CN101466385B - 类风湿病的延迟释放糖皮质激素治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向有需要的受试者施用糖皮质激素的缓释剂型来治疗风湿病和/或骨关节炎。

Description

类风湿病的延迟释放糖皮质激素治疗
技术领域
本发明涉及通过向有需要的受试者施用糖皮质激素的延迟释放剂型来治疗风湿病和/或骨关节炎。 
背景技术
低剂量肾上腺皮质激素疗法在临床实践中的作用 
类风湿性的疾病像类风湿性关节炎(RA)是慢性的自身免疫性病变，其中滑膜关节的炎症伴有关节疼痛和僵硬，通常导致骨和关节破裂、畸形、失能、和甚至死亡。RA影响着约1％人口，在女性中比在男性中更常见为2-3倍(CPMP/EWP/556/95)。据认为，早期诊断、抑制炎症、和主动治疗策略对于有益的结果是重要的要素(Pincus 2005)。糖皮质激素被广泛用于治疗所述疾病，常常与其它药物、尤其是改良疾病的抗风湿病药(DMARDs)和非甾类抗炎药(NSAIDs)联合施用(Bijlsma2003)。其中，泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙是用于治疗RA的最常见的糖皮质激素。 
口服肾上腺皮质激素RA疗法的使用和类型根据区域而不同，公开的估计值也有变化。根据一个来源，在2002年，约40-50％法国、德国、意大利和西班牙患者接受了这种疗法，相比，在大不列颠联合王国(UK)为约20％。在法国、意大利和西班牙，泼尼松是最常用的肾上腺皮质激素(分别为94％、59％和43％受治患者)，而在德国和UK，泼尼松龙是最常用的(分别为50％和100％)。在参与1999-2001年US临床试验的150名患者中进行的研究显示，144名(96％)患者联合服用了泼尼松和DMARDs(86％)或单独服用了泼尼松(10％)(Pincus 2005)。 
糖皮质激素具有广谱抗炎和免疫抑制作用。它们通过抑制淋巴细胞运输；干扰淋巴细胞、成纤维细胞和内皮细胞的功能；和抑制炎性 细胞因子，包括白介素-6(IL-6)的合成和作用而起作用(Buttgereit2005)。当首次引入糖皮质激素时，以超过10mg/天泼尼松或相当量的高剂量长期向RA患者施用它们。这些高剂量、长期方案是高度有效的，但伴有多效性和不可接受的副作用。这导致开发低剂量方案，以便减少副作用的发生并优化益处：风险比(Buttgereit 2005)。目前认为，高剂量肾上腺皮质激素只适合特定情况下的短期治疗(例如用于治疗RA的严重潮红)。通过评价参与1984-1986年(1985组群)或1999-2001年(2000组群)US临床研究的患者，说明处方肾上腺皮质激素剂量的下降(Pincus 2005)。与2000年的4mg/天相比，1985年的平均泼尼松剂量为7.8mg/天，中值剂量分别为5mg/天和4mg/天。 
目前认为，长期、低剂量、肾上腺皮质激素疗法(定义为每日剂量≤10mg泼尼松或相当量)是RA标准治疗的重要部分(ACR指导原则，Conn2001)。在低于10mg时，每日剂量应该逐步下降，直到达到最低、但仍对疾病控制有效的剂量为止。除了迅速缓解症状如晨僵和疼痛，低剂量肾上腺皮质激素方案还可防止疾病的进展。从十九世纪90年代中期开始的几项随机研究已经显示，低剂量泼尼松(龙)在具有早期、活性RA的患者中减缓了关节损伤的速度(通过放射造影图像测量)。在双盲、安慰剂对照研究中，当与其它标准RA治疗联用2年时，7.5mg/天泼尼松龙减少了关节损坏(Kirwan 1995)。当泼尼松龙停药时，关节损坏恢复到与对照组相同的水平(Hickling 1998)。在较近的双盲、安慰剂对照研究中，在没有预先用DMARDs治疗过的患者中，泼尼松(10mg/天)在2至5年内减缓了关节损伤的进展(van Everdingen 2002，Jacobs2005)。在双盲、安慰剂对照研究(Wassenberg 2005)和开放标记、DMARD对照研究(Svensson 2005)中，当与DMARDs联用2年时，剂量分别为5mg/天和7.5mg/天的泼尼松龙减少了放射造影图像进展。关于低剂量肾上腺皮质激素治疗的疾病改良效果的越来越多的证据无疑有助于对该治疗方案重燃兴趣并增加了在临床实践中的使用。 
低剂量长期肾上腺皮质激素疗法的安全性
在十九世纪50年代将糖皮质激素引入治疗RA后不久，开始明白长期使用高剂量伴有临床上明显的副作用，所述副作用包括：骨质疏松、葡萄糖耐受性、感染、胃溃疡和胃肠出血、白内障和青光眼、以及动脉粥样硬化疾病。已经进行了几项临床研究和文献综述，以评价低剂量、长期肾上腺皮质激素疗法的安全性特征。一般认为，通过向每位个体患者使用尽可能低的剂量，可以减少副作用。一项比较使用和不使用泼尼松治疗的RA患者的研究推断，长期以≥5mg/天的剂量使用泼尼松伴有剂量依赖性地产生特定的AEs(Saag 1994)。然而，该研究回顾了历史病例对照并包括高至15mg/天的泼尼松剂量。通过对教科书和综述文章的主要调查，来自其它治疗区的风湿病学者和专家工作组近期对低剂量(≤10mg/天泼尼松龙相当量)、长期糖皮质激素疗法的有害作用进行了综合文献综述(da Silva 2006)。他们的综述还包括分析来自4项临床前、随机、对照研究的数据，在所述研究中，持续2年向RA患者给予泼尼松龙(5-10mg/天)(Capell2004，Kirwan 1995，van Everdingen 2002，Wassenberg 2005)。在低剂量下，没有观察到在高剂量下常见的副作用或者所述副作用的频率减少了。专家推断，“如教科书和综述文章中所引用的，关于RA中的糖皮质激素毒性的整体担心可能基于较高剂量疗法的观察结果而被高估了。低剂量疗法的风险和益处平衡值显然不同于中剂量和高剂量疗法.......”。骨质疏松、肥胖、高血压、糖尿病或青光眼家族史被列为需要更仔细的观察的风险因素。除了骨质疏松，可能需要常规检查的不良作用限定为类库欣综合征、肾上腺皮质激素撤药的肾上腺危象、新发作的糖尿病、在患有糖尿病、白内障、青光眼、胃溃疡(与NSAIDs联用)和高血压的患者中的糖血症控制恶化。 
调释(modified-release)的泼尼松片剂 
患有活性RA的患者所遭受的临床迹象和症状包括关节僵硬、疼痛、和肿胀。患者将这些症状(和相关因素如失能和运动性)评定为RA治疗的重要结果(Ahlmen等2005，Carr等2003，Hewlett等2005)。 临床症状在一日内变化，在清晨醒后比在下午或晚上更严重(Cutolo等2003，Cutolo和Masi 2005)。事实上，晨僵是如此典型的RA症状，以至于它已经成了所述疾病的标准诊断准则(Arnett等1988，ACR指导原则2002)。 
引起RA症状昼夜变化的机理是复杂的，并涉及HPA轴和内源性炎症调节剂。炎症引起炎性细胞因子的生成增加。因此与健康受试者相比，RA患者具有更高的白介素(IL)、尤其是IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)血清浓度，其水平表现出明显的昼夜节律，具有更高的夜间浓度，峰值处于02:00至06:00(Arvidson等1994；Crofford 1997；Cutolo 2003，2005)。 
为响应炎症而产生升高水平的IL-6，但IL-6是HPA轴的有效活化剂并刺激从肾上腺皮质释放皮质醇来抗衡炎症(Cutolo 2005，Mastorakos 2000)。在RA患者中，似乎对持久刺激HPA轴的响应是不充分的并且内源性皮质醇的水平不足以对抗炎症(
Figure G2007800214653D0004104825QIETU
1996)。在其它治疗效果中，外源性糖皮质激素的施用作为替代疗法起作用并且补偿不足水平的内源性皮质醇(Cutolo 2005)。 
内源性皮质醇和外源性治疗药糖皮质激素抑制IL-6和其它致炎细胞因子的合成。在本文语境中，泼尼松(龙)和甲泼尼龙由于其相对短暂的半衰期(3-4h)而成为理想上合适的外源性肾上腺皮质激素。低剂量口服泼尼松(龙)或甲泼尼龙通常作为单个早晨剂量给予来缓解症状，以使对HPA轴的潜在干扰最小化。然而，为了提供对晨僵和关节疼痛的最佳缓解，提出所述药物应该在IL-6的预期夜间即将增加前给予。在患有活性RA的26名患者中，随机研究调查了持续4天在02:00或07:30给予标准IR(即释)低剂量泼尼松龙(5或7.5mg/天)的效果，所述患者正在接受标准抗风湿药(主要是NSAIDs)的治疗，但在研究前3个月没有接受糖皮质激素(Arvidson等1997)。在02:00夜间给予泼尼松龙导致在统计学上高度显著地改善晨僵、关节疼痛，以及抑制IL-6的血清浓度(p<0.01)。在07:30常规早晨给药后，只观察到了对晨僵和IL-6浓度的远远更小的效果(p<0.05)。作者推断，如果在IL-6 合成和炎症活性增加的昼夜交替之前施用，低剂量糖皮质激素就能改善急性RA症状。然而，仍然不清楚如果患者接受更长期的治疗，他们将会发生什么。 
在2002年，Karatay等调查了在6个月内在02:00vs07:30给予IR低剂量泼尼松片的效果。结果是令人失望的，因为没能观察到晨僵的差异。对此的一种解释可能是，在治疗几天或几周后，Arvidson观察到的短期效果消失了。因此，长期夜间施用糖皮质激素的效果仍然是不清楚的。 
此外，在所述两项研究(Arvidson 1997；Karatay2002)中，所有患者均未使用过肾上腺皮质激素。由此提出了问题，低剂量夜间泼尼松将如何在已经预先用低剂量肾上腺皮质激素治疗过的患者体内起作用，和如果他们以较高的依从率在更长的时间内接受夜间剂量，将会发生什么。 
尽管在02:00给予糖皮质激素在两项研究之一中产生了改善的功效，但在实践中，这对于患者将是高度不便的，并且可能会导致较差的睡眠质量和/或依从性。 
美国专利5,792,476描述了用于类风湿性关节炎的口服施用药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的糖皮质激素并导致在小肠内的释放。所述组合物是颗粒，其分层为具有耐受pH6.8的内层，并具有耐受pH1.0的外层。 
美国专利6,488,960描述了用于控释肾上腺皮质激素的药物剂型，参考了美国专利5792476所述的剂型。 
WO 01/08421描述了具有芯的片剂，所述片芯被至少两层包衣，其中一层完全包裹着另一层。所述包衣层可以通过喷雾包衣和/或压制来制备。 
WO 01/68056公开了具有延时释放曲线的药物制剂，所述药物制剂包括芯和包裹着所述芯的至少一个亲水或亲脂包衣，其中由于释放介质中存在的水，所述包衣缓慢膨胀、溶解、溶蚀或以其它方式改变其结构，从而使所述芯或芯的部分变成释放介质可接近的。所述包衣 可以例如成形为例如压制衣。 
WO 02/072034公开了用于延延迟释放放的药物剂型，其具有包括作为活性成分的糖皮质激素的芯和带来延迟释放的材料，并包括至少一种天然或合成橡胶。 
WO 2004/093843公开了具有特定芯几何学的片剂，从而以特定的延迟释放方式释放活性成分。 
WO 2006/027266公开了定位和定时控制活性成分、尤其是皮质类固醇的胃肠释放的药物剂型。所述药物剂型优选为包衣片，其具有包括皮质类固醇和可膨胀/可崩解佐剂的芯、和惰性外包衣。选择一定的压力压缩所述包衣，以使皮质类固醇在胃肠道的预定位置释放。 
发明内容
本发明进行了临床研究，以便测试延迟释放泼尼松片相对于标准即释片的功效。发现与用标准即释泼尼松片治疗相比，长期施用延迟释放泼尼松片显示出令人惊讶地增加的功效。 
因此，本发明的第一方面涉及皮质类固醇的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物来长期治疗风湿病和/或骨关节炎。 
本发明的另一方面涉及糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，用于制备药物以在下列患者中治疗风湿病和/或骨关节炎： 
(i)具有严重疾病的患者， 
(ii)具有中度疾病的患者， 
(iii)具有轻度疾病的患者， 
(iv)具有短暂的疾病持续时间(<2年)的患者， 
(v)具有中等的疾病持续时间(2-5年)的患者，或 
(vi)具有长期的疾病持续时间(>5年)的患者。 
本发明的还一方面涉及糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，用于制备药物以在下列患者中治疗风湿病和/或骨关节炎： 
1  具有严重、长期晨僵的患者； 
2  具有中度晨僵的患者；
3  具有轻度晨僵的患者； 
4  具有严重、长期疼痛的患者； 
5  具有中度疼痛的患者； 
6  具有轻度疼痛的患者。 
本发明的还一方面涉及糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物以在下列患者中治疗风湿病和/或骨关节炎： 
(i)具有高白介素6水平的患者； 
(ii)具有中等白介素6水平的患者，或 
(iii)具有低白介素6水平的患者。 
本发明的还一方面是糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物以在下列患者中治疗风湿病和/或骨关节炎： 
(i)先前用即释糖皮质激素剂型治疗过的患者， 
(ii)用即释糖皮质激素剂型难以治疗的患者，或 
(iii)未使用过糖皮质激素的患者。 
本发明的还一方面涉及糖皮质激素延迟释放的剂型的用途，其用于制备药物以在下列患者中治疗风湿病： 
(i)先前用其它药物像NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂和/或止痛药或其任意组合治疗过的患者，或 
(ii)先前未用任何其它药物像NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂和/或止痛药治疗过的患者。 
本发明的另一方面涉及糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物以与至少另一种药物联用来治疗风湿病和/或骨关节炎，所述另一种药物为NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂和/或止痛药。 
本发明的另一方面是糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物来治疗风湿病和/或骨关节炎，而不使用任何其它药物。 
本发明的另一方面是糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物以与降低剂量的至少另一种药物联用来治疗风湿病和/或骨关节炎，所述另一种药物为NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制 剂、IL-6抑制剂和/或止痛药。 
本发明的另一方面是糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物来治疗强直性脊柱炎、风湿性多肌痛和/或骨关节炎。 
本发明的还一方面是糖皮质激素的延迟释放剂型的用途，其用于制备药物来治疗例如风湿病和/或骨关节炎中的晨僵、疼痛和/或炎症参数如细胞因子的释放。 
本发明的另一方面是用于治疗正遭受潜在的风湿病和/或骨关节炎的迹象和症状的患者的方法，该方法包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量的糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少约两周。 
本发明的另一方面是用于治疗正遭受因潜在风湿病和/或骨关节炎所致的晨僵和疼痛的患者的方法，该方法包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量的糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少约两周。 
本发明的另一方面是用于治疗具有因潜在炎症所致的白介素6水平日间波动的患者的方法，该方法包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少约两周，并且其中施用所述治疗，使得糖皮质激素在患者的白介素6水平处于每日峰值之时或之前释放。 
发明详述 
本发明涉及延迟释放糖皮质激素剂型的用途。活性成分的释放优选在服用后延迟2-10小时，优选2-6小时，更优选3-5小时，在服用后，活性成分可以在肠的上部和/或肠的下部被释放。更优选地，活性成分在肠的上部、在2-6小时内被释放。优选在就寝之时或之前，更优选在傍晚，例如从约9:00pm至约11:00pm，尤其是10:00pm±30min向患者施用延迟释放剂型。因为炎症伴有致炎细胞因子(例如白介素-6)浓度的昼夜波动，该浓度在睡眠过程中达到峰值，所以在就寝时给药使得当该浓度达峰时存在有效浓度的活性成分。
所述延迟释放剂型优选为片剂，例如在WO 2006/027266中所述，该文献纳入本文作为参考。所述剂型优选包括： 
a  具有至少一种糖皮质激素活性成分并具有至少一种可膨胀佐剂和/或崩解剂的芯，从而当芯与胃肠液接触时，活性成分迅速从剂型中释放，和 
b  被压制到芯上的惰性、例如不可溶且不可膨胀的包衣，所述包衣能够在消化剂型后的限定时间内防止活性成分的大量释放。 
所述惰性包衣最初在精确限定的时间内防止活性成分或活性成分组合的释放，从而不能发生吸收。胃肠道中存在的水缓慢渗入包衣，在由压缩压力预先固定的时间后，到达芯。包衣成分显示既不会膨胀也不会稀释包衣的部分。当到达芯时，渗入的水被芯的亲水成分极为迅速地吸收，从而芯体积大大增加，其结果是，包衣完全爆开，活性成分和活性成分组合分别极为迅速地释放出来。 
当随后用多层压片机将先前压制的芯片压缩成压制包衣片时，实现了这种压制包衣延迟释放片的特别有益的实施方案。 
片衣通常由下列材料组成，以便获得延迟释放性： 
-丙烯酸、甲基丙烯酸等的聚合物或共聚物(例如Eudragits或Carbopol)， 
-纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素， 
-聚乙烯醇， 
-聚乙二醇， 
-高级脂肪酸的盐、具有短链、中链或长链的一元醇或多元醇的酯、饱和或不饱和脂肪酸。具体而言，使用硬脂酸三甘油酯(例如Dynersan)或山嵛酸甘油酯(例如Compritol)。 
此外，还应该向这些材料中添加其它佐剂，从而能够压缩片衣。这里常用的是填充剂如乳糖、各种淀粉、纤维素和磷酸氢钙或磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)。助流剂通常为硬脂酸镁，在例外的情况下也使用滑石和山嵛酸甘油酯。还常常向包衣材料中添加增塑 剂，所述增塑剂优选来自聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸二乙酯或三醋精。 
为了获得最佳的释放曲线，片芯还必须完成某些任务并展现出某些性质。因此，在迟滞相过去后，如果向内芯中添加典型的崩解剂，就会获得即释曲线，所述崩解剂衍生自例如下列物质：纤维素衍生物、淀粉衍生物、交联聚乙烯基吡咯烷酮。使用发泡剂，例如来自弱酸与碳酸盐或碳酸氢盐的组合也可以促进即释。片芯通常还包括其它基质或填充成分(例如乳糖、纤维素衍生物、磷酸氢钙或文献中已知的其它物质)和润滑剂或助流剂(通常为硬脂酸镁，在例外情况下也使用滑石和山嵛酸甘油酯)。 
芯的尺寸优选为直径不应超过6mm(优选5mm)，因为否则压制包衣片就变得太大而不便于消化。其结果是，活性成分的剂量在0.1-50mg，极特别为1-20mg的范围内。 
本发明剂型的体外释放曲线优选使得少于5％的活性成分在迟滞期内被释放。在释放相开始后，优选≥80％、特别优选≥90％的活性成分在一小时内被释放。更优选地，在达到迟滞时间后，延迟释放剂型的溶出时间等于或小于约2小时。优选使用USP桨法溶出模型，在水中测定体外释放度。 
所用的活性成分衍生自糖皮质激素，均显示出相当的理化性质。它们包括可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯泼尼醇、地夫可特和曲安西龙、或其相应的药学上可接受的盐和/或酯。这尤其适合于泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德、地塞米松、氟可龙、氯泼尼醇、和地夫可特或相应的药学上可接受的盐和/或盐。 
在本发明的延迟释放片情况下，已经证实芯材与衣料的下列组合特别适合实现定时和定位控制释放，并能排除pH和食物的影响： 
包衣优选包括： 
-疏水的蜡性物质，其HLB值小于约5，优选2左右。优选使用巴西棕榈蜡、石蜡、十六烷基酯蜡。已经证实山嵛酸甘油酯是特别合 适的。在包衣中使用约20-60％、尤其是约30-50％被证实是极为有益的； 
-非脂肪性、疏水填料如磷酸钙盐，例如磷酸氢钙。在包衣中使用约25-75％、尤其是约40-60％的这些填料在这里被证实是极为有益的； 
-此外，片包衣优选还包括粘合剂，如浓度通常为约4-12％、尤其是约7-10％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，和助流剂，例如浓度为约0.1-2％、在特殊情况下为约0.5-1.5％的硬脂酸镁。胶态二氧化硅可以例如用作流动调节剂，浓度通常为约0.25-1％。此外，为了区别不同的剂量，可以向片衣中添加着色剂，优选浓度为约0.001-1％的氧化铁色素。 
芯片(core tablet)优选包括： 
-来自糖皮质激素的活性成分或活性成分组合，优选泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯泼尼醇、地夫可特、和曲安西龙及其相应的盐和酯。活性成分的剂量为约0.1-50mg，极特别地为约1-20mg； 
-此外，芯片优选包括填充剂如乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物。优选使用乳糖。填充剂典型以约50-90％、尤其是约60-80％的浓度存在。还存在崩解剂，通常为交联PVP或羧甲基纤维素钠，浓度通常为约10-20％。还可以存在粘合剂如浓度通常为约2-10％、尤其是约5.5-9％的PVP，和润滑剂如浓度通常为约0.1-2％、在特殊情况下为约0.5-1.5％的硬脂酸镁。胶态二氧化硅通常用作流动调节剂，浓度通常为约0.25-1％。此外，为了在视觉上将芯与包衣相区别，还可以添加着色剂，优选浓度为约0.01-1％的氧化铁色素。 
优选地，在足以减少和/或排除疾病和/或疾病症状的时间内，将延迟释放剂型作为长期治疗向有需要的受试者施用。长期治疗通常包括在延长的时间内每天施用药物，例如至少两周，优选至少4周，更优选至少8周，甚至更优选至少12周，最优选至少6个月或至少12个月。 
本发明涉及治疗正遭受风湿病和/或骨关节炎的患者组的新治疗。 这些患者组选自： 
(i)具有严重疾病的患者，其特征为疾病活性分数(DAS)>5.1(Le Loet 2006)和/或经医师评定； 
(ii)具有中等疾病的患者，其特征为疾病活性分数(DAS)>3.2但<5.1和/或经医师评定； 
(iii)具有轻度疾病的患者，其特征为疾病活性分数(DAS)<3.2和/或经医师评定； 
(iv)具有低于2年的短暂疾病持续时间的患者， 
(v)具有2-5年的中等疾病持续时间的患者，和 
(vi)具有超过5年的长期疾病持续时间的患者。 
其他患者组可以选自： 
(i)具有严重、长期晨僵的患者，其特征为晨僵持续时间>180min， 
(ii)具有100-180min的中度晨僵的患者， 
(iii)具有小于100min的轻度晨僵的患者， 
(iv)具有严重、长期疼痛的患者，其特征为VAS级别>70mm， 
(v)具有中度疼痛的患者，其特征为VAS级别>50-70mm， 
(vi)具有轻度疼痛的患者，其特征为VAS级别<50mm。 
其他患者组可以选自： 
(i)具有高白介素6水平的患者，例如大于3000IU/1； 
(ii)具有中等白介素6水平的患者，例如3000-1000IU/1； 
(iii)具有低白介素6水平的患者，例如小于1000IU/1。 
其他患者组可以选自： 
(i)以前用糖皮质激素的即释剂型治疗过的患者； 
(ii)用糖皮质激素的即释剂型难以治疗的患者；和 
(iii)没有使用过糖皮质激素的患者。 
其他患者组可以选自： 
(i)以前用其它药物像NSAID、DMARD、TNFα抑制剂和/或止痛药或其任何组合治疗过的患者，和
(ii)以前没有用任何其它药物像NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、白介素1抑制剂、白介素6抑制剂和/或止痛药治疗过的患者。 
通过施用延迟释放片，糖皮质激素的每日剂量与即释糖皮质激素片相比可以大大降低。降低的剂量可以从治疗开始时施用。或者，可以在治疗开始时施用较高的剂量，例如大于约10mg/天泼尼松或相当量的其它糖皮质激素，以便减少和/或终止炎症过程。在合适的时间段后，例如在2-4周后，可以将剂量向下滴定到维持疗法的剂量，该剂量等于或小于10mg/天泼尼松或相当量的其它糖皮质激素。由此，通过明显更低的活性成分剂量可以获得抑制疾病的效果，从而减少了副作用的发生率和/或强度。例如，与即释片相比，糖皮质激素的每日剂量可以减少至少10％，更优选减少至少20％，例如减少10-50％。由此，与标准IR片的6-10mg/天相比，在泼尼松延迟释放片中泼尼松(龙)的减少每日剂量优选在1-5mg/天的范围内。 
所述剂型可以包括不同剂量大小的组合，例如包含不同量的活性成分的片剂。对于泼尼松，优选1mg、2mg和5mg片剂的组合。 
本发明的治疗可以包括治疗风湿病和/或骨关节炎而不使用任何其它药物。另一方面，本发明可以包括联用至少一种其它药物来治疗风湿病和/或骨关节炎，所述其它药物优选选自：NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合。尤其优选与Tarenflurbil联用。 
NSAID优选选自：芳基烷酸(双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸)、2-芳基丙酸(卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、Laxoprofen、萘普生、噻咯芬酸)、N-芳基邻氨基苯甲酸(甲芬那酸、甲氧芬那酸)、昔康类(吡罗昔康、美洛昔康)或考昔类(塞来考昔、帕瑞考昔、艾托考昔)或其组合。尤其优选与Tarenflurbil联用。 
DMARD优选选自：金制剂、氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、青霉胺、羟氯喹、甲氨蝶呤、二氧化钍混悬液、左旋咪唑、环胞菌素、干扰素、来氟米特或其组合。 
TNF α抑制剂和IL1抑制剂优选选自抗体或可溶受体如依那西普、 英夫利昔单抗、阿那白滞素、阿达木单抗及其组合。 
IL-6抑制剂优选选自抗体或可溶受体如tocilizumab。 
止痛药优选选自：水杨酸盐(阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、贝诺酯、Faislamine、Amoxiprin)、吡唑啉衍生物(保泰松、氧保泰松)或对乙酰氨基酚或其组合。 
所述至少一种其它药物的剂量可以大大减少，例如减少至少10％、优选减少至少20％，例如减少10-50％。或者，TNF α抑制剂或IL-6抑制剂的第一次使用可以推迟到较后的时间点。 
本发明特别涉及治疗选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、风湿性多肌痛的风湿病和/或治疗骨关节炎。基于本申请所述的临床试验结果，显然糖皮质激素的延迟释放剂型、尤其是长期治疗具有治疗益处。特别是在骨关节炎或具有骨关节炎成分的风湿病的情况下，施用延迟释放剂型是有效的，而且不会具有不期望的副作用。 
糖皮质激素的剂量可以在治疗过程中改变。例如，患者可以在治疗的初始阶段服用相对高的剂量(例如约10-40mg/天或更高的泼尼松、或相当量的其它糖皮质激素)，根据患者的响应，可以在一段时间内(例如在3-4周内)将该剂量降至维持治疗剂量，即约10mg/天或更少的泼尼松、或相当量的其它糖皮质激素。或者，患者可以以相对低的剂量开始，可以在一段时间内(例如在3-4周内)，将该剂量上调至维持治疗剂量，即约10mg/天或更少的泼尼松、或相当量的其它糖皮质激素。 
另外，通过下列实施例更详细地描述本发明。 
具体实施方式
临床研究。支持本申请关于延迟释放泼尼松片“泼尼松延迟释放”的临床研发程序包括3项I期研究和1项III期研究。 
·I期研究：这3项随机、开放标记、交叉研究在69名健康男性中进行，调查了6种分别包含5mg泼尼松的实验盖伦医学延迟释放剂型的相对生物利用度和药代动力学特性。进行研究，以选择具有适当 特性的延迟释放片在傍晚给予RA患者(即合适的迟滞时间和高的生物利用度，而不受食物影响)。将单剂量的每种延迟释放片与单剂量的参比即释(IR)泼尼松片(Decortin
Figure G2007800214653D0015085739QIETU
5mg片，由Merck KGaA出售)相比。 
·III期研究：在这项在288名成年RA患者中进行的随机、平行组、双盲、双模型研究中，在傍晚给予最后的泼尼松延迟释放片剂型，持续12周。用1mg和5mg片获得3-10mg的每日泼尼松剂量。将功效和安全性与在早晨给予的参比IR产品相比。 
·这是Arvidson(1997)或Karatay(2002)没有用过的新研究设计，因为这些研究中的患者没有使用过肾上腺皮质激素。在那些研究中，比较了在2.00和8.00施用的标准IR泼尼松(龙)片。 
研究设计和方法学 
研究设计.将研究具体设计成在12周内，比较在傍晚给予的延迟释放泼尼松与在早晨08:00给予的标准IR泼尼松(Decortin
Figure 2007800214653100002G2007800214653D0015085739QIETU
，MerckKGaA)的功效和安全性。延迟释放泼尼松和参比产品均包含同一药物(泼尼松)，不同之处只在于药物在胃肠道内的释放时间。傍晚剂量(22:00±30min)的计时基于延迟释放泼尼松的前期药代动力学研究结果，所述研究结果显示，泼尼松及其活性代谢物泼尼松的首个可检测到的血浆浓度出现在施用4小时后，最大血浆浓度出现在施用大约6小时后。预期具有这种Cmax处于04:00的特殊血浆曲线可以抑制已知的清晨促炎细胞因子的增加，并因此减少晨僵。 
由于泼尼松的已证实功效，因此认为包括安慰剂组是不必要的或者是不合乎伦理的。为避免偏差，在本研究中遮盲是必要的。由于泼尼松延迟释放片和参比产品片的外观不同，使用双模拟技术来保持治疗遮盲。 
所述研究具有1-2周筛选期，然后是12周双盲治疗期，在第2周和第6周后探访。认为这12周时间对于证明主要和次要功效终点的任何差异是足够长的(见下)。在12周双盲期结束时，为完成12周双盲期的患者继续提供开放标记、9个月的随访期，在此期间所有患者 均接受延迟释放泼尼松的活性治疗。 
泼尼松剂量.患者将继续他们在进入研究之前的那个月内所接受的同一稳定低剂量的泼尼松(或相当量)。在研究过程中，用包含1mg和5mg泼尼松的延迟释放泼尼松的适当组合或IR片获得3-10mg/天的泼尼松剂量；2.5mg和7.5mg泼尼松的每日剂量分别四舍五入成3mg和8mg。在整个治疗期中给予稳定的低剂量泼尼松，以确保治疗组之间的任何差异不是由剂量改变而导致的。 
主要目标和功效终点.所述研究的主要目标是显示在减少晨僵持续时间方面，傍晚给予新泼尼松延迟释放剂型(即延迟释放泼尼松)是否优于标准的早晨给予的即释(IR)泼尼松。正确设计患者日记卡，以按分钟捕捉相关的计时点：起床、早晨吃药、晨僵的缓解。主要变量为“在双盲治疗期内，在个体研究结束时，晨僵持续时间相对于基线的变化”，从而晨僵持续时间是晨僵缓解时间与觉醒时间之间的差值。选择晨僵作为主要变量是因为，预期它直接受到泼尼松延延迟释放放后抑制夜间IL-6峰值的影响。 
次要功效终点.除了晨僵，所述研究包括基于常规推荐的一组综合支持性次要终点(CPMP/EWP/556/95revl)。患者评价他们的睡眠质量、疼痛强度(VAS)和整体疾病活性(VAS)。他们还记录他们对止痛药的使用并完成关于他们健康状况(HAQ)和生命质量(SF36)的经典问卷。研究者数出肿胀和压痛关节(28个关节)的数目并评价整体疾病活性(5-点级别)。从尽可能早的早晨采集的血样中评价实验室变量(ESR、CRP、IL-6)，以调查疾病的炎症状态。还测量了骨钙蛋白作为骨代谢的指标。 
使用了两个经典复合变量：疾病活性分数(DAS28)和ACR20响应率。由关节分数、ESR和患者对疾病活性的整体评价计算DAS 28。将ACR响应者定义为在压痛关节计数、肿胀关节计数和下列5个变量中的至少3个中，改善了至少20％的基线值的患者：疼痛强度、研究者 整体评价、患者整体评价、HAQ失能指数或ESR。 
设计准入标准，以登记具有活性RA的成年患者(18-80岁)，他们通常是用稳定的肾上腺皮质激素药物和DMARD的组合治疗过的普通RA人群。患者必须具有记载的RA史并表现出疾病的活性症状，即晨僵45min、疼痛≥30mm(VAS)、≥3疼痛的关节、≥1肿胀的关节和升高的ESR和/或CRP。 
在进入研究前，患者必须用下列现有的RA药物治疗过至少3个月： 
·DMARD(除非他们不耐受) 
·泼尼松(龙)，在筛选前用2.5-10mg泼尼松(或相当量)的稳定低剂量治疗至少1个月 
在整个12周双盲治疗期中，患者将以相同的剂量继续他们的RA药物治疗。这些限制被认为是适当的，因为它们确保了治疗组之间的任何差异是由泼尼松的不同给药模式引起的，而不是由肾上腺皮质激素或共用DMARD的剂量变化引起的。 
研究结果 
总共治疗了288名随机患者，其中144名患者使用延迟释放泼尼松，144名患者使用IR参比产品。两个治疗组的基线特性是相当的(总人群的平均值)：年龄(55岁)、性别(85％女性)、晨僵(173min)、疾病持续时间(115个月)、DAS28(5.9)、泼尼松(龙)的每日剂量(6.6mg)、筛选前的药物(94％患者使用DMARD，80％患者使用非甾体抗炎药[NSAID])。并且两个治疗组中病人的病史是具可比性的。表1总结了疾病特性。包括了具有不同疾病持续时间(短期、中期和长期)和不同疾病活性(DAS：轻度，中度和严重)的患者。
表1  基线处的疾病特性(ITT人群) 
  
基线处的疾病特性 延迟释放泼尼松(N＝144) 标准IR泼尼松(N＝144) 总计(N＝288)
RA受试者数目   n(％)平均持续时间 月持续时间<2年，n(％)        2-5年，n(％)        5-10年，n(％)        >10年，n(％)前治疗      (是)泼尼松(龙)的均值稳定剂量[mg] 144(100.0)115.119(13.2)37(25.7)33(22.9)55(38.2)144(100.0)6.5 144(100.0)115.418(12.5)37(25.7)31(21.5)58(40.3)144(100.0)6.7 288(100.0)115.337(12.8)74(25.7)64(22.2)113(39.2)288(100.0)6.6
DAS28       均值            SD            范围 5.80.83.3-8.1 5.90.93.7-7.7 5.90.83.3-8.1
疾病活性    不对称性(医师的评价)轻度[n％]       中度            严重            极严重 0(0.0)13(9.0)103(71.5)28(19.4)0(0.0) 0(0.0)14(9.7)102(70.8)28(19.4)0(0.0) 0(0.0)27(9.4)205(71.2)56(19.4)0(0.0)
疼痛强度    均值(HAQ-VAS)[mm]            SD            范围 57.9 14.818-95 59.7 15.825-96 58.8 15.318-96
HAQ-DI分数  均值            SD            范围 1.50.60.0-2.9 1.50.50.0-2.8 1.50.50.0-2.9
功效结果 
主要功效变量和晨僵.按照计划，使用“末次观察值结转法”方法学，在意向治疗人群中进行研究的主要功效分析(即在所有随机患者中随机进行)。
表2  在12周治疗后晨僵的持续时间(意向治疗人群) 
Figure G2007800214653D00191
主要变量是“在双盲治疗期中，在个体研究结束时，晨僵持续时间相对于基线的变化”，从而晨僵持续时间是晨僵缓解时间与觉醒时间之间的差值。在整个12周治疗期内，延迟释放泼尼松治疗下的晨僵持续时间减少高于标准IR泼尼松治疗下的晨僵持续时间减少。 
在第一周治疗结束时，两个治疗组之间存在10％差异。在延迟释放泼尼松组中，基线与最后一周治疗之间的相对减少为22.7％，在标准泼尼松组中为0.4％。因此，延迟释放泼尼松以统计学显著的方式(p<0.025，单侧)显示出优于标准泼尼松IR片，并且满足主要研究目标。 
从第一周开始，两组之间的差异就是明显的，然而治疗得越长，有利于延迟释放泼尼松的差异就越明显。这说明于表3和图1中：
表3  每周的平均每日晨僵持续时间(意向治疗人群) 
  
每周的平均每日晨僵持续时间(均值(SD))     延迟释放泼尼松(N＝144)       标准泼尼松(N＝144)  
基线[min] 164.1(101.4)(N＝125) 182.5(125.0)(N＝129)
第1周[min]  相对变化[％] 159.4(127.3)(N＝126)-1.4(62.4)(N＝124)   186.4(135.6)(N＝131)9.3(60.2)(N＝129)   
第2周[min]  相对变化[％] 144.9(136.4)(N＝123)-12.5(70.0)(N＝121)  187.7(154.4)(N＝131)8.1(71.6)(N＝129)   
第3周[min]  相对变化[％] 138.3(137.1)(N＝122)-13.8(73.9)(N＝120)  164.2(137.2)(N＝127)0.3(63.6)(N＝125)   
第4周[min]  相对变化[％] 129.5(128.3)(N＝117)-23.3(54.7)(N＝115)  163.7(124.2)(N＝123)3.5(72.5)(N＝121)   
第5周[min]  相对变化[％] 126.0(126.9)(N＝117)-25.9(55.1)(N＝115)  159.7(128.5)(N＝121)6.0(85.1)(N＝119)   
第6周[min]  相对变化[％] 117.9(128.2)(N＝112)-28.3(59.8)(N＝110)  154.2(123.7)(N＝119)5.3(82.5)(N＝117)   
第7周[min]  相对变化[％] 109.0(113.9)(N＝109)-33.5(49.1)(N＝107)  156.5(144.9)(N＝119)-2.6(74.2)(N＝117)  
第8周[min]  相对变化[％] 98.7(93.8)(N＝105) -37.1(45.8)(N＝103) 152.1(125.3)(N＝116)-5.2(62.5)(N＝114)  
第9周[min]  相对变化[％] 90.7(87.5)(N＝107) -41.3(46.5)(N＝105) 146.4(123.1)(N＝116)-5.6(68.8)(N＝115)  
第10周[min] 相对变化[％] 92.7(90.8)(N＝105) -40.5(46.9)(N＝103) 147.9(134.1)(N＝117)-5.0(83.0)(N＝116)  
第11周[min] 相对变化[％] 95.9(97.2)(N＝103) -37.7(50.1)(N＝101) 148.9(136.4)(N＝116)-1.2(95.8)(N＝115)  
第12周[mi n] 相对变化[％] 98.1(100.5)(N＝102)-33.1(75.4)(N＝100) 149.5(134.8)(N＝111)-3.4(92.1)(N＝111)  
每周评价晨僵的平均每日持续时间显示，在延迟释放泼尼松组中，在治疗第2周后晨僵就已经开始减少和因此得到了改善。其后，晨僵的平均每日持续时间继续稳步下降，而在泼尼松标准组中，在12周治 疗过程中没有清楚的改变趋势。 
这个结果是令人惊讶的，因为Karatay在2002年显示不可能期待这样的效果。 
由于延迟释放泼尼松相对于标准泼尼松在减少晨僵方面的优越性，在延迟释放泼尼松疗法中，可以将每日剂量减少例如25-30％，同时对晨僵具有相同的效果。 
在III期试验中，能够显示出新延迟释放片中极低剂量的泼尼松相对于标准IR泼尼松的优越性，从而支持所提议的剂量下降。 
表4显示在意向治疗(ITT)人群中，延迟释放泼尼松和标准泼尼松组的起始稳定泼尼松剂量的频率。两个治疗组的频率曲线是相似的，最常用的剂量为5mg(50％受试者)，然后是7mg和10mg(分别为大约20％)。 
表4开始研究时泼尼松稳定剂量的频率(ITT人群) 
Figure G2007800214653D00211
在ITT人群内的所有受试者中，平均每日泼尼松剂量的中值为5.18mg。在平均每日泼尼松剂量≤5.18mg和>5.18mg的受试者中，对主要功效变量(即晨僵持续时间相对于基线的变化)进行小组分析。 
为了调查小组的可比性，分析所选的人口学和基线特性：年龄、性别、种族来源、体重、身高、RA持续时间、HAQ-DI、疼痛强度(VAS)、SF36和DAS28。下面包括对临床上最相关的参数，即年龄、RA持续时间和DAS28的评论。在其它基线变量中，小组之间不存在临床上相关 的不平衡。 
表5显示在每个ITT人群治疗组中，平均每日泼尼松剂量>5.18mg和≤5.18mg的受试者的基线人口学和主要功效变量的描述性统计。还给出了治疗组之间的主要功效变量的差异(通过ANOVA，模型A计算)。 
表5平均每日泼尼松剂量≤5.18mg或>5.18mg*的受试者的基线人口统计变异值和主要功效变量(ITT人群) 
Figure G2007800214653D00221
*5.18mg是ITT人群中所有受试者的平衡每日泼尼松剂量的中 值。 
LS＝最小方差，SE＝标准偏差 
在2个治疗组的任何一个中，在接受≤5.18mg平均每日泼尼松剂量的受试者和接受>5.18mg平均每日剂量的受试者之间，在平均年龄、RA平均持续时间或平均DAS28分数方面没有差异。 
在延迟释放泼尼松组中，两个剂量小组的晨僵都减少了，其中接受≤5.18mg平均每日泼尼松剂量的受试者的减少大于接受>5.18mg每日剂量的受试者的减少。 
在标准泼尼松组中，接受≤5.18mg平均每日剂量的受试者显示出晨僵持续时间上升。在接受>5.18mg平均每日剂量的受试者中，晨僵减少了，但减少不像在延迟释放泼尼松剂量小组中的那么大。 
日内僵硬复发率 
在两个治疗组的约58％受试者中，基线处报告了日内的僵硬复发。在治疗两周后，两个治疗组的百分比都稍稍下降；在治疗六周后，两个治疗组的百分比都明显下降，治疗组之间没有明显差异；在治疗12周后，在两个治疗组中，与6周时的值相比，所关注的受试者百分比都再次明显下降。 
次要功效变量 
表6  治疗12周后的疼痛强度(VAS)(意向治疗人群) 
  
疼痛强度(VAS)(均值(SD)) 延迟释放泼尼松(N＝144) 标准泼尼松(N＝144)
基线[mm] 50.9(15.2)(N＝141) 52.3(17.2)(N＝143)
第12周(最后一周)[mm] 45.7(24.1)(N＝142) 45.1(23.1)(N＝144)
相对变化[％] -8.57(55.0)(N＝141) -6.53(83.9)(N＝143)
根据相对变化，在用两种疗法治疗12周后，疼痛密度(VAS)都得 到了改善。在ITT集(set)，计算出疼痛强度(VAS)相对变化的治疗差异为4.91％(SD8.08％)。在2个组中，观察到了有利于延迟释放泼尼松的差异，在预案集(per-protocol set)，这种差异远远更明显(延迟释放泼尼松为-19％，相对于标准泼尼松为-5％)。在两个治疗组中，在开始治疗后，每周使用止痛药的平均天数没有明显变化。在治疗2、6和12周后，两个治疗组之间没有差异。然而，由于在延迟释放泼尼松的情况下疼痛强度下降了，由此可以假设，在早期RA患者中或在长期治疗下，也将看到止痛药应用的减少。 
在所有其它功效变量中没有观察到差异，如下所列。 
睡眠质量 
在两个治疗组中，平均每日睡眠质量(VAS)都没有得到改善。在两个治疗组的基线与治疗2、6和12周后的平均绝对变化之间没有明显差异。 
疾病活性分数(DAS28) 
在两个治疗组中，疾病活性分数(DAS28)都下降了。在治疗两周后，下降较小，而在治疗6和12周后，下降更明显。在治疗2、6和12周后，两个治疗组之间的绝对和相对变化是相似的。 
压痛和肿胀关节计数 
在两个治疗组中，压痛和肿胀关节计数都减少了。在治疗两周后，下降是明显的，在治疗6和12周后，在两个治疗组中都观察到了进一步的减少。 
受试者对疾病活性的整体评价 
在开始治疗后，在两个治疗组中，受试者对疾病活性的平均整体评价(VAS)都下降了，在时间点和治疗之间没有相关性差异。
健康评价问卷失能指数(HAQ-DI)和生命质量(SF36) 
在基线处以及在12周治疗后，两个治疗组的HAQ-DI和SF36分数都是相似的。 
医师对疾病活性的整体评价 
在两个治疗组中，由医师评价其疾病活性为轻度的受试者的数目和百分比在治疗过程中都增加了；由医师评价其疾病活性为严重的受试者的数目和百分比都下降了。 
炎症标记 
表7给出了基线处以及在治疗2、6和12周后，炎症征候CRP和IL-6的均值和各自的相对变化。 
表7：炎症征候(CRP、IL-6)(意向治疗人群) 
  
炎症征候(均值(min，max)) 延迟释放泼尼松 标准泼尼松
CRP[mg/L]   基线(第2次探访)   第2周(第3次探访)   相对变化[％]   第6周(第4次探访)   相对变化[％]   第12周(第5次探访*)   相对变化[％] 9.9(1.0，105.1)10.2(1.0，159.0)13.0(-96.1，543.2)9.9(1.0，90.3)8.0(-93.4，695.2)9.1(1.0，185.0)2.4(-98.2，1419.6) 12.2(1.0，177.5)11.2(1.0，106.3)0.0(-93.1，1535.4)10.7(1.0，152.5)0.0(-94.2，2377.8)11.5(1.0，145.3)0.0(-93.0，2605.6)
IL-6[IU/L]   基线(第1次探访)   第12周(第5次探访*)   绝对变化   相对变化[％] 860(200，23000)470(200，9530)-160(-13460，9080)-28.6(-96.8，2018) 1110(200，20800)1080(200，22700)0.0(-16190，18100)0.0(-98.1，3017)
在两个治疗组中，在12周治疗过程中，中值CRP都没有明显变化。 
在延迟释放泼尼松治疗组中，IL-6值在12周治疗过程中下降了，但在标准泼尼松治疗组中保持不变。中值似乎被泼尼松延迟释放制剂减半，并且总体范围在12周治疗后远远更小。两组的可变性都很高。然而，延迟释放泼尼松的基线与12周之间的变化明显更低(p<0.001)。 而且，在12周后，两个治疗组之间存在统计学显著的差异。 
骨钙蛋白 
骨钙蛋白是骨代谢的敏感量度(Heshmati1998)。表8给出了基线(筛选)以及在12周治疗后的平均骨钙蛋白值和各自的相对变化。 
表8：骨钙蛋白(意向治疗人群) 
  
骨钙蛋白[ng/mL](均值(SD)) 延迟释放泼尼松 标准泼尼松
基线(第1次探访)第12周(第5次探访*)相对变化[％] 20.95(11.31)20.40(12.82)-1.7(33.0) 20.04(9.95)19.43(9.49)3.9(46.4)
在基线与终点之间或者在两个治疗组之间不存在差异。由此，可以推断夜间施用低剂量泼尼松对骨代谢没有负面影响，也没有骨质疏松的危险。 
在9个月开放随访期的持续功效 
在登记进入双盲治疗期的288名患者中，总共有249名受试者进入了研究的开放随访期，219名受试者完成了该期研究(参见表9)。 
表9：受试者的分配 
  
标准 受试者数目n(％)
登记进入双盲期 288
登记进入开放随访期 249(100)
中断 30(12.0*)
完成开放随访期者 219(88.0*)
尽管功效不是这个开放随访研究的主要目标，但报告的顺序仍与前面双盲期的研究报告相同。在开放随访期，对功效数据的阐述集中在下列三个方面： 
·维持在前面延迟释放泼尼松组的双盲期中由延迟释放泼尼松获得的对僵硬持续时间的效果 
·在用延迟释放泼尼松治疗三个月后，在第6次探访时，将晨僵 减少到与前面标准泼尼松组的受试者相同的程度 
·分别在第6次探访到直至9个月(第8次探访)后或者在用延迟释放泼尼松治疗12个月后，进一步减少研究人群的晨僵。 
晨僵的平均每日持续时间 
表10和图2给出了研究人群在双盲期开始时(第2次探访)、在开放随访期开始时(第5次探访)和在研究结束时(第8次探访)的平均每日晨僵持续时间以及相对变化。 
表10：在随访期第9个月的平均每日晨僵持续时间(第8次探访) 
Figure G2007800214653D00271
Figure G2007800214653D00281
*Incl.过早终止 
在第5次探访时，开始用延迟释放泼尼松治疗具有更长僵硬持续时间的受试者，当从第8次探访与第5次探访或从第8次探访到第2次探访计算相对变化百分比时，前面的标准泼尼松组获得了几乎相同的减少。对于随访期研究人群的所有受试者，获得了11.22％的进一步的均值减少(第8次探访相对于第5次探访)。在长期治疗的第2次探访和第8次探访之间，观察到僵硬持续时间总共减少了49.71％。 
在开始用延迟释放泼尼松治疗后的平均每日晨僵持续时间(第2次探访/第5次探访) 
表11给出了在开始双盲期时(第2次探访)以及在开始随访期时(第5次探访)和在延迟释放泼尼松治疗3、6、9和12个月(间隔3个月)后的平均每日晨僵持续时间，包括各自的相对变化。
表11在开始用延迟释放泼尼松治疗后的平均每日晨僵持续时间(第2次探访/第5次探访) 
Figure G2007800214653D00291
相对变化指粗体给出的值 
*Incl.过早终止 
在表11中，将晨僵持续时间表示为延迟释放泼尼松治疗持续时间，独立于探访次数。对于前面的延迟释放泼尼松组，从第2次探访 数据计算相对变化，对于前面的标准泼尼松组，从第5次探访数据计算相对变化。受益于较高数目的可用数据，对总数进行结果阐述。 
在开始用延迟释放泼尼松治疗前，平均每日晨僵持续时间为153min。在治疗3个月后，僵硬持续时间降至均值92min，在6个月后进一步降至74min。在9个月的延迟释放泼尼松治疗后，平均每日晨僵持续时间为78min。对于前面延迟释放泼尼松组的受试者，在12个月的延迟释放泼尼松治疗后，数据仍然可用。对于这些受试者，僵硬持续时间与在治疗6个月和9个月后的持续时间相似(73min)。没有观察到效果的恶化。由此，在6个月的延迟释放泼尼松治疗后，平均晨僵持续时间降至一半。 
炎症征候 
表12和图3给出了在开放随访期(第5次探访到第8次探访)过程中，炎症征候CRP和IL-6的中值以及各自的绝对变化。 
表12：炎症征候(CRP、IL-6) 
Figure G2007800214653D00301
Figure G2007800214653D00311
*小于<1.0mg/L的值在分析中设为1.0 
**小于<200IU/L的值在分析中设为200 
***Incl.过早终止 
在用延迟释放泼尼松开放随访治疗9个月的过程中，中值CRP没有明显变化，除了在前面标准泼尼松组的第6次探访时，CRP值相对于第5次探访下降得最多。 
由于两个组的IL-6值可变性都很高，选择中值而不是均值进行比较。在前面的标准泼尼松组中，IL-6值从1050IU/L明显降至570IU/L。由此，在前面标准组的受试者中，IL-6浓度被减半。IL-6的这种减少与双盲期中所述延迟释放泼尼松组的IL-6减少相似。在前面延迟释放泼尼松组的受试者中，没有观察到进一步的下降。 
安全性总结 
糖皮质激素在治疗类风湿性关节炎(RA)方面的安全性是经过充分验证的。主要副作用包括：导致骨折的骨质疏松、胃肠病变、心血管病变、感染危险上升、高血糖、HPA轴抑制和眼科病变。公认的是，这些副作用中的许多是在高剂量或中剂量下观察到的，而不是在低剂量下观察到的(Bijlsma等2003，Bijlsma等2005，Boers2004，Buttgereit等2005，Conn 2001，Da Silva等2005，Saag等1994)。 
延迟释放泼尼松将用于以低剂量(3-10mg泼尼松/天)治疗RA，并包含与标准低剂量IR产品相同的活性药物成分。延迟释放泼尼松与标准产品的区别只在于推荐的给药时间和药物在胃肠道内的释放时间点。低剂量泼尼松的安全性特性经过充分验证并反应在标准IR产品的标签上。没有预期临床上明显的差异。
延迟释放泼尼松III期试验不良事件的简要概述 
在该研究中，59名(41.0％)延迟释放泼尼松治疗组的受试者和59名(41.0％)标准泼尼松治疗组的受试者经历了至少一种由治疗引出的不良事件(AE)。总共35名受试者(12.2％)经历了被研究者认为是与泼尼松相关的AE。22名受试者(7.6％)由于AE而停用泼尼松。 
一名接受标准泼尼松的受试者在第一次给予泼尼松后18天内死亡。七名受试者(2.4％)经历了SAE，在这七名受试者中，有一名受试者的SAE被研究者判断为是与泼尼松相关的。 
表13根据AE的类型总结了经历过AE的受试者数目(MedDRA优选术语，占受治疗组的至少1.0％)。 
表13研究003中最常见的AE和与药物相关的AE 
Figure G2007800214653D00321
经MedDRA优选术语最常报告的AE(频率大于安全性受试者组的1.0％)为类风湿性关节炎，包括几个用于恶化的术语(恶化、升级、加剧、潮红等)(24名受试者，8.3％)、上腹部疼痛(13名受试者，4.5％)和鼻咽炎(12名受试者，4.2％)。这些AE的发生率在两个治疗组中是相似的。 
在9个月开放随访期内，127名受试者(51.0％)经历了至少一种由 治疗引出的不良事件(AE)。总共27名受试者(10.8％)经历了被研究者认为是与延迟释放泼尼松相关的AE。13名受试者(5.2％)由于AE而停用延迟释放泼尼松；68名受试者(27.3％)的AE在研究结束时没有恢复。 
表14根据AE的类型总结了最常见的AE(MedDRA优选术语，占受试者的超过2％)。 
表14：最常见的不良事件(频率大于总数的1.0％) 
最常报告的AE(MedDRA优选术语)是类风湿性关节炎(36名受试者，14.5％)和潮红(13名受试者，5.2％)。潮红只由参与CRH测试的受试者报告。上呼吸道感染、体重上升、或背痛报告得较少(在每种情况下为七名受试者(2.8％))。 
益处和风险总结 
延迟释放泼尼松是新型延迟释放片，被研发用于优化口服低剂量泼尼松在治疗RA时的功效。在具有RA的患者中，延迟释放泼尼松显示出比标准泼尼松改善的功效，而没有提高他们的泼尼松剂量。这种改善仅仅源自延迟释放泼尼松的独特释放特性。延迟释放泼尼松与标准泼尼松的安全性是相当的，因此患者没有暴露于升高的风险之下。 
延迟释放泼尼松的益处和主要特征可以总结如下： 
在用泼尼松和DMARDs预先治疗过的具有长期RA的患者中，晨僵明显减少。在治疗第2周，相对于基线已经明显减少了10％。在继续 治疗时，这种减少的幅度和高度从第7周开始增加约30％至40％。在50％患者(中值)中，在双盲治疗期内，晨僵持续时间减少了至少三分之一(33.9％)。在9个月开放随访期结束时，观察到晨僵持续时间相对于基线减少了49％(平均基线晨僵持续时间为3小时)。晨僵是最让RA患者感到苦恼的症状之一，因此在至少12个月的延迟释放泼尼松治疗下观察到的持续减少可以被认为是临床上有意义的改善。 
在双盲期和9个月开放随访期内，晨僵的减少都伴有持续平行的致炎细胞因子IL-6的减少，因此证实了关于按照RA的昼夜节律定时施用泼尼松所提出的药理学理论。 
这些结果是令人惊讶的，因为这对于前面的研究是不能期待的(Karatay2002)。而且，延迟释放泼尼松在12个月内减少IL-6水平的长期持续效果也是意外的。而且，以前的研究也不能期望IL-6减少与晨僵减少之间的长期相关性。 
通过在约22:00施用延迟释放泼尼松在清晨获得泼尼松的最高血浆水平，这对于患者是可以接受的时间。 
泼尼松延迟释放片可以用于具有严重、中度或轻度疾病的患者。 
泼尼松延迟释放片可以用于具有短期、中期或长期疾病持续时间的患者。 
泼尼松延迟释放片可以用于预先用皮质类固醇治疗过的患者、那些难以治疗的患者或没有用过肾上腺皮质激素的患者。 
泼尼松延迟释放片可以用作单一疗法或者更可能是与DMARDs、NSAIDs、TNFα抑制剂和/或止痛药联用。 
泼尼松延迟释放片可以用于短期、中期或长期治疗。
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Claims (64)

1.包含在延迟释放剂型中的有效量的糖皮质激素在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗正遭受潜在风湿病和/或骨关节炎的征候和症状的患者，所述糖皮质激素为泼尼松或泼尼松龙，所述患者以前曾经用选自下列的药物治疗过：糖皮质激素的口服即释剂型和/或NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合，并且所述患者还被施用有效量的NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少四周。
3.权利要求2的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少八周。
4.权利要求3的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二周。
5.权利要求4的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二个月。
6.权利要求1的用途，其中在所述治疗初期，所述糖皮质激素的剂量超过10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
7.权利要求1～5任一项的用途，其中对于维持治疗而言，所述糖皮质激素的剂量等于或小于10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
8.权利要求1的用途，其中所述风湿病为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和/或风湿性多肌痛。
9.权利要求1的用途，其中所述患者是用所述糖皮质激素的口服即释剂型难以治疗的。
10.权利要求1的用途，其中糖皮质激素的即释剂型被所述延迟释放剂型代替。
11.权利要求1的用途，其中所述治疗主要包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量的糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少两周。
12.权利要求1的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后2小时至6小时。
13.权利要求1的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后3小时至5小时。
14.权利要求1的用途，其中在到达迟滞时间后，所述延迟释放剂型的溶出时间等于或小于2小时。
15.权利要求1的用途，其中所述延迟释放剂型的释药行为独立于pH。
16.权利要求1的用途，其中所述延迟释放剂型是片剂或胶囊。
17.权利要求1的用途，其中所述延迟释放剂型包含不可溶/不可膨胀的包衣和含有活性药剂与崩解剂和/或膨胀剂的芯。
18.权利要求1的用途，其中与施用在即释剂型中的所述糖皮质激素相比，所述延迟释放剂型在较低剂量的糖皮质激素下是有效的。
19.权利要求1的用途，其中所述患者患有炎症。
20.权利要求1的用途，其中所述糖皮质激素在傍晚施用。
21.权利要求18的用途，其中所述糖皮质激素在9:00pm至11:00pm施用。
22.包含在延迟释放剂型中的有效量的糖皮质激素在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗正遭受由于潜在风湿病和/或骨关节炎所致的晨僵和疼痛的患者，所述糖皮质激素为泼尼松或泼尼松龙，所述患者以前曾经用选自下列的药物治疗过：糖皮质激素的口服即释剂型、NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合，并且所述患者还被施用有效量的NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合。
23.权利要求22的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少四周。
24.权利要求22的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少八周。
25.权利要求22的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二周。
26.权利要求22的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二个月。
27.权利要求22的用途，其中在所述治疗初期，所述糖皮质激素的剂量大于10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
28.权利要求22的用途，其中对于维持治疗而言，所述糖皮质激素的剂量等于或小于10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
29.权利要求22的用途，其中所述风湿病为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和/或风湿性多肌痛。
30.权利要求22的用途，其中所述患者是用所述糖皮质激素的口服即释剂型难以治疗的。
31.权利要求22的用途，其中所述糖皮质激素的即释剂型被所述延迟释放剂型代替。
32.权利要求22的用途，其中所述治疗主要包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少两周。
33.权利要求22的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后2小时至6小时。
34.权利要求22的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后3小时至5小时。
35.权利要求22的用途，其中在到达迟滞时间后，所述延迟释放剂型的溶出时间等于或小于2小时。
36.权利要求22的用途，其中所述延迟释放剂型的释药行为独立于pH。
37.权利要求22的用途，其中所述延迟释放剂型是片剂或胶囊。
38.权利要求22的用途，其中所述延迟释放剂型包括不可溶/不可膨胀的包衣和含有活性药剂与崩解剂和/或膨胀剂的芯。
39.权利要求22的用途，其中与施用在即释剂型中的所述糖皮质激素相比，所述延迟释放剂型在较低剂量的糖皮质激素下是有效的。
40.权利要求22的用途，其中所述患者患有炎症。
41.权利要求22的用途，其中所述糖皮质激素在傍晚施用。
42.权利要求41的用途，其中所述糖皮质激素在9:00pm至11:00pm施用。
43.包含在延迟释放剂型中的有效量的糖皮质激素在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗具有由于潜在炎症所致的每日白介素6水平波动的患者，所述糖皮质激素为泼尼松或泼尼松龙，所述患者以前曾经用选自下列的药物治疗过：糖皮质激素的口服即释剂型、NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合，并且所述患者还被施用有效量的NSAID、DMARD、TNFα抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、止痛药或其组合。
44.权利要求43的用途，其中所述白介素6峰值水平发生在4至8am之间。
45.权利要求43的用途，其中所述升高的白介素6水平是由风湿病引起的。
46.权利要求45的用途，其中所述风湿病选自：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、风湿性多肌痛、哮喘及其组合。
47.权利要求43的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少四周。
48.权利要求43的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少八周。
49.权利要求43的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二周。
50.权利要求43的用途，其中所述治疗包括将所述糖皮质激素施用至少十二个月。
51.权利要求43的用途，其中在所述治疗初期，所述糖皮质激素的剂量大于10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
52.权利要求43的用途，其中对于维持治疗而言，所述糖皮质激素的剂量等于或小于10mg/天泼尼松或相当量的泼尼松龙。
53.权利要求52的用途，其中所述患者是用所述糖皮质激素的口服即释剂型难以治疗的。
54.权利要求52的用途，其中糖皮质激素的即释剂型被所述延迟释放剂型代替。
55.权利要求43的用途，其中所述治疗主要包括向所述患者施用包含在延迟释放剂型内的有效量糖皮质激素，其中所述治疗每天施用一次，持续至少两周。
56.权利要求43的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后2小时至6小时。
57.权利要求43的用途，其中所述延迟释放剂型的迟滞时间为施用后3小时至5小时。
58.权利要求43的用途，其中在到达迟滞时间后，所述延迟释放剂型的溶出时间等于或小于2小时。
59.权利要求43的用途，其中所述延迟释放剂型的释药行为独立于pH。
60.权利要求43的用途，其中所述延迟释放剂型是片剂或胶囊。
61.权利要求43的用途，其中所述延迟释放剂型包括不可溶/不可膨胀的包衣和含有活性药剂与崩解剂和/或膨胀剂的芯。
62.权利要求43的用途，其中与施用在即释剂型中的所述糖皮质激素相比，所述延迟释放剂型在较低剂量的糖皮质激素下是有效的。
63.权利要求43的用途，其中所述糖皮质激素在傍晚施用。
64.权利要求63的用途，其中所述糖皮质激素在9:00pm至11:00pm施用。
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