 투여 제형으로 사전에 치료된 환자,

(ii) 글루코코르티코이드의 즉시 방출 투여 제형에 의한 치료에 무반응인 환자, 또는

(iii) 글루코코르티고이드에 노출되지 않았던(naive) 환자.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 환자에서 류마티스 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도에 관한 것이다:

(i) NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제 및/또는 진통제 또는 이들의 조합과 같은 다른 약제에 의해 사전에 치료되었던 환자,

(ii) NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제 및/또는 진통제와 같은 다른 약제에 의해 사전에 치료되지 않았던 환자.

본 발명의 또 다른 양태는 NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제 및/또는 진통제인 하나 이상의 추가적인 약제와 조합된, 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 추가적인 약제를 포함하지 않는, 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제 및/또는 진통제인 하나 이상의 추가적인 약제의 감소된 투여량과 조합된, 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 강직 척추염, 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica) 및/또는 골관절염의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 예를 들면, 류마티스 질환 및/또는 골관절염에서 조조 경직, 통증 및/또는 사이토카인의 분비와 같은 염증 파라미터의 치료용 약제의 제조를 위한 지연-방출 투여 제형의 글루코코르티코이드의 용도이다.

본 발명의 또 다른 양태는 내재형(underlying) 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 징후 및 증상을 앓는 환자의 치료방법으로서, 상기 환자에게 지연-방출 투여 제형에 담긴 글루코코르티코이드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 약 2주 이상 동안 1일 1회 수행되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태는 내재형 류마티스 질환 및/또는 골관절염에 따른 조조 경직 및 통증을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 지연-방출 투여 제형에 담긴 글루코코르티코이드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 약 2주 이상 동안 1일 1회 수행되는 것인 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태는 내재성 염증 때문에 인터루킨 6의 일별 변동을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 지연-방출 투여 제형에 담긴 글루코코르티코이드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 약 2주 이상 동안 1일 1회 수행되며, 상기 치료는 상기 환자의 인터루킨 6 수준이 일일 정점인 시점에 또는 그 전에 글루코코르티코이드가 방출되도록 수행되는 것인 방법이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 글루코코르티코이드의 지연-방출 투여 제형의 용도에 관한 것이다. 활성 성분의 방출은 바람직하게는 섭취 후 2-10시간의 기간 동안, 바람직하게는 2-6시간, 보다 바람직하게는 섭취 후 3-5 시간 동안 지연되고, 활성 성분은 장의 상부 및/또는 장의 하부에서 방출될 수 있다. 보다 바람직하게는, 활성 성분은 2-6시간의 기간 내에 장의 상부에서 방출된다. 지연-방출 투여 제형은 바람직하게는 취침시 또는 취침 전에 환자에게 투여되고, 보다 바람직하게는, 저녁에, 예를 들면, 오후 9시 내지 오후 11시에 , 특히 오후 10시 ± 30분에 투여된다. 염증은 수면 시간 동안 정점에 도달하는 염증촉진성 사이토카인(예를 들면, 인터루킨-6) 농도의 일중 변동을 동반하기 때문에, 취침시 투여는 그와 같은 농도가 정점에 도달했을 때 활성 성분의 유효 농도가 존재할 수 있게 한다.

지연-방출 투여 제형은 바람직하게는 정제, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2006/027266에 개시된 바와 같은 정제이다. 상기 투여 제형은 바람직하게는 하기를 포함한다:

(a) 하나 이상의 글루코코르티코이드-활성 성분을 가지며, 하나 이상의 팽윤성 아쥬반트 및/또는 붕해제를 갖는 코어로서, 상기 코어가 위장액과 접촉되는 경우 상기 활성 성분이 상기 투여 제형으로부터 신속하게 방출되는 것인 코어, 및

(b) 상기 코어에 압착된 비활성, 예를 들면, 불용성이고 비-팽윤성인 코팅으로서, 상기 코팅은 상기 투여 제형의 섭취 후에 정해진 시간 동안 상기 활성 성분의 실질적인 방출을 방지할 수 있는 것인 코팅.

비활성 코팅은 먼저 정확하게 정해진 기간 동안 활성 성분 또는 활성 성분 조합의 방출을 방지하여, 흡수가 전혀 일어날 수 없다. 위장관에 존재하는 물이 서서히 상기 코팅을 통해 침투되고, 이전에 압착을 위한 압력에 의해 정해진 시간 후에 상기 코어에 도달한다. 상기 코팅 성분은 코팅의 부분의 팽윤 또는 희석을 보이지 않는다. 상기 코어에 도달되면, 침투하는 물은 상기 코어의 친수성 성분에 의해 매우 신속하게 흡수되어, 코어의 부피가 크게 증가되고, 그 결과, 상기 코팅이 완전히 터져서 개방되고, 상기 활성 성분 및 활성 성분 조합이 각각 매우 빠르게 방출된다.

압착-코팅(press-coated) 지연-방출 정제의 특히 유리한 구체예는 이전에 압착된 코어 정제가 뒤이어 다층 정제 프레스(multilayer tablet press)에 의해 압착-코팅 정제(press-coated tablet)로 압착될 때 달성된다.

정제 코팅은 통상적으로 지연 방출 프로파일을 달성하기 위해 하기 물질들로 구성된다:

- 아크릴산, 메타크릴산 등의 중합체 또는 공중합체(예를 들면, Eudragits 또는 Carbopol),

- 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체,

- 폴리비닐 알코올,

- 폴리에틸렌 글리콜,

- 고급 지방산(higher fatty acid)의 염, 1가 알코올 또는 다가 알코올과 단쇄, 중쇄, 또는 장쇄의 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르. 구체적으로, 스테아르산 트리글리세리드(예를 들면, Dynersan) 또는 글리세롤 베헤네이트(예를 들면, Compritol)이 이용된다.

또한, 정제 코팅이 압착될 수 있도록 이 물질들에 추가적인 아쥬반트가 첨가되어야 한다. 락토오스, 다양한 전분, 셀룰로오스 및 제2인산 칼슘(calcium hydrogen phosphate) 또는 인산 수소 칼슘(dibasic calcium phosphate)와 같은 충진제(filler)가 전형적으로 이용된다. 사용되는 활택제(glidant)는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트이고, 예외적인 경우에 활석 및 글리세롤 베헤네이트이다. 가소제가 또한 종종 코팅 물질에 첨가되며, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 시트레이트 또는 트리아세틴의 군으로부터 선택된다.

최적의 방출 프로파일을 달성하기 위해, 정제 코어는 또한 특정한 기능(taks)을 충족시키고 특정한 특성을 보여야 한다. 따라서, 지연기(lag phase)가 경과된 후에, 예를 들면, 하기의 물질로부터 유래된, 전형적인 붕해제가 내부 코어(inner core)에 첨가되는 경우, 신속 방출 프로파일(rapid release profile)이 달성된다: 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 가교된 폴리비닐피롤리돈. 예를 들면, 약산과 탄산염 또는 중탄산염의 조합으로부터 초래되는, 팽창제(blowing agent)의 이용이 또한 빠른 방출을 도모할 수 있다. 정제 코어는 일반적으로 매트릭스 또는 충진(filling) 성분들(예를 들면, 락토오스, 셀룰로오스 유도체, 제2인산 칼슘 또는 문헌으로부터 공지된 다른 물질들) 및 윤활제 또는 활택제(통상적으로, 마그네슘 스테아레이트, 예외적으로 활석 및 글리세롤 베헤네이트)로 추가적으로 구성된다.

코어 정제의 크기는 바람직하게는 직경이 6 mm를 초과하지 않아야 하며(바람직하게는 5 mm), 그렇지 않은 경우 압착-코팅 정제가 너무 커서 섭취가 용이하지 않기 때문이다. 그 결과, 활성 성분의 투여량은 0.1 내지 50 mg의 범위에 있고, 매우 특별하게는 1 내지 20 mg의 범위에 있다.

본 발명에 따른 투여 제형의 인 비트로(in vitro) 방출 프로파일은 바람직하게는 5% 미만의 활성 성분이 지연기 동안 방출되도록 하는 것이다. 방출기가 개시된 후, 바람직하게는 활성 성분의 80% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상이 1시간 내에 방출된다. 보다 바람직하게는 지연-방출 투여 제형은 지연기에 도달한 후 2시간 이하의 용해 시간(dissolution time)을 갖는다. 인 비트로 방출은 바람직하게는 물 중의 USP 패들 용해 모델(USP paddle dissolution model)을 이용하여 결정된다.

이용되는 활성 성분들은 글루코코르티코이드의 군으로부터 유래되고 모두 유사한 물리화학적 특성을 보인다. 그들은 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소니드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 트리암시놀론, 또는 그들의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르를 포함한다. 이는 특히, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소니드, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 및 데플라자코르트 또는 그들의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스테르에 적용된다.

본 발명의 지연-방출 정제의 경우, 코어 물질과 코팅 물질의 하기 조합이 pH 및 식품의 영향을 배제한 시간- 및 부위-조절 방출을 달성하기 위해 특히 적합한 것으로 입증되었다:

코팅은 바람직하게는 하기를 포함한다:

- 약 5 미만, 바람직하게는 약 2의 HLB 값을 갖는 소수성의 왁스 물질. 바람직하게는 카나우바 왁스, 파라핀, 세틸 에스테르 왁스가 이용된다. 글리세롤 베헤네이트가 특히 적합한 것으로 입증되었다. 코팅에서 약 20-60%, 특히, 약 30-50%의 사용이 매우 유리한 것으로 입증되었다;

- 칼슘 포스페이트 염, 예를 들면, 인산칼슘과 같은 비-지방성(non-fatty), 소수성 충진 물질. 코팅에서 이 충진 물질의 약 25-75%, 특히, 약 40-60%의 사용이 매우 유리한 것으로 입증되었다;

- 또한, 정제 코팅은 바람직하게는 통상적으로 약 4-12%, 특히 약 7-10% 농도인 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 약 0.1-2%, 특정한 경우 약 0.5-1.5% 농도인 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제로 구성된다. 콜로이드성 실리콘 디옥시드는 예를 들면, 일반적으로 약 0.25-1% 의 농도로 흐름 조절제(flow regulator)로서 이용될 수 있다. 또한, 상이한 투여량을 구별하기 위해, 착색제가 정제 코팅에 첨가될 수 있고, 바람직하게는, 약 0.001-1% 농도의 산화철 색소가 첨가될 수 있다.

코어 정제는 바람직하게는 하기를 포함한다:

- 글루코코르티코이드, 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소니드, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루오코르톨론, 클로프레드놀, 데플라자코르트, 및 트리암시놀론, 및 그들의 상응하는 염 및 에스테르로부터의 활성 성분 또는 활성 성분 조합. 상기 활성 성분의 투여량은 약 0.1-50 mg의 범위, 매우 특별하게는 약 1 내지 20 mg의 범위에 있다.

- 또한, 코어 정제는 바람직하게는 예를 들면, 락토오스, 전분 유도체 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 충진제를 포함한다. 바람직하게는 락토오스가 이용된다. 상기 충진제는 일반적으로 약 50-90%, 특히 약 60-80%의 농도로 존재한다. 붕해제가 추가적으로 존재하고, 통상적으로 약 10-20% 농도인 가교된 PVP 또는 소디움 카르복시메틸셀룰로오스이다. 또한 결합제, 예를 들면, PVP가 일반적으로 약 2-10%, 특히 약 5.5-9%의 농도로 존재할 수 있고, 약 0.1-2%, 특정한 경우에 약 0.5-1.5%의 농도로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 존재할 수 있다. 콜로이드형 실리콘 디옥시드는 일반적으로 약 0.25-1%의 농도로 흐름 조절제로 이용된다. 또한, 코어를 코팅으로부터 시각적으로 구별하기 위해, 착색제, 바람직하게는 철산화물 색소를 약 0.01-1%의 농도로 첨가할 수 있다.

바람직하게는, 지연-방출 투여 제형은 질병 및/또는 질병 증상을 경감 및/또는 제거하기 위해 충분한 시간 동안 필요로 하는 개체에게 장기 치료로 투여된다. 장기 치료는 일반적으로 연장된 기간 동안, 예를 들면, 2주 이상, 바람직하게는 4주 이상, 보다 바람직하게는 8주 이상, 훨씬 더 바람직하게는 12주 이상, 및 가장 바람직하게는 6개월 이상 또는 12개월 이상 동안 약제의 일일 투여를 포함한다.

본 발명은 류마티스 질환 및/또는 골관절염을 앓는 환자 군의 신규한 치료에 관한 것이다. 이 환자 군들은 하기로부터 선택된다:

(i) 5.1을 초과하는 DAS(Disease Activity Score)(Le Loet 2006) 및/또는 Physicians Assessment를 특징으로 하는 중증 질환을 갖는 환자;

(ii) 3.2를 초과하나 5.1 미만인 DAS(Disease Activity Score) 및/또는 Physicians Assessment를 특징으로 하는 중등도 질환을 갖는 환자;

(iii) 3.2 미만의 DAS(Disease Activity Score) 및/또는 Physicians Assessment를 특징으로 하는 경증 질환을 갖는 환자;

(iv) 2년 미만의 단기 병기를 갖는 환자;

(v) 2-5년의 중기 병기를 갖는 환자, 및

(vi) 5년을 초과하는 장기 병기를 갖는 환자.

추가적인 환자 군이 하기로부터 선택될 수 있다:

(i) 180분을 초과하는 조조 경직의 지속시간을 특징으로 하는 중증의 장기 지속형 조조 경직을 갖는 환자,

(ii) 100 내지 180분의 중등도 조조 경직을 갖는 환자,

(iii) 100분 미만의 경증 조조 경직을 갖는 환자,

(iv) 70 mm를 초과하는 VAS 스케일을 특징으로 하는 중증의 장기 지속형 통증을 갖는 환자,

(v) > 50-70 mm의 VAS 스케일을 특징으로 하는 중등도 통증을 갖는 환자,

(vi) 50 mm 미만의 VAS 스케일을 특징으로 하는 경증 통증을 갖는 환자.

추가적인 환자 군이 하기로부터 선택될 수 있다:

(i) 높은 수준의 인터루킨 6, 예를 들면, 3000 IU/l를 갖는 환자,

(ii) 중간 수준의 인터루킨 6, 예를 들면, 3000 내지 1000 IU/l를 갖는 환자.

(iii) 낮은 수준의 인터루킨 6, 예를 들면, 1000 IU/l 미만을 갖는 환자.

추가적인 환자 군이 하기로부터 선택될 수 있다:

(i) 글루코코르티코이드의 즉시 방출 투여 제형으로 사전에 치료되었던 환자,

(ii) 글루코코르티코이드의 즉시 방출 투여 제형에 의한 치료에 무반응(refractory)인 환자, 및

(iii) 글루코코르티코이드에 노출되지 않은 환자(glucocorticoid naive).

추가적인 환자 군이 하기로부터 선택될 수 있다:

(i) NSAID, DMARD, TNFα 억제제 및/또는 진통제 또는 이들의 조합과 같은 다른 약제에 의해 사전에 치료되었던 환자, 및

(ii) NSAID, DMARD, TNFα 억제제, 인터루킨 1 억제제, 인터루킨 6 억제제 및/또는 진통제와 같은 다른 약제에 의해 사전에 치료되지 않았던 환자.

지연-방출 정제를 투여하는 것에 의해, 글루코코르티코이드의 일일 투여량이 글루코코르티코이드의 즉시-방출 정제에 비해 상당히 감소될 수 있다. 감소된 투여량은 치료법의 개시때부터 투여될 수 있다. 대안적으로, 보다 높은 투여량, 예를 들면, 약 10 ng/mg의 프레드니손 또는 또 다른 글루코코르티코이드의 동등량보다 많은 양이 염증 과정을 경감 및/또는 중단시키기 위해 치료법의 개시 시에 투여될 수 있다. 적합한 기간 후에, 예를 들면, 2-4주 후에, 투여량은 10 mg/일 이하의 프레드니손 또는 또 다른 글루코코르티코이드의 동등량인 유지를 위한 투여량(dose for maintenance)으로 적정에 의해 감소될 수 있다. 따라서, 활성 성분의 유의성 있게 낮은 투여량에 의해 질병-억제 효과가 수득될 수 있고, 그에 의해 부작용의 발생 및/또는 강도가 감소된다. 예를 들면, 글루코코르티코이드의 일일 투여량은 즉시-방출 정제에 비해 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상, 예를 들면, 10-50% 감소될 수 있다. 따라서, 프레드니손 지연-방출에서 프레드니스(올)온의 감소된 일일 투여량은 바람직하게는 표준 IR 정제에 대한 6-10 mg/일 대비 1 내지 5 mg/일의 범위에 있다.

투여 제형은 상이한 투여량 크기의 조합, 예를 들면, 상이한 양의 활성 성분을 포함하는 정제를 포함할 수 있다. 프레드니손의 경우, 1 mg, 2 mg 및 5 mg 정제의 조합이 바람직하다.

본 발명에 따른 치료는 추가적인 약제 없이 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료를 포함할 수 있다. 반면에, 본 발명은 바람직하게는 NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제, 진통제, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 약제와 조합된, 류마티스 질환 및/또는 골관절염의 치료제를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 것은 타렌플루르빌과의 조합이다.

NSAID는 바람직하게는 아릴알칸산(디클로페낙, 인도메타신, 술린닥), 2-아릴프로피온산(카르프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 락소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산), N-아릴안트라닐산(메페남산, 메클로페남산), 옥시캄(피록시캄, 멜록시캄), 또는 콕시브(셀레콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 타렌플루르빌과의 조합이다.

DMARD는 바람직하게는 금 제제(gold preparation), 클로로퀸, 아자티오프린, 술파살라진, 시클로포스파미드, 페니실라민, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 토리움 디옥시드 현탁액, 레바미솔, 시클로스포린, 인터페론, 레플루노미드, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

TNFα 억제제 및 IL 1 억제제는 바람직하게는 에타네르셉트(etanercept), 인플릭시마(inflixima), 아나킨라(anakinra), 아달리무마브(adalimumab) 및 이들의 조합과 같은 항체 또는 가용성 수용체로부터 선택된다.

IL-6 억제제는 바람직하게는 토실리주마브(tocilizumab)와 같은 항체 또는 가용성 수용체로부터 선택된다.

진통제는 바람직하게는 살리실레이트(아스피린, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 베노릴레이트, 파이슬라민, 아목시프린), 피라졸리딘 유도체(페닐부타존, 옥시페닐부타존) 또는 파라세타몰 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

하나 이상의 추가적인 약제의 투여량은 실질적으로 감소될 수 있고, 예를 들면, 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 예를 들면, 10-50% 감소될 수 있다. 대안적으로, TNFα 억제제 또는 IL-6 억제제의 최초 사용은 이후 시점으로 연기될 수 있다.

본 발명은 특히 류마티스 관절염, 강직 척추염, 류마티스성 다발성 근육염으로부터 선택된 류마티스 질환의 치료 및/또는 골관절염의 치료에 관한 것이다. 본 출원에 기재된 임상 시험의 결과에 근거하여, 글루코코르티코이드의 지연-방출 투여 제형, 특히, 장기 치료제가 치료적으로 유용하다는 것이 명백하다. 특히, 골관절염 또는 골관절염 성분을 갖는 류마티스 질환의 경우에, 지연-방출 투여 제형의 투여는 바람직하지 않은 부작용 없이 효과적이다.

글로코코르티코이드의 투여량은 치료 과정 동안 다양할 수 있다. 예를 들면, 환자는 치료법의 개시 동안 비교적 높은 투여량(예를 들면, 약 10-40 mg/일 또는 그 이상의 프레드니손, 또는 또 다른 글로코코르티코이드의 동등량)을 투여받을 수 있고, 환자의 반응에 따라, 일정한 기간에 걸쳐(예를 들면, 3-4주) 약 10 mg/일 또는 그 이하의 프레드니손, 또는 또 다른 글루코코르티코이드의 동등량의 유지 치료법 투여량까지 감소될 수 있다. 대안적으로, 환자는 비교적 낮은 투여량에서 시작할 수 있고, 투여량은 일정한 기간에 걸쳐(예를 들면, 3-4주) 약 10 mg/일 또는 그 이하의 프레드니손, 또는 또 다른 글루코코르티코이드의 동등량의 유지 치료법 투여량까지 증가될 수 있다.

또한, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명된다.

임상 연구. 지연 방출형 프레드니손 정제 "프레드니손 지연 방출(Prednisone delayed-release)"에 대한 본 출원을 뒷받침하는 임상 개발 프로그램은 3개의 I상 연구(phase I study) 및 1개의 III상 연구(phase III study)를 포함했다.

-I상 연구: 69명의 건강한 남자를 대상으로 한 이 3개의 랜덤화된, 개방-표지, 교차 연구(randomized, open-label, crossover study)는 각각 5 mg의 프레드니손을 포함하는 6개의 실험용 갈레노스(galenic) 지연-방출형 제제의 비교 생체이용률 및 약동학적 특성을 조사했다. RA 환자들로의 저녁 투여에 적합한 특성(즉, 식 품에 의해 영향을 받지 않는 적합한 지연 시간 및 높은 생체이용률)을 갖는 지연-방출형 정제의 선택을 가능하게 하는 연구를 수행하였다. 지연-방출형 정제 각각의 단일 투여량을 기준 즉시 방출형(IR) 프레드니손 정제(Merck KGaA에 의해 판매되는 Decortin® 5 mg 정제)의 단일 투여량과 비교했다.

-III상 연구: 288명의 성인 RA 환자들을 대상으로 한 이 랜덤화된, 병행-그룹, 이중-맹검, 이중-위약(double-dummy) 연구에서, 12주 동안 저녁에 완제품 프레드니손 지연-방출형 정제 제제를 투여하였다. 3 내지 10 mg의 일일 프레드니손 투여량을 1 mg 및 5 mg 정제로 달성하였다. 효능 및 안정성을 오전에 투여된 기준 IR 제품과 비교했다.

이 연구에 참여한 환자들은 코르티코이드에 노출된 바 없었기 때문에, 이는 Arvidson(1997) 또는 Karatay(2002)에 의해 이용되지 않았던 신규한 연구 설계였다. 상기 연구에서, 2시(2.00) 및 8시(8.00)에 표준 IR 프레드니스(올)온 정제의 투여를 비교했다.

연구 설계 및 방법

연구 설계: 12주 동안 저녁에 투여된 프레드니손 지연-방출형의 효능과 안전성을 오전 08:00에 투여된 표준 IR 프레드니손(Decortin®, Merck KGaA)과 비교하기 위해 특별하게 연구를 설계하였다. 프레드니손 지연-방출형 및 기준 제품은 모두 동일한 약물(프레드니손)을 함유하고, 위장관에서 방출되는 시점만 상이했다. 저녁 투여의 시점(22:00 ± 30분)은 투여 4시간 후 최초의 검출가능한 프레드니손 및 그의 활성 대사물인 프레드니솔론의 혈장 농도 및 투여 약 6시간 후 최대 혈장 농도를 보였던 프레드니손 지연 방출형에 의한 이전의 약동학적 연구의 결과에 근거했다. 04:00에 Cmax를 갖는 이 특정한 혈장 프로파일은 염증촉진성 사이토카인의 공지된 이른 아침 증가를 억제하고, 따라서, 조조 경직을 경감시킬 것으로 예상된다.

프레드니손의 입증된 효능 때문에, 위약 암(placebo arm)의 포함은 필요하거나 또는 윤리적인 것으로 간주되지 않았다. 이 연구에서 편향을 피하기 위해 맹검(blinding)이 필수적이었다. 프레드니손 지연 방출 정제 및 기준 제품 정제는 외관이 상이하므로, 치료의 맹검을 유지하기 위해 이중-위약 기법을 이용하였다.

본 연구는 1 내지 2-주 스크리닝기 및 뒤이은 12주의 이중-맹검 치료기 및 2 내지 6주 후의 방문으로 구성되었다. 이 12-주기는 일차 효능 종말점(primary efficacy endpoint) 및 이차 효능 종말점의 차이를 보여주기에 충분히 긴 것으로 간주되었다(하기 참조). 12-주 이중 맹검기의 종료 시에, 12-주 이중-맹검기를 완료한 환자들은 개방-표지 9개월의 추적기를 지속할 것을 권유받고, 그 기간 동안 모든 환자들은 프레드니손 지연-방출형의 활발한 치료를 받았다.

프레드니손 투여량. 환자들은 본 연구에 참여하기 직전 달에 투여받은 동일한 안정적인 낮은 투여량의 프레드니손(또는 균등물)을 지속적으로 투여받았다. 본 연구 동안 1 mg 및 5 mg 프레드니손을 함유한 프레드니손 지연-방출형 또는 IR 정제의 적합한 조합으로 3 내지 10 mg/일의 프레드니손 투여량을 달성하였다; 2.5 mg 및 7.5 mg 프레드니손의 일일 투여량은 각각 3 mg 및 8 mg으로 반올림하였다. 일정 한 낮은 프레드니손 투여량을 치료기 동안 투여하여 치료군들 간의 차이는 투여량 변화에 의한 것이 아니라는 것을 확인하였다.

일차 목표 및 효능 종말점. 본 연구의 일차 목표는 저녁에 프레드니손의 신규한 지연-방출형 제제의 투여(즉, 프레드니손 지연-방출형)가 조조 경직의 지속기간을 감소시키는데 있어서 즉시-방출(IR)형 프레드니손의 표준 오전 투여보다 더 우수한지를 보여주는 것이었다. 환자의 일기 카드(diary card)는 분 단위로 관련 시간을 기재하도록 적절하게 설계되었다: 기상, 오전 투약, 조조 경직의 해소. 일차 변수는 "이중-맹검 치료기에 개별적인 연구 종료시 기준시점(baseline) 대비 조조 경직의 지연시간의 상대적 변화"였고, 그에 의해, 조조 경직의 지속시간은 조조 경직의 해소 시간과 자각(awakening) 시간의 차이였다. 조조 경직은 프레드니손의 지연 방출 후 야간 IL-6 피크의 억제에 의해 직접적으로 영향받을 것으로 예상되었기 때문에 일차 변수로 선택하였다.

이차 효능 종말점. 조조 경직 외에, 본 연구는 규제적 권고(CPMP/EWP/556/95 rev 1)에 기반한 포괄적인 일련의 지지적 이차 종말점(supportive secondary endpoint)을 포함했다. 환자들은 수면의 질, 통증 강도(VAS), 및 종합적 질병 활성(global disease activity)(VAS)을 평가했다. 그들은 또한 진통제의 사용을 기록했고 그들의 건강 상태(HAQ) 및 삶의 질(SF36)에 대한 검증된 질문서를 작성했다. 조사자들은 종창성(swollen) 관절 및 연화성(tender) 관절의 수를 계수하고(28개의 관절) 종합적 질병 활성(5-점 평가제)을 평가하였다. 질병의 염증 상태를 검사하기 위해 오전에 가능한 한 일찍 채취한 혈액 시료로부터 실험실 변수(ESR, CRP, IL-6) 를 평가하였다. 오스테오칼신도 골 대사의 지표로 측정하였다.

두 개의 검증된 복합 변수들(composite variable)을 사용하였다: 질병 활성 점수(DAS 28) 및 ACR20 응답율(responder rate). DAS28은 관절 점수(joint score), ESR 및 환자의 질병 활성의 종합 평가로부터 계산하였다. ACR 응답자는 연화성 관절 계수, 종창성 관절 계수 및 하기의 5개의 변수 중 3개 이상에서 기준시점 값(baseline value)의 20% 이상의 개선을 갖는 환자로 정의하였다: 통증 강도, 검사자의 종합 평가, 환자의 종합 평가, HAQ 장애 지수(HAQ disability index) 또는 ESR.

대상자의 선정 기준(inclusion criteria)은 안정한 코르티코이드 약제와 DMARD의 조합으로 치료되는 일반적인 RA 집단의 전형적인 활성 RA를 갖는 성인 환자(18 내지 80세)를 등록시키도록 설계하였다. 환자들은 RA의 기록된 이력을 가지며 질병의 활성 증상, 즉, 45분의 조조 경직, 30 mm(VAS) 이상의 통증, 3개 이상의 통증 관절, 1개 이상의 종창성 관절 및 증가된 ESR 및/또는 CRP를 가져야 했다.

환자들은 본 연구에 참여하기 전에 3개월 이상 하기의 최신 RA 약물로 치료되어야 했다:

-DMARD(그들이 내약되는 경우)

-스크리닝 전 1개월 이상 동안 2.5 내지 10 mg 프레드니손(또는 균등물)의 낮은, 안정적 투여량에 의한 프레드니스(올)온

환자들은 12주 이중-맹검 치료기 동안 동일한 투여량으로 그들의 RA 약물로 치료받았다. 이 제한들은 그들이 치료군들 간의 차이는 코르티코이드 또는 동반된 DMARD의 투여량 변화가 아닌, 프레드니손의 상이한 투여 양태(dosing modality) 때문이라는 것을 보장하기 때문에, 적합한 것으로 간주된다.

연구 결과

총 288명의 랜덤화된 환자들을 치료했고, 144명의 환자들은 프레드니손 지연 방출형 제품으로 치료하고, 144명은 IR 기준 제품으로 치료했다. 두 치료군의 기준시점 특징은 유사했다(전체 집단의 평균값): 연령(55세), 성별(85% 여성), 조조 경직(173분), 질병 지속기간(115개월), DAS 28(5.9), 프레드니스(올)온의 일일 투여량(6.6 mg), 스크리닝 전 약물(DMARD 94%, NSAID[non-steroidal anti-inflammatory drug] 80% 환자). 또한, 양 치료군의 환자의 질병 이력은 유사하다. 표 1은 질병 특성을 요약한다. 상이한 질병 지속기간(단기, 중기 및 장기) 및 상이한 질병 활성(DAS: 경증, 중등도 및 중증)을 갖는 환자들을 포함시켰다.

표 1 기준시점의 질병 특성(ITT 집단)

효능 결과

일차 효능 변수 및 조조 경직. 계획대로, 본 연구에서 "LOCF(last observation carried forward)" 방법을 이용하여 ITT(intention-to-treat) 집단(즉, 모든 랜덤화된 환자)을 대상으로 일차 효능 분석을 수행하였다.

표 2 12주의 치료 후 조조 경직의 지속기간(intention-to-treat 집단)

일차 변수는 "이중-맹검 치료기에 개별적인 연구의 종료시 기준시점 대비 조조 경직의 지속기간의 상대적 변화"였고, 그에 의해, 조조 경직의 지속기간은 조조 경직의 해소 시간과 자각(awakening) 시간 간의 차이였다. 12주의 치료 기 동안 프레드니손 지연-방출형 치료 하에서 조조 경직의 지속 기간의 감소는 표준 IR 프레드니손 하에서보다 더 높았다.

치료의 제1주 완료시, 두 치료군 간에 10%의 차이가 있었다. 기준시점과 치료의 최종 주 간의 상대적 감소는 프레드니손 지연-방출형 군에서 22.7%였고, 표준 프레드니손 군에서는 0.4%였다. 따라서, 프레드니손 지연-방출형은 통계적으로 유의성있게(p<0.025, 일원(one-sided)) 표준 프레드니손 IR 정제보다 탁월했고, 일차 연구 목표는 충족되었다.

두 개의 군간의 차이는 제1주부터 내내 명확하나, 치료기가 길수록 프레드니손 지연-방출형에 유리하게 차이가 더 현저했다. 이는 표 3 및 도 1에 예시된다:

표 3 주당 조조 경직의 평균 일일 지속시간(ITT 집단)

조조 경직의 평균 일일 지속시간의 주별 평가는 감소 및 따라서 개선이 프레드니손 지연-방출형 군에서 2주의 치료후 개시된다는 것을 보여주었다. 조조 경직 의 평균 일일 지속시간은 그 후 지속적으로 감소되고, 반면에, 프레드니손 표준 군의 경우, 12-주 치료 동안 변화에 대한 명확한 경향이 없었다.

이 결과는 Karatay가 2002년에 그와 같은 효과가 기대될 수 없다는 것을 보여주었기 때문에 놀랍다.

표준형 프레드니손 대비 지연-방출형 프레드니손의 우월성 때문에, 프레드니손 지연-방출 치료법 하에서 일일 투여량의 감소, 예를 들면, 25-30%의 감소가 조조 경직에 대한 동일한 효과를 가지면서 이루어질 수 있었다.

III상 시험에서, 표준 IR 프레드니손 대비 신규한 지연-방출형 정제인 프레드니손의 매우 낮은 투여량의 우월성이 제안된 투여량 감소를 지지하는 것으로 입증될 수 있었다.

표 4는 ITT(intention-to-treat) 집단의 프레드니손 지연-방출형과 표준 프레드니손군에서 프레드니손의 안정적인 개시 투여량의 빈도를 보여준다. 두 치료군에서 빈도 프로파일은 유사하고, 가장 일반적인 투여량은 5 mg(대상자의 50%)이고, 7 mg 및 10 mg으로 이어졌다(각각 약 20%).

표 4 연구의 개시시 프레드니손의 안정적인 투여량의 빈도(ITT 집단)

ITT 집단 내의 모든 개체들에 대한 평균 일일 프레드니손 투여량의 중앙값은 5.18 mg이었다. 5. 18 mg 이하의 평균 일일 프레드니손 투여량을 갖는 개체와 5.18 mg을 초과하는 평균 일일 프레드니손 투여량을 갖는 개체에서 일차 효능 변수(즉, 조조 경직의 지속기간의 기준시점 대비 상대적 변화)에 대한 서브그룹 분석을 수행하였다.

서브그룹의 비교가능성을 조사하기 위해, 선택된 인구통계적 및 기준시점 특성을 분석하였다: 연령, 성별, 인종, 체중, 신장, RA의 지속기간, HAQ-DI, 통증 강도(VAS), SF36 및 DAS28. 임상적으로 가장 중요한 파라미터인 연령, RA의 지속기간 및 DAS28에 대한 의견이 하기에 포함된다. 나머지 기준시점 변수들에서 서브그룹들 간의 임상적으로 중요한 불균형은 없었다.

기준시점 인구통계적 특성 및 일차 효능 변수에 대한 기술통계(descriptive statistics)는 표 5에 ITT 집단의 각 치료군에서 5.18 mg을 초과하는 평균 일일 프레드니손 투여량 및 5.18 mg 이하의 평균 일일 프레드니손 투여량에 대해 기재된다. 치료군 간의 일차 효능 변수에 대한 차이도 주어진다(ANOVA에 의해 계산됨, 모델 A).

표 5 5.18 mg ^* 이하의 평균 일일 프레드니손 투여량 및 5.18 mg을 초과하는 평균 일일 프레드니손 투여량을 갖는 개체에서 기준시점 인구통계적 변수 및 일차 효능 변수(ITT 집단)

*5.18 mg은 ITT 집단의 모든 개체들에 대한 평균 일일 프레드니손 투여량의 중앙값이다.

LS = 최소자승(least square), SE = 표준오차(standard error)

2 치료군 중 어느 군에서도 5.18 mg 이하의 평균 일일 프레드니손 투여량을 투여받는 개체들과 5.18 mg을 초과하는 평균 일일 투여량을 투여받는 개체들 간에 평균 연령, RA의 평균 지속기간, 또는 평균 DAS28 점수에 차이가 없었다.

프레드니손 지연-방출군에서, 두 투여량 서브그룹에서 조조 경직은 감소했고, 5.18 mg 이하의 평균 일일 프레드니손 투여량을 갖는 개체에서 5.18 mg을 초과 하는 일일 투여량을 갖는 개체에서보다 더 큰 감소가 있었다.

표준 프레드니손 군에서, 5.18 mg 이하의 평균 일일 투여량을 갖는 개체는 조조 경직의 지속기간의 증가를 보였다. 5.18 mg을 초과하는 평균 일일 투여량을 갖는 개체에서, 조조 경직은 감소했으나, 그 감소는 프레드니손 지연-방출 투여량 서브그룹에서만큼 크지 않았다.

낮 동안의 경직의 재발

두 치료군에서 개체의 약 58%에서, 기준시점에 낮 동안 경직의 재발이 보고되었다. 2주의 치료 후에, 그 백분율은 양 치료군에서 약간 더 낮았고; 6주의 치료 후에, 그 백분율은 양 치료군에서 현저하게 더 낮았고, 치료 간의 주요한 차이는 없었다; 12주의 치료 후에, 양 치료군 모두에서 6-주 값 대비 해당 개체의 백분율은 다시 현저하게 더 낮았다.

이차 효능 변수

표 6

12주의 치료 후 통증의 강도(VAS)(ITT 집단)

상대적 변화에 따르면, 통증의 강도(VAS)는 두 치료에 의해 12주의 치료 후에 개선되었다. ITT 세트에서, 통증의 강도(VAS)의 상대적 변화의 치료 차이는 4.91%(SD 8.08%)로 계산되었다. 프레드니손 지연-방출에 유리한 방향으로 2 그룹 간의 차이가 관찰되었고, 이는 프로토콜별 세트에서 훨씬 더 현저했다(프레드니손 지연-방출에 대한 -19% vs. 프레드니손 표준에 대한 -5%). 주당 진통제를 투여하는 평균 일수는 양 치료군에서 치료의 개시 후에 크게 변화하지 않았다. 2주, 6주 및 12주의 치료 후에 두 치료군 간의 차이는 없었다. 그러나, 프레드니손 지연-방출 하에서 통증의 강도가 감소되었기 때문에, 초기 RA 환자 또는 장기-치료 하의 환자에서도, 진통제의 감소가 관찰될 것이라는 것이 가정될 수 있다.

하기에 기재된 모든 다른 효능 변수들에서는 차이가 관찰되지 않았다.

수면의 질

수면의 일일 평균 질(VAS)은 양 치료군 모두에서 개선되지 않았다. 양 치료군의 기준시점과 2주, 6주 및 12주의 치료 후 절대 변화의 평균값 간에 현저한 차이가 없었다.

질병 활성 점수(DAS 28)

질병 활성 점수(Disease Activity Score)(DAS 28)는 양 치료군에서 감소했다. 2주의 치료 후에, 감소는 작았으나, 6주 및 12주의 치료 후에, 감소는 훨씬 더 현저했다. 2주, 6주 및 12주의 치료 후에 두 치료군 간에 절대 변화 및 상대적 변화는 유사했다.

연화성 관절 계수 및 종창형 관절 계수(Tender and Swollen Joint Count)

연화성 관절 계수 및 종창성 관절 계수는 양 치료군에서 감소했다. 2주의 치료 후에, 감소는 두드러졌고, 6주 및 12주의 치료 후에 양 치료군 모두에서 추가적인 감소가 관찰되었다.

개체의 질병 활성의 종합적 평가

질병 활성(VAS)에 대한 평균 개체의 종합적 평가가 치료의 개시 후에 양 치료군에서 모두 감소했고, 시점 및 치료 간에 중요한 차이는 없었다.

HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index) 및 삶의 질(SF36)

HAQ-DI 및 SF36 점수들은 기준시점 및 치료 12주 후에 양 치료군에서 유사했다.

의사의 질병 활성의 종합적 평가

양 치료군에서, 의사에 의해 경증인 것으로 평가된 질병 활성을 갖는 개체의 수 및 백분율이 치료 과정 동안 증가했다; 의사에 의해 중증인 것으로 평가된 질병 활성을 갖는 개체의 수 및 백분율은 감소했다.

염증 징후

기준 시점 및 2주, 6주 및 12주의 치료 후 염증 징후인 CRP 및 IL-6의 평균값 및 개별적인 상대적 변화가 표 7에 제시된다.

표 7: 염증 징후(CRP, IL-6)(ITT 개체)

양 치료군에서 CRP 중앙값은 12주의 치료 동안 크게 변화하지 않았다.

프레드니손 지연 방출 치료군에서 12-주 치료 동안 IL-6 값들은 감소했으나, 프레드니손 표준 치료군에서는 변화하지 않았다. 중앙값들은 프레드니손 지연-방출 제제에 의해 반감된 것으로 보이나, 전체 범위는 12주 치료 후에 훨씬 더 작았다. 양 그룹에서 변동성은 매우 높았다. 그러나, 기준시점부터 12주까지 프레드니손 지연-방출 하에서의 변화는 유의성 있게 더 낮았다(p<0.001). 또한, 12주 후에, 양 치료군 간에 통계적으로 유의성 있는 차이가 있었다.

오스테오칼신

오스테오칼신은 골 대사에 대한 민감한 척도이다(Heshmati 1998). 기준시점(스크리닝) 및 치료 12주 후의 평균 오스테오칼신 값들 및 개별적인 상대적 변화가 표 8에 제시된다.

표 8: 오스테오칼신(ITT 집단)

기준시점과 종말점 또는 두 치료군 간에 차이가 없었다. 따라서, 저 투여량 프레드니손의 야간 투여는 골 대사 및 골다공증의 위험에 부정적인 효과를 갖지 않는다는 것으로 결론지을 수 있다.

9개월의 개방 추적 동안 지속된 효능

이중 맹검 치료기에 등록된 288명의 환자 중에서, 총 249명의 대상자들이 연구의 개방 추적기(open follow-up phase)에 들어갔고, 219명의 대상자들이 이 기를 완료했다(표 9 참조).

표 9: 대상자의 배치

효능이 이 개방 추적 연구의 주요 목적은 아니었으나, 보고의 순서는 이중 맹검기에 대한 이전의 연구 보고에서와 동일하게 유지했다. 개방 추적기에서, 효능 데이터의 해석은 하기의 세가지 측면에 중점을 두었다:

- 이전의 프레드니손 지연-방출군에서 이중-맹검기 동안 프레드니손 지연-방출에 의해 달성된 경직 지속기간에 대한 효과의 유지

- 방문 6에서 프레드니손 지연-방출에 의한 치료 3개월 후 이전의 프레드니손 표준 군의 개체에서와 동일한 정도까지 조조 경직의 감소

- 각각, 방문 6 이후 9개월(방문 8)까지 또는 프레드니손 지연-방출에 의한 12개월의 치료 후 연구 대상 집단에서 조조 경직의 추가적인 감소.

조조 경직의 평균 일일 지속기간

연구 대상 집단에 대해, 이중 맹검기의 개시(방문 2), 개방 추적기의 개시(방문 5) 및 연구의 종료(방문 8)시 조조 경직의 평균 일일 지속기간 및 상대적 변화가 표 10 및 도 2에 제시된다.

표 10: 추적 9개월차(방문 8)의 조조 경직의 평균 일일 지속기간

방문 5에서 보다 긴 경직 지속기간으로 프레드니손 지연-방출에 의한 치료를 개시한 후, 이전의 프레드니손 표준군은 방문 8로부터 방문 5까지 또는 방문 8로부터 방문 2까지 백분율 상대적 변화가 계산되었을 때, 거의 동일한 감소를 달성했다. 추적기에 연구 집단의 모든 개체에 대해, 11.22%의 추가적인 평균 감소(방문 5 대비 방문 8)가 수득되었다. 방문 2와 방문 8 간의 장기 치료에서 49.71%의 경직 지속기간의 총 감소를 관찰했다.

프레드니손 지연 방출에 의한 치료의 개시 후 조조 경직의 평균 일일 지속기간(방문 2/방문 5)

개별적인 상대적 변화를 포함한, 이중-맹검기(방문 2)의 개시 및 추적기의 개시(방문 5) 및 프레드니손 지연-방출 치료의 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월(3개월 간격) 후의 조조 경직의 평균 일일 지속기간이 표 11에 제시된다.

표 11 프레드니손 지연-방출에 의한 치료의 개시 후 조조 경직의 평균 일일 지속기간(방문 2/방문 5)

상대적 변화는 굵은 글씨로 표시된 값을 의미한다.

* 조기 종료를 포함한다.

표 11에서, 조조 경직의 지속기간이 방문과 독립적인 프레드니손 지연-방출의 치료 지속 기간으로 제시된다. 이전의 프레드니손 지연-방출군에 대한 방문 2의 데이터 및 이전의 프레드니손 표준군에 대한 방문 5의 데이터로부터 상대적 변화를 계산하였다. 보다 많은 이용가능한 데이터를 이용하여, 총 수에 대하여 결과의 해석을 수행하였다.

프레드니손 지연 방출의 치료를 개시하기 전에, 조조 경직의 평균 일일 지속기간은 153분이었다. 3개월의 치료 후에, 조조 경직은 평균 92분까지 감소되었고 6 개월 후에 74분으로 더 감소되었다. 9개월의 프레드니손 지연 방출 치료 후, 조조 경직의 평균 일일 지속기간은 78분이었다. 이전의 프레드니손 지연-방출군의 개체에 대해, 프레드니손 지연-방출 치료 12개월 후에 데이터도 입수할 수 있었다. 이 개체들의 경우, 경직 지속기간은 치료 6개월 후 및 9개월 후의 지속기간(73분)과 유사했다. 효과의 단절(weaning)은 관찰되지 않았다. 따라서, 조조 경직의 평균 지속기간은 프레드니손 지연-방출 치료 6개월 후에 절반으로 감소되었다.

염증 징후

개방 추적기(방문 5 내지 방문 8) 동안 염증 징후인 CRP와 IL-6의 중앙값 및 개별적인 절대적 변화가 표 12 및 도 3에 제시된다.

표 12: 염증 징후(CRP, IL-6)

* 분석을 위해, 1.0 mg/L 미만의 값은 1.0으로 설정했다.

** 분석을 위해 200IU/L 미만의 값은 200으로 설정했다.

*** 조기 종료를 포함한다.

CRP 값이 방문 5에 비해 가장 크게 감소한 방문 6의 이전 프레드니손 표준군의 경우를 제외하고는, CRP 중앙값들은 프레드니손 지연-방출에 의한 개방 추적 치료의 9개월 동안 현저하게 변화되지 않았다.

두 군에서 모두 IL-6 값들의 변동성이 높았기 때문에, 비교를 위해 평균값 대신 중앙값을 선택했다. 이전의 프레드니손 표준군에서 IL-6 값은 1050 IU/L에서 570 IU/L로 크게 감소했다. 따라서, IL-6 농도는 이전의 표준군의 개체들에서 반감되었다. IL-6의 이 감소는 이중-맹검기에 기재된 프레드니손 지연-방출군에서 IL-6의 감소와 유사했다. 이전의 프레드니손 지연-방출군에서 추가적인 감소는 관찰되지않았다.

안전성의 개요

류마티스 관절염(RA)의 치료에서 글루코코르티코이드의 안전성 프로파일은 잘 정립되어있다. 주요 부작용은 골절을 초래하는 골다공증, 위장 장애, 심혈관 장애, 감염 위험의 증가, 고혈당증, HPA 축의 억제 및 안과 장애(ophthalmologic disorder)로 구성된다. 이 부작용 중 다수가 고 투여량 또는 중간 투여량에서 관찰되나, 저 투여량에서는 관찰되지 않는 것으로 인정되고 있다(Bijilsma et al. 2003, Bijlsma et al. 2005, Boers 2004, Buttgereit et al 2005, Conn 2001, Da Silva et al. 2005, Saag et al. 1994).

프레드니손 지연-방출은 낮은 투여량(3 내지 10 mg 프레드니손/일)에서 RA의 치료를 위해 의도되고 표준 저-투여량 IR 제품과 동일한 활성 약물 성분을 포함한다. 프레드니손 지연-방출은 권장 투여시간 및 위장관 내에서의 약물 방출 시점만 표준 제품과 상이하다. 저-투여량 프레드니손의 안전성 프로파일은 잘 정립되어 있고 표준 IR 제품의 라벨에 반영되어 있다. 임상적으로 유의성 있는 차이는 예상되지 않는다.

프레드니손 지연-방출 하의 III상 시험에서 AE(Adverse Effect)의 간단한 요약

본 연구에서, 프레드니손 지연-방출 치료군의 59명(41.0%) 및 프레드니손 표준 치료군의 59명(41.0%)이 1회 이상의 치료제에 의한 응급 AE(treatment-emergent adverse effect)를 경험했다. 총 35명의 대상자(12.2%)가 검사자에 의해 프레드니손과 관련된 것으로 간주되는 AE를 경험했다. 프레드니손의 중단을 유발한 AE는 22명(7.6%)이 경험했다.

프레드니손 표준을 투여받은 한 대상자는 프레드니손의 최초 투여 후 18일 이내에 연구 중에 사망했다. 7명의 대상자(2.4%)가 SAE를 경험했고, 상기 7명 중 한명의 대상자에서, SAE는 검사자에 의해 프레드니손과 관련된 것으로 판단되었다.

표 13은 AE의 타입별 AE를 경험한 개체의 수를 요약한다(MedDRA Preferred Term, 치료군의 1.0% 이상).

표 13 연구 003에서 가장 흔한 AE 및 약물 관련 AE

MedDRA Preferred Term에 의한 가장 빈번하게 보고된 AE(안전성 세트의 개체의 1.0%보다 높은 빈도)는 악화(퇴보, 확대, 격화, 폭발 등)(24명, 8%)에 대한 여러 용어를 포함한 류마티스 관절염, 상복부통(12명, 4.5%), 및 비인두염(12명, 4.2%)이었다. 이 AE의 발생률은 두 치료군에서 유사했다.

9개월의 개방 추적기 동안, 127명(51.0%)이 1회 이상의 치료에 의한 응급 AE를 경험했다. 총 27명이 검사자에 의해 프레드니손 지연-방출과 관련된 것으로 간주된 AE를 경험했다. 프레드니손 지연-방출의 중단을 유발한 AE는 13명(5.2%)이 경험했고; 68명(27.3%)은 본 연구의 완료시 회복되는지 알려지지 않은 AE를 가졌다.

표 14: 가장 흔한 AE(빈도> 전체의 1.0%)

가장 빈번하게 보고된 AE(MedDRA Preferred Term)는 류마티스 관절염(35명, 14.5%) 및 홍조(13명, 5.2%)였다. 홍조는 CRH 테스팅에 참여한 대상자에서만 보고되었다. 상기도 감염, 체중 증가, 또는 요통은 덜 빈번한 것으로 보고되었다(각 경우, 2.8%).

유익 및 위험에 대한 결론

프레드니손 지연-방출은 RA의 치료에서 경구로 투여되는 저-투여량 프레드니손의 효능을 최적화하기 위해 개발된 신규한 지연-방출형 정제이다. 프레드니손 지연-방출은 프레드니손의 투여량을 증가시키지 않으면서 RA 환자에서 표준 프레드니손 대비 개선된 효능을 보였다. 이 개선은 전적으로 프레드니손 지연-방출의 독특한 방출 특성의 결과로 수득되었다. 프레드니손 지연-방출과 프레드니손 표준의 안전성 프로파일은 유사하고, 환자들은 따라서 증가된 위험에 노출되지 않았다.

프레드니손 지연-방출의 유익 및 주요 특징은 하기와 같이 요약될 수 있다:

조조 경직의 유의성 있는 감소가 프레드니손과 DMARD로 사전에 치료된 지속형 RA를 갖는 환자에서 수득되었다. 기준시점 대비 10%의 감소가 치료의 2주차에 이미 명백했다. 지속적인 치료 하에서, 이 감소는 그 양이 증가되어 7주차 이후로 약 30% 내지 40%에서 유지되었다. 환자의 50%(중앙값)에서, 조조 경직의 지속 기간은 이중 맹검 치료기 동안 약 1/3(33.9%) 감소했다. 9개월의 개방 표지 추적기의 종료시, 기준시점 대비 조조 경직의 지속기간의 49% 감소가 관찰되었다(조조 경직의 평균 기준시점 지속기간은 3시간이었다). 조조 경직은 RA 환자에게 가장 괴로운 증상 중 하나이고, 따라서, 프레드니손 지연-방출 하에 12개월 이상 동안의 관찰된 지속적 감소는 임상적으로 의미있는 개선으로 간주될 수 있다.

이중 맹검기 및 9개월의 개방 추적기 모두에서, 조조 경직의 감소는 염증-촉진성 사이토카인인 IL-6의 지속적인 병행 감소를 동반했고, 따라서, 프레드니손 투여의 시기를 RA의 일중변동(circadian rhythm)에 조화시켜야 한다는 제안된 약리학적 근거를 확인했다.

이 결과들은 이전의 연구(Karatay 2002)에서 예상될 수 없었기 때문에 놀라운 것이다. 또한, IL-6 수준을 감소시키는 것에 대한 12개월 동안 프레드니손 지연-방출의 장기 효과는 예상치못한 것이었다. 또한, IL-6 감소와 조조 경직 감소의 장기적 상관관계는 이전의 연구로부터 예상될 수 없었다.

이른 아침 시간에 프레드니손의 최대 혈장 수준이 환자에 대해 허용가능한 시간인 약 22:00에 프레드니손 지연-방출의 투여에 의해 수득된다.

프레드니손 지연-방출 정제는 중증, 중등 또는 경증 질병을 갖는 환자에서 이용될 수 있다.

프레드니손 지연-방출 정제는 단기, 중기 또는 장기의 병기(disease duration)를 갖는 환자에서 이용될 수 있다.

프레드니손 지연-방출 정제는 코르티코이드에 의해 사전에 치료되었던 환자, 치료에 무반응인 환자 또는 코르티코이드에 노출되지 않았던(corticoid naive) 환자에서 사용될 수 있다.

프레드니손 지연-방출 정제는 단독요법(monotherapy)으로 사용되거나, 또는 보다 유망하게는 DMARD, NSAID, TNF α 억제제 및/또는 진통제와 조합되어 이용될 수 있다.

프레드니손 지연-방출 정제는 단기, 중기 또는 장기 치료를 위해 이용될 수 있다.

참고 문헌

Claims

지연-방출 투여 제형(delayed-release dosage form)에 담긴 글루코코르티코이드의 유효량을 포함하는 류마티스 질환 또는 골관절염의 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 2주 이상 동안 1일 1회 투여되고, 상기 글로코코르티코이드는 프레드니손이고, 상기 지연-방출 투여 제형은 불용성(non-soluble)이고 비-팽윤성(non-swellable)인 코팅과 프레드니손, 및 붕해제와 팽윤제 중 하나 이상을 포함하는 코어(core)를 포함하며, pH와 독립적인 약물 방출 거동(drug release behavior)을 갖는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 4주 이상 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 8주 이상 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 12주 이상 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 12개월 이상 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효량은 치료의 개시 시에 프레드니손 10 mg/일을 초과하는 것인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 유지 치료법(maintenance therapy)을 위한 프레드니손 10 mg/일 이하인 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 류마티스 질환은 류마티스 관절염, 강직 척추염(ankylosating spondylitis) 및 류마티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구용 즉시 방출형 글루코코르티코이드(oral immediate release glucocorticoid), NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제, 및 진통제 중 하나 이상으로 이전에 치료된 적이 없는 환자에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 글루코코르티코이드의 경구용 즉시 방출 투여 제형, NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제, 및 진통제로부터 선택된 작용제에 의해 이전에 치료받은 환자에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 환자는 글루코코르티코코이드의 경구형 즉시 방출 투여 제형에 의한 상기 치료에 대해 무반응성(refractory)인 것인 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 NSAID, DMARD, TNFα 억제제, IL-1 억제제, IL-6 억제제, 진통제, 또는 이들의 조합의 유효량을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 지연-방출 투여 제형은 투여 후 2시간 내지 6시간의 지연 시간(lag time)을 갖는 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 지연-방출 투여 제형은 투여 후 3시간 내지 5시간의 지연 시간을 갖는 것인 약제학적 조성물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 지연-방출 투여 제형은 상기 지연 시간에 도달된 후 2시간 이하의 용해 시간을 갖는 것인 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 지연-방출 투여 제형은 정제 또는 캡슐인 것인 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 지연-방출 투여 제형은 프레드니손의 즉시 방출 투여 제형의 투여에 비해 프레드니손의 더 낮은 투여량에서 유효한 것인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 염증을 앓는 환자에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 오후 9시와 오후 11시 사이에 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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