JP2521848B2 - 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 - Google Patents
成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、圧縮に使用した圧力に依存してその放出の
速度が遅延する治療上活性な物質からの成形され、圧縮
された徐放性単位投薬形態の調製法に関するものであ
り、またこうして得られた単位投薬形態に関するもので
ある。
速度が遅延する治療上活性な物質からの成形され、圧縮
された徐放性単位投薬形態の調製法に関するものであ
り、またこうして得られた単位投薬形態に関するもので
ある。
“成形され、圧縮された単位投薬形態”が多くの異な
る変型で医薬目的および獣医薬目的に使用されること
は、公知である。この用語は主として通常の錠剤、フィ
ルム被覆錠剤および糖被覆錠剤を表すのに使用される
が、本発明はまた特別な型の治療単位投薬形態をつくる
のに利用し得る。しかしながら、錠剤はここでは簡素化
のための例として解されるが、本発明の全般の利用可能
性を毀損するものではない。
る変型で医薬目的および獣医薬目的に使用されること
は、公知である。この用語は主として通常の錠剤、フィ
ルム被覆錠剤および糖被覆錠剤を表すのに使用される
が、本発明はまた特別な型の治療単位投薬形態をつくる
のに利用し得る。しかしながら、錠剤はここでは簡素化
のための例として解されるが、本発明の全般の利用可能
性を毀損するものではない。
徐放性錠剤は長期にわたる治療活性成分の遅くて定常
の放出を確実にするようにしばしば工夫される。これは
薬剤の作用持続期間をしばしば増大でき、またはそれは
患者のためにその摂取パターンを少なくとも簡素化し得
る。
の放出を確実にするようにしばしば工夫される。これは
薬剤の作用持続期間をしばしば増大でき、またはそれは
患者のためにその摂取パターンを少なくとも簡素化し得
る。
活性が圧縮に使用される圧力に依存する物質の放出を
遅くすることは特に容易である。このような活性物質の
例はベザフィブレート（bezafibrate）であり、これは
高くなった血中脂質レベルの治療に非常に重要になった
脂質低下薬剤である。この物質は針状結晶を形成し、こ
れは特別な放出遅延剤を使用しないで徐放性錠剤および
その他の固体単位投薬形態に圧縮でき、その放出の遅延
はここで適用される圧縮力により調節される。この錠剤
形成の力が強い程、活性成分の放出は遅い。圧縮力によ
る放出の速度のこの変化は約10kN/cm2の比較的低い値で
あっても顕著である。
遅くすることは特に容易である。このような活性物質の
例はベザフィブレート（bezafibrate）であり、これは
高くなった血中脂質レベルの治療に非常に重要になった
脂質低下薬剤である。この物質は針状結晶を形成し、こ
れは特別な放出遅延剤を使用しないで徐放性錠剤および
その他の固体単位投薬形態に圧縮でき、その放出の遅延
はここで適用される圧縮力により調節される。この錠剤
形成の力が強い程、活性成分の放出は遅い。圧縮力によ
る放出の速度のこの変化は約10kN/cm2の比較的低い値で
あっても顕著である。
この活性物質およびその調製に適した方法に関する更
なる詳細が米国特許第3,781,328号明細書およびドイツ
特許出願第2,149,070号明細書に見られる。
なる詳細が米国特許第3,781,328号明細書およびドイツ
特許出願第2,149,070号明細書に見られる。
この型のその他の活性物質は４−［２−（クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−エチル］−フェニル酢酸およ
び４−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］
−フェノキシ酢酸である。何となれば、両化合物の生体
外放出の速度は使用される錠剤形成圧力にかなりの程度
に依存し、その結果としてそれらの放出がこの圧力によ
り遅延されるからである。これらの活性物質は二つの欧
州特許出願第31,954号および同第4,011号並びに二つの
米国特許第4,443,477号および同第4,258,058号明細書に
詳しく記載されている。
ゼンスルホニルアミノ）−エチル］−フェニル酢酸およ
び４−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］
−フェノキシ酢酸である。何となれば、両化合物の生体
外放出の速度は使用される錠剤形成圧力にかなりの程度
に依存し、その結果としてそれらの放出がこの圧力によ
り遅延されるからである。これらの活性物質は二つの欧
州特許出願第31,954号および同第4,011号並びに二つの
米国特許第4,443,477号および同第4,258,058号明細書に
詳しく記載されている。
自己遅延放出を有するこれらの活性物質の特別な利点
は、それらがごく少量の添加剤を必要とし、その結果、
比較的多量の活性物質それ自体が比較的小さい単位投薬
形態に充填し得ることである。
は、それらがごく少量の添加剤を必要とし、その結果、
比較的多量の活性物質それ自体が比較的小さい単位投薬
形態に充填し得ることである。
しかしながら、これらの有利な性質にかかわらず、こ
の型の既知の徐放性製剤はあらゆる点で満足であるわけ
ではない。特に、それらの放出遅延はむしろ大きな変動
を示す。これは、製造パラメーターが非常に正確に制御
される必要があることを意味し、そして生産量の一部が
必要とされる医薬特性を有していないために拒絶されな
ければならないという大きなリスクがある。しかしなが
ら、活性成分の放出ができるだけ一様であり、再現性が
あり、かつ線形であることを確実にすることは、医療の
観点から望ましい。
の型の既知の徐放性製剤はあらゆる点で満足であるわけ
ではない。特に、それらの放出遅延はむしろ大きな変動
を示す。これは、製造パラメーターが非常に正確に制御
される必要があることを意味し、そして生産量の一部が
必要とされる医薬特性を有していないために拒絶されな
ければならないという大きなリスクがある。しかしなが
ら、活性成分の放出ができるだけ一様であり、再現性が
あり、かつ線形であることを確実にすることは、医療の
観点から望ましい。
それ故、本発明の目的は、序論に記載した徐放性製剤
のこれらの特性を改良することである。同時に、混入さ
れる添加剤の合計量は、高い活性物質含量を有するコン
パクトな単位投薬形態の製造を可能にするようにできる
だけ少なくすべきである。
のこれらの特性を改良することである。同時に、混入さ
れる添加剤の合計量は、高い活性物質含量を有するコン
パクトな単位投薬形態の製造を可能にするようにできる
だけ少なくすべきである。
序論に記載された型の方法でこの目的を達成するため
に、圧縮に使用した圧力に依存してその放出速度が遅延
する治療上の活性物質とその放出遅延を抑制または補償
する添加剤装填物とを第１の製造段階で粒子に変換し
て、更なる添加剤なしに該粒子から製造される（予備
の）圧縮物体（スラグ）が、単位投薬形態の製造で意図
している圧縮力の範囲にわたって、徐放性単位投与形態
で必要とされる遅い放出と較べて、迅速な放出を示すよ
うにし、さらに第二の製造段階で該粒子と放出遅延剤と
を圧縮して、単位投薬形態を得る。
に、圧縮に使用した圧力に依存してその放出速度が遅延
する治療上の活性物質とその放出遅延を抑制または補償
する添加剤装填物とを第１の製造段階で粒子に変換し
て、更なる添加剤なしに該粒子から製造される（予備
の）圧縮物体（スラグ）が、単位投薬形態の製造で意図
している圧縮力の範囲にわたって、徐放性単位投与形態
で必要とされる遅い放出と較べて、迅速な放出を示すよ
うにし、さらに第二の製造段階で該粒子と放出遅延剤と
を圧縮して、単位投薬形態を得る。
本発明の単位投薬形態（これは、圧縮に使用した圧力
に依存してその放出速度が遅延する治療上活性な物質を
含む圧縮粒子と、或る種の錠剤形成添加剤を含む外相を
含む）は、粒子が、（予備の）圧縮物体（これらは更に
別の添加剤を使用しないでこれらの粒子からつくられ
る）が意図している圧縮力の全範囲にわたって迅速な放
出（徐放性単位投与形態で必要とされる遅い放出と比較
して）を示すような方法で活性物質の自己遅延を抑制ま
たは補償する添加剤装填物を含むこと、そして錠剤の外
相が放出遅延剤を含むことを特徴とする。
に依存してその放出速度が遅延する治療上活性な物質を
含む圧縮粒子と、或る種の錠剤形成添加剤を含む外相を
含む）は、粒子が、（予備の）圧縮物体（これらは更に
別の添加剤を使用しないでこれらの粒子からつくられ
る）が意図している圧縮力の全範囲にわたって迅速な放
出（徐放性単位投与形態で必要とされる遅い放出と比較
して）を示すような方法で活性物質の自己遅延を抑制ま
たは補償する添加剤装填物を含むこと、そして錠剤の外
相が放出遅延剤を含むことを特徴とする。
製造の第一段階で調製された粒状物は顆粒、特に湿式
顆粒化により得られた顆粒であることが好ましい。しか
しながら、それはまたその他の通常の方法により、注目
すべきは、乾式顆粒化または通常の方法のペレット形成
によりつくることができる。錠剤の製造に特に適してい
るペレットが欧州特許出願第218,928号明細書に記載さ
れている。
顆粒化により得られた顆粒であることが好ましい。しか
しながら、それはまたその他の通常の方法により、注目
すべきは、乾式顆粒化または通常の方法のペレット形成
によりつくることができる。錠剤の製造に特に適してい
るペレットが欧州特許出願第218,928号明細書に記載さ
れている。
製造の第一段階で調製された粒子のサイズは広い範囲
内で変化し得る。RRSBメッシュ系で最も頻繁に生じる粒
径ｄ′は約0.2〜0.5mmであることが好ましく、粒子サイ
ズは約0.01mm〜2.0mmの範囲であり得る。
内で変化し得る。RRSBメッシュ系で最も頻繁に生じる粒
径ｄ′は約0.2〜0.5mmであることが好ましく、粒子サイ
ズは約0.01mm〜2.0mmの範囲であり得る。
この説明は、“放出要件”、即ち、更に別の添加剤を
使用しないで粒子からつくられた予備圧縮物体からの活
性物質の放出と単位投薬形態からの活性物質の放出の必
要とされる遅延との間の上記の関係を満足する好適な添
加剤を当業者が選択することを可能にする。特に、活性
物質は多量の親水性添加剤、例えば、糖、糖アルコール
またはポリエチレングリコールで処理し得る。また、製
造の第一段階は大きい比表面積を有する或る種の添加剤
の使用を伴ってもよく、これらの添加剤は錠剤中で或る
種の芯として作用し、錠剤構造中への水または胃液の浸
透を促進する。
使用しないで粒子からつくられた予備圧縮物体からの活
性物質の放出と単位投薬形態からの活性物質の放出の必
要とされる遅延との間の上記の関係を満足する好適な添
加剤を当業者が選択することを可能にする。特に、活性
物質は多量の親水性添加剤、例えば、糖、糖アルコール
またはポリエチレングリコールで処理し得る。また、製
造の第一段階は大きい比表面積を有する或る種の添加剤
の使用を伴ってもよく、これらの添加剤は錠剤中で或る
種の芯として作用し、錠剤構造中への水または胃液の浸
透を促進する。
しかしながら、下記の操作が特に好ましい。何となれ
ば、それらは本発明の主題に特に適し、そして非常に少
量の添加剤の使用を可能にするからである。
ば、それらは本発明の主題に特に適し、そして非常に少
量の添加剤の使用を可能にするからである。
製造の第一段階は、薬剤との使用に適し、医薬工業で
通常使用される錠剤崩壊添加剤（Tablettenzerfallhilf
smittel）、例えばP.H.ListおよびU.A.Muazzam:“Quell
ung−die treibende Kr−aftbeim Tablettenzerfall"
（膨潤−錠剤の崩壊後の推進力）,Pharm.Ind.,41,No.5
（1979）459ffに記載された錠剤崩壊添加剤の使用を伴
うことが好ましい。これらを物質な不連続の個々の粒子
（一次粒子）への凝集物の崩壊を加速し、その三つの例
は改質澱粉、改質セルロースおよび架橋ポリビニルピロ
リドンである。簡略のため、これらの物質は本明細書で
はそれらの通常ではあるがそれ程正確ではない名称“崩
壊剤（Sprengmittel）”と称される。
通常使用される錠剤崩壊添加剤（Tablettenzerfallhilf
smittel）、例えばP.H.ListおよびU.A.Muazzam:“Quell
ung−die treibende Kr−aftbeim Tablettenzerfall"
（膨潤−錠剤の崩壊後の推進力）,Pharm.Ind.,41,No.5
（1979）459ffに記載された錠剤崩壊添加剤の使用を伴
うことが好ましい。これらを物質な不連続の個々の粒子
（一次粒子）への凝集物の崩壊を加速し、その三つの例
は改質澱粉、改質セルロースおよび架橋ポリビニルピロ
リドンである。簡略のため、これらの物質は本明細書で
はそれらの通常ではあるがそれ程正確ではない名称“崩
壊剤（Sprengmittel）”と称される。
別の好ましい実施態様では、製造の第一段階は、好ま
しくは水溶性の結合剤と一緒に、湿潤剤の使用を伴う。
これは正確には、特に一様であるだけでなく、錠剤の異
なる製造バッチで再現性のある活性物質の放出を確実に
する組み合わせである。
しくは水溶性の結合剤と一緒に、湿潤剤の使用を伴う。
これは正確には、特に一様であるだけでなく、錠剤の異
なる製造バッチで再現性のある活性物質の放出を確実に
する組み合わせである。
好適な添加剤、注目すべきは錠剤崩壊剤、湿潤剤およ
び水溶性結合剤は通常の医薬文献の研究、特に1978年に
Georg T−hieme Verlag,Stuttgartにより発行されたH.S
ucker,P.FuchsおよびP.Speiser（編集）：“Pharmazeut
ische Technologie"（医薬技術）に明記されている。
び水溶性結合剤は通常の医薬文献の研究、特に1978年に
Georg T−hieme Verlag,Stuttgartにより発行されたH.S
ucker,P.FuchsおよびP.Speiser（編集）：“Pharmazeut
ische Technologie"（医薬技術）に明記されている。
本発明は、図面および表に示された実験データにより
更に説明される。
更に説明される。
図１は従来技術の単位投薬形態からの生体外放出に関
する線図を示す。
する線図を示す。
図２は本発明の単位投薬形態からの生体外放出に関す
る線図を示す。
る線図を示す。
図１は従来技術の徐放性ベザフィブレート製剤の６種
の製剤に関する生体外溶解の速度（時間の経過時の％で
表される）を示し、これらの製剤は全て直径11mmの錠剤
の形態である。圧縮力は以下のように変化した。
の製剤に関する生体外溶解の速度（時間の経過時の％で
表される）を示し、これらの製剤は全て直径11mmの錠剤
の形態である。圧縮力は以下のように変化した。
P1＝10kN（曲線1aおよび1bの場合）、 P2＝20kN（曲線2aおよび2bの場合）そして P3＝28kN（曲線3aおよび3bの場合） 夫々の対ａおよびｂに関して、曲線ａに使用したベザ
フィブレートおよび曲線ｂに使用したベザフィブレート
は嵩容積（Schuttvolumen）を異にしていた。曲線ａの
場合、その嵩容積は徐放性製剤のその下限（約0.4m2/g
の比表面積に相当する）であり、そして曲線ｂの場合、
その嵩容積は徐放性製剤のその上限（約0.9m2/gの比表
面積に相当する）であった。
フィブレートおよび曲線ｂに使用したベザフィブレート
は嵩容積（Schuttvolumen）を異にしていた。曲線ａの
場合、その嵩容積は徐放性製剤のその下限（約0.4m2/g
の比表面積に相当する）であり、そして曲線ｂの場合、
その嵩容積は徐放性製剤のその上限（約0.9m2/gの比表
面積に相当する）であった。
図１は、従来技術により知られているこのような徐放
性錠剤の生体外溶解の速度が圧縮力により大きく変化
し、ベザフィブレートの嵩容積がそれに非常に小さな影
響を及ぼすことを明示する。
性錠剤の生体外溶解の速度が圧縮力により大きく変化
し、ベザフィブレートの嵩容積がそれに非常に小さな影
響を及ぼすことを明示する。
対照的に、図２は、実施例3aに記載したようにして調
製した本発明の製剤に関する相当する線図を示す。その
錠剤は図１の場合と同じサイズを有しており、同じ圧力
（曲線４、５および６の場合、夫々10、20および28kN）
で圧縮された。ここで生体外の溶解の速度は実際には圧
縮力から独立しており、実際に線形であることが見られ
る。また、このパターンは種々の製造バッチにわたって
優れた再現性を有することがわかった。
製した本発明の製剤に関する相当する線図を示す。その
錠剤は図１の場合と同じサイズを有しており、同じ圧力
（曲線４、５および６の場合、夫々10、20および28kN）
で圧縮された。ここで生体外の溶解の速度は実際には圧
縮力から独立しており、実際に線形であることが見られ
る。また、このパターンは種々の製造バッチにわたって
優れた再現性を有することがわかった。
参考例１′〜４′および相当する表１は“放出要件”
を説明するのに役立つ。この要件は、製造の第一段階で
調製された粒子が活性物質の放出の自己遅延を抑制また
は補償する添加剤装填物を含むべきであり、その結果、
更に別の添加剤を使用しないで粒子から得られた予備圧
縮物体が単位投薬形態の製造に意図される圧縮力の値の
範囲にわって迅速な放出（必要とされる遅い放出と比較
して）を示すことを規定することを呼び起こすであろ
う。
を説明するのに役立つ。この要件は、製造の第一段階で
調製された粒子が活性物質の放出の自己遅延を抑制また
は補償する添加剤装填物を含むべきであり、その結果、
更に別の添加剤を使用しないで粒子から得られた予備圧
縮物体が単位投薬形態の製造に意図される圧縮力の値の
範囲にわって迅速な放出（必要とされる遅い放出と比較
して）を示すことを規定することを呼び起こすであろ
う。
参考例１′〜４′の夫々で、錠剤形成（“顆粒製剤
化”）に適した粒状物の配合の特定成分を乾燥状態で混
合し、次に通常の速度で操作される錠剤成形機の助けに
より直径11mmの単位投薬形態に圧縮した。物質の処理特
性、即ち、その流動性およびダイからの放出を改善する
ために、通常の錠剤成形添加剤（高度に分散されたシリ
カ3mgおよびステアリン酸マグネシウム10mg）を乾燥状
態で顆粒に添加したが、これは実際には生体外の溶解速
度に影響しなかった。
化”）に適した粒状物の配合の特定成分を乾燥状態で混
合し、次に通常の速度で操作される錠剤成形機の助けに
より直径11mmの単位投薬形態に圧縮した。物質の処理特
性、即ち、その流動性およびダイからの放出を改善する
ために、通常の錠剤成形添加剤（高度に分散されたシリ
カ3mgおよびステアリン酸マグネシウム10mg）を乾燥状
態で顆粒に添加したが、これは実際には生体外の溶解速
度に影響しなかった。
生体外の放出の速度を下記の条件下で測定し、これは
活性物質の放出の目安を示す。
活性物質の放出の目安を示す。
溶媒:Kuster Thielのリン酸緩衝液1000ml pH:6.8 パドル撹拌機の速度:90rpm 温度:37℃ 生体外の方法は、生体内の放出と良好な相関関係を示
す方法を使用して所定の製剤が放出要件を満足するか否
かを調べるのに一般に都合がよい。勿論、同じ生体外の
モデルが、徐放性を有する最終単位投薬形態からの放出
を測定するのに関して予備圧縮物体からの放出を測定す
るためにここで使用された。
す方法を使用して所定の製剤が放出要件を満足するか否
かを調べるのに一般に都合がよい。勿論、同じ生体外の
モデルが、徐放性を有する最終単位投薬形態からの放出
を測定するのに関して予備圧縮物体からの放出を測定す
るためにここで使用された。
参考例１′ ベザフィブレート 400mg 単糖類またはオリゴ糖（ここではラクトースD80） 51mg ポリビニルピロリドン25,000 15mg この製剤は、通常のように顆粒の形成において希釈剤
として通常使用されるが、また錠剤への顆粒の圧縮を促
進するオリゴ糖を含む。ポリビニルピロリドンは、この
ような顆粒製剤中の結合剤として通常使用される水溶性
ポリマーである。
として通常使用されるが、また錠剤への顆粒の圧縮を促
進するオリゴ糖を含む。ポリビニルピロリドンは、この
ような顆粒製剤中の結合剤として通常使用される水溶性
ポリマーである。
それ故、この製剤は、活性物質の放出の自己遅延を抑
制または相殺するための特定の目的を有する添加剤を含
まない。表１のデータは、生体外の溶解の速度が実際に
非常に遅く、そして圧縮力によりかなりの程度に変化す
ることを示す。５時間後の溶解の程度は33％および23％
に相当し、徐放性製剤に必要とされる数値を充分に下回
る（図２に相当する例を参照のこと）。
制または相殺するための特定の目的を有する添加剤を含
まない。表１のデータは、生体外の溶解の速度が実際に
非常に遅く、そして圧縮力によりかなりの程度に変化す
ることを示す。５時間後の溶解の程度は33％および23％
に相当し、徐放性製剤に必要とされる数値を充分に下回
る（図２に相当する例を参照のこと）。
参考例２′ ベザフィブレート 400mg 単糖類またはオリゴ糖（ここではラクトースD80） 51mg ドデシル硫酸ナトリウム（湿潤剤） 10mg 低い圧縮力を使用する場合、湿潤剤（ドデシル硫酸ナ
トリウム）は生体外の溶解の速度をかなり増大するが、
この速度は依然として圧縮力により大幅に変化し、そし
て圧縮物体の機械的性質な充分に満足であるとは言えな
い。
トリウム）は生体外の溶解の速度をかなり増大するが、
この速度は依然として圧縮力により大幅に変化し、そし
て圧縮物体の機械的性質な充分に満足であるとは言えな
い。
参考例３′Ａおよび３′Ｂ これらの製剤は二つの濃度で崩壊剤ナトリウムカルボ
キシメチル澱粉を含む。表１中のデータが示すように、
これは、両方とも迅速であり、かつ圧縮力の大きさに対
し独立である圧縮製品の生体外の溶解をもたらす。本発
明で規定される放出要件はこれらの例で得られた製品の
場合に充分に満足される。また、非常に少量の崩壊例
（活性物質に対して１％）でさえもがこの目的に充分で
あり、こうして錠剤のサイズが実際に変化されないこと
がわかる。
キシメチル澱粉を含む。表１中のデータが示すように、
これは、両方とも迅速であり、かつ圧縮力の大きさに対
し独立である圧縮製品の生体外の溶解をもたらす。本発
明で規定される放出要件はこれらの例で得られた製品の
場合に充分に満足される。また、非常に少量の崩壊例
（活性物質に対して１％）でさえもがこの目的に充分で
あり、こうして錠剤のサイズが実際に変化されないこと
がわかる。
参考例４′ これらの製剤は水溶性の高分子結合剤（ポリビニルピ
ロリドン）および湿潤剤の両方を含むが、一方、参考例
４′Ａの製剤はアニオン系湿潤剤ドデシル硫酸ナトリウ
ムを含み、参考例４′Ｂの製剤はノニオン系湿潤剤マク
ロゴールステアレート（Macrogol stearate）2500を含
む。表１中のデータは、放出要件が圧縮力に使用された
全ての値に関して製剤４′Ａにより満足されることを示
す。しかしながら、製剤４′Ｂの場合、圧縮物体のかろ
うじて充分な溶解が圧縮力が使用された比較的低い値で
のみ得られる。
ロリドン）および湿潤剤の両方を含むが、一方、参考例
４′Ａの製剤はアニオン系湿潤剤ドデシル硫酸ナトリウ
ムを含み、参考例４′Ｂの製剤はノニオン系湿潤剤マク
ロゴールステアレート（Macrogol stearate）2500を含
む。表１中のデータは、放出要件が圧縮力に使用された
全ての値に関して製剤４′Ａにより満足されることを示
す。しかしながら、製剤４′Ｂの場合、圧縮物体のかろ
うじて充分な溶解が圧縮力が使用された比較的低い値で
のみ得られる。
下記の一般的な結論が参考例１′〜４′から導かれ
る。
る。
−自己遅延を抑制または補償する比較的少量の添加剤の
助けにより、通常の錠剤製造圧力で単位投薬形態の迅速
な放出（必要とされる徐放性と比較して）を示す予備圧
縮物体をベザフィブレートから製造することが可能であ
る。
助けにより、通常の錠剤製造圧力で単位投薬形態の迅速
な放出（必要とされる徐放性と比較して）を示す予備圧
縮物体をベザフィブレートから製造することが可能であ
る。
−これは崩壊剤の使用により特に有効に達成し得る。ま
た、非常に良好な結果が水溶性の結合剤および好ましく
はアニオン系の表面活性剤の組み合わせにより得ること
ができる。
た、非常に良好な結果が水溶性の結合剤および好ましく
はアニオン系の表面活性剤の組み合わせにより得ること
ができる。
実施例１〜４は遅延剤としてのメチルヒドロキシプロ
ピルセルロース（MHPC）と組み合わせて本発明の有効性
を実証するのに利用できる。
ピルセルロース（MHPC）と組み合わせて本発明の有効性
を実証するのに利用できる。
実施例１−3Aでは、ベザフィブレート400mgを夫々の
場合に水溶性の結合剤および上記の参考例３′Ｂ、４′
Ａおよび４′Ｂの崩壊剤または表面活性剤により湿式顆
粒化する。顆粒を外相として表示した成分と一緒に圧縮
して直径11mmを有する錠剤を形成する。生体外の放出速
度を上記のようにして観察する。
場合に水溶性の結合剤および上記の参考例３′Ｂ、４′
Ａおよび４′Ｂの崩壊剤または表面活性剤により湿式顆
粒化する。顆粒を外相として表示した成分と一緒に圧縮
して直径11mmを有する錠剤を形成する。生体外の放出速
度を上記のようにして観察する。
実施例1,2および3A これらの配合で得られた結果を表２に示す。これら
は、活性物質の放出が全ての三つの場合に圧縮力から一
般に独立していることを示す。その放出は実施例１およ
び２で同様であるが、製剤１は高い圧潰強さおよび低い
摩耗値を有する。
は、活性物質の放出が全ての三つの場合に圧縮力から一
般に独立していることを示す。その放出は実施例１およ
び２で同様であるが、製剤１は高い圧潰強さおよび低い
摩耗値を有する。
驚くことに、参考例１′〜４′で好適であるがそれ程
好ましくないことがわかった顆粒製剤は、それがアニオ
ン系表面活性剤および水溶性の高分子結合剤の両方を含
む場合に、特に一様であり、線形であり、そして圧縮力
から独立している放出をここで示す。更にまた、充分に
満足な機械的性質がこの場合に得られる。放出の速度が
わずかに小さな変化を示すという事実が特に有利であ
る。これは、表中の生体外の溶解の後の括弧中に示され
た変動の係数（“CV"）に反映される。製剤3aの溶解挙
動が図２に示される。
好ましくないことがわかった顆粒製剤は、それがアニオ
ン系表面活性剤および水溶性の高分子結合剤の両方を含
む場合に、特に一様であり、線形であり、そして圧縮力
から独立している放出をここで示す。更にまた、充分に
満足な機械的性質がこの場合に得られる。放出の速度が
わずかに小さな変化を示すという事実が特に有利であ
る。これは、表中の生体外の溶解の後の括弧中に示され
た変動の係数（“CV"）に反映される。製剤3aの溶解挙
動が図２に示される。
また、この例は、放出要件が、予備圧縮物体の即時の
溶解速度が遅延された溶解の全期間にわたって最終錠剤
の速度より高くあるべきであるという意味に解されては
ならないことを実証する。こうして、この場合には、即
時の溶解速度は、表１中の参考例４′Ａに関するデータ
を表２中の実施例3Aに関するデータと比較することによ
りわかるように、比較的高い圧縮力において最初の時間
では両方の場合に実際に同じである。
溶解速度が遅延された溶解の全期間にわたって最終錠剤
の速度より高くあるべきであるという意味に解されては
ならないことを実証する。こうして、この場合には、即
時の溶解速度は、表１中の参考例４′Ａに関するデータ
を表２中の実施例3Aに関するデータと比較することによ
りわかるように、比較的高い圧縮力において最初の時間
では両方の場合に実際に同じである。
しかしながら、その溶解は徐放性製剤に典型的な時間
間隔に関してかなり異なる必要がある。量的な表現で
は、予備圧縮物体の溶解は３時間後に最終錠剤の溶解の
少なくとも1.5倍進められるべきである。
間隔に関してかなり異なる必要がある。量的な表現で
は、予備圧縮物体の溶解は３時間後に最終錠剤の溶解の
少なくとも1.5倍進められるべきである。
実施例3B−3Eは種々の濃度のメチルヒドロキシプロピ
ルセルロース（MHPC）の製剤（それ以外は好ましい実施
例3Aで使用したものに相当する）中の遅延作用を実証す
る。
ルセルロース（MHPC）の製剤（それ以外は好ましい実施
例3Aで使用したものに相当する）中の遅延作用を実証す
る。
3B 3C 3D 3E 31mg 41mg 71mg 101mg 表２に示した値は、MHPCが非常に少量（活性物質に対
し約10％未満）で使用される場合に、放出遅延が圧縮力
により変化することを示す。しかしながら、そのデータ
は、純粋な活性成分それ自体の挙動に基いて予想される
ことにもかかわらず、圧縮力の増大による生体外の溶解
の速度の予想される低下を示さない。逆に、高い圧縮力
で調製された錠剤は速く溶解する。
し約10％未満）で使用される場合に、放出遅延が圧縮力
により変化することを示す。しかしながら、そのデータ
は、純粋な活性成分それ自体の挙動に基いて予想される
ことにもかかわらず、圧縮力の増大による生体外の溶解
の速度の予想される低下を示さない。逆に、高い圧縮力
で調製された錠剤は速く溶解する。
記載された最小値より上のMHPC濃度では、放出遅延は
広範囲内で随意に設定し得る。
広範囲内で随意に設定し得る。
表面活性剤の効果を分離するために、3Aと同様である
が、表面活性剤を含まず、水溶性ポリマーのみを含む製
剤を以下の例で試験した。
が、表面活性剤を含まず、水溶性ポリマーのみを含む製
剤を以下の例で試験した。
実施例４ 顆粒： ベザフィブレート 400mg 単糖類またはオリゴ糖（ここではラクトースD80） 51mg ポリビニルピロリドン 15mg 外相： MHPC K 100LV 51mg 高度に分散されたシリカ 3mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 表２中のデータは、放出遅延がここでは圧縮力により
それ程大きく変化しないことを示すが、この変化は依然
として問題であり、最悪のことに、変動係数が非常に高
い値を有し、こうして製剤の性質は良好な再現性を示さ
ない。
それ程大きく変化しないことを示すが、この変化は依然
として問題であり、最悪のことに、変動係数が非常に高
い値を有し、こうして製剤の性質は良好な再現性を示さ
ない。
全般に、特に好ましい効果が、 製造の第一段階（粒状物）で −水溶性結合剤（特にポリビニルピロリドン）および −アニオン系表面活性剤（特にドデシル硫酸ナトリウ
ム）を含み、 そして製造の第二段階（外相の形成）で −放出遅延剤（“遅延剤”）としてのゲルマトリックス
を形成する物質（特にMHPC） を含む製剤で観察される。放出遅延の量は、予備錠剤の
溶解性に基いて予想されるよりも良好であり、その結
果、相乗作用がここで仮定でき、これはおそらくアニオ
ン系湿潤剤とMHPCの間の相互作用による。
ム）を含み、 そして製造の第二段階（外相の形成）で −放出遅延剤（“遅延剤”）としてのゲルマトリックス
を形成する物質（特にMHPC） を含む製剤で観察される。放出遅延の量は、予備錠剤の
溶解性に基いて予想されるよりも良好であり、その結
果、相乗作用がここで仮定でき、これはおそらくアニオ
ン系湿潤剤とMHPCの間の相互作用による。
しかしながら、また本発明は添加剤のその他の組み合
わせを用いて、注目すべきはその他の通常の放出遅延剤
（遅延剤）を用いて、その一般の形態で有利に使用し得
る。こうして、アルギン酸ナトリウムが一連の実験で好
適とわかり、そしてセルロース誘導体の中で、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースが使用し得る。
わせを用いて、注目すべきはその他の通常の放出遅延剤
（遅延剤）を用いて、その一般の形態で有利に使用し得
る。こうして、アルギン酸ナトリウムが一連の実験で好
適とわかり、そしてセルロース誘導体の中で、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースが使用し得る。
水溶性結合剤ポリビニルピロリドンはセルロース誘導
体（例えば、低粘度のメチルヒドロキシプロピルセルロ
ースおよび低置換度のヒドロキシプロピルセルロース）
により置換し得るだけでなく、糖エステルおよび固体の
ポリエチレングリコールにより置換し得る。
体（例えば、低粘度のメチルヒドロキシプロピルセルロ
ースおよび低置換度のヒドロキシプロピルセルロース）
により置換し得るだけでなく、糖エステルおよび固体の
ポリエチレングリコールにより置換し得る。
しかしながら、可能性は表面活性剤に関して制限され
る。イオン系のうち、ドデシル硫酸ナトリウムのみが医
薬用添加剤として使用することが許可されている。一
方、ノニオン系表面活性剤はまた例えばマクロゴールス
テアレート（例えば、マクロゴール50ステアレート）、
ポリソルベート（例えば、ポリソルベート80）またはポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
（例えば、プルロニックF68）であってもよい。
る。イオン系のうち、ドデシル硫酸ナトリウムのみが医
薬用添加剤として使用することが許可されている。一
方、ノニオン系表面活性剤はまた例えばマクロゴールス
テアレート（例えば、マクロゴール50ステアレート）、
ポリソルベート（例えば、ポリソルベート80）またはポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
（例えば、プルロニックF68）であってもよい。
こうして多くの医薬用添加剤が市場で入手でき、製造
の第一段階で（即ち、粒子と共に）使用される添加剤ま
たは製造の第二段階で（即ち、外相と共に）使用される
放出遅延剤の即時の選択には規則を示すことができな
い。しかしながら、この説明に含まれる情報に基いて、
当業者は利用できる範囲から正しい添加剤を見出し、そ
してそれらを簡単な実験によりそれらの適性に関して試
験することができる。
の第一段階で（即ち、粒子と共に）使用される添加剤ま
たは製造の第二段階で（即ち、外相と共に）使用される
放出遅延剤の即時の選択には規則を示すことができな
い。しかしながら、この説明に含まれる情報に基いて、
当業者は利用できる範囲から正しい添加剤を見出し、そ
してそれらを簡単な実験によりそれらの適性に関して試
験することができる。
しかしながら、市場で入手できる種々の型のメチルヒ
ドロキシプロピルセルロースの中で、下記の値を有する
製品が特に好適であることがわかった。
ドロキシプロピルセルロースの中で、下記の値を有する
製品が特に好適であることがわかった。
−ヒドロキシプロピルの量：＜９％ −平均分子量：約26,000 −20℃で２％の溶液の平均粘度:0.1Pa秒。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴァール，アレクサンダー ドイツ連邦共和国 Ｄ―6711 ホイシェ ルハイム クルプファルツシュトラーセ 14 (72)発明者 デムマー，フリッツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―6945 ヒルシュ バーク―ロイターシャオセン，カスタニ ーンウェック 21
Claims (14)
- 【請求項１】圧縮に使用した圧力に依存してその放出の
速度が遅延する治療上の活性物質を成形および圧縮して
徐放性単位投薬形態を製造する方法であって、該活性物
質と、その放出遅延を抑制または補償する添加剤装填物
とを、第一の製造段階で粒子に変換して、更なる添加剤
なしに該粒子から製造させる圧縮物体が、単位投薬形態
の製造で意図している圧縮力の範囲にわたって、徐放性
単位投与形態で必要とされる遅い放出と較べて、迅速な
放出を示すようにし、さらに第二の製造段階で、該粒子
を放出遅延剤と共に圧縮して単位投薬形態を得ることを
特徴とする方法。 - 【請求項２】活性物質がベザフィブレート（bezafibrat
e）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】第一の製造段階で使用される添加剤装填物
が医薬用の錠剤崩壊剤を含むことを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項４】錠剤崩壊剤を、活性物質の量に対して計算
して、0.1〜10重量％、好ましくは0.25〜５重量％の濃
度で配合することを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】第一の製造段階で使用される添加剤装填物
が湿潤剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】湿潤剤がアニオン系表面活性剤、特にドデ
シル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項５記
載の方法。 - 【請求項７】湿潤剤を、活性物質の量に対して計算し
て、0.1〜10重量％、好ましくは0.5〜５重量％の量で使
用することを特徴とする請求項５または６に記載の方
法。 - 【請求項８】第一の製造段階で使用される添加剤装填物
が医薬用結合剤を含むことを特徴とする請求項５〜７の
いずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】水溶性結合剤を、活性物質の量に対して計
算して、0.1〜10重量％、好ましくは0.25〜６重量％の
量で配合することを特徴とする請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】放出遅延剤がヒドロゲルを形成する物質
であり、そして活性物質の量に対して計算して、５〜40
重量％の量で使用されることを特徴とする請求項１に記
載の方法。 - 【請求項１１】ヒドロゲルを形成できる物質がセルロー
ス誘導体、特に50,000未満の分子量および９％未満のヒ
ドロキシプロピル含量を有するメチルヒドロキシプロピ
ルセルロースであり、またはそれがナトリウムカルボキ
シメチルセルロースであることを特徴とする請求項10に
記載の方法。 - 【請求項１２】放出遅延剤がアルギン酸塩、特にアルギ
ン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載
の方法。 - 【請求項１３】圧縮に使用した圧力に依存してその放出
の速度が遅延する治療上の活性物質を含む圧縮粒子と、
錠剤形成添加剤を含む外相とを含む成形および圧縮され
た徐放性単位投薬形態であって、該粒子が該活性物質そ
れ自体の放出遅延を抑制または補償する添加剤装填物を
含み、その結果、更なる添加剤なしに該粒子から製造さ
れる圧縮物体が、単位投与形態の製造で意図している圧
縮力の範囲にわたって、徐放性単位投与形態で必要とさ
れる遅い放出と較べて、迅速な放出を示し、それに加え
て、外相が放出遅延剤を含むことを特徴とする徐放性単
位投薬形態。 - 【請求項１４】活性物質がベザフィブレートであること
を特徴とする請求項13に記載の除放性単位投薬形態。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2509143A JP2521848B2 (ja) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2509143A JP2521848B2 (ja) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27448795A Division JPH08283146A (ja) | 1995-10-23 | 1995-10-23 | 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506424A JPH05506424A (ja) | 1993-09-22 |
| JP2521848B2 true JP2521848B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=18527401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2509143A Expired - Lifetime JP2521848B2 (ja) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2521848B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101363563B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2014-02-14 | 자고텍 아게 | 활성성분의 부위 및 시간 제어적 위장관 방출 정제 |
| MY149863A (en) | 2006-08-03 | 2013-10-31 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease |
-
1990
- 1990-07-02 JP JP2509143A patent/JP2521848B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TECHNICAL INFORMATION=1987 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05506424A (ja) | 1993-09-22 |
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