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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
filmbeschichteten festen pharmazeutischen Präparaten, zum Beispiel Pillen oder
Tabletten, bei denen die Notwendigkeit, Wasser oder organische
Lösungsmittel beim Beschichtungsprozeß zu verwenden, vermieden wird. Die Erfindung
betrifft weiterhin nach diesem Verfahren hergestellte pharmazeutische
Präparate. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung
von pharmazeutischen Präparaten mit darmlöslichen, makroporösen oder
mikroporösen Überzügen oder von solchen, die mit semipermeablen Membranen
beschichtet sind.
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Viele technische Beschichtungsverfahren umfassen die Verwendung
von organischen Lösungsmitteln. Solche Lösungsmittel, wie zum Beispiel
Aceton, Methanol, Dichlormethan und Ethylacetat, sind relativ teuer, von
potentieller Gefährlichkeit, und sie führen zu Problemen hinsichtlich
einer sicheren Entsorgung. Einige dieser Lösungsmittel sind sehr stark
entflammbar, und sie müssen sorgfältig in explosionssicheren Räumen
gehandhabt werden. Andere werden als toxisch angesehen, und das Aussetzen
von Arbeitern an diese und ihre Freisetzung in die Umgebung muß
eingeschränkt werden. Im Falle von pharmazeutischen Präparaten gibt auch das
Toxizitätspotential von Restspuren von organischen Lösungsmitteln in dem
Überzug Anlaß zu Besorgnis.
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Beschichtungsdispersionen auf Wasserbasis eliminieren viele der
Nachteile, mit denen Überzüge auf der Basis von organischen Lösungsmitteln
behaftet sind. Die Anwesenheit von Wasser führt jedoch zu
Stabilitätsproblemen bei Verbindungen, die gegenüber Feuchtigkeit empfindlich sind. Ein
weiterer Nachteil von Zubereitungen, die sehr stark wasserlösliche
Verbindungen enthalten, besteht darin, daß die Aufbringungsgeschwindigkeit der
Beschichtungsdispersion gering und die Geschwindigkeit der
Wasserabdampfung hoch sein muß, was relativ hohe Trocknungstemperaturen erfordert und
zu einem langsamen Beschichtungsprozeß führt.
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Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Beschichtungsverfahren
ist die Schwierigkeit, konsistent einen gleichförmigen Überzug zu
erhalten.
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Bei der Anwendung von herkömmlichen Beschichtungstechniken steht
die Porosität des resultierenden Überzugs in einem erheblichen Ausmaß mit
der Verdampfungsgeschwindigkeit des verwendeten Lösungsmittels im
Zusammenhang. Die Verdampfungsgeschwindigkeit muß in engen Grenzen kontrolliert
werden, wenn Poren- oder rißfreie Überzüge hergestellt werden sollen. Dies
ist von besonderer Wichtigkeit bei darmlöslichen Überzügen, wo die
Anwesenheit von Poren oder Rissen eine Eindringung der Magensäfte gestatten
würde, was zu einer vorzeitigen Freisetzung des Arzneimittels führen
würde.
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Die Dicke von Filmüberzügen, die im allgemeinen durch
herkömmliche Techniken, zum Beispiel Sprühbeschichten, erhältlich sind, ist
begrenzt, was die Kontrolle des Freisetzungsprofils einschränkt, das mit
filmbeschichteten Präparaten mit kontrollierter Freisetzung, wie
darmlöslich beschichteten Präparaten, erhältlich ist.
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Semipermeable Membranen werden in osmotisch kontrollierten
Abgabesystemen für Arzneimittel verwendet. Es handelt sich im wesentlichen um
Tabletten, die die Wirkstoffe und erforderlichenfalls ein oder mehrere
osmotische Mittel, eingeschlossen innerhalb einer semipermeablen Membran,
enthalten, welche mit einer Öffnung geeigneter Größe perforiert ist, um
eine Abgabe des Arzneimittels zu gestatten.
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Makroporöse und mikroporöse Membranen werden in
diffusionskontrollierten Arzneimittelabgabesystemen, von denen es zwei Typen gibt,
nämlich Reservoir- und Matrixsysteme, verwendet. Reservoirsysteme umfassen
einen wasserlöslichen Arzneimittelkern, der von einer makroporösen oder
mikroporösen Polymermembran umgeben ist, während bei Matrixsystemen das
Arzneimittel gleichförmig durch eine inerte Polymermatrix hindurch
verteilt ist.
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Die mikroporöse Membran ist mit einem Polymeren gebildet, das
gegenüber dem Arzneimittel durchlässig ist. Die makroporöse Membran ist
mit einer Kombination aus einem gegenüber dem Arzneimittel undurchlässigen
Polymeren und einem Porenbildner gebildet, welcher in Gegenwart von Wasser
die Membran heraus löst, was zu Makroporen oder kleinen Kanälen führt, die
den Arzneimitteltransport gestatten.
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Bei der Anwendung von herkömmlichen Beschichtungstechniken, wie
Sprühbeschichten, besteht eine Grenze der Dicke von semipermeablen und
makroporösen Membranen, die erhalten werden können, während die
semipermeablen Eigenschaften der Überzüge immer noch beibehalten werden oder es
gewährleistet wird, daß die Makroporen nicht blockiert werden. Solche
semipermeablen und makroporösen Membranen sind daher notwendigerweise dünn,
was die Festigkeit des Überzugs begrenzt und die Dosierungsformen
gegenüber einem Aufspalten empfänglich macht, was zu einem Verschleudern der
Dosis führt.
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Kompressions-Beschichtungstechniken sind im Stand der Technik
bekannt, und solche Techniken überwinden die gefährlichen Aspekte der
Verwendung von organischen Lösungsmitteln und die Stabilitätsprobleme von
wäßrigen Beschichtungsverfahren. Jedoch sind die durch solche Verfahren
gebildeten Überzüge brüchig, starr und extrem porös. Bislang sind daher
noch keine filmbechichteten pharmazeutischen Präparate durch
Komprimierungsbeschichtung hergestellt worden.
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Es besteht daher ein Bedürfnis nach der Bereitstellung einer
Filmbeschichtungstechnik, die die gefährlichen Aspekte der Verwendung von
organischen Lösungsmitteln eliminiert, bei der die Stabilitätsprobleme von
wäßrigen Beschichtungsverfahren nicht vorhanden sind und bei der Probleme
hinsichtlich der Nichtgleichförmigkeit des Überzugs vermieden werden.
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Es besteht auch ein Bedürfnis nach der Bereitstellung einer
geeigneten Filmbeschichtungstechnik, die kontinuierliche Filme ergibt, die
von Poren und Rissen frei sind, und die es ermöglicht, Filmüberzüge mit
vernünftiger Dicke herzustellen.
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Ein Gegenstand der Erfindung ist daher (A) ein Verfahren zur
Herstellung eines festen pharmazeutischen Präparats, bei dem ein fester
Kern mit einem Filmüberzug beschichtet wird, das die folgenden Stufen
umfaßt:
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1a: Vermischen oder Granulieren von feinzerteilten Teilchen eines
membranbildenden amorphen oder im wesentlichen amorphen Polymeren mit
einem Weichmacher, der das Polymere auflöst;
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2a. Umschließen des festen Kerns mit dem Polymergemisch;
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3a. Erhitzen des Polymer-umschlossenen Materials auf eine Temperatur,
bei der das amorphe oder im wesentlichen amorphe Polymere einen
kontinuierlichen Film bildet.
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Dieses Verfahren ist dazu geeignet, Tabletten für die
unmittelbare, verzögerte oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs
herzustellen. Die Dicke des Films wird wie erforderlich variiert. Für die
unmittelbare Freisetzung (d.h. innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung) des
Arzneimittels aus der Tablette beträgt die Dicke des Filmüberzugs im
allgemeinen 1 mm oder weniger, zum Beispiel 0,5 bis 1 mm. Für eine verzögerte
Freisetzung (d.h. eine Freisetzung 30 Minuten oder später nach der
Verabreichung) beträgt die Überzugsdicke im allgemeinen mehr als 1 mm, zum
Beispiels 1,1 bis 5 mm.
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Bei der Anwendung auf die Herstellung von
Arzneimittelabgabesystemen mit kontrollierter Freisetzung ist das Verfahren (A) besonders gut
geeignet, um Systeme sowohl vom Osmose- als auch Reservoir-Diffusions-Typ
sowie auch darmlöslich beschichtete pharmazeutische Präparate
herzustellen.
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Die Einbohrung von Öffnungen in osmotische Systeme wird
herkömmlicherweise als gesonderte, auf das Beschichten folgende Stufe
durchgeführt, wobei Laserbündel oder mechanische Hochgeschwindigkeitsbohrer
verwendet werden. Die Verwendung von mechanischen Bohrern ist für die
großtechnische Herstellung nicht geeignet. Löcher, die unter Verwendung von
Laserbündeln gebildet worden sind, sind nicht immer gleichförmig und
zentriert. Abgesehen davon, daß das Laserbohren extrem teuer ist, kann die
Laser-Bohreinrichtung versagen, was zu Tabletten ohne Bohrungen führt.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können osmotische oder
Diffusionskerne gleichförmig filmbeschichtet werden, und gleichzeitig mit
dem Beschichtungsverfahren können Öffnungen in dem Überzug hergestellt
werden, ohne daß eine teuere Bohreinrichtung verwendet wird.
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Somit kann ein bevorzugtes Verfahren (A) dazu verwendet werden,
um osmotische oder Diffusionskerne mit semipermeablen oder mikroporösen
Membranen zu beschichten, wobei der Polymerüberzug gegebenenfalls an ein
oder mehreren Punkten perforiert wird.
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Naturgemäß ist, wenn ein Kern mit einer semipermeablen Membran
umschlossen wird, das Perforieren des Überzugs des Polymergemisches
obligatorisch, während im Falle, daß der Kern mit einer mikroporösen Membran
umschlossen ist, das Perforieren des Überzugs des Polymergemisches
fakultativ ist.
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Der hierein verwendete Begriff "Diffusionskern" betrifft einen
nichtosmotisch aktiven Kern, der ein wasserlösliches Arzneimittel oder ein
wasserunlösliches Arzneimittel zusammen mit einem geeigneten
Solubilisierungsmittel und gegebenenfalls in Kombination mit herkömmlichen
pharmazeutischen Exzipientien, die ihrerseits vorzugsweise wasserlöslich sind,
enthält.
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Der hierin verwendete Begriff "osmotischer Kern" betrifft einen
osmotisch aktiven Kern, der ein osmotisch aktives Arzneimittel oder ein
osmotisch inaktives Arzneimittel in Kombination mit einem osmotisch
aktiven Salz (zum Beispiel Natriumchlorid), gegebenenfalls in Kombination mit
herkömmlichen pharmazeutischen Exzipientien, enthält.
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Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die
Erfindung ein Verfahren (B) zur Herstellung eines festen pharmazeutischen
Präparats bereit, das die folgenden Stufen umfaßt:
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1b. Vermischen von feinzerteilten Teilchen oder Körnern eines
Arzneimittels oder Körnern, die ein Arzneimittel und Exzipientien
enthalten, und von geeigneten Mengen eines feinverteilten amorphen oder
im wesentlichen amorphen Beschichtungspolymeren und eines
Weichmachers, der das Polymere auflöst, miteinander;
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2b. Komprimieren des Gemisches zu Tabletten;
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3b. Erhitzen der Tabletten auf eine Temperatur, bei der eine Fusion der
Polymerteilchen stattfindet.
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Gegebenenfalls können die Tabletten vor oder nach dem Erhitzen
nach dem oben beschriebenen Verfahren (A) zum Beschichten von festen
pharmazeutischen Präparaten filmbeschichtet werden. Wenn auf diese Weise ein
Außenüberzug aufgebracht wird, dann kann die Stufe 3b. gegebenenfalls
weggelassen werden.
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Dieses Verfahren gestattet es, Teilchen oder Körner des
Wirkstoffs innerhalb des Kerns der Tablette filmzubeschichten, wodurch eine
kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffkomponente gestattet wird. Das
Einsetzen der kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs kann verzögert
werden, indem man die Tablette einer weiteren Beschichtungsstufe unterwirft.
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Das Verfahren (B) ist besonders gut dazu geeignet, um
diffusionskontrollierte Arzneimittelabgabesysteme vom Matrix-Typ (in welchem
Falle das Arzneimittel vorzugsweise wasserlöslich ist) und darmlösliche
Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung herzustellen.
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Geeignete amorphe oder im wesentlichen amorphe Polymere zur
Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren sind solche, die in
pulverförmiger Form zugeführt werden können und die dazu imstande sind, Filme zu
bilden. Die Natur des verwendeten Polymeren hängt von der Natur des
erforderlichen Überzugs ab. So kann es zum Beispiel zweckmäßig sein, einen
darmlöslichen, einen semipermeablen, mikroporösen oder makroporösen
Überzug
vorzusehen. Für bestimmte Anwendungszwecke kann es zweckmäßig sein,
ein Polymeres, das sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln
löslich ist, oder ein Polymeres, das in einem organischen Lösungsmittel,
aber nicht in Wasser, löslich ist, zu verwenden.
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Polymere, die zufriedenstellende darmlösliche Filme erzeugen
können, sind zum Beispiel Celluloseacetatphthalat, Aquateric R (eine
wasserdispergierbare Zubereitung von Celluloseacetatphthalat),
Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 (Typ NF),
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55 (Typ NF) und Copolymere von Methacrylsäure
und Methacrylsäuremethylester.
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Beispiele für Polymere, die sowohl in Wasser als auch in
organischen Lösungsmitteln löslich sind, sind Pyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere,
Polyethylenglykol, Hydroxypropylcellulose und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-
Copolymere.
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Beispiele für Polymere, die in organischen Lösungsmitteln, aber
nicht in Wasser löslich sind, sind
Methylvinylpyridin/Methylacrylatmethacrylat-Copolymere, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat,
Celluloseacetatbutyrat, Acetylcellulose, Nitrocellulose, Polyvinylacetat und Schellack.
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Beispiele für Polymere, die semipermeable, mikroporöse oder
makroporöse Filme ergeben können, sind Celluloseacetat, Cellulosediacetat,
Cellulosetriacetat und Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose,
Ethylcelluloseacetat, Polyethylenglykol, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Poly(DL-lactid-co-glykolid), Poly(DL-
lactid), Celluloseacetatphthalat und Polyvinylpyrrolidon.
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Gemäß einem bevorzugten Aspekt ist das amorphe oder im
wesentlichen amorphe Polymere bioabbaubar. Geeignete bioabbaubare Polymere sind
zum Beispiel Polyglykolid, Poly(DL-lactid-co-glykolid), Poly(L-lactid),
Poly(DL-lactid), Caprolacton, Poly(anhydride), Poly(orthoester) und
Poly(aminosäuren).
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Es kann ein einziges dieser Polymeren oder ein Gemisch aus zwei
oder mehreren verwendet werden.
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Eine Gruppe von besonders bevorzugten Polymeren zur Verwendung
bei den erfindungsgemäßen Verfahren schließt Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55, Polyvinylacetatphthalat,
Aquateric, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 50 und Copolymere von
Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester ein.
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Bevorzugte Polymere für die Herstellung von semipermeablen,
mikroporösen oder makroporösen Überzügen zur Verwendung bei den
erfindungsgemäßen Verfahren sind Celluloseacetat (zum Beispiel solche, die 32,0%
oder 39,8% Acetylgruppen enthalten), Hydroxypropylcellulose und
Polyethylenglykol (400 oder 4000).
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Bevorzugte Kombinationen der genannten Polymere sind
Celluloseacetat (39,8%)/Hydroxypropylcellulose/Polyethylenglykol 400;
Celluloseacetat (39,8%)/Celluloseacetat (32,0%)/Polyethylenglykol 4000; und
Celluloseacetat/Polyethylenglykol 4000.
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Ein besonders bevorzugtes Polymeres für die Herstellung von
semipermeablen, mikroporösen oder makroporösen Überzügen ist
Celluloseacetat, zum Beispiel Celluloseacetat, das 39,8% Acetylgruppen enthält.
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Beispiele für Weichmacher, die bei den erfindungsgemäßen
Verfahren einsetzbar sind, sind Wasser, Diacetin (Glyceryldiacetat), Triacetin
(Glyceryltriacetat), Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Glycerintributyrat,
Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Ethyllactat, Polyethylenglykole,
Propylenglykol, Propylencarbonat, Diethyltartrat, Ethylenglykolmonoacetat
und Dibutylsebacat.
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Es kann ein einziger Weichmacher oder ein Gemisch von zwei oder
mehreren verwendet werden.
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Bei Verwendung einer Kombination von Wasser und einem mit Wasser
nicht mischbaren Weichmacher wird ihre Emulsion unter Zuhilfenahme eines
oberflächenaktiven Mittels gebildet, bevor die Vermischung mit dem
Polymeren bzw. den Polymeren erfolgt. Das ganze Wasser, kein Wasser oder ein
Teil des Wasser wird aus dem Polymergemisch vor dem Umschließen der Kerne
abgedampft.
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Für die erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Weichmacher können
Feststoffe oder Flüssigkeiten sein, wobei aber einzelne Weichmacher oder
Kombinationen von Weichmachern, die kaum löslich sind und bei
Umgebungsbedingungen fest sind, bevorzugt werden.
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Bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Weichmacher
müssen dazu imstande sein, das ausgewählte Polymere aufzulösen. Für den
Fachmann bestehen keinerlei Schwierigkeiten in der Auswahl von geeigneten
Kombinationen von Polymeren und Weichmachern zur erfindungsgemäßen
Verwendung. Zweckmäßig wird die Kombination von Polymerem und Weichmacher so
ausgewählt, daß bei einer Temperatur unterhalb 100ºC eine Solubilisierung
erfolgt.
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Eine Gruppe von bevorzugten Polymer/Weichmacher-Kombinationen
zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren schließt folgendes ein:
Celluloseacetatphthalat/Glyceryltriacetat;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Diethylphthalat; Copolymere von Methacrylsäure und
Methacrylsäuremethylester/Propylenglykol;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Glyceryltriacetat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Ethyllactat;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Triethylcitrat;
Celluloseacetatphthalat/Diethylphthalat, Aquateric/Diethylphthalat,
Aquateric/Glyceryltriacetat; Polyvinylacetatphthalat/Diethylphthalat und
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Dibutylsebacat.
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Bevorzugte Polymer/Weichmacher-Kombinationen für die Herstellung
von semipermeablen, mikroporösen oder makroporösen Überzügen schließen
Celluloseacetat/Glyceryltriacetat ein.
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Besonders bevorzugte Kombinationen von Polymeren und
Weichmachern für die Bildung von darmlöslichen Überzügen gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren schließen folgendes ein:
Celluloseacetatphthalat/Glyceryltriacetat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Diethylphthalat;
Copolymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester/Propylenglykol;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Glyceryltriacetat;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Ethyllactat;
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Triethylcitrat; Celluloseacetatphthalat/Diethylphthalat;
Aquateric/Diethylphthalat; Aquateric/Glyceryltriacetat;
Polyvinylacetatphthalat/Diethylphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat/Dibutylsebacat.
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Die wasserunlöslichen Polymere können mit dem darmlöslichen
Polymeren vermischt werden, wenn eine relativ lange Verzögerung der
Arzneimittelfreisetzung erforderlich ist. Wasserunlösliche Polymere, die mit den
darmlöslichen Polymeren vermischt werden können, sind zum Beispiel
Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatbutyrat,
Polyethylen und Polypropylen.
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Vorzugsweise ist der Weichmacher so beschaffen, daß die
Glasübergangstemperatur und Schmelztemperatur des ausgewählten Polymeren
erniedrigt wird.
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Die verwendete Menge des Weichmachers variiert je nach dem
ausgewählten Polymeren oder den ausgewählten Polymeren.
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Zweckmäßig ist die verwendete Gewichtsmenge des Weichmachers
weniger als die Hälfte der Gewichtsmenge des Polymeren (zum Beispiel ein
Drittel).
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Gegebenenfalls können ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel
zusammen mit dem Polymeren und dem Weichmacher vermischt oder granuliert
werden. Alle beliebigen anionischen, kationischen oder nichtionischen
oberflächenaktiven Mittel, die herkömmlicherweise in der Pharmazie
verwendet werden, können eingesetzt werden. Beispiele für solche
oberflächenaktiven Mittel sind sulfatiertes Monoglycerid, Benzalkoniumchlorid und
Polyoxyethylen-sorbitsäureester (zum Beispiel
Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat).
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Ein besonders bevorzugtes oberflächenaktives Mittel zur
Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist
Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat.
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Gleitmittel können dazu verwendet werden, uni die
Fließeigenschaften der granulierten Polymere zu verbessern. Geeignete Gleitmittel
zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren sind Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Sterotex, Carbowachs 6000, Polyethylenglykol 4000,
Natriumlaurylsulfat und Myvatex TL.
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Färbemittel, Duftstoffe, Pigmente, Wachse und andere
herkömmliche Additive können in den Überzug oder in irgendeinen Bestandteil des
Überzugs eingearbeitet werden, wenn dies gewünscht wird.
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Wenn Porenbildner erforderlich sind, was beispielsweise bei der
Herstellung von makroporösen Polymerüberzügen der Fall ist, dann können
diese in das Polymergemisch in jeder beliebigen geeigneten Stufe vor der
Umschließungsstufe eingearbeitet werden. Beispiele für geeignete
Porenbildner sind Natriumchlorid, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykole mit
niedrigem und hohem Molekulargewicht.
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Wenn einmal alle gewünschten Bestandteile des Polymergemisches
(zum Beispiel das Polymere und der Weichmacher) kombiniert worden sind und
wenn das Gemisch "naß" und nicht fließfähig ist, dann kann es bei
Raumtemperatur stehengelassen werden, um die Fließfähigkeit des Systems zu
erhöhen, bevor es dazu verwendet wird, das feste pharmazeutische Präparat
einzuschließen. Die notwendige "Steh"-Zeit hängt von der jeweiligen
Zusammensetzung des Polymergemisches ab, beträgt aber im allgemeinen mindestens 24
Stunden.
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Die Temperatur, auf die das von dem Polymeren eingeschlossene
feste pharmazeutische Präparat erhitzt werden muß, um einen
kontinuierlichen Film zu erhalten, variiert entsprechend dem ausgewählten Polymeren
oder den Polymeren, dem Porenbildner oder den Porenbildnern und dem
Weichmacher
oder den Weichmachern. Geeignete Temperaturen liegen für den
Fachmann auf der Hand. Vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von 60 bis
200ºC, am meisten bevorzugt von etwa 80 bis 140ºC, beispielsweise 100 bis
120ºC.
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Typischerweise ist eine Erhitzungszeit von etwa 1 bis etwa 30
(wie 5 bis 20, beispielsweise 10) Minuten ausreichend, um die Fusion der
Polymerteilchen zu bewirken.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten osmotischen
und Diffusionskerne können nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt
werden.
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Arzneimittel, die erfindungsgemäß in geeigneter Weise
beschichtet werden können, um Präparate mit kontrollierter Freisetzung zu ergeben,
schließen diejenigen Arzneimittelklassen ein, die herkömmlicherweise in
einer Form für kontrollierte Freisetzung vorliegen, und diejenigen
Arzneimittelklassen, für die eine kontrollierte Freisetzung von Vorteil sein
würde, ein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Mittel gegen Geschwüre,
Antiasthmamittel (beispielsweise Salbutamol), entzündungshemmende Mittel,
Mittel gegen die Parkinson-Krankheit, Analgetika, Diuretika, Antiemetika
und Antipsychotika.
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Arzneimittel, die mit Vorteil erfindungsgemäß darmlöslich
beschichtet werden können, schließen Verbindungen, die magenreizend sind
(zum Beispiel Aspirin, Bisacodyl), und säurelabile Verbindungen (zum
Beispiel Erythromycin, p-Aminosalicylsäure) ein.
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Die Umschließung des festen pharmazeutischen Präparats mit dem
granulierten Polymergemisch kann mit herkömmlichen Maßnahmen, vorzugsweise
unter Verwendung einer Kompressions-Beschichtungsmaschine, erzielt werden.
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Entweder während oder nach der Umschließung der osmotischen oder
Diffusionskerne mit dem Polymergemisch werden gegebenenfalls ein oder
mehrere Öffnungen in der amorphen oder im wesentlichen amorphen Polymerhülle
durch Perforieren gemacht, wozu zum Beispiel eine Nadel oder Nadeln mit
geeignetem Durchmesser verwendet wird bzw. werden.
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Vorzugsweise erfolgt das Umschließen der osmotischen oder
Diffusionskerne und das Perforieren der Öffnungen in der Hülle in einem
einzigen Vorgang. Dies kann beispielsweise durch Verwendung einer Kompressions-
Beschichtungsmaschine mit speziell ausgestaltetem Werkzeug geschehen.
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Am meisten bevorzugt erfolgen die Vorgänge der Umschließung und
der Herstellung der Öffnungen gemäß der Erfindung gleichzeitig unter
Verwendung
einer Kompressions-Beschichtungsmaschine, bei der entweder der
obere oder der untere Stempel mit einer Nadel oder mit Nadeln geeigneter
Länge und geeignetem Durchmesser versehen ist, um ein Loch oder Löcher mit
gewünschten Dimensionen in dem amorphen oder im wesentlichen amorphen
Polymerüberzug herzustellen.
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Die Nadel oder die Nadeln können maschinell in der Spitzenseite
des Stempels hergestellt sein, in welchem Falle sie eine vorbestimmte
Länge haben.
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Alternativ können eine Bohrung oder Bohrungen durch den Stempel
gebohrt werden, der an eine Welle oder an Wellen, die an einem Ende eine
Nadel haben, angepaßt ist. In diesem Falle springen die Nadel bzw. die
Nadeln über die Spitzenseite um ein Ausmaß hinaus, das durch Bewegung der
Welle bzw. der Wellen innerhalb der Bohrung bzw. der Bohrungen variiert
werden kann. Es sind Mittel vorgesehen, um die Welle bzw. die Wellen in
gewünschter Stellung innerhalb der Bohrung bzw. den Bohrungen zu
befestigen.
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In jedem Fall liegt die Länge der Nadel bzw. der Nadeln, die
über die Spitzenoberfläche des Stempels vorspringt bzw. vorspringen,
vorzugsweise im Bereich von 0,1 mm bis 2,0 mm (beispielsweise 0,1 mm bis
1,0 mm).
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Zweckmäßig sind die Nadel bzw. die Nadeln zylindrisch.
Vorzugsweise sind die Nadel bzw. die Nadeln in Richtung auf das freie Ende
verjüngt.
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Vorzugsweise wird der Überzug des Polymergemisches nur an einem
Punkt perforiert, was zum Beispiel durch Verwendung einer einzigen Nadel
geschehen kann.
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Die Stempelflächen können von jeder beliebigen geeigneten
Gestalt sein, und sie können eine flache oder abgeschrägte Kante haben.
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Nachstehend werden unter Bezugnahme auf die Zeichnung die
Stempel genauer beschrieben. In der Zeichnung ist:
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Fig. 1 eine Querschnittsansicht eines oberen Stempels für eine
Eintaktmaschine mit fixierter Nadel;
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Fig. 2 eine Querschnittsansicht eines oberen Stempels für eine
Eintaktmaschine mit einstellbarer Nadel;
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Fig. 3 ein Frontaufriß eines oberen Stempels für eine
Rotationsmaschine mit fixierter Nadel.
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Wie in Fig. 1 beschrieben, ist eine Nadel (1) zentral von der
Spitzenfläche (2) angeordnet. Die Spitzenfläche (2) hat einen
abgeschrägten Rand (3).
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Wie in Fig. 2 gezeigt, ist eine Nadel (4) am Ende einer Welle
(5) angeordnet. Die Welle (5) ist in eine Bohrung eingepaßt, die durch den
Körper des Stempels (6) hindurchgeht. Eine Einstellschraube (7) ist am
Ende der Welle (5) im Abstand von der Nadel (4) vorgesehen. Eine
Halteschraube (8) ist in der zweiten Bohrung, die zu der Welle (5) senkrecht
ist, angeordnet.
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Wie in Fig. 3 gezeigt, ist eine Nadel (9) in der Mitte der
Spitzenseite (10) angeordnet.
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Somit wird als weiterer oder alternativer Aspekt der
vorliegenden Erfindung ein Stempel für eine Kompressions-Beschichtungsmaschine
bereitgestellt, der dadurch gekennzeichnet ist, daß die Spitzenoberfläche
mit einer Nadel versehen ist.
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Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß verläßlich
und mit reproduzierbaren Dimensionen Öffnungen im Membranüberzug von
osmotisch kontrollierten Arzneimittelabgabesystemen gebildet werden können.
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Somit stellt gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt die
Erfindung eine Mehrzahl von osmotisch kontrollierten
Arzneimittelabgabesystemen bereit, bei denen jedes osmotisch kontrollierte
Arzneimittelabgabesystem eine Öffnung oder Öffnungen mit im wesentlichen identischen
Abmessungen enthält.
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Die vorliegende Erfindung ist naturgemäß dazu geeignet, um
Arzneimittelabgabesysteme herzustellen, die einen osmotischen Kern umfassen,
der mit einer mikroporösen Polymermembran umschlossen ist, wobei die
Membran gegebenenfalls eine Öffnung oder Öffnungen enthält.
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In einem solchen Arzneimittelabgabesystem wird die
Arzneimittelabgabe durch eine Kombination von Diffusion und Osmose kontrolliert.
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Es wird häufig gewünscht, daß feste pharmazeutische Präparate
eine exakte Überzugsdicke haben sollten. So kann es zum Beispiel
erforderlich sein, die Zeit der Arzneimittelfreisetzung zu kontrollieren. Damit
die Zeit der Arzneimittelfreisetzung von einem beschichteten festen
pharmazeutischen Präparate kontrolliert werden kann, ist es erforderlich, daß
jedes Präparat genau zu einer vorbestimmten Dicke beschichtet worden ist,
d.h., daß:
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(i) die Beschichtungsdicke jedes einzelnen Präparats gleichförmig
sein sollte und
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(ii) die Gewichtsmenge des Polymerüberzugs auf jedem Präparat zwischen
einzelnen Präparaten wirksam konstant sein sollte.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, feste
pharmazeutische Präparate mit einer genau bekannten Gewichtsmenge des Polymeren
filmzubeschichten.
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Somit stellt gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt die
Erfindung eine Mehrzahl von filmbeschichteten festen pharmazeutischen
Präparaten bereit, bei denen die maximale Schwankung des Gewichts des
Polymerüberzugs nicht über 5% des durchschnittlichen Gewichts des
Polymerüberzugs hinausgeht.
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Eine Mehrzahl von filmbschichteten festen pharmazeutischen
Präparaten bedeutet einen Produktionslauf von solchen Präparaten oder eine
vom Arzt vorgeschriebene Abfolge oder eine Flasche, einen Behälter, ein
Paket oder einen Ansatz von solchen Präparaten.
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Die erfindungsgemäßen Verfahren gestatten es weiterhin, daß der
Polymerüberzug jedes einzelnen festen pharmazeutischen Präparats
gleichförmig auf der Oberfläche dieses Präparats verteilt ist.
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Somit stellt die Erfindung weiterhin ein filmbeschichtetes
festes pharmazeutisches Präparat bereit, bei dem die Dickedifferenz
zwischen dem dünnsten Teil des Überzugs und dem dicksten Teil des Überzugs
nicht mehr als 5% der durchschnittlichen Überzugsdicke beträgt.
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Es ist ein Vorteil der Erfindung, daß feste pharmazeutische
Präparate zu einer Dicke von etwa 0,1 mm (beispielsweise 0,5 mm) bis etwa
5 mm oder mehr ohne irgendeine Erhöhung der Verarbeitungszeit
filmbeschichtet werden können. Dies steht im Gegensatz zu herkömmlichen
Beschichtungsverfahren, wo nicht nur eine Erhöhung der Verarbeitungszeit bei
steigenden Filmdicken auftritt, sondern auch die Risiken des Einfangens
von Lösungsmittel, des Filmrisses und des Abblätterns zunehmen.
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Es ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, daß feste
pharmazeutische Präparate mit semipermeablen und makroporösen Membranen zu einer
Dicke von etwa 0,5 mm bis etwa 1 mm, während die Funktionalität der
Uberzüge beibehalten wird, filmbeschichtet werden können.
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Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß
darmlöslich filmbeschichtete feste pharmazeutische Präparate bereitgestellt
werden, bei denen der Filmüberzug eine derartige Dicke (zum Beispiel 1 bis
2 mm) hat, daß eine erhöhte Beständigkeit gegenüber Darmflüssigkeit (zum
Beispiel 15 Minuten bis 7 Stunden) erhalten wird.
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Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung
ein darmlöslich filmbeschichtetes festes Präparat bereit, das ein
säurelabiles Arzneimittel enthält, wobei die Maximaldifferenz zwischen dem
dünnsten Teil des Überzugs und dem dicksten Teil des Überzugs nicht mehr
als 5% der durchschnittlichen Überzugsdicke beträgt.
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Gemäß einem weiteren besonders bevorzugten Aspekt stellt die
Erfindung eine Mehrzahl von darmlöslich beschichteten festen
pharmazeutischen Präparaten bereit, die ein säurelabiles Arzneimittel enthalten,
wobei die maximale Schwankung des Gewichts des Polymerüberzugs 5% des
durchschnittlichen Gewichts des Polymerüberzugs nicht überschreitet.
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Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden
nichteinschränkenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
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Eine wasserdispergierbare Zubereitung von
Celluloseacetatphthalat (Aquateric) (85 g) und Glyceryltriacetat (15 g) wurde in einer
Edelstahlkugel gründlich gemischt. Magnesiumstearat (0,1 g) wurde als
Gleitmittel zugesetzt.
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Das vermischte Polymere wurde dazu verwendet, um
Aspirintabletten, jeweils mit einem Gewicht von 350 mg, einem Durchmesser von 10 mm und
einem Aspiringehalt von 325 mg, unter Verwendung einer
Kompressions-Beschichtungsmaschine einzuschließen. Der Durchmesser jeder kompakt
beschichteten Tablette betrug 12 mm. Das Gewicht betrug ungefähr 600 mg. Die
kompakt beschichteten Tabletten wurden 15 bis 20 Minuten lang auf 80 bis
90ºC erhitzt, um zu gestatten, daß die Polymerteilchen unter Bildung eines
kontinuierlichen Films zusammenschmelzen.
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Die filmbeschichteten Tabletten wurden nach der
USP-Verfahrensweise auf die enterische Integrität getestet. Die Tabletten blieben in
simulierter Magenflüssigkeit (SGF) mehr als 2 Stunden lang intakt, und sie
lösten sich innerhalb 30 Minuten im Darmmedium auf. Beim SGF wurde kein
Aussickern des Aspirins festgestellt.
Beispiel 2
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Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei
Celluloseacetatphthalat (85 g) als Polymeres, Glyceryltriacetat (15 g) als
Weichmacher und Carbowachs 6000 (0,1 g) als Gleitmittel verwendet wurden.
Die Ergebnisse des enterischen Integritätstests waren ähnlich wie in
Beispiel 1.
Beispiel 3
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Die Verfahrensweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (85 g) als Polymeres und
Diethylphthalat (15 g) als Weichmacher verwendet wurden. Die Ergebnisse des Tests
auf enterische Integrität waren annehmbar.
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Auch Hydroxypropylmethylcellulosephthalat lieferte gute
Ergebnisse mit Triacetin, Ethyllactat, Triethylcitrat und Dibutylsebacat.
Beispiel 4
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Die Auflösungszeit in dem Darmmedium nahm bei gesteigerter Dicke
des Aquateric-Polymerüberzugs zu. Als Aspirintabletten, jeweils mit einem
Gewicht von 100 mg und einem Durchmesser von 6,4 mm, mit 200 mg des
Polymergemisches des Beispiels 1 beschichtet wurden, um einen Überzug mit
einer Dicke von ungefähr 1 mm zu ergeben, lösten sich die Tabletten in dem
Darmmedium innerhalb von 40 Minuten auf. Identische Tabletten wurden mit
400 mg des Polymergemisches beschichtet, wodurch eine Überzugsdicke von
ungefähr 2 mm erhalten wurde. Die Auflösungszeit wurde von 40 Minuten auf
90 Minuten erhöht.
Beispiel 5
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Eudragit L100* (70 g) oder Eudragit S100** (70 g) wurde mit
Propylenglykol (30 g) gemischt. Dieses Gemisch wurde zur Umschließung von
Glucosetabletten, jeweils mit einem Durchmesser von 6,4 mm, die Glucose
(100 mg), Amaranth-Farbstoff (0,1 mg) und Magnesiumstearat (1 mg)
enthielten, verwendet. Die Tabletten wurden 5 Minuten lang auf 100ºC erhitzt,
um die Fusion der Polymerteilchen zu bewirken. Das Gewicht des
Filmüberzugs war 120 mg, und die Dicke betrug ungefähr 2 mm. Die beschichteten
Tabletten blieben in SGF über mehr als 1 Stunde intakt, und sie lösten
sich innerhalb von 2½ Stunden in simulierter Darmflüssigkeit auf.
* Eudragit L100 ist ein 1:1-Copolymeres aus Methacrylsäure und
Methylmethacrylat.** Eudragit S100
ist ein 1:2 Copolymeres aus Methacrylsäure und
Methylmethacrylat.
Beispiel 6
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Die Zugabe eines wasserunlöslichen Polymeren, Celluloseacetat
398-10, zu dem darmlöslichen Polymeren, Celluloseacetatphthalat und einem
Weichmacher, Triacetin, verlängerte die Auflösungszeit des darmlöslichen
Überzugsfilms und verzögerte daher das Aussetzen der Kerne an die
Darmflüssigkeit. Die Erhöhung des Anteils des Celluloseacetats 398-10 in dem
Gemisch erhöhte die Auflösungs- oder Erosionszeit in der simulierten
Darmflüssigkeit des darmlöslichen Überzugs auf Glucosekernen mit einem
Durchmesser von 6,4 mm, die 100 mg Glucose, 0,1 mg Amaranth-Farbstoff und 1 mg
Magnesiumstearat enthielten (Tabelle 1).
Tabelle 1
Celluloseacetatphthalat (g)
Celluloseacetat 398-10 (g)
Triacetin (g)
Auflösungszeit des Filmüberzugs in simulierter Darmflüssigkeit (min)
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In jedem Fall betrug das Gewicht des Filmüberzugs 250 mg, und
seine Dicke betrug ungefähr 2 mm. Nach dem Einschließen der Kerne mit dem
Polymergemisch auf einer Kompressionsmaschine wurden die beschichteten
Tabletten 15 Minuten lang auf 90ºC erhitzt, um eine Fusion der
Polymerteilchen zu bewirken.
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Alle beschichteten Tabletten genügten dem Widerstandstest in
simulierter Magenflüssigkeit über mehr als 1 Stunde.
Beispiel 7
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Es wurde ein Gemisch aus Salbutamolsulfat (3,2 g), Calciumsulfat
(16,66 g) und Amaranth (0,033 g) hergestellt und mit einem gründlich
vermischten Gemenge aus Celluloseacetatphthalat (64 g) und Triacetin (16 g)
kombiniert. Das Gemisch wurde dazu verwendet, um Tabletten mit einem
Durchmesser von 8 mm, jeweils mit einem Gewicht von 300 mg und einer Dicke
von 4,5 mm, zu pressen. Die Tabletten wurden sodann, wie in Beispiel 2
beschrieben, beschichtet, wodurch ihr Gewicht auf 420 mg und ihre
Gesamtdicke um 1 mm zunahm. Die beschichteten Tabletten wurden 10 Minuten lang
auf 100ºC erhitzt. Die Härte der Tabletten erhöhte sich auf 33 Kp von 9 Kp
vor dem Erhitzen.
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Die Tabletten blieben über mehr als 2 Stunden gegenüber der
simulierten Magenflüssigkeit beständig, lösten sich aber langsam (4 Stunden)
in simulierter Darmflüssigkeit auf.
Beispiel 8
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Aspirin (2 g) wurde mit einem gründlich vermischten Gemenge aus
Aquateric (2 g) und Triacetin (0,5 g) vermischt. Das Gemisch wurde dazu
verwendet, um Tabletten mit einem Durchmesser von 8,5 mm und einem Gewicht
von 500 mg sowie einer Dicke von 7,5 mm zu pressen. Die Tabletten wurden,
wie in Beispiel 1 beschrieben, beschichtet, wodurch ihr Gewicht auf
ungefähr 700 mg und ihre Gesamtdicke um ungefähr 1 mm zunahm. Die Tabletten
wurden 10 Minuten lang auf 100ºC erhitzt. Die Härte der Tabletten erhöhte
sich auf 33 Kp von 11 Kp vor dem Erhitzen.
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Die Tabletten blieben über mehr als 2 Stunden gegenüber
simulierter Magenflüssigkeit beständig, lösten sich jedoch langsam (5 Stunden)
in simulierter Darmflüssigkeit auf.
Beispiel 9
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Tablettenkerne, die Salbutamol (4 mg) als Salbutamolsulfat
enthielten, wurden hergestellt, indem das Arzneimittel mit Natriumchlorid
(75 mg), Ac-di-sol* (1,8 mg) und Polyvinylpyrrolidon (1,8 mg) vermischt
wurde und mit einer Lösung granuliert wurde, die Ethanol und Wasser
enthielt. Die Körner wurden getrocknet, zu 20 mesh klassiert und hierauf mit
Magnesiumstearat (0,85 mg) vermischt. Das Gemisch wurde auf einer Maschine
mit einem Stempel verpreßt. Die hergestellten Kerne mit einem Durchmesser
von 6,4 mm hatten eine Dicke von 1,5 mm und ein Gewicht von 85 mg.
Celluloseacetat (70 g) mit 39,8% Acetylgruppen, Triacetin (30 g) und
Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat (3 g) wurden in einer Edelstahlkugel gründlich
gemischt. Das Gemisch wurde mindestens 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
stehengelassen, bevor es zur Umhüllung der Kerne, wie oben beschrieben,
auf einer Kompressionsmaschine verwendet wurde. Die Kompressionsmaschine
hatte einen Stempel mit einem Durchmesser von 8 mm, wie in Fig. 2
beschrieben. Die Polymer-beschichteten Tabletten wurden 10 Minuten lang auf
100ºC erhitzt. Die beschichteten Tabletten hatten eine Dicke von 2,26 mm
und ein Gewicht von 165 mg. Das Auflösungs-Freisetzungsprofil dieser
Tabletten wurde in der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Das Diagramm gemäß Fig. 4
zeigt ein Profil des Arzneimittels mit konstanter Freisetzung über einen
Zeitraum von 12 Stunden. Danach beginnt die Freisetzungsgeschwindigkeit zu
fallen. Mehr als 80% des Gesamt-Arzneimittels wurden innerhalb von 12
Stunden mit einer Geschwindigkeit von 0,28 mg/h freigesetzt. Das restliche
Arzneimittel wird mit verminderter Geschwindigkeit innerhalb der nächsten
3 Stunden freigesetzt. Der Korrelationskoeffizient der Geraden-Beziehung
für die ersten 12 Stunden war 0,9988. Die gebildete Membran hatte eine
poröse Natur, was durch die Freisetzung des Arzneimittels in Abwesenheit
einer Zuführungsöffnung bestätigt wurde. Weitere Bestätigung wurde durch
Untersuchung der Membran in einer Diffusionszelle erhalten.
* Ac-di-sol ist eine Form einer vernetzten Carboxymethylcellulose.