MX2009001248A - Tratamiento con glucocorticoide de liberacion prolongada de enfermedad reumatoide. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis mediante administración de una forma de dosis de liberación retardad de un glucocorticoide a un sujeto que necesita del mismo.

Description

TRATAMIENTO CON GLUCOCORTICOIDE DE LIBERACIÓN PROLONGADA DE ENFERMEDAD REUMATOIDE DESCRIPCIÓN La pre senté invención se refiere al tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis , mediante administ ación de una forma de dosis de liberación prolongada de un glucocorticoide a un sujeto que necesita del mismo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Función de la terapia con corticoides de baja dosis en la práctica clínica. Las enfermedades de naturaleza reumatoide como la artritis reumatoide (RA) son desórdenes crónicos, autoinmunes, en los cuales la inflamación del revestimiento de la articulación sinovial se acompaña por dolor y rigidez de la articulación y normalmente conduce a destrucción de la articulación y del hueso, deformidad, discapacidad e incluso la muerte. La RA afecta aproximadamente a .1% de la población y es 2 a 3 veces más común en mujeres que en hombres (CPMP/EWP/556/95) . El diagnóstico temprano, la supresión de la inflamación y estrategias de tratamiento agresivo se consideran como importantes requisitos para un resultado favorable (Pincus 2005) . Los glucocorticoides se utilizan ampliamente para tratar la enfermedad y con frecuencia se administran en combinación con otros fármacos, especialmente fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) y fármacos a n t i - i n f 1 ama t o r i o s no esferoidales (NSAIDs) (Bijlsma 2003) . La prednisona, prednisolona y me t i lpredni solona se encuentran entre los glucocorticoides más comunes para el tratamiento de RA. El uso y los tipos de terapia de RA con corticoides orales difiere de acuerdo con la región y los estimados publicados varían. De acuerdo con una fuente, en 2002 aproximadamente 40 hasta 50% de los pacientes en Francia, Alemania, Italia y España recibían tal terapia en comparación con aproximadamente 20% en el Reino Unido (UK) . La prednisona era el corticoide más común en Francia, Italia y España (94%, 59% y 43% de los pacientes tratados, respectivamente) mientras que la prednisolona era la más común en Alemania y el Reino Unido (50 y 100%, respectivamente) . Un estudio en 150 pacientes que asistieron a una clínica en EU durante el periodo de 1999 a 2001 mostró que 144 pacientes (96%) tomaron prednisona en combinación con DMARDs (86%) o sola (10%) (Pincus 2005) . Los glucocorticoides tienen un amplio espectro de efectos a nt i - i n f 1 ama t o r i o s e inmunosupresores . Actúan mediante inhibición del tráfico de leucocitos; interfiriendo con funciones de leucocitos, fibroblastos y células endoteliales / y supresión de la síntesis y acciones de citoquinas inflamatorias que incluyen Inter leucina- 6 (IL-6) (Buttgereit 2005) . Cuando se introdujeron primero, los glucocorticoides se administraban a pacientes de RA por largos periodos a dosis elevadas que excedían 10 mg/día de prednisona o equivalente. Estos regímenes a largo plazo, de dosis elevadas, fueron altamente eficaces pero se asociaban con efectos pleiot rópicos y reacciones adversas inaceptables. Esto condujo al desarrollo de regímenes de dosis baja con objeto de reducir la incidencia de los efectos secundarios y optimizar la proporción de beneficio-riesgo (Buttgereit 2005) . Las dosis elevadas en corticoides ahora se consideran solo adecuadas para terapia de corto plazo en casos especiales (por ejemplo, para el tratamiento de una señal severa de RA) . Las disminuciones en la dosis prescrita de corticoesteroide se ilustran por una evaluación de pacientes que asistieron a una clínica de EU entre 1984 y 1986 (1985 cohorte) o entre 1999 y 2001 (2000 cohorte) (Pincus 2005) . La dosis media de prednisona fue de 7.8 mg/día en 1985 en comparación con 4 mg/día en 2000, con dosis medias de 5 y 4 mg/día, respectivamente. La terapia de corticoides, de dosis baja, a largo plazo (definida como dosis diarias de _< 10 mg de prednisona o equivalente) se reconoce actualmente como una parte importante del tratamiento estándar de RA (parámetro ACR, Conn 2001) . Por debajo de 10 mg, la dosis diaria debe disminuirse gradualmente hasta que se alcance la dosis ínfima, aún eficaz, para el control de la enfermedad. Además de proporcionar alivio inmediato de los síntomas tales como rigidez matutina y dolor, el régimen de corticoide de dosis baja también evita el progreso de la enfermedad. Varios estudios aleatorios llevados a cabo desde mediados de los 90' s han demostrado que la predni s ( ol ) ona de dosis baja disminuye la velocidad de daño de la articulación (según se mide por imágenes radiográficas) en pacientes con RA activa, temprana. En un estudio controlado por placebo, doble ciego, 7.5 mg/día de prednisolona redujeron la destrucción de la articulación cuando se daba durante 2 años en combinación con otros tratamientos estándares de la RA (Kirwan 1995) . Cuando se detenia la prednisolona, la destrucción de la articulación regresaba al mismo nivel que en el grupo de control (Hickling 1998) . En un estudio controlado por placebo, doble ciego, más reciente, la prednisona (10 mg/dia) detuvo el progreso del daño en la articulación durante periodos de 2 y 5 años en pacientes que no habían sido pre-tratados con DMARDs (van Everdingen 2002, Jacobs 2005) . En un estudio controlado por placebo, doble ciego (Wassenberg 2005) y un estudio controlado por DMARD, de etiqueta abierta (Svensson 2005), la prednisolona a dosis de 5 y 7.5 mg/dia, respectivamente, disminuyó el progreso radiográfico cuando se dio en combinación con DMARDs durante 2 años. La creciente evidencia de los efectos modificadores de la enfermedad del tratamiento con corticoide a dosis baja contribuyó ciertamente al interés renovado en este régimen de tratamiento e incrementó el uso en la práctica clínica.

Seguridad de la terapia de corticoide a largo plazo, de dosis baja Poco después de que se introdujeron los glucocort icoides para el tratamiento de RA en los años 50's, se volvió aparente que el uso a largo plazo de dosis elevadas, se asociaba con efectos secundarios clínicamente significativos que incluían osteoporosis , intolerancia a la glucosa, infecciones, úlceras pépticas y sangrado gastrointestinal, cataratas y glaucoma, así como también enfermedad ateroesclerotica. Se han llevado a cabo varios estudios clínicos y revisiones de literatura para determinar el perfil de seguridad de la terapia corticoide a largo plazo, de dosis baja. Se acuerda en general que los efectos secundarios pueden reducirse mediante el uso de una dosis tan baja como sea posible para cada paciente individual. Un estudio que comparó pacientes de RA con y sin el tratamiento de prednisona concluyó que el uso de prednisona a largo plazo, a dosis >_5 mg/dia se asociaba con el desarrollo dependiente de dosis de AEs específicos (Saag 1994) . Sin embargo, este estudio fue retrospectivo, con controles de casos históricos e incluían dosis de prednisona de hasta 15 mg/día. Un grupo de trabajo de reumatólogos y expertos de otras áreas terapéuticas ha conducido recientemente una revisión literaria de comprensión sobre los efectos adversos de terapia con glucocort icoide de dosis baja (<^10 mg/día de equivalente de prednisona), a largo plazo, mediante una búsqueda primaria de libros de texto y documentos de revisión (da Silva 2006) . Su revisión también incluyó el análisis de datos de 4 estudios controlados, aleatorios, prospectivos, en los cuales la prednisona (5 hasta 10 mg/día)" se dio a pacientes de RA durante 2 años (Capell 2004, Kirwan 1995, van Everdingen 2002, Wassenberg 2005) . Los efectos secundarios comunes, observados a dosis elevadas, no se observaron a dosis bajas o eran menos frecuentes. Los expertos concluyeron que "el temor general sobre toxicidad de glucocorticoides en RA, según se calificaba en libros de texto y artículos de revisión, probablemente se sobre-estima en base a obser aciones con terapia de dosis mayor. El balance de riesgos y beneficios de la terapia de dosis baja claramente difiere de la terapia de dosis media y elevada....". La o s t e opo ro s i s , obesidad, hipertensión, historia familiar de diabetes o glaucoma se mencionaron como factores de riesgo que requieren de una observación más cuidadosa. Además de la os teoporosis , los efectos adversos que pueden requerir chequeos regulares se definieron como síndrome Cushingold, crisis adrenal de separación de corticoides, nuevo inicio de diabetes mellitus, empeoramiento de control de glicemia en pacientes con diabetes mellitus, cataratas, glaucoma, úlcera péptica (en combinación con NSAIDs) e hipertensión".

Tabletas de prednisona de liberación modificada Los pacientes con RA activa sufren de señales clínicas y síntomas que incluyen rigidez de la articulación, dolor e hinchazón. Los pacientes han determinado estos síntomas (y factores relacionados tales como discapacidad y movilidad) como resultados importantes del tratamiento de RA (Ahlmen et al., 2005, Carr et al., 2003, Hewlett et al., 2005) . Los síntomas clínicos varían durante el día y son más severos temprano por la mañana, al despertar, en comparación con la tarde o noche (Cutolo et al., 2003, Cutolo y Masi, 2005) . No obstante, la rigidez matutina es tal un síntoma típico de la RA que se ha convertido en un criterio de diagnóstico estándar para la enfermedad (Arnett et al., 1988, Parámetro ACR, 2002) . Los mecanismos responsables de la variación circadiana de los síntomas de RA son complejos e involucran el eje HPA y los mediadores inflamatorios endógenos. La inflamación origina la producción incrementada de citoquinas inflamatorias. En comparación con sujetos saludables, los pacientes - de RA tienen, por consiguiente, mayores concentraciones en suero de Interleucinas (IL), especialmente IL-6, y factor-alfa de necrosis de tumor (TNF-oc) y los niveles muestran un ritmo cardiaco pronunciado, con mayores concentraciones nocturnas que alcanzan un pico en 02:00 a 06:00 (Arvidson et al., 1994; Crofford 1997; Cutolo 2003, 2005) . Los niveles incrementados de IL-6 se produjeron en respuesta a la inflamación, pero IL-6 es un potente activador del eje HPA y estimula la liberación de cortisol proveniente de la corteza adrenal a fin de contrarrestar la inflamación (Cutolo 2005, Mastorakos 2000) . En pacientes de RA, parece que la respuesta del eje HPA permanentemente estimulado es inadecuada y los niveles de cortisol endógeno son insuficientes para combatir la inflamación ( Gudbj ornsson 1996) . La administración de glucocorticoides exógenos actúa - entre otros efectos terapéuticos - como una terapia de reemplazo y complementa los niveles inadecuados de cortisol endógeno (Cutolo 2005) . Los glucocorticoides terapéuticos, exógenos y cortisol endógeno inhiben la síntesis de IL-6 y otras citoquinas inflamatorias. En este contexto, la predni s ( ol ) ona y metilprednisolona son corticoides exógenos idealmente adecuados debido a su vida promedio comparativamente corta de 3-4 h. La predn i s ( o 1 ) ona o metilprednisolona oral de dosis baja se dan normalmente para alivio sintomático como una sola dosis matutina a fin de reducir la interfe encia potencial con el eje HPA. Sin embargo, con objeto de proporcionar alivio óptimo de la rigidez matutina y el dolor de la articulación, se ha propuesto que el fármaco deba darse poco antes del incremento nocturno esperado de IL-6. Un estudio aleatorio ha investigado la eficacia de prednisolona de dosis baja (5 ó 7.5 mg/día) de IR (Liberación Inmediata) estándar, dada a las 02:00 o a las 07:30 durante 4 días en 26 pacientes con RA activa, quienes se habían tratado con fármacos ant i-reumáticos estándares (predominantemente NSAIDs) pero que no habían recibido glucocorticoides en los 3 meses previo al estudio (Arvidson et al., 1997) . La administración nocturna de prednisolona a las 02:00 dio como resultado mejoras altamente significativas estadísticamente en la rigidez matutina, dolor de la articulación, así como también la supresión de concentraciones en suero de IL-6 (p<0.01) . Se observaron efectos mucho menores (p<0.05) solo para la rigidez matutina y las concentraciones de IL-6 después de la dosis matutina convencional a las 07:30. Los autores concluyeron que las dosis bajas de glucocorticoides mejoraban los síntomas agudos de la RA si se administraban antes de la aparición circadiana de síntesis incrementada de IL-6 y actividad inflamatoria. Sin embargo, permaneció incierto lo que ocurriría a los pacientes si se trataran por un periodo de tiempo mayor . Karatay et al. investigaron en 2002 la administración de una tableta de prednisona de dosis baja de IR durante un periodo de 6 meses a las 02:00 contra 07:30. Los resultados fueron desalentadores debido a que no pudo observarse una diferencia en la rigidez matutina. Una explicación a esto podría ser que los efectos a corto plazo observados por Arvidson desaparecen después de varios días o semanas de terapia. Por lo tanto, los efectos a largo plazo de la administración nocturna de glucocorticoides permanecen inciertos. Además, todos los pacientes en ambos estudios (Arvidson 1997; Karatay 2002) eran nuevos en el tratamiento de corticoides . Por lo tanto, ha surgido la pregunta, ¿Cómo funcionaría la prednisona nocturna de dosis baja en pacientes ya pre-tratados con corticoides de dosis baja y qué sucedería si obtuvieran la dosis nocturna durante un mayor tiempo con un mayor índice de conformidad? Aunque la administración de glucocorticoides a las 02:00 dio como resultado una eficacia mejorada en uno de dos estudios, en la práctica, esto sería altamente inconveniente para el paciente y probablemente daría como resultado una escasa calidad de sueño y/o conformidad. La Patente de EU 5 792 476 describe una composición farmacéutica para administración peroral para artritis reumatoide, la cual comprende un glucocorticoide como ingrediente activo y la cual conduce a la liberación en el intestino delgado. La composición es un- granulado que se lamina con un estrato interno que es resistente a un pH de 6.8, y con un estrato externo que es resistente a un pH de 1.0. La Patente de EU 6 488 960 define una forma de dosis farmacéutica para la liberación controlada de corticoides, haciéndose referencia a las formulaciones descritas en la Patente de EU 5 792 476. La WO 01/08421 describe una tableta que tiene un núcleo que se cubre por al menos dos estratos, uno de los cuales encierra por completo al otro. Los estratos de cubierta pueden producirse mediante cubierta por aspersión y/o presión. La WO 01/68056 expone una preparación farmacéutica que tiene un perfil de liberación con un retardo de tiempo, que comprende un núcleo y al menos una cubierta hidrofilica o lipofilica que rodea el núcleo, donde la cubierta se dilata lentamente, se disuelve, erosiona o cambia en su estructura de otra manera, a través del agua presente en el medio de liberación, a fin de que el núcleo o partes del núcleo se vuelvan accesibles al medio de liberación. La cubierta puede formarse, por ejemplo, como cubierta comprimida. La WO 02/072034 expone una forma de dosis farmacéutica para liberación retardada, que tiene un núcleo que comprende como ingrediente activo un g 1 uco co r t i co i de y un material que conduce a la liberación retardada e incluye al menos una goma natural o sintética . La WO 2004/093843 expone una tableta con una geometría de núcleo específica a fin de liberar el ingrediente activo en una manera específica de liberación retardada. La WO 2006/027266 expone una forma de dosis farmacéutica con liberación gastrointestinal controlada en tiempo y sitio de un agente activo, particularmente un corticoesteroide. La forma de dosis farmacéutica es preferentemente una tableta cubierta que tiene un núcleo que comprende el corticoesteroide y un adyuvante dilatable/desintegrador, y una cubierta externa inerte. La cubierta se comprime a una presión seleccionada para dar como resultado la liberación del corticoesteroide en una posición predeterminada en el tracto gastrointestinal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 Duración de Rigidez Matutina: Cambio relativo de la Linea de Base en (%) (SEM) por semana de tratamiento en la población ITT . Figura 2 Duración de Rigidez Matutina: Cambio relativo de la Linea de Base (%) (SEM) por mes de tratamiento en la población ITT. Figura 3 Valores IL6 (mediana) bajo tratamiento de tabletas de liberación retardada de predni sona . Los presentes inventores han llevado a cabo un estudio clínico con objeto de examinar la eficacia de una tableta de prednisona de liberación retardada en comparación con una tableta estándar de liberación inmediata. Se encontró que la administración a largo plazo de la tableta de prednisona de liberación retardada muestra una eficacia sorprendentemente incrementada en comparación con el tratamiento con una tableta de prednisona estándar, de liberación inmediata. Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un corticoesteroide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de una enfermedad reumática y/u osteoartritis. Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis en (i) pacientes con enfermedades severas, ( i i ) pacientes con enfermedades moderadas, (iii) pacientes con enfermedades suaves , ( iv ) pacientes con duración breve de la enfermedad (<2 años), (v) pacientes con duración de la enfermedad de término medio (2-5 años) o ( vi ) pacientes con duración de la enfermedad de larga duración (>5 años ) . Todavía un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis en 1. pacientes con rigidez matutina de larga duración, severa; 2. pacientes con rigidez matutina mode rada; 3. pacientes con rigidez matutina suave; 4. pacientes con dolor severo, de larga duración; 5. pacientes con dolor moderado; 6. pacientes con dolor suave. Todavia un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis en (i) pacientes con niveles elevados de interleucina-6; ( i i ) pacientes con niveles medios de interleucina-6; o (iii) pacientes con niveles bajos de interleucina-6. Todavía un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoart r it is en (i) pacientes que habían sido pre- tratados con una forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide, ( i i ) pa c i ent e s que son refractarios a tratamiento con una forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide, o (iii) pacientes nuevos en el tratamiento con glucocorticoide. Todavía un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades reumáticas en (i) pacientes que habían sido pre- tratados con otros medicamentos como un NSAID, un DMARD, un inhibidor TN Fot , un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6 y/o un agente analgético o cualquier combinación de los mismos, o ( i i ) pa c i ent e s que no habían sido pre- tratados con ningún otro medicamento como un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6 y/o un agente analgético. Todavía un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis en combinación con al menos un medicamento adicional que es un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6 y/o un agente analgético. Todavía un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartrit is , sin medicamento adicional alguno. Todavía un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumática y/u o s t e o a r t r i t i s en combinación con dosis reducidas de al menos un medicamento adicional, el cual es un NSAID, un DMARD, un inhibidor TN Fot , un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6 y/o un agente analgético. Todavía un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de espondilitis anquilosante, polimialgia reumática y/u osteoartritis . Todavía un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de rigidez matutina, dolor y/o parámetros de inflamación tales como liberación de citoquinas, por ejemplo, en una enfermedad reumática y/u os teoart ri t i s . Todavía un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que sufre de señales y síntomas de una enfermedad reumática subyacente y/u o s t e o a r t r i t i s , el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocorticoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas . Todavía un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que sufre de rigidez matutina y dolor debido a una enfermedad reumática subyacente y/u osteoartritis , el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocorticoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas. Todavía un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que tiene fluctuaciones diarias en los niveles de interleucina 6 debido a inflamación subyacente, el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un g 1 u co co r t i co i de contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas, y en donde dicho tratamiento se administra de tal manera que el glucocort icoide se libere en o antes del tiempo en que el nivel de interleucina 6 del pacientes se encuentra en un pico diario .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de una forma de dosis de liberación retardada de un glucocort icoide . La liberación del ingrediente activo se retrasa preferentemente durante un periodo "de tiempo de 2-10 horas después de la ingesta, preferentemente 2-6, más preferentemente 3-5 horas después de la ingesta el ingrediente activo puede liberarse en las secciones superiores del intestino y/o las secciones inferiores del intestino. Más preferentemente, el ingrediente activo se libera en las secciones superiores del intestino dentro de un periodo de 2-6 horas. La forma de dosis de liberación retardada se administra preferentemente al paciente en o antes de ir a dormir, más preferentemente en la tarde, por ejemplo, desde aproximadamente 9:00 pm hasta aproximadamente 11:00 pm, particularmente 10:00 pm +_ 30 min. Debido a que la inflamación se acompaña con fluctuaciones circadianas en la concentración de citoquinas pro-inflamatorias (tales como Interleucina- 6 ) que alcanzan picos durante horas de sueño, la administración al momento de ir a dormir permite que se presente una concentración eficaz del ingrediente activo cuando se alcancen tales picos de concentración. La forma de dosis de liberación retardada es preferentemente una tableta-, por ejemplo, según se describe en la WO 2006/027266, la cual se incorpora en la presente para referencia. La forma de dosis preferentemente comprende (a) un núcleo que tiene al menos un ingrediente glucocorticoide y que tiene al menos un adyuvante dilatable y/o un desintegrante, de tal manera que el ingrediente activo se libere rápidamente a partir de la forma de dosis cuando el núcleo se contacte con fluidos gastrointestinales, y (b) una cubierta inerte, por ejemplo, no soluble y no dilatable, presionada sobre el núcleo, siendo capaz dicha cubierta de prevenir la liberación substancial del ingrediente activo durante un periodo de tiempo definido después de la ingesta de la forma de dosis. La cubierta inerte inicialmente evita la liberación del ingrediente activo o la combinación de ingrediente activo durante un periodo exactamente definido, a fin de que no pueda ocurrir la absorción. El agua presente en el tracto gastrointestinal penetra lentamente a través de la cubierta y, después de un tiempo que se fija previamente por la presión para la compresión, alcanza el núcleo. Los ingredientes de la cubierta no muestran dilatación ni dilución de partes de la cubierta. Cuando se alcanza el núcleo, el agua que lo penetra se absorbe muy rápidamente por los ingredientes hidrofilicos del núcleo, a fin de que el volumen del núcleo se incremente enormemente y, como consecuencia de lo mismo, la cubierta se abre inmediatamente por completo y el ingrediente activo y la combinación de ingrediente activo, respectivamente, se liberan muy rápidamente. Una modalidad particularmente ventajosa de esta tableta de liberación retardada, cubierta a presión, se logra cuando una tableta de núcleo previamente comprimida se comprime posteriormente con una prensa de tabletas de múltiples estratos hasta ser una tableta cubierta a presión. La cubierta de la tableta típicamente consiste en los siguientes materiales, con objeto de lograr un perfil de liberación retardada : polímero o copolímero de ácido acrílico, ácido metacrilico, etc. (por ejemplo, Eudragits o Carbopol) derivados de celulosa tales como hidroxipropilmet ilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, alcohol de polivinilo, glicol de polietileno sales de ácidos grasos mayores, ésteres de alcoholes monohídricos o polihídricos con ácidos grasos saturados no saturados, de cadena corta, mediana o larga. Específicamente, triglicéridos de ácido esteárico (por ejemplo, Dynersan) o behenato de glicerol (por ejemplo, Compritol) se utilizan . Además, los adyuvantes adicionales también deben agregarse a estos materiales a fin de que la cubierta de la tableta pueda comprimirse. Típicamente se utilizan en la presente materiales de relleno tales como lactosa, almidones varios, celulosas y fosfatos de hidrógeno de calcio o fosfato de calcio dibásico. El agente de deslizamiento usado es normalmente estearato de magnesio y, en casos excepcionales, también talco y behenato de glicerol. Con frecuencia también se agrega un plastif icante al material de cubierta, preferentemente del grupo de glicol de polietileno, ftalato de dibutilo, citrato de dietilo o triacetina. Con objeto de lograr un perfil de liberación óptimo, el núcleo de la tableta también debe cumplir ciertas funciones y exhibir ciertas propiedades. Por lo tanto, después de que ha transcurrido la fase de latencia, se logra un rápido perfil de liberación si se agregan desintegrantes típicos al núcleo interno, los cuales se derivan, por ejemplo, del grupo de . las siguientes substancias: derivados de celulosa, derivados de almidón, polivinilpirrolidona degradada. El uso de un agente de soplado, por ejemplo resultante de una combinación un ácido débil y un carbonato o bicarbonato, también puede promover la rápida liberación. El núcleo de la tableta típicamente consiste adicionalmente en una matriz o ingredientes de relleno (por ejemplo, lactosa, derivados de celulosa, fosfato de hidrógeno de calcio u otras substancias conocidas en la literatura) y lubricante o agente deslizante (normalmente estearato de magnesio, en casos excepcionales, también talco y behenato de glicerol) . El tamaño de la tableta de núcleo preferentemente no debe exceder 6 rara (preferentemente 5 mm) de diámetro, debido a que de otro modo la tableta cubierta a presión se vuelve demasiado grande para ingesta conveniente. Como resultado de lo mismo, las dosis de los ingredientes activos se encuentran en el rango desde 0.1 hasta 50 mg, muy particularmente entre 1 y 20 mg . El perfil de liberación in vitro de la forma de dosis de acuerdo con la invención es preferentemente tal que menos del 5% del ingrediente activo se libera durante la fase de latencia. Después de que se ha iniciado la fase de liberación, preferentemente >_80%, preferentemente particularmente >_90% del ingrediente activo se libera dentro de una hora. Más preferentemente, la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de disolución igual o menor de aproximadamente 2 horas después de que se ha alcanzado el tiempo de latencia) . La liberación in vitro se determina preferentemente usando el modelo de disolución por paletas USP en agua. Los ingredientes activos empleados se derivan del grupo de g 1 uco co r t i co i de s y también muestran propiedades fisicoquímicas comparables. Tales incluyen cortisona, hi droco rt i s ona , prednisona, prednisolona , metilprednisolona, budesonida, dexamet asona , fludrocortisona, f luocortolona , cloprednola, def lazacort, t riamcinolona o las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes y/o ésteres de los. mismos. Esto aplica en particular a prednisona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, dexame tasona , fluocortolona , cloprednola y deflazacort o las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes y/o ésteres. En el presente caso de la tableta de liberación retardada, la siguiente combinación de materiales de núcleo y materiales de cubierta se ha probado particularmente adecuada para el logro de una liberación controlada en tiempo y sitio con exclusión de pH e influencias alimenticias: La cubierta preferentemente comprende: substancias cerosas, hidrofóbicas con un valor HLB de menos de aproximadamente 5, preferentemente alrededor de 2. Cera de carnauba, parafinas, ceras de cetil éster se emplean preferentemente para lo mismo. El behenato de glicerol ha probado ser particularmente adecuado. El uso de aproximadamente 20-60%, en particular de aproximadamente 30- 50%, en la cubierta ha demostrado ser muy ventajoso; materiales de relleno hidrofóbicos , no grasos, tales como sales de fosfato de calcio, por ejemplo, fosfato de calcio dibásico. El uso de aproximadamente 25-75% de estos materiales de relleno, en particular de aproximadamente 40- 60%, en la cubierta, ha demostrado aquí ser muy ventajoso; además, la cubierta de tableta preferentemente consiste también en aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), típicamente en concentraciones de aproximadamente 4-12%, específicamente de aproximadamente 7-10% y agentes deslizantes tales como estearato de magnesio, en concentraciones de aproximadamente 0.1-2%, en el caso específico de aproximadamente 0.5-1.5%. El dióxido de silicio coloidal puede usarse, por ejemplo, como regulador de flujo, normalmente en concentraciones de aproximadamente 0.25-1%. Además, para distinguir diferentes dosis, puede agregarse un colorante a la cubierta de la tableta, preferentemente un pigmento de óxido de hierro " en concentraciones de aproximadamente 0.001-1%. La tableta de núcleo preferentemente comprende : - un ingrediente activo o una combinación de ingrediente activo del grupo de glucocorticoides, preferentemente prednisona, predni solona , metilprednisolona, budesonida, dexame ta sona , f 1 ud ro co r t i s ona , f luocortolona , cloprednola, deflazacort y t r iamcinolona , y las sales y ásteres correspondientes de los mismos. Las dosis de los ingredientes activos se encuentran en la región de aproximadamente 0.1-50 mg , muy especialmente entre aproximadamente 1 y 20 mg; - Además, la tableta de núcleo preferentemente comprende un material de relleno tal como, por ejemplo, lactosa, derivados de almidón o derivados de celulosa. Se emplea preferentemente lactosa.

El material de relleno se presenta típicamente en concentraciones de aproximadamente 50-90%, específicamente de aproximadamente 60-80%. Un desintegrante se presenta adicionalmente y es PVP típicamente degradado o carboximetilcelulosa de sodio, típicamente en concentraciones de ap oximadamente 10-20%. Adicionalmente, es posible que se presente un aglutinante, por ejemplo, PVP, típicamente en concentraciones de aproximadamente 2-10%, específicamente de aproximadamente 5.5-9% y un lubricante tal como estearato de magnesio, en concentraciones de aproximadamente 0.1-2%, en el caso específico de aproximadamente 0.5-1.5%. El dióxido de silicio coloidal se utiliza normalmente como regulador de flujo, normalmente en concentraciones de aproximadamente 0.25-1%.

Adicionalmente , es posible distinguir visualmente el núcleo de la cubierta, a fin de agregar colorante, preferentemente un pigmento de óxido de hierro en concentraciones de aproximadamente 0.01-1% Preferentemente, la forma de dosis de liberación retardada se administra como un tratamiento a largo plazo, a un sujeto que necesita del mismo, durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar la enfermedad y/o síntomas de la enfermedad. El tratamiento a largo plazo normalmente comprende la administración diaria del medicamento durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, durante al menos dos semanas, preferentemente durante al menos 4 semanas, más preferentemente durante al menos 8 semanas, incluso más preferentemente durante al menos 12 semanas, y más preferentemente durante al menos 6 meses o al menos 12 meses. De acuerdo con la presente invención se refiere al tratamiento novedoso de grupos de pacientes que sufren de "enfermedades reumáticas y/u osteoartritis . Estos grupos de pacientes se seleccionan a partir de: (i) pacientes con enfermedades severas, caracterizadas por una Calificación de Actividad de la Enfermedad (DAS) de >5.1 (LeLoet 2006) y/o Determinación Médica; ( i i ) paciente s con enfermedades moderadas, caracterizadas por una Calificación de Actividad de la Enfermedad (DAS) de >3.2 pero <5.1 y/o Determinación Médica; (iii) pacientes con enfermedades suaves, caracterizadas por una Calificación de Actividad de la Enfermedad (DAS) de <3.2 y/o Determinación Médica; ( iv ) pa ciente s con duración corta de la enfermedad de menos de 2 años, (v) pacientes con duración de la enfermedad de término medio de 2-5 años, y ( vi ) pacientes con duración de la enfermedad de larga duración de más de 5 años .

Los grupos de pacientes adicionales pueden seleccionarse a partir de: (i) pacientes con severa rigidez matutina, de larga duración, caracterizada por una duración de rigidez matutina >180 min, ( ii ) pacientes con moderada rigidez matutina de entre 100 y 180 min, (iii) pacientes con suave rigidez matutina de menos de 100 min, ( i v ) pa c i en t e s con severo dolor, de larga duración, caracterizado por una escala VAS con >70 mm, (v) pacientes con dolor moderado, caracterizado por una escala VAS con >50-70 mm , ( vi ) pacientes con dolor suave, caracterizado por una escala VAS con <50 mm . Los grupos de pacientes adicionales pueden seleccionarse a partir de: (i) pacientes con elevados niveles de Interleucina 6, por ejemplo, más de 3000 IU/1; ( i i ) paciente s con niveles " medios de Interleucina 6, por ejemplo, entre 3000 y 1000 IU/1; (iii) pacientes con bajos niveles de Interleucina 6, por ejemplo, de menos de 1000 IU/1. Los grupos de pacientes adicionales pueden seleccionarse a partir de: (i) pacientes que se han pre-tratado con una forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide; ( ii ) pacientes que son refractarios a tratamiento con una forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide, y (iii) pacientes nuevos en el tratamiento con glucocorticoide. Los grupos de pacientes adicionales pueden seleccionarse a partir de: (i) pacientes que se han pre-tratado con otros medicamentos como un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFcc y/o un agente analgético o cualquier combinación de los mismos; y ( i i ) pacientes que no habían sido pre- tratado con ningún otro medicamento como un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFcc, un inhibidor de Interleucina 1, un inhibidor de Interleucina 6 y/o un agente analgético . Por medio de la administración de una tableta de liberación retardada, la dosis diaria del glucocorticoide puede reducirse substancialmente en comparación con una tableta de liberación intermedia del glucocorticoide. La dosis reducida puede administrarse desde el inicio de la terapia. De manera alternativa, una dosis mayor, por ejemplo, mayor de aproximadamente 10 ng/mg de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide, puede administrarse al inicio de la terapia con objeto de reducir y/o detener los procesos inflamatorios. Después de un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo, después de 2-4 semanas, la dosis puede disminuirse hasta una dosis de terapia de mantenimiento que sea igual o menor de 10 mg/día de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide. Por lo tanto, el efecto inhibidor de la enfermedad puede obtenerse mediante una dosis significativamente menor del ingrediente activo, mediante lo cual se disminuye la ocurrencia y/o intensidad del efecto secundario. Por ejemplo, la dosis diaria del glucocort icoide puede reducirse en al menos 10%, más preferentemente en al menos 20%, por ejemplo, en 10-50% en comparación con una tableta de liberación inmediata. De este modo, la dosis diaria reducida de prednis ( ol ) ona en la liberación retardada de Prednisona se encuentra preferentemente en el rango de 1 hasta 5 mg/dia en comparación con 6-10 mg/dia para una tableta de IR estándar. La forma de dosis puede comprender una combinación de diferentes tamaños de dosis, por ejemplo, tabletas que contienen diferentes cantidades de ingrediente activo. Para la prednisona, se prefiere una combinación de tabletas de 1 mg, 2 mg y 5 mg . El tratamiento de acuerdo con la presente invención puede comprender el tratamiento de una enfermedad reumática y/u os teoartri tis , sin medicamento adicional alguno. Por otro lado, la invención puede comprender el tratamiento de una enfermedad reumática y/u osteoartritis en combinación con al menos un medicamento adicional que se selecciona preferentemente a partir de los grupos de NSAIDs, DMARDs , inhibidores TN Fot , inhibidores IL-1, inhibidores IL-6, agentes analgéticos o combinaciones de los mismos. Se prefiere especialmente una combinación con Tarenf lurbil . Los NSAIDs se seleccionan preferentemente a partir de ácidos arilalcanoicos ( Diclof enaco , Indometacina , Sulindaco) de ácidos 2-arilpropiónicos (Carprofeno, Fenoprofeno, Flurbipro feno , Ibuprofeno, Ketoprofeno, Ketorolaco, Laxoprofeno, Naproxeno, ácido T iapro féni co ) , de ácidos N-ar ilantranilicos (ácido Mefenámico, ácido Meclofenámico ) , de Oxicams (Piroxicam, Meloxicam) o de Coxibs (Ce.lecoxib, Parecoxib, Etoricoxib) o de combinaciones de los mismos. Se prefiere especialmente una combinación con Tarenf lurbil . Los DMARDs se seleccionan preferentemente a partir de preparaciones de oro, cloroquina, azatioprina, sul f asalazina , ciclofos f amida , penicilamina , hidroxi cloroquina , metotrexato, suspensión de dióxido de torio, levamisol, ciclosporina , interferon, leflunomida o de combinaciones de los mi smos . Los inhibidores TNF a e inhibidores IL 1 se seleccionan preferentemente de anticuerpos o receptores solubles tales como etanercept, inflixima, anakinra, adalimumab y de combinaciones de los mismos. Los inhibidores IL-6 se seleccionan preferentemente a partir de anticuerpos o receptores solubles, tales como tocilizumab. Los agentes analgéticos se seleccionan preferentemente a partir de salicilatos (Aspirina, Metil salicilato, Diflunisal, Benorilato, Faislamina, Amoxiprina), de derivados de pirazolidina ( Fen i lbut a z ona , Oxifenilbutazona) o paracetamol o de combinaciones de los mismos. La dosis del al menos un medicamento adicional puede reducirse subs tancialmente , por ejemplo, en al menos 10%, preferentemente en al menos 20%, por ejemplo, en 10-50%. De manera alternativa, el primer uso de los inhibidores TNF a o inhibidores IL-6 puede posponerse a un punto de tiempo posterior. La presente invención se refiere particularmente al tratamiento de una enfermedad reumática, seleccionada a partir de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática y/o al tratamiento de o s t e oa rt r i t i s . En base a los resultados de los ensayos clínicos descritos en la presente solicitud, es evidente que la forma de dosis de liberación retardada de un glucocorticoide, particularmente un tratamiento a largo plazo, es de beneficio terapéutico. Particularmente en el caso de la os teoartrit is o de una enfermedad reumática que tiene un componente os teoartrit ico , la administración de la forma de dosis de liberación retardada es eficaz sin tener efectos secundarios indeseados . La dosis del glucocorticoide puede variar durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una dosis relativamente elevada durante el inicio de la terapia (por ejemplo, aproximadamente 10-40 mg/día o mayor de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide), la cual puede reducirse durante un periodo de tiempo (por ejemplo, durante 3-4 semanas) de acuerdo con la respuesta del paciente, hasta una dosis de terapia de mantenimiento de aproximadamente 10 mg/dia o menos de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide. De manera alternativa, el paciente puede iniciar a una dosis relativamente baja, que puede ajustarse de manera ascendente durante un periodo de tiempo (por ejemplo, durante 3-4 semanas) hasta una dosis de terapia de mantenimiento de aproximadamente 10 mg/dia o menos de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide. Además, la presente invención se describe en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. E emplos Estudios Clínicos. El programa de desarrollo clínico que soporta la presente solicitud para la tableta de prednisona de liberación retardada "liberación retardada de prednisona" comprendió 3 estudios de fase I y 1 estudio de fase III: • Estudios de Fase I: estos 3 estudios de cruce, de etiqueta abierta, aleatorios, en 69 hombres saludables investigaron la biodisponibilidad comparativa y características farmacocinét icas de 6 formulaciones de liberación retardada, galénicos, experimentales, que contienen cada una 5 mg de prednisona. Los estudios se llevaron a cabo para permitir la selección de una tableta de liberación retardada con características adecuadas para administración nocturna a pacientes de RA (es decir, un tiempo de latencia adecuado y elevada biodisponibilidad que no se afectaran por la comida) . Dosis individuales de cada una de las tabletas de liberación retardada se compararon con una sola dosis de una tableta de prednisona (Decortin® tabletas de 5 mg comercializadas por Merck KGaA) de liberación inmediata (IR) de re ferencia . • Estudio de Fase III: En este estudio doble falso, doble ciego, de grupo paralelo, aleatorio, en 288 pacientes adultos de. RA, la formulación de tableta de liberación retardada de prednisona final se administró por la tarde durante 12 semanas. La dosis diaria de prednisona de 3 hasta 10 mg se logró con tabletas de 1 y 5 mg . La eficacia y la seguridad se compararon con el producto de IR de referencia dado por la mañana. Este es un diseño de estudio novedoso que no se utilizó por Arvidson (1997) ni Karatay (2002) ya que los pacientes en estos estudios eran nuevos en el tratamiento con corticoides. En aquellos estudios, se comparó la administración de una tableta estándar de prednis (ol ) ona de IR a 2.00 y 8.00.

Diseño del estudio y metodología Diseño del estudio: Los estudios se diseñaron específicamente para comparar la eficacia y seguridad de la liberación retardada de Prednisona dada por la noche con la prednisona de IR estándar (Decortin®, Merck KGaA) dada por la mañana a las 08:000 durante un periodo de 12 semanas. La liberación retardada de prednisona y el producto de referencia contuvieron ambos el mismo fármaco (prednisona) y difirieron únicamente con respecto al punto de tiempo en el cual ésta se liberó en el tracto gastrointestinal. La sincronización de la dosis nocturna (22:00 +_ 30 min) se basó en los resultados de un estudio fa rmacociné t ico previo con liberación retardada de Prednisona que mostró primeras concent aciones de prednisona detectables en plasma y su prednisolona de metabolito activo después de 4 horas y las máximas concentraciones en plasma aproximadamente 6 h después de la administración. Este perfil especifico en plasma con Cmax a las 04:00 se espera que suprima el incremento matutino previamente conocido de citoquinas pro-inflamatorias y reduzca asi la rigidez ma tut ina . La inclusión de una extremidad de placebo no se consideró necesaria ni ética debido a la eficacia comprobada de la prednisona. La obstrucción fue esencial en este estudio para evitar la desviación. Ya que las tabletas de liberación retardada de Prednisona y las tabletas del producto de referencia difirieron en apariencia, se utilizó una técnica doble falso para mantener la obstrucción del tratamiento: El estudio tuvo un periodo de selección de 1 a 2 semanas que fue seguido por un periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas con visitas después de 2 y 6 semanas. Este periodo de 12 semanas se consideró lo suficientemente largo para demostrar cualquier diferencia en los puntos finales de eficacia primaria y secundaria (ver abajo) . Al final del periodo doble ciego de 12 semanas, se ofrecieron a los pacientes que completaron el periodo doble ciego de 12 semanas el continuar en un periodo de seguimiento de etiqueta abierta de 9 meses, durante el cual todos los pacientes recibían tratamiento activo con liberación retardada de Predni sona . Dosis de Prednisona. Los - pacientes continuaron en la misma dosis baja estable de prednisona (o equivalente) que recibían en el mes previo a entrar al estudio.- Durante el estudio, se lograron dosis de prednisona de 3 hasta 10 mg/día con combinaciones adecuadas de liberación retardada de Prednisona o tabletas de IR que contienen 1 y 5 mg de prednisona; dosis diarias de 2.5 y 7.5 g de prednisona se redondearon a 3 y 8 mg, respectivamente. • •¦Se- dio una dosis de prednisona baja, constante, a través de toda la fase de tratamiento para asegurar que cualquier diferencia entre los grupos de tratamiento no se debiera a los cambios de dosis. Objetivo primario y punto final de eficacia. El objetivo primario del estudio fue demostrar si la administración de la nueva formulación de liberación retardada de prednisona (es decir, liberación retardada de Prednisona) en la noche era superior a la administración estándar matutina de prednisona de liberación inmediata (IR) en la reducción de la duración de rigidez matutina. La tarjeta diaria del paciente se diseñó adecuadamente para capturar horarios relevantes en minutos: despertar, ingesta matutina de medicamento, resolución de rigidez matutina. La variable primaria fue "el cambio relativo en duración de la rigidez matutina a partir de la linea base al final del estudio individual en la fase de tratamiento doble ciego", mediante lo cual la duración de la rigidez matutina era la diferencia entre el tiempo de resolución de la rigidez matutina y horario de despertar. La rigidez matutina se seleccionó como la variable primaria debido a que se esperaba que se afectara directamente por la inhibición de picos nocturnos de IL-6 después de la liberación retardada de prednisona. Puntos finales de eficacia secundarios. Además de la rigidez matutina, el estudio incluyó una batería comprensiva de puntos finales secundarios de soporte que se basaron en recomendaciones reguladoras (CPMP/EWP/556/ 5 rev 1) . Los pacientes determinaron su calidad de sueño, intensidad del dolor (VAS) , y actividad global de la enfermedad (VAS) . También documentaron su uso de analgésicos y completaron cuestionarios validados sobre su estado de salud (HAQ) y calidad de vida (SF36) . Los investigadores tomaron en cuenta el número de articulaciones hinchadas y sensibles (28 articulaciones) y determinaron la actividad global de la enfermedad (escala de 5 puntos) . Las variables de laboratorio (ESR, CRP, IL-6) se .determinaron a partir de muestras de sangre tomadas tan pronto como es posible por la mañana, a fin de investigar el estado inflamatorio de la enfermedad. La osteocalcina también se midió como un indicador del metabolismo óseo. Se usaron dos variables compuestas validadas: la calificación de actividad de la enfermedad (DAS 28) y la velocidad responsora ACR20. La DAS 28 se calculó a partir de las calificaciones de articulaciones, ESR y la determinación global del paciente acerca de la actividad de la enfermedad. Un responsor ACR se definió como un paciente con mejor en al menos 20% de los valores de linea base en el conteo de . articulaciones sensibles, conteo de articulaciones hinchadas y al menos 3 de las siguientes 5 variables: intensidad de dolor, determinación global del investigador, determinación global del paciente, índice de discapacidad HAQ o ESR. Los criterios de inclusión se diseñaron para inscribir pacientes adultos (18 a 80 años) con RA activa que eran típicos de la población general de RA que es tratada con una combinación de medicamento estable de corticoides y D ARDs . Los pacientes debían tener una historia documentada de RA y presentar síntomas activos de la enfermedad, es decir, rigidez matutina de 45 min, dolor >_ 30 min (VAS), >_3 articulaciones adoloridas, >_1 articulación hinchada y ESR y/o CRP elevados. Los pacientes debían haber sido tratados con los siguientes medicamentos de RA establecidos en la materia, durante al menos 3 meses antes de entrar al estudio: • DMARDS (a menos que no se toleraran) • P edn i s ( o 1 ) o na con una dosis baja, estable, de 2.5 hasta 10 mg de prednisona (o equivalente) durante al menos 1 mes antes de la selección Los pacientes debían continuar con su medicamento de RA a la misma dosis a través de la fase de tratamiento doble ciego, de 12 semanas. Estas restricciones se consideraron adecuadas debido a que aseguran que cualquier diferencia entre los grupos de tratamiento se deba a las diferentes modalidades de dosificación de prednisona y no a los cambios de dosis en el corticoide o DMARDs concomitantes .

Resultados del Estudio Se trataron 288 pacientes aleatorios en total, 144 pacientes con liberación retardada de prednisona y 144 con el producto de referencia de IR. Las características de linea base de los dos grupos de tratamiento fueron comparables (valores medios para la población total) : edad (55 años) , género (85% femenino) , rigidez matutina (173 min), duración de la enfermedad (115 meses), DAS 28 (5.9), dosis diaria de p redn i s ( o 1 ) ona (6.6 mg ) , medicamentos antes de la selección (DMARDs 94%, fármacos anti-inf lamatorios no esteroidales [NSAIDs] 80% de los pacientes) . También son comparables las historias médicas de los pacientes en ambos tratamientos . La Tabla 1 resume las características de la enfermedad. Los pacientes con diferente duración de la enfermedad (duración larga, mediana y corta) y la diferente actividad de la enfermedad (DAS: suave, moderada y severa) se incluyeron.

Tabla 1 Características de la enfermedad en línea base (población ITT) Resultados de eficacia Variable de eficacia primaria y rigidez matutina. Como se planeó, el análisis de eficacia primaria en el estudio se llevó a cabo en la población con intención a tratar (es decir, todos los pacientes aleatorios ya ordenados de manera aleatoria) usando metodología de "última observación llevada a cabo por adelantado". Tabla 2 Duración de rigidez matutina después de 12 semanas de tratamiento (población con intención a tratarse) La variable primaria fie "el cambio relativo en la duración de la rigidez matutina a partir de la línea base al final del estudio individual en la fase de tratamiento doble ciego", mediante lo cual la duración de la rigidez matutina fue la diferencia entre el tiempo de resolución de la rigidez matutina y la hora de despertar. La reducción en la duración de la rigidez matutina bajo tratamiento de liberación retardada de Prednisona fue mayor que bajo la prednisona de IR estándar a través de todo el periodo de tratamiento de 12 semanas. Al final de la primer semana de tratamiento, hubo una diferencia de 10% entre los dos grupos de tratamiento. La reducción relativa entre la linea base y la semana final de tratamiento fue de 22.7% en el grupo de liberación retardada de Prednisona y 0.4% en el grupo de prednisona estándar. Por lo tanto, la liberación retardada de Prednisona mostró ser superior a la tableta de IR estándar de prednisona en una manera estadísticamente significativa (p<0.025, un lado) y se cumplió el objetivo del estudio primario.

Una diferencia entre los dos grupos es obvia a partir de la primer semana en adelante, sin embargo, mientras más prolongado es el tratamiento más pronunciadas son las diferencias a favor de la liberación retardada de Prednisona. Esto se ilustra en la Tabla 3 y 1 a Figura 1 : Tabla 3 Duración diaria media de rigidez matutina por semana (población con intención a t a tarse) Duración Liberación diaria media retardada de Prednisona de rigidez prednisona estándar matutina, por (N=144) (N=144) semana (media (SD) ) Línea base [min] 164. 1 (101.4) (N=125) 182. 5 (125 .0) (N=129) En Semana 1 [min] 159. 4 (127.3) (N=126) 186. 4 (135 .6) (N=131) Cambio relativo [%] -1.4 (62.4) (N=124) 9.3 (60.2) (N=129) En Semana 2 [min] 144. 9 (136.4) (N=123) 187. 7 (154 .4) (N=131) Cambio relativo [%] 12.5 (70.0) (N=121) 8.1 (71.6) (N=129) En Semana 3 [min] 138. 3 (137.1) (N=122) 164. 2 (137 .2) (N=127) Cambio relativo [%] -13. 8 (73.9) (N=120) 0.3 (63.6) (N=125) En Semana 4 [min] 129. 5 (128.3) (N=117) 163. 7 (124 .2) (N=123) Cambio relativo [%] -23. 3 (54.7) (N=115) 3.5 (72.5) (N=121) En Semana 5 [min] 126. 0 (126.9) (N=117) 159. 7 (128 .5) (N=121) Cambio relativo [¾] -25. 9 (55.1) (N=115) 6.0 (85.1) (N=H9) En Semana 6 [min] 117. 9 (128.2) (N=112) 154. 2 (123 .7) (N=119) Cambio relativo [%] -28. 3 (59.8) (N=110) 5.3 (82.5) (N=117) En Semana 7 [min] 109. 0 (113.9) (N=112) 156. 5 (144 .9) (N=119) Cambio relativo [%] -33. 5 (49.1) (N=107) 5.3 (74.2) (N=117) En Semana 8 [min] 98.7 (93.8) (N=105) 152. 1 (125 .3) (N=116) Cambio relativo [%] -37. 1 (45.8) (N=103) -5.2 (62.5) (N=114) En Semana 9 [min] 90.7 (87.5) (N= 107) 146. 4 (123 .1) (N=116) Cambio relativo [%] -41. 3 (46.5) (N=105) -5.6 (68.8) (N=115) En Semana 10 [min] 92.7 (90.8) (N=105) 147. 9 (134 .1) (N=117) Cambio relativo [%] -40. 5 (46.9) (N=103) -5.0 (83.0) (N=116) En Semana 11 [min] 95.9 (97.2) (N=103) 148. 9 (136 .4) (N=116) Cambio relativo [%) -37. 7 (50.1) (N=101) -1.2 (95.8) (N=115) En Semana 12 [min] 98.1 (100.5) (N=102) 149. 5 (134 .8) (N=lll) Cambio relativo [%] -33. 1 (75.4) (N=100) -3.4 (92.1) (N=lll) La determinación semanal de la duración diaria media de rigidez matutina reveló que la disminución y por lo tanto la mejora, comienzan justo después de 2 semanas de tratamiento en el grupo de liberación retardada de Prednisona.

La duración diaria media de la rigidez matutina continúa disminuyendo de manera constante después de esto, mientras que en el grupo estándar de la prednisona no hubo tendencia clara de los cambios durante las 12 semanas de tratamiento . Este resultado es sorprendente ya que Karatay mostró en 2002 que no podían esperarse tales efectos. Debido a la superioridad de la liberación retardada de Prednisona contra la Prednisona estándar podría ser posible una reducción en la dosis diaria de, por ejemplo, 25-30%, bajo terapia de liberación retardada de Prednisona al tener el mismo efecto sobre la rigidez matutina. En el ensayo de Fase III/ la superioridad de una dosis muy baja de Prednisona en la nueva tableta de liberación retardada en comparación con la prednisona de IR estándar podría demostrarse soportando la reducción de dosis propuesta. La Tabla 4 muestra las frecuencias de las dosis estables de inicio de la prednisona en los grupos de liberación retardada de Prednisona y de prednisona estándar de la población con intención de tratarse (ITT) . Los perfiles de frecuencia en ambos grupos de tratamiento fueron similares, siendo la dosis más común de 5 mg (50% de los sujetos) , seguida por 7 y 10 mg (aproximadamente 20% cada una) . Tabla 4 Frecuencias de dosis estables de prednisona al inicio del estudio (población ITT) El valor medio de la dosis media de prednisona diaria a través de todos los sujetos en la población ITT fue de 5.18 mg . Los análisis de sub-grupo se llevaron a cabo en la variable de eficacia primaria (es decir, el cambio relativo de linea base en duración de la rigidez matutina) en sujetos con una dosis media de prednisona diaria <^5.18 mg y >5.18 mg . Con objeto de" investigarla compara ti idad de los sub-grupos, se analizaron las características de la línea base y demográficas seleccionadas: edad, género, origen étnico, peso corporal, altura corporal, duración de RA, HAQ-DI, intensidad del dolor (VAS), SF36 y DAS 28. Se incluyeron a continuación comentarios sobre edad, duración de RA y DAS28 en cuanto a los parámetros clínicamente más relevantes. No hubo desequilibrios clínicamente relevantes entre los sub-grupos en las otras variables de línea base. Las estadísticas descriptivas para las variables de eficacia primaria y demográficas de línea base, se presentan para dosis medias de prednisona diarias de >5.18 mg y <_5.18 mg en cada uno de los grupos de tratamiento de la población ITT en la Tabla 5. También se da la diferencia para la variable de eficacia primaria entre el grupo de tratamiento (según se calcula por ANOVA, modelo A) .

Tabla 5 Va riables demográficas de línea base y variable de eficacia primaria en sujetos con una dosis media de prednisona diaria <_5.18 mg ó mg* (población ITT) LS = mínimo cuadrado, SE = error estándar No hubo diferencias en la edad promedio, duración media de RA o puntuación media de DAS28 entre sujetos que reciben una dosis media de prednisona diaria de <_5.18 mg y aquellos que reciben una dosis diaria media de >5.18 mg en cualquiera de los 2 grupos de tratamiento . En el grupo de liberación retardada de prednisona, la rigidez matutina disminuyó en ambos sub-grupos de dosis, con una mayor disminución en sujetos con una dosis media de prednisona diaria de <_5.18 mg que en los sujetos con una dosis diaria >5.18 mg . En el grupo de prednisona estándar, los sujetos con una dosis media diaria de <^5.18 mg mostraron un incremento en la duración de la rigidez matutina. En los sujetos con una dosis media diaria de >5.18 mg, la rigidez matutina disminuyó pero la disminución no fue tan grande como en los sub-grupos de dosis de liberación retardada de Prednisona. Recurrencia de rigidez durante el dia En aproximadamente 58% de los sujetos en ambos grupos de tratamiento, la recurrencia de rigidez durante el día se reportó en la linea de base. Después de dos semanas de tratamiento, los porcentajes fueron ligeramente menores en ambos grupos de tratamiento; después de seis semanas de tratamiento, los porcentajes fueron notablemente inferiores en ambos grupos de tratamiento sin diferencia principal entre los tratamientos; después de 12 semanas de tratamiento, el porcentaje de sujetos afectados nuevamente fue notablemente inferior en comparación con el valor de 6 semanas en ambos grupos de tratamiento. Variables de eficacia secundaria Tabla 6 Intensidad del dolor (VAS) después de 12 semanas de tratamiento (población con intención de tratarse) De acuerdo con los cambios relativos, la intensidad de dolor (VAS) se mejoró después de 12 semanas de tratamiento por ambos tratamientos. En el conjunto ITT, la diferencia de tratamiento en el cambio relativo en intensidad de dolor (VAS) se calculó en 4.91% (SD 8.08%) . Se ha observado una diferencia entre los 2 grupos a favor de la liberación retardada de Prednisona, la cual fue mucho más pronunciada en el conjunto por protocolo (-19% para liberación retardada de Prednisona contra -5% para Prednisona estándar) . El número promedio de días con analgésicos por semana no cambió notablemente después de iniciar el tratamiento en ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencia entre los dos grupos de tratamiento después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, ya que bajo la liberación retardada de Prednisona la intensidad del dolor disminuyó, puede suponerse que en pacientes con RA temprana o bajo tratamiento a largo plazo también se observará una reducción de. los eliminadores de dolor. No se observaron diferencias en todas las otras variables de eficacia mencionadas en lo sucesivo. Calidad del sueño La calidad media diaria del sueño (VAS) no mejoró en ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencias notables entre la linea base de los dos grupos de tratamiento y las medias de los cambios absolutos después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento. Calificación de la Actividad de la Enfermedad (DAS 28) La Calificación de la Actividad de la Enfermedad (DAS 28) disminuyó en ambos grupos de tratamiento. Después de dos semanas de tratamiento, las disminuciones fueron pequeñas, mientras que después de seis y 12 semanas de tratamiento, las disminuciones fueron más pronunciadas. Los cambios absolutos y relativos fueron similares entre los dos grupos de tratamiento después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento . Conteo de Articulación Sensible e Hinchada El conteo de articulaciones sensibles e hinchadas disminuyó en ambos grupos de tratamiento. Después de dos semanas de tratamiento, las disminuciones fueron notables y se observaron disminuciones adicionales en ambos grupos de tratamiento después ¦ de seis y 12 semanas de tratamiento. Determinación global de la actividad de la enfermedad del sujeto La determinación global promedio de actividad de la enfermedad (VAS) del sujeto disminuyó en ambos grupos de tratamiento después de inicio del tratamiento sin diferencias relevantes entre los puntos de tiempo y tratamientos. índice de Discapacidad del Cuestionario de Determinación de Salud (HAQ-DI) y Calidad de Vida (SF36) Las calificaciones de HAQ-DI y SF36 fueron similares en ambos grupos de tratamiento en la linea base asi como también después de 12 semanas de tratamiento. Determinación global del médico de la actividad de la enfermedad En ambos grupos de tratamiento, el número y porcentaje de sujetos cuya actividad de la enfermedad se determinó por el médico como moderada, se incrementó durante el curso del tratamiento; el número y porcentaje de sujetos cuya actividad de la enfermedad se determinó por el médico como severa disminuyó.

Signos In lamatorios Los valores promedio de los signos inflamatorios CRP e IL-6 en la linea base, asi como también después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento y los cabios relativos respectivos se presentan en la Tabla 7. Tabla 7: Signos Inflamatorios (CRP, IL-6) (población con intención a tratarse) Los valores CRP promedio no cambiaron notablemente durante el tratamiento de 12 semanas en ambos grupos de tratamiento. Los valores de IL-6 disminuyeron durante el tratamiento de 12 semanas en el grupo de tratamiento de liberación retardada de Prednisona, pero permanecieron sin cambios en el grupo de tratamiento estándar de prednisona. Los valores promedio - parecían -h-aberse dividido a la mitad por la preparación de liberación retardada de Prednisona y el rango total fue mucho menor después de 12 semanas de tratamiento. La variabilidad fue muy elevada en ambos grupos. Sin embargo, el cambio bajo liberación retardada de Prednisona a partir de la linea de base hasta las 12 semanas, fue significativamente menor (p<0.001) . También hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento después de 12 semanas. Osteocalcina La osteocalcina es una medida sensible al metabolismo óseo (Heshmati 1998) . Los valores promedio de osteocalcina en la línea de base (selección) así como también después de 12 semanas de tratamiento y los respectivos cambios relativos se presentan en la Tabla 8. Tabla 8: Osteocalcina (población con intención a tratarse) No hubo diferencias entre la línea de base y los puntos de extremo- o entre los dos tratamientos. Por lo tanto, puede concluirse que la administración nocturna de prednisona en dosis baja no tiene un impacto negativo sobre el metabolismo óseo ni riesgos de osteoporosis . Eficacia continua durante seguimiento abierto de 9 meses De 288 pacientes inscritos en el periodo de tratamiento doble ciego, un total de 249 sujetos entró a la fase de seguimiento abierto del estudio, 219 sujetos completaron esta fase (Ver Tabla 9) . Tabla 9: Disposición de Sujetos Aunque la eficacia no fue el objetivo principal de este estudio de seguimiento abierto, el orden del reporte se mantuvo igual que en el reporte de estudio previo en la fase doble ciego. En la fase de seguimiento abierto, la interpretación de los datos de eficacia se enfocó en los siguientes tres aspectos : · mantenimiento de los efectos sobre duración de la rigidez logrados por liberación retardada de prednisona durante la fase doble ciego en el primer grupo de liberación retardada de prednisona · reducción de rigidez matutina en el mismo grado en los sujetos del primer grupo estándar de prednisona después de tres meses de tratamiento con liberación retardada de prednisona en la Visita 6 · reducción adicional de rigidez matutina en la población de estudio después de Visita 6 hasta los 9 meses (Visita 8) o después de 12 meses de tratamiento con liberación retardada de prednisona, respectivamente.

Duración diaria promedio de la rigidez matutina La duración diaria promedio de la rigidez matutina al inicio del periodo doble ciego (Visita 2), al inicio el periodo de seguimiento abierto (Visita 5) y al final del estudio (Visita 8) asi como también los cambios relativos, se presentan en la Tabla 10 y la Figura 2 para la población de estudio.

Tabla 10: Duración Diaria Promedio de Rigidez Matutina en el Mes 9 de Seguimiento (Visita 8) *Terminación prematura incl .

Al iniciar el tratamiento con liberación retardada de prednisona con mayor duración de rigidez en la Visita 5, el primer grupo de prednisona estándar logró casi una reducción idéntica, cuando el cambio relativo porcentual se calculó de la Visita 8 a la Visita 5 o de la Visita 8 a la Visita 2. Para todos los sujetos de la población de estudio en la fase de seguimiento, se obtuvo una reducción promedio adicional de 11.22% (Visita 8 en comparación con la Visita 5) . La reducción total de rigidez en 49.71% se observó en el tratamiento a largo plazo entre la Visita 2 y 8. Duración diaria promedio de rigidez matutina después de inicio del tratamiento con liberación retardada de prednisona (Visita 2/Visita 5) La duración diaria promedio de la rigidez matutina al inicio del periodo doble ciego (Visita 2) asi como el inicio del periodo de seguimiento (Visita 5) y después de 3, 6, 9 y 12 meses (intervalos de 3 meses) de tratamiento de liberación retardada de prednisona incluyendo los respectivos cambios relativos se presentan en la Tabla 11. Tabla 11 Duración Diaria Promedio de Rigidez Matutina después de Inicio de Tratamiento con Liberación Retardada de Prednisona (Visita 2/Visita 5) Número de Sujetos Liberación Prednisona Duración diaria retardada es tándar Total promedio de de (N=249) (N=249) rigidez matutina prednisona (N=249) Media (SD) Media (SD) Media (SD) Visita 2 (Inicio de 156.27 153.04 periodo doble ciego) (97.25) (121.71) [min] (n=107) (n=233) Visita 5 (Inicio de 50.31 periodo de (139. 8) seguimiento ) (n=126) [min] Después de 3 meses de 98.20 85.17 91.92 tratamiento de (100.22) (112.45) (108.25) liberación retardada (n=14 ) (n=106) (n=220) de Prednisona [min] -34. 7 -46.06 -40.18 (68.99) (46.86) (59.27) Cambio relativo [%] (n=101) (n=98) (n=199) Después de 6 meses de 65.70 81.08 74.08 tratamiento de (100.95) (104.79) (103.10) liberación retardada (n=96) (n=115) (n=211) de Prednisona [min] -56.06 -35.83 -43.13 (54.20) (116.64) (94.71) Cambio relativo [%] (n=86) (n=108) (n=194) Después de 9 meses de 62.43 (87.49) 92.88 78.10 tratamiento de (n=101) (124.59) (108.99) liberación retardada -61.35 (n=107) (208) de Prednisona* [min] (45.67) -13.90 -36.23 (146.98) (113.67) Cambio relativo [%] (n=88) (n=99) (n=187) Después de 12 meses de 73.43 (92.32) tratamiento de (n=97) liberación retardada -55.07 de Prednisona* [min] (44.79) Cambio relativo [%] (n=87) Los cambios relativos se refieren a valores dados en neg itas ?Terminación prematura incl .

En la Tabla 11, la duración de la rigidez matutina se presenta como duración del tratamiento de liberación retardada de Prednisona independiente de las Visitas. Los cambios relativos se calcularon a partir de los datos en la Visita 2 para el primer grupo de liberación retardada de prednisona y a partir de los datos de la Visita 5 para el primer grupo estándar de prednisona. Tomando ventaja del mayor número de datos disponibles, la interpretación de los resultados se llevó a cabo para los números totales. Antes de iniciar con el tratamiento de liberación retardada de prednisona, la duración diaria promedio de la rigidez matutina fue de 153 rain. Después de tres meses de tratamiento, la duración de la rigidez se redujo a un promedio de 92 min y después de seis meses aún más hasta 74 min. Después de nueve meses de tratamiento de liberación retardada de prednisona, la duración diaria promedio de la rigidez matutina fue de 78 min. Para los sujetos del primer grupo de liberación retardada de prednisona, los datos también se encontraron disponibles después de 12 meses de tratamiento de liberación retardada de prednisona. Para estos sujetos, la duración de la rigidez fue similar a aquella después de seis y nueve meses de tratamiento (73 min) . No se observó ningún efecto debilitante. Por lo tanto, la duración promedio de la rigidez matutina se redujo a la mitad después de seis meses de tratamiento de liberación retardada de predni sona . Signos Inflamatorios Los valores promedio de los signos inflamatorios CRP e IL-6 durante el periodo de seguimiento abierto (Visita 5 a Visita 8) y los respectivos cambios absolutos se presentan en la Tabla 12 y la Figura 3. Tabla 12 Signos Inflamatorios (CRP, IL Número de Sujetos Liberación Prednisona Signos retardada de estándar Total inflamato ios prednisona (N=129) (N=249) (N=120) Mediana Mediana Mediana (min; max) (min ;max) (min; max) CRP* [mg/L] Visita 5 (Inicio 8.60 (n=120) 10.90 ( n=129 ) 9.40 ( n= 249 ) de seguimiento) ( 1.00 ; 139.80 ) (1.00; 145.30) (1.00; 145.30) Visita 6 (Mes 3 8.55 (n=108) 8.15 (n=118 ) 8.35 (n=226) de seguimiento) (1.00; 81.40) (1.00; 152.40) (1.00; 152. 0) -0.45 (n=108) -1.20 ( n=118 ) -0.70 (n=226) Cambio Absoluto (- (- -131.20; 95.00) Visita 7 (Mes 6 131.20; 77.70) 123.20 ; 95.00) 8.00 (n=227 ) de seguimiento) 7.00 (n=109 ) 9.05 (n=118) (1.00; 71.00) (1.00; 71.00) (1.00; 69. 0) -0.80 (n=227) Cambio Absoluto -0.60 (n=109) -0.95 (n=118 ) (-122.60; 49.00) Visita 8*** (Mes ( - (- 8.35 (n=236) 9 de seguimiento) 122.60; 9.00) 108.10; 25.80) (1.00; 86.50) 8.40 (n= 112 ) 8.35 (n=124 ) -0.25 (n=236) Cambio Absoluto (1.00; 83.30) (1.00; 86.50) (-129.10; 68.70) -0.25 (n=112 ) -0.25 (n=124) (-129.10; 68.30 (-76.90; 68.70) IL-6** [IU/L] Visita 5 (Inicio 460 (n=120) 1050 (n=127) 710 (n=247) de seguimiento) ( 200 ; 9530 ) (200; 22700) (200; 22700) Visita 8*** (Mes 510 (n=lll) 570 (n=123) 525 (n=234) 9 de seguimiento) (200; 18300) ( 200 ; 8100 ) (200 ; 18300) 0 (n=lll) -300 (n=121) -45 (n=232) Cambio Absoluto (-6830; 16110) (T20.60.0.; 6270¡ _ (-2060.0; 16110) * Valores <1.0 mg/L se establecieron en 1.0 para análisis ** Valores <200 IU/L se establecieron en 200 para análisis *** Terminación prematura incl.

Los valores CRP promedio no cambiaron notablemente durante los nueve meses de tratamiento de seguimiento abierto con liberación retardada de prednisona, excepto en el primer grupo estándar de prednisona en la Visita 6 dónde el valor CRP disminuyó más en comparación con la Visita 5. Ya que la variabilidad de los valores IL-6 fue elevada en ambos grupos, la mediana se seleccionó para comparación en vez de los valores promedio. Los valores de IL-6 disminuyeron notablemente en el primer grupo estándar de prednisona desde 1050 IU/L hasta 570 IU/L. Por lo tanto, las concentraciones de IL-6 se dividieron a la mitad en los sujetos del primer grupo estándar. Esta disminución de IL-6 fue similar a la disminución de IL-6 en el grupo de liberación retardada de prednisona descrito en la fase doble ciego. No se observó reducción adicional en los sujetos del primer grupo de liberación retardada de prednisona.

Panorama General de Seguridad El perfil de seguridad de glucocorticoides en el tratamiento de artritis reumatoide (RA) se encuentra bien establecido. Los principales efectos secundarios consisten en osteoporosis que conduce a fracturas, desórdenes gastrointestinales, desórdenes cardiovasculares, riesgo incrementado de infecciones, h i pe rg 1 i cemi a , supresión del eje HPA, y desórdenes oftálmicos. Se acepta que muchos de estos efectos secundarios se observan a dosis elevadas o medianas pero a dosis bajas (Bijlsma et al. 2003, Bijlsma et al. 2005, Boers 2004, Buttgereit et al. 2005, Conn 2001, Da Silva et al. 2005, Saag et al. 1994) . La liberación retardada de prednisona se propone para el tratamiento de RA a dosis bajas (3 a 10 mg de prednisona /día ) y contiene el mismo ingrediente de fármaco activo que los productos IR de dosis baja, estándares. La liberación retardada de prednisona difiere de los productos estándares solamente con respecto al tiempo de administración recomendado y el punto de tiempo de liberación del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. El perfil de seguridad de la prednisona de dosis baja se encuentra bien establecido y reflejado en el etiquetado de productos IR estándares. No se esperan diferencias clínicamente significativas . Breve sumario de Eventos Adversos en el ensayo de Fase III bajo liberación retardada de Prednisona En este estudio, 59 (41.0%) sujetos del grupo de tratamiento de liberación retardada de Prednisona y 59 (41.0%) sujetos del grupo de tratamiento estándar de Prednisona experimentaron al menos un Evento Adverso (AE) emergente del tratamiento. Un total de 35 sujetos (12.2%) experimentó AEs que se consideraron por el investigador se relacionaban con la prednisona. Los AEs que originan la interrupción de la prednisona se experimentaron por 22 sujetos (7.6%) . Un sujeto que recibía prednisona estándar murió en el estudio a los 18 días después de la primer dosis de prednisona. Siete sujetos (2.4%) experimentaron SAEs y en uno de estos siete sujetos, el SAE se consideró relacionado con la prednisona por el i nve s t i gado r . La Tabla 13 resume el número de sujetos que experimentaron AEs por tipo de AE (Término Preferido MedDRA, en al menos 1.0% del grupo t atado ) . Tabla 13 AEs más comunes y AEs relacionados con fármaco en el estudio 003 Los AEs reportados con mayor frecuencia (frecuencia >1.0% de los sujetos del conjunto de seguridad) por el Término Preferido MeDRA fueron la artritis reumatoide, incluyendo varios términos de empeoramiento (deterior, crecimiento a escala, exacerbación, erupción, etc.) (24 sujetos, 8.3%), dolor abdominal superior (13 sujetos, 4.5-%)- y nasofaringitis (12 sujetos, 4.2%) . Las incidencias de estos AEs fueron similares en ambos grupos de tratamiento . Durante el periodo de seguimiento abierto de 9 meses, 127 sujetos (51.0%) experimentó al menos un evento adverso que surge del tratamiento (AE) . Un total de 27 sujetos (10.8%) experimentó AEs que se consideraron por el investigador relacionados con la liberación retardada de prednisona. Los AEs que originan interrupción de la liberación retardada de prednisona se experimentaron por 13 sujetos (5.2%) ; 68 sujetos (27.3%) tuvo AEs que no se supo se recuperaran al final del estudio . La Tabla 14 resume los AEs más comunes por tipo de AE (Término Preferido MeDRA, en más de 2% de los sujetos) . Tabla 14: Eventos Adversos Más Comunes (Frecuencia >1.0% Total) Evento Adverso (término Total preferido) (N=249) n (%) Artritis reumatoide 36 (14.5) Gripe 13 (5.2) Infección del Tracto 7 (2.8) respiratorio superior Peso incrementado 7 (2.8) Dolor de espalda 7 (2.8) Bronqui tis 6 (2 4 ) Hipercolesterolemia 6 (2 4) Ar tralgia 6 (2 4) Nasofaringitis 6 (2 4) Sensación de calor 5 (2 0) Los AEs reportados con mayor frecuencia (Término Preferido MeDRA) fueron artritis reumatoide (36 sujetos, 14.5%) y gripe (13 sujetos, 5.2%) . La gripe se reportó solo por los sujetos que participaron en la prueba de CRH. La infección de tracto respiratorio superior, el peso incrementado o el dolor de espalda se reportaron con menos frecuencia (siete sujetos (2.8%) en cada caso) . Conclusiones de beneficios y riesgos La liberación retardada de prednisona es una novedosa tableta de liberación retardada que se ha desarrollado para optimizar la eficacia de la prednisona de dosis administrada de manera oral en el tratamiento de RA. La liberación retardada de prednisona ha demostrado eficacia mejorada en comparación con la prednisona estándar en pacientes con RA sin incrementar su dosis de prednisona. Esta mejora se ha obtenido únicamente como resultado de las características únicas de la liberación retardada de Prednisona. Los perfiles de seguridad de la liberación retardada de Prednisona y la prednisona estándar fueron comparables y los pacientes no se expusieron asi a un riesgo incrementado. Los beneficios y características principales de la liberación retardada de Prednisona pueden resumirse como sigue: Se obtuvo una reducción significativa de rigidez matutina en pacientes con RA de larga permanencia que se pre-trataron con prednisona y DMARDs . Una disminución de 10% en comparación con la línea de base ya fue aparente en la semana 2 del tratamiento. Bajo tratamiento continuo, esta reducción se incrementó en magnitud y se elevó hasta aproximadamente 30% a 40% a partir de la semana 7 en adelante. En el 50% de los pacientes (valores promedio) , la duración de la rigidez matutina se redujo en al menos un tercio (33.9%) durante la fase de tratamiento doble ciego. Al final del periodo de seguimiento de etiqueta abierta del mes 9, se observó una disminución en la duración de la rigidez matutina de 49%- en comparación con la línea de base (la duración promedio de la linea de base de la rigidez matutina fue de 3 horas) . La rigidez matutina es uno de los síntomas de mayor alivio para los pacientes de RA y por lo tanto la reducción prolongada observada durante al menos 12 meses bajo liberación retardada de Prednisona puede considerarse una significati a mejora clínica. Tanto en el periodo doble ciego como en el de seguimiento abierto del mes 9, la reducción en la rigidez matutina se acompañó por una disminución paralela prolongada en la IL-6 de citoquina pro - i n f 1 ama t o r i a , confirmando así la proporción farmacológica propuesta para adaptar la sincronización de la administración de prednisona al ritmo circadiano de la RA. Estos resultados son sorprendentes debido a que no podrían esperarse de las investigaciones previas (Karatay 2002) .

También, el efecto de larga duración de la liberación retardada de Prednisona durante 12 meses sobre la reducción en los niveles de IL-6 es inesperado. Además, la correlación a la(rgo plazo de la reducción de IL-6 y la reducción de rigidez matutina no podrían esperarse de investigaciones previas. Los máximos niveles en plasma de la prednisona en las primeras horas de la mañana se obtienen mediante administración de liberación retardada de Prednisona a aproximadamente las 22:00 , el cual es un horario aceptable para el paciente. Las tabletas de liberación retardada de Prednisona pueden usarse en pacientes con enfermedad severa, moderada o suave. Las tabletas de liberación retardada de Prednisona pueden usarse en pacientes con duración de la enfermedad corta, de término medio o de larga duración. Las tabletas de liberación retardada de Prednisona pueden usarse en pacientes pre-tratados con corticoesteroides, en aquellos que son refractarios a tratamiento o en pacientes nuevos en el tratamiento con corticoides. Las tabletas de liberación retardada de Prednisona pueden usarse como monoterapia o más probablemente en combinación con DMARDs, NSAIDs, inhibidores TNF a y/o analgéticos. Las tabletas de liberación retardada de Prednisona pueden usarse para tratamiento á corto, mediano o largo plazo. Referencias de Literatura ACR (Colegio Americano de Reumatologia ) Subcomité sobre Parámetros de Artritis Reumatoide. Parámetros para el manejo de artritis reumatoide. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-46. Ahlmén M, Nordenskióld U, Archenholtz B, Thyberg I, Ronnqvist R, Lindén L, et al. Resultados de reumatologia: la perspectiva del paciente. Un estudio de entrevista de grupo de foco multicentral de pacientes suecos con artritis reumatoide. Rheumatology 2005; 44: 105-10. Arnett FC, Edwoethy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. La Asociación Americana de Reumatismo 1987 criterios revisados para la clasificación de artritis reumatoide. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-24. Arvidson NG, Gudbjórnsson B, Elfman L, Rydén AC, Tótterman TH, Hállgren R. Ritmo circadiano de Interleucina- 6 en suero en artritis reumatoide. Ann Rheum Dis 1994; 53: 521-4.

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Claims (79)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para el tratamiento de un paciente que sufre de señales y síntomas de una enfermedad reumática subyacente y/u os teoart rit is , que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocorticoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas.
2. 2. Método según la reivindicación 1, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente cuatro semanas.
3. 3. Método según la reivindicación 2, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente ocho semanas .
4. 4. Método según la reivindicación 3, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce semanas .
5. 5. Método según la reivindicación 4, en donde el tratamiento comprende la administración del- glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce meses.
6. 6. Método según la reivindicación 1, en donde la dosis de glucocorticoide excede 10 mg/dia de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide al inicio de la terapia .
7. 7. Método según la reivindicación 1 a 5, en donde la dosis de glucocorticoide es igual o menor de 10 mg/dia de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide para terapia de mantenimiento.
8. 8. Método según la reivindicación 1, en donde la enfermedad reumática es artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y/o polimialgia reumática.
9. 9. Método degún la reivindicación 1, en donde dicho paciente no se ha tratado previamente con un glucocorticoide de liberación inmediata, oral, y/o un NSAID, un DMARD, un inhibidor TN Fot , un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos.
10. 10. Método según la reivindicación 1, en donde dicho paciente ha experimentado previamente tratamiento cóñ un ' agente seleccionado a partir de una forma de dosis oral de liberación inmediata de un glucocorticoide y/o un NSAID, un D ARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos .
11. 11. Método según la reivindicación 10, en donde dicho paciente es refractario a dicho tratamiento con una forma de dosis oral de liberación inmediata de un glucocorticoide.
12. 12. Método según la reivindicación 10, en donde la forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide se reemplaza por dicha forma de dosis de liberación retardada .
13. 13. Método según la reivindicación 1, el cual comprende además la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético, o combinaciones de los mismos.
14. 14. Método según la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento consiste esencialmente en la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocort icoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas.
15. 15. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas después de la administración.
16. 16. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas después de la administración.
17. 17. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de disolución igual o menor de 2 horas después de que se alcanza el tiempo de latencia.
18. 18. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un comportamiento de liberación de fármaco que es independiente de pH .
19. 19. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada es una tableta o cápsula.
20. 20. Método según la reivindicación 1, en donde la forma de dosis de liberación retardada comprende una cubierta no soluble/no dilatable y un núcleo que comprende el agente activo y un desintegrante y/o agente de dilatación .
21. 21. Método según la reivindicación 1, en donde el g 1 uco co r t i co i de es cortisona, h i d r o co r t i s o na , prednisona, p re dn i s o 1 o na , metilprednisolona, budesonida, dexame t asona , f ludrocortisona , f luocortolona , cloprednola, def lazacort, t r i ame i no 1 ona y las sales y ésteres correspondientes de los mismos.
22. 22. Método según la reivindicación 21, en donde el glucocorticoide es prednisona, prednisolona , metilprednisolona, dexame t asona , f luocortolona , cloprednola, y deflazacort y las sales y ésteres correspondientes de los mismos.
23. 23. Método según la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosis de liberación retardada es eficaz a una dosis inferior de glucocorticoide en comparación con la administración de dicho glucocorticoide en una forma de dosis de liberación inmediata.
24. 24. Método según la rei indicación 1, en donde dicho paciente sufre de inflamación.
25. 25. Método según la reivindicación 1, en donde el glucocort icoide se administra en la noche .
26. 26. Método según la reivindicación 23, en donde el glucocort icoide se administra entre aproximadamente 9:00 pm y aproximadamente 11:00 pm .
27. 27. Método para el tratamiento de un paciente que sufre de rigidez matutina y dolor debido a una enfermedad reumática subyacente y/u o s t e oa r t r i t i s , el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocort icoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamientos se administra una vez al dia durante al menos aproximadamente dos semanas .
28. 28. Método según la reivindicación 27, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocort icoide durante al menos aproximadamente cuatro semanas.
29. 29. Método según la reivindicación 27, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente ocho semanas.
30. 30. Método según la reivindicación 27, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce semanas.
31. 31. Método según la reivindicación 27, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce meses.
32. 32. Método según la reivindicación 27, en donde la dosis de glucocorticoide es mayor de aproximadamente 10 mg/dia de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide, al inicio de la terapia.
33. 33. Método según la reivindicación 27, en donde la dosis de glucocorticoide es igual o menor de aproximadamente 10 mg/dia de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide, para terapia de mantenimiento.
34. 34. Método según la reivindicación 27, en donde la enfermedad reumática es artritis reumatoide, espondilitis anquilosantes y/o polimialgia reumática.
35. 35. Método según la reivindicación 27, en donde dicho paciente no se ha tratado previamente con un glucocorticoide de liberación inmediata, un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNF a, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos.
36. 36. Método según la rei indicación 27, en donde dicho paciente ha experimentado previamente tratamiento con un agente seleccionado a partir de una forma de dosis de liberación inmediata, oral, de un glucocorticoide, un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNF a, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos.
37. 37. Método según la reivindicación 36, en donde dicho paciente es refractario a dicho tratamiento con una forma de dosis de liberación inmediata, oral, de un glucocorticoide .
38. 38. Método según la reivindicación 36, en donde la forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide se reemplaza por la forma de dosis de liberación retardada.
39. 39. Método según la reivindicación 27, que comprende además la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNF a, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos.
40. 40. Método según la reivindicación 27, en donde dicho tratamiento consiste esencialmente en la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocort icoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas.
41. 41. Método según la reivindicación 27, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas después de la administración.
42. 42. Método según la reivindicación 27, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas después de la administración.
43. 43. Método según la reivindicación 27, en donde la forma " de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de disolución igual o menor de aproximadamente 2 horas después de que se alcanza el tiempo de latencia.
44. 44. Método según la reivindicación 27, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un comportamiento de liberación de fármaco que es independiente de pH .
45. 45. Método según la reivindicación 27, en donde la forma de dosis de liberación retardada es una tableta o una cápsula.
46. 46. Método según la reivindicación 27, en donde la forma de dosis de liberación retardada comprende una cubierta no soluble/no dilatable y un núcleo que comprende el agente activo y un agente desintegrante y/O de dilatación .
47. 47. Método según la reivindicación 27, en donde el glucocort icoide es cortisona, hidrocortisona , prednisona, prednisolona , metilprednisolona, budesonida, dexametasona, f ludroco rt i s ona , fluocortolona , cloprednola, deflazacort, t r iamcinolona o las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes y/o ésteres de los mismos.
48. 48. Método según la reivindicación 47, en donde el glucocort icoide es prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexame tasona , f luocortolona , cloprednola y deflazacort, y las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes y/o ésteres de los mismos.
49. 49. Método según la reivindicación 27, en donde dicha forma de dosis de liberación retardada es eficaz a una dosis menor de g 1 u co co rt i co i de en comparación con la administració de dicho glucocorticoide en una forma de dosis de liberación inmediata.
50. 50. Método según la rei indicación 27, en donde dicho paciente sufre de inflamación.
51. 51. Método según la reivindicación 27, en donde el glucocorticoide se administra en la noche .
52. 52. Método según la reivindicación 51, en donde el glucocorticoide se administra entre aproximadamente 9:00 pm y aproximadamente 11:00 pm .
53. 53. Método para el tratamiento de un paciente que tiene fluctuaciones diarias en los niveles de Interieucina 6 debido a inflamación subyacente, el cual comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocorticoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al dia durante al menos aproximadamente dos semanas y en donde la forma de dosis se administra de tal manera que el glucocorticoide se libere en o antes de la hora en que el nivel de Interleucina 6 del paciente se encuentra en un pico diario.
54. 54. Método según la reivindicación 53, en donde dicho nivel pico de Interleucina 6 ocurre entre 4 y 8 am .
55. 55. Método según la reivindicación 53, en donde el nivel incrementado de Interleucina 6 se origina por una enfermedad reumática.
56. 56. Método según la reivindicación 55, en donde la enfermedad reumática se selecciona a partir del grupo que consiste en artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, polimialgia reumática, asma o combinaciones de los mismos .
57. 57. Método según la reivindicación 53, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente cuatro semanas.
58. 58. Método según la reivindicación 53, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente ocho semanas.
59. 59. Método según la reivindicación 53, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce semanas.
60. 60. Método según la reivindicación 53, en donde el tratamiento comprende la administración del glucocorticoide durante al menos aproximadamente doce meses.
61. 61. Método según la reivindicación 53, en donde la dosis de glucocorticoide es mayor de aproximadamente 10 g/dia de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide, al inicio de la terapia.
62. 62. Método según la reivindicación 53, en donde la dosis de glucocorticoide es igual o menor de aproximadamente 10 mg/dia de prednisona, o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide, para terapia de mantenimiento.
63. 63. Método según la reivindicación 53, en donde dicho paciente no se ha tratado previamente con un glucocorticoide de liberación inmediata, oral, y/o un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa , un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mismos.
64. 64. Método según la reivindicación 53, en donde dicho paciente ha experimentado previamente tratamiento con un agente seleccionado a partir de una forma de dosis oral de liberación inmediata de un glucocort icoide y/o un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético o combinaciones de los mi smo s .
65. 65. Método según la reivindicación 64, en donde dicho paciente es refractario a dicho tratamiento con una forma de dosis oral de liberación inmediata de un glucocorticoide.
66. 66. Método según la reivindicación 64, en donde la forma de dosis de liberación inmediata de un glucocorticoide se reemplaza por dicha forma de dosis de liberación retardada .
67. 67. Método según la reivindicación 53, el cual comprende además la administ ación a dicho paciente de una cantidad eficaz de un NSAID, un DMARD, un inhibidor TNFa, un inhibidor IL-1, un inhibidor IL-6, un agente analgético, o combinaciones de los mismos.
68. 68. Método según la reivindicación 53, en donde dicho tratamiento consiste esencialmente en la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un glucocort icoide contenido en una forma de dosis de liberación retardada, en donde dicho tratamiento se administra una vez al día durante al menos aproximadamente dos semanas.
69. 69. Método según la reivindicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas después de la administración.
70. 70. Método según la reivindicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de latencia de desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas después de la administración.
71. 71. Método según la reivindicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un tiempo de disolución igual o menor de 2 horas después de que se alcanza el tiempo de latericia.
72. 72. Método según la reivindicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada tiene un comportamiento de liberación de fármaco que es independiente de pH .
73. 73. Método según la reivindicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada es una tableta o cápsula.
74. 74. Método según la rei indicación 53, en donde la forma de dosis de liberación retardada comprende una cubierta no soluble/no dilatable y un núcleo que comprende el agente activo y un desintegrante y/o agente de dilatación .
75. 75. Método según la reivindicación 53, en donde el glucocort icoide es cortisona, hidrocortisona , prednisona, predni solona , metilprednisolona , budesonida, dexame tasona , fludrocortisona , f luocortolona, cloprednola, deflazacort, t riamcinolona o . las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes y/o ésteres de las mismas.
76. 76. Método según la reivindicación 75, en donde el glucocort icoide es prednisona, prednisolona , metilprednisolona, dexamet asona , f luocortolona , cloprednola, y deflazacort o las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes y/o ásteres de las mismas.
77. 77. Método según la reivindicación 53, en donde dicha forma de dosis de liberación retardada es eficaz a una dosis inferior de glucocorticoide en comparación con la administración de dicho glucocorticoide en una forma de dosis de liberación inmediata.
78. 78. Método según la reivindicación 53, en donde el glucocorticoide se administra en la noche .
79. 79. Método según la reivindicación 78, en donde el glucocorticoide se administra entre aproximadamente 9:00 pm y aproximadamente 11:00 pm .