JPH06504276A - 固形製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 固形製剤の製造法 本発明は、膜被覆した固形製剤、例えばコーティングの工程て水または有機溶媒 を用いる必要のない火剤または錠剤の製造法、および前記の方法で調製した製剤 に関する。更に詳細には、本発明は腸溶性、マクロ細孔性、微孔性コーティング を有する、または半透膜をコーティングした製剤を製造する方法に関する。

多くの工業的なコーティング法には、有機溶媒の使用を伴う。アセトン、メタノ ール、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのようなこれらの溶媒は比較的高価であ り、危険な場合があり、安全廃棄上の問題を引き起こす。これらの溶剤のいくつ かは、可燃性が非常に高いため、防爆室内で注意深く扱わねばならない。他のも のは毒性があると考えられるため、作業者がこれらの溶媒に曝されることや、そ れらの環境への放出は制限されなければならない。製剤の場合は、コーティング 中に残留する痕跡量の６機溶媒による毒性も懸念される。

水性基剤のコーティング分散液によれば、有機溶媒を括剤とするコーティングに 伴う欠点の多くは除かれる。

しかしなから、水が含まれると、水分に敏感な化合物では安′七性の問題か起き る。水溶性が非常に高い化合物を含有する製剤のもう一つの欠点は、コーティン グ分散液の適用速度を遅くし、水の蒸発速度を高くしなければならず、乾燥温度 を相対的に高くしてコーティング工程をゆっくり行う必要があるということであ る。

従来のコーティング法のもう一つの欠点は、均一な被膜を一貫して得るのが困難 なことである。

従来のコーティング技術を用いると、使用される溶媒の蒸発速度が生成する被膜 の多孔度にかなり影響される。

コーティングを細孔や亀裂なく調製しようとするときには、この蒸発速度を厳密 に制御しなければならない。これは、腸溶性コーティングとする場合には特に重 要であり、細孔や亀裂があると胃液が浸透する可能性があり、薬剤が早期に放出 されることになる。

通常は従来技術、例えば噴霧コーティング、によって得られる膜被覆の厚みは限 定的であり、その結果放出様式の制御が制限されるが、膜被覆により腸溶性コー ティング製剤などの制御放出製剤が得られることがある。

半透膜は、浸透によって制御されるドラックデリバリ−システムに用いられる。

これらは、本質的には活性成分と、必要であれば半透性膜であって薬剤を放出す ることができるような適当な大きさのオリフィスを有しているものに包み込まれ ている一種類以上の浸透性物質とを含む錠剤である。

マクロ細孔性および微孔性の膜は、リザーバーおよびマトリックスという２つの 型の、拡散によって制御されるドラックデリバリ−システムに用いられる。リザ ーバー系はマクロ細孔性または微孔性のポリマー膜に取り囲まれた水溶性の薬剤 コアーから成り、マトリックスシステムにおいて薬剤は不活性なポリマーマトリ ックス中に均一に置かれる。

微孔性膜は薬剤に対して透過性のポリマーにより形成され、マクロ細孔性膜は薬 剤に対して不透過性のポリマーと、水の存在下で膜から溶解しその結果薬剤輸送 が可能なマクロ細孔性細孔または小さいチャンネルを形成する細孔形成剤との組 み合わせから形成されている。

噴霧コーティングのような従来のコーティング技術を用いた場合、コーティング の半透性を保持しまたはマクロ細孔が閉塞しないようにして得られる半透膜およ びマクロ細孔性膜の厚みには限界がある。それ故、そのような半透膜およびマク ロ細孔性膜は必然的に薄く、コーティングの強度には限界があり且つ開裂しやす い投薬形態になり、投与量の無駄か生じる。

圧縮コーティング技術は当該技術分野で知られており、そのような技術により有 機溶媒を用いる危険な面や水性コーティング工程の安定性の問題が解決されるが 、この工程により形成された被膜は脆く、堅くそして極端に多孔性である。膜被 覆した製剤は、今日までのところは圧縮コーティングにより製造されていない。

従って、有機溶媒を用いる危険な面を除去し、水性コーティング工程の安定性の 問題を省き、被膜の不均一性の問題を回避する皮膜コーティング技術がめられて いる。

細孔や割れのない連続的被膜を提供しかつ妥当な厚さの皮膜層の製造することが できる好適な皮膜コーティング技術がめられている。

従って、本発明は、固形ファーが皮膜層でコーティングされた固形製剤の製造法 （Ａ）であって、ｌａ、膜形成性の非晶質のまたは実質的に非晶質のポリマーの 微細に分割された粒子を、このポリマーを溶解する可塑剤とともに混合または造 粒し、 ２ａ、前記固体のコアーをこのポリマー配合物で包み込み、 ３ａ、ポリマーで包んだ材料を、非晶質のまたは実質的に非晶質の前記ポリマー が連続皮膜を形成する温度まで加熱する 工程から成る方法を提供する。

この方法は、活性成分を即時、遅延または制御放出する錠剤の調製に好適である 。皮膜の厚みは必要に応じて変わる。錠剤からの薬剤の即時放出（即ち、投与後 ３０分以内）では、皮膜層の厚みは通常１１以下、例えば屹　５から１１、であ る。遅延放出（即ち投与後３０分以降）では、コーティングの厚さは通常ＩＩＩ ■を上回り、例えば１．１１から５ＩＩ１１である。

制御放出されるドラックデリバリ−システムの製造に適用する場合には、方法（ Ａ）は、浸透およびリザーバー拡散型の両方の系の調製、および腸溶性コーティ ング製剤の調製にも特に好適である。

浸透系におけるオリフィスの穿孔は、従来はコーテイング後の別の段階としてレ ーザービームまたは高速の機械穿孔機を使用して行われている。機械穿孔機の使 用は大規模な製造では非実用的である。レーザービームを用いて形成した穴は、 常に均一で真円であるとは限らない。

レーザー穿孔装置は極めて高価である上、発火せず、穴のない錠剤を生ずること がある。

本発明の方法によれば、浸透性または拡散性のコアーを一様に皮膜コーティング することができ、このコーティング工程と同時に、高価な穿孔設備を使用しなく ともオリフィスをコーティングに作ることができる。

したがって、好ましい様態において、方法（Ａ）は、浸透性または拡散性コアー を、半透性または微孔性の膜でコーティングし、これにより、ポリマーコーティ ングに所望により１箇所以上に貫通孔を開けることができる。

コアーが半透性の膜に包まれている場合にはポリマー配合物のコーティングの貫 通孔作成が必須であり、コアーか微孔性の膜内に包まれている場合にはポリマー 配合物のコーティングの貫通孔作成は、必須でなく所望によるということが理解 されるであろう。

本明細書でこれまでに記載されかつ以下に記載される「拡散性コアー」とは、水 溶性の医薬または水に不溶性の医薬と適当な可溶化剤とを（所望により、それ自 身が好ましくは水溶性である従来の製薬用賦形剤と組み合わされて）含む、非浸 透性の活性コアーを言うものとする。

本明細書でこれまでに記載されかつ以下に記載される「浸透性のコアー」とは、 浸透活性を有する医薬または非浸透性の医薬を（所望により従来の製剤用賦形剤 と組み合わされて）浸透活性を有する塩（例えば、塩化ナトリウム）と組み合わ されて含む、浸透性のコアーを言うものとする。

もう一つのまたは別の様態によれば、本発明は、固形製剤の製造法（Ｂ）であっ て、 ｌｂ、微細に分割された医薬の粒子もしくは顆粒または医薬および賦形剤を含む 顆粒と、微細に分割された非晶質のまたは実質的に非晶質のコーティングポリマ ーおよびこのポリマーを溶解する可塑剤の適量とを混合し、２ｂ、混合物を圧縮 して錠剤とし、 ３ｂ、錠剤をポリマー粒子が溶融する温度まで加熱する工程から成る方法を提供 する。

所望により、加熱前または後に錠剤を固形製剤をコーティングする前記の方法（ Ａ）により皮膜コーティングする、ことができる。外側のコーティングをこの方 法で行う場合、３ｂ、の段階は、所望により省略することができる。

この方法により、錠剤のコアー内において活性成分の粒子または顆粒を皮膜コー ティングすることにより、活性成分を制御放出することができる。活性成分の制 御放出の開始は、錠剤に更にコーティング工程を施すことにより遅らせることが できる。

方法（Ｂ）は、マトリックス型の拡散によって制御されるドラックデリバリ−シ ステム（この場合の医薬は、好ましくは水溶性である）および制御腸溶性放出配 合物の調製に特に適している。

本発明の方法に好ましく用いられる非晶質のまたは実質的に非晶質のポリマーは 、粉末状の形態で供給されるものおよび皮膜を成形できるものである。用いられ るポリマーの性状は、所望のコーティングの性状によって変化する。例えば、腸 溶性、半透性、微孔性またはマクロ細孔性コーティングの供給が望まれることが ある。ある種の適用には、水および有機溶媒の両方に可溶性であるポリマー、ま たは６機溶媒に可溶性で水に不溶性であるポリマーの使用が望まれることがある 。

満足できる腸溶性膜を製造することができるポリマーとしては、セルロースアセ テートフタレート、アクアテリツク（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）Ｒ（セルロースアセ テートフタレートの水分散性配合物）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０（ＮＦ型）、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレート５５（ＮＦ型）およびメタクリル酸とメタクリル 酸メチルエステルとのコポリマーが挙げられる。

水および有機溶媒の両方に可溶性であるポリマーの例としては、ピロリドン／酢 酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース およびビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。

有機溶媒に可溶であるが水には不溶性であるポリマーの例としては、メチルビニ ルピリジン／メチルアクリレートメタクリレートコポリマー、セルロースアセテ ート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレート、アセチル セルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアセテートおよびセラックが挙げら れる。

半透性、微孔性またはマクロ細孔性の皮膜を生成することができるポリマーとし ては、例えばセルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリ アセテートおよびセルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチル セルロースアセテート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリ（ＤＬ−ラク チドーコーグリコライド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、セルロースアセテートフ タレートおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。

好ましい様態では、非晶質のまたは実質的に非晶質のポリマーは、生分解性であ り、好ましい生分解性ポリマーとじては、ポリグリコライド、（ＤＬ−ラクチド ーコーグリコライド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、カプ ロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アミノ酸）が挙 げられる。

これらのポリマーは単独でもまたは２種類以上の混合物として用いても良い。

本発明の方法における使用に特に好ましいポリマーの−ｉとしては、セルロース アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、 ポリビニルアセテートフタレート、アクアテリツク、ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート５０．およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステル とのコポリマーか挙げられる。

本発明の方法に用いられる半透性、微孔性またはマクロ細孔性コーチ、インクの 製造に用いられる好ましいポリマーは、セルロースアセテート（例えばアセチル 基３２、ＱＯδまｔ：ｌ１３９．８％含むもの）、ヒドロキシプロピルセルロー スおよびポリエチレングリコール（４００または４０００）である。

前記のポリマーの好ましい配合物は、セルロースアセテート（３９，８％）／ヒ ドロキシプロピルセルロース／ポリエチレングリコール４００．セルロースアセ テート（３９，８％）／セルロースアセテート（３２，０％）／ポリエチレング リコール４０００．およびセルロースアセテート／ポリエチレングリコール４０ ００である。

半透性、微孔性、またはマクロ細孔性のコーティングを製造するのに特に好まし いポリマーは、セルロースアセテート、例えば３９．８％のアセチル基を含むセ ルロースアセテート、である。

本発明の方法における使用に好適な可塑剤は、水、ジアセチン（グリセリルジア セテート）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、ジエチルフタレート 、ジブチルフタレート、グリセロールトリブチレート、トリエチルシトレート、 アセチルトリエチルシトレート、エチルラクテート、ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ジエチルタートレート、エチ レングリコールモノアセテートおよびジブチルセバケートなどである。

これらの可塑剤の１種類または２種類以上の混合物を用いることができる。

水および水と不混和性の可塑剤の組み合わせを用いる場合は、（複数の）ポリマ ーと混合する前に界面活性剤を用いてそのエマルジョンを形成する。

ファーを包む前に、水をポリマー混合物から全部蒸発させ、全く蒸発させず、ま たは一部蒸発させる。

本発明の方法に用いられる可塑剤は固体又は液体であるが、個々の可塑剤または 可塑剤の組み合わせで、周囲条件下において僅かに可溶性の固体であるのが好ま しい。

本発明の方法に用いられる可塑剤は、選択したポリマーを溶解できるものでなけ ればならない。当該技術分野に精通した者であれば、本発明において使用するポ リマーと可塑剤の好適な組み合わせを容易に選択するであろう。好都合には、ポ リマーと可塑剤との組み合わせは１００℃未満の温度において可溶化が起こるも のが選択される。

本発明の方法に用いられるポリマーおよび可塑剤の好適な組み合わせの一群には 、セルロースアセテートフタレート／グリセリルトリアセテート、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート／ジエチルフタレート、メタクリル酸および メタクリル酸メチルエステル／プロピレングリコールのコポリマー、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレート／グリセリルトリアセテート、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースフタレート／エチルラクテート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート／トリエチルシトレート、セルロースアセテートフ タレート／ジエチルフタレート、アクアテリツク／ジエチルフタレート、アクア テリツク／グリセリルトリアセテート、ポリビニルアセテートフタレート／ジエ チルフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート／ジブ チルセバケートが挙げられる。

半透性、微孔性またはマクロ細孔性コーティングを調製するのに好適なポリマー ／可塑剤の組み合わせには、セルロースアセテート／グリセリルトリアセテート がある。

本発明の方法による腸溶性コーティングの形成に特に好ましいポリマーおよび可 塑剤の組み合わせには、セルロースアセテートフタレート／グリセリルトリアセ テート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート／ジエチルフタレート 、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステル／プロピレングリコールのコ ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート／グリセリルトリア セテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート／エチルラクテート 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート／トリエチルシトレート、セ ルロースアセテートフタレート／ジエチルフタレート、アクアテリツク／ジエチ ルフタレート、アクアテリツク／グリセリルトリアセテート、ポリビニルアセテ ートフタレート／ジエチルフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート／ジブチルモノくケートなどがある。

水に不溶性のポリマーは、薬剤放出を比較的長時間遅延させたいときには、腸溶 性ポリマーと混合しても良０゜腸溶性ポリマーと混合することができる水に不溶 性のポリマーには、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルローストリ アセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリエチレンおよびポリプロピ レンがある。

好ましくは、可塑剤は選択したポリマーのガラス転移温度および溶解温度を低下 させるものであろう。

使用する可塑剤の量は、選択されるポリマーまたは複数のポリマーによって変化 する。

使用する可塑剤の重量は、好ましくはそのポリマーの重量の２分の１未満（例え ば３分の１）である。

１種類以上の界面活性剤をポリマーおよび可塑剤と混合または造粒しても良い。

従来調剤に使用されているアニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性 剤のいずれかを使用しても良い。このような界面活性剤には、例えば硫酸化モノ グリセリド、塩化ベンゾアルコニウムおよびポリオキシエチレンソルビトール酸 エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）などがあ る。

本発明の方法において用いられる特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレ ンソルビタンモノ−オレエートである。

造粒したポリマーの流動特性を改良するために、潤滑剤を使用しても良い。本発 明の方法において用いられる（ｌｆましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸、ステロテックス、カルボワックス６０００、ポリエチレングリ コール４０００、ラウリル硫酸ナトリウムおよびミバテックスＴＬが挙げられる 。

所望ならば、着色料、香料、顔料、ワックスおよび他の従来の添加剤を、コーテ ィングにまたはコーティング材料の任意成分に配合することができる。

細孔形成剤が必要な場合、例えばマクロ細孔性ポリマーコーティングの製造にお いては、包み込みの段階の前のｆモ意の好都合な段階で、これをポリマー配合物 に配合することができる。好適な細孔形成剤としては、塩化ナトリウム、ソルビ トール、マンニトールおよび高分子量のポリエチレングリコールがある。

ポリマー配合物の全ての所望成分（例えばポリマーおよび可塑剤）が−緒にされ てしまった後、混合物が「湿って」非流動性である場合は、固形製剤を包み込む 前に混合物を室温に放置し、系の流動性を増加させる。必要な「放置」時間は、 ポリマー配合物の特定の組成によって変化するが、通常は最低２４時間であろう 。

ポリマーで包み込んだ固形の薬学配合物を連続被膜を得るために加熱する温度は 、選択されるポリマーまたは複数のポリマー、細孔形成剤または複数の細孔形成 剤および可塑剤または複数の可塑剤によって変化する。好適な温度は、当業者に は明白であろう。好ましくは、温度は範囲６０から２００℃であり、最も好まし くは約８０℃から１４０℃、例えば１００から１２０℃である。

典型的には、加熱時間は約１〜約３０分（５〜２０分など、例えば１０分）が、 ポリマー粒子の溶融を行うのには十分であろう。

本発明による方法で用いられる浸透性および拡散性のコアーは、従来の手順に従 い調製して良い。

制御放出配合物を提供する本発明により好適にコーティングすることができる医 薬には、制御放出の形態で好都合に分配される医薬および制御放出が有利と思わ れる医薬がある。このような医薬の例には、抗潰瘍剤、抗喘息薬（例えばサルブ タモール）、抗炎症剤、抗パーキンソン症候群剤、鎮痛剤、利尿剤、抗嘔吐剤お よび抗精神病剤がある。

本発明により、腸溶性コーティングを施すことが有利な医薬には、胃に対して刺 激性のある化合物（例えばアスピリン、ビサコジル）および酸に不安定な化合物 （例えばエリスロマイシン、ｐ−アミノサリチル酸）がある。

固形製剤の造粒したポリマー配合物による包み込みは、従来の任意の手法を用い て行ってもよいが、圧縮コーティング装置を用いて行うのが好ましい。

浸透性または拡散性コアーをポリマー配合物に包み込む間または後に、所望によ り非晶質のまたは実質的に非晶質のポリマーケーシングに適当な直径のピンまた は複数のピンを突き刺すことにより１個以上のオリフィスを作成する。

浸透性または拡散性コアーの包み込みおよびケーシング中における貫通孔の作成 は、−回の操作で行うのが好ましい。これは例えば、特別に設計した工具を装備 した圧縮コーティング装置を使用することにより達成することができる。

最も好ましくは、本発明による包み込みおよびオリフィス作成作業は、上または 下部のパンチに非晶質または実質的に非晶質のポリマーコーティングに所望な大 きさの孔または複数の孔を作成するのに適当な長さおよび直径を有するピンまた は複数のピンを備えた圧縮コーティング装置を使用して同時に行う。

ピンまたは複数のピンは、パンチの先端面に機械で製作することができ、この場 合にはピンは所定の長さになる。

或いは、一端にピンを有する、軸または複数の軸を収容するのに好適なパンチ中 に穴または複数の穴を穿孔することができる。使用に当たっては、（複数の）ピ ンは、（複数の）穴中の（複数の）軸の移動により変えることのできる瓜だけ、 先端面から突き出すことになる。

いずれの場合にも、パンチの先端面を越えて突き出る（複数の）ピンの長さは、 好ましくは０．１ｍｍから２．０ｍ５（例えば、０．１■から１．０＋ｇｍ）の 範囲である。

好都合には、（複数の）ピンは円筒形である。好ましくは、（複数の）ピンは自 由末端に向かって先細りになっている。

好ましくは、ポリマー配合物は、例えば１本のピンを用いて１か所たけ貫通孔を 作成する。

パンチ面は任意の好適な形状で良く、平面または斜度のある縁を有してもよい。

パンチについて、添付の図面に関し更に詳細に説明する。

第１図は、固定したピンを有する単回工程装置の上部パンチの横断面図であり、 第２図は、調節可能なピンを有する単回工程装置の上部パンチの横断面図であり 、 第３図は、固定したピンを有する回転装置の上部ノくンチの正両立面図である。

第１図において、ピン（１）は、先端面（２）の中心に配置されている。先端面 （２）は斜度のついた縁（３）を存する。

第２図において、ピン（４）は、軸（５）末端に配設されており、軸（５）は、 パンチ（６）の本体を通過する穴に収容されている。ピン（４）から離れた軸（ ５）の末端に調節ネジ（７）かある。保持用ネジ（８）は、軸（５）に垂直な第 二の穴に配置されている。

第３図において、ピン（９）は先端面（１０）の中心に位置する。

したがって、本発明のもう一つのまたは別の態様としては、先端面にピンを有す ることを特徴とする圧縮コーティング装置のパンチが提供される。

オリフィスが、浸透制御ドラックデリバリ−システムの膜コーティングにおいて 確実かつ再生可能な大きさで形成されることが、本発明の有利な点である。

従って、もう一つのまたは別の態様では、本発明は複数の浸透制御ドラックデリ バリ−システムであって、それぞれの浸透制御ドラックデリバリ−システムが単 一のオリフィスまたは実質的に同じ大きさの複数のオリフィスを有するものを提 供する。

本発明が、所望により単一のオリフィスまたは複数のオリフィスを有する微孔性 ポリマー膜に包み込まれた浸透性のコアーから成るドラックデリバリ−システム の調製に好適であることが理解されるであろう。

このようなドラックデリバリ−システムでは、薬剤の放出は、拡散および浸透の 組み合わせによって制御される。

固形の製剤は精確な厚みの皮膜を有することが必要なことが多い。それは、例え ば、薬剤の放出時間を制御する必要があるからである。コーティングした固形製 剤からの薬剤の放出時間を制御するには、各製剤を所定の厚みに精確にコーティ ングすることが必要であり、すなわｌ）それぞれの製剤のコーティングの厚みは 均一であるべきてあり、 １１）それぞれの製剤のポリマー皮膜の重量は、個々の製剤間で実質的に一定に すべきである。

本発明の方法によれば、固形の製剤にポリマーの皮膜を精確な重量でコーティン グすることができる。

したがって、もう一つのまたは別の態様では、本発明は、複数回被膜をコーティ ングした固形製剤であって、ポリマー層の重量における最大変動量が、ポリマー 層の平均重量の５％を超過しないものを提供する。

複数の被膜をコーティングした固形製剤とは、そのよ・うな製剤の製造、または 医師による処方、またはそのような製剤の瓶、容器、小包またはバッチを意味す る。

本発明の方法によれば、それぞれの個々の固形製剤のポリマーコーティングをこ の製剤の表面上に均等に分布させることができる。

従って、本発明は、被膜コーティングした固形製剤で、層の最も薄い部分と最も 厚い部分の厚みの差が平均コーティング厚みの５％以下のものも提供する。

本発明の（り点としては、固形製剤を約０．１＋ｅｍ（例えば０．　５＋ｎｍ） から約５ＩＩＩ以上までの厚みに、加工時間を全く増加することなく被膜コーテ ィングすることができる。これは、従来のコーティング工程では、加工時間が被 膜の厚みに伴って増加するだけでなく、溶媒の取り込み、被膜の割れや剥がれの 危険性も増加してしまうのと対照的である。

本発明のもう一つの利点は、固形製剤を半透性およびマクロ細孔性の膜で、被膜 の機能性を保持しつつ約０゜５１１から約１■■の厚みに被膜コーティングでき ることである。

本発明のもう一つの利点は、腸溶性被膜をコーティングした固形製剤であって、 被膜層の厚みを（例えば１から２１−）にして腸液への耐性を増加するようにし たもの（例えば、１５分から７時間）が提供されることである。

特に好ましい態様では、本発明は、酸に不安定な医薬を含む腸溶性被膜コーティ ングした固形製剤で、層の最も薄い部分と最も厚い部分の間の最大差が平均コー ティング厚みの５％以下のものを提供する。

もう一つの特に好ましい態様では、本発明は酸に不安定な医薬を含む複数の腸溶 性コーティングを行った固形製剤であって、ポリマー層の重量における最大変動 がポリマー層の平均重量の５％を越えないものを提供する。

本発明を、下記の実施例により更に説明する。

実施例１ セルロースアセテートフタレート（アクアテリツク）（８５ｇ＞およびグリセリ ルトリアセテート（１５ｇ）の水分散性配合物をステンレス鋼製ボール中で十分 に混合した。ステアリン酸マグネシウム（０，１ｇ）を潤滑剤として添加した。

混合したポリマーを用いて、圧縮コーティング装置で重量３５０Ｂ、直径１０■ 、３２５Ｂのアスピリンを含ａするアスピリン錠剤を包み込んだ。圧縮コーティ ングした錠剤の直径は、１．２ｍｇで、重量は約６００１１１ｇであった。圧縮 コーティングした錠剤を８０℃〜９０℃で１５〜２０分間加熱し、ポリマー粒子 を互いに溶融して連続被膜を作成した。

ＵＳＰの方法を用いて、被膜コーティングした錠剤が腸液中で完全な状態を保持 するかどうかについて試験した。本錠剤は模擬胃液（Ｓ　Ｇ　Ｆ）中で２時間以 上完全な形態を維持し、腸液中では３０分以内に溶解した。

ＳＧＦ中ではアスピリンの溶出は認められなかった。

実施例２ 実施例１の手順を、ポリマーとしてセルロースアセテートフタレート（８５ｇ） 、可塑剤としてグリセリルトリアセテート（１５ｇ）、および潤滑剤としてカー ボワックス６０００　（０，１ｇ）を用いて繰り返した。腸液中での完全性保持 試験の結果は、実施例１の結果と同様夫弛例］の手順を、ポリマーとしてヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレート（８５ｇ）、可塑剤としてジエチルフ タレート（１５ｇ）を用いて繰り返した。

腸液中での完全性保持試験の結果は、良好であった。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、トリアセチン、エチルラク テート、トリエチルシトレート、およびジブチルセパデートと共に良好な結果が 得ら腸液中での溶解時間は、アクアテリツクポリマーコーティングの厚みの増加 と共に増加した。いずれも重量が１００ｍｇで直径が６．４ａ＋ｓのアスピリン 錠剤を、実施例１のポリマー配合物２００ｍｇでコーティングして約１■のコー ティングを作成すると、この錠剤は腸液中で４０分以内に溶解した。同じ錠剤を ４００Ｂのポリマー配合物でコーティングして約２１のコーティングとすると、 溶解時間は４０分から９０分へと増大した。

実施例５ ニードラジット（Ｅｕｄ　ｒａｇ　ｉ　ｔ）Ｌ１００＊＊　＊ （７０ｇ）またはニードラジット５１００　（７０ｇ）をプロピレングリコール （３０ｇ）と混合した。この混合物を用いて、いずれも直径が６．４Ｉ１ｍでグ ルコース（１００ｍｇ）、アマランス染料（０，１ｍｇ）およびステアリン酸マ グネシウム（Ｉ　Ｉｌｇ）を含有するグルコース錠剤を包んだ。この錠剤を１０ ０℃で５分間加熱し、ポリマー粒子を溶融した。被膜層の重量は１２０ｍｇであ り、厚みは約２１であった。コーティングした錠剤はＳＧＦ中で１時間を上回る 時間完全な形態を維持し、模擬腸液中では２．５時間以内に溶解した。

本ニードラジットし１００は、メタクリル酸とメチルメタクリレートの１：１コ ポリマーである。

＊＊ニードラジット５１００は、メタクリル酸とメチルメタクリレートの１＝２ コポリマーである。

実施例６ 水に不溶性のポリマーであるセルロースアセテート３９８−１０を、腸溶性ポリ マーであるセルロースアセテートフタレートおよび可塑剤であるトリアセチンに 添加すると、腸溶性被膜層の溶解時間が延長し、よってコアの腸液への暴露が遅 延した。直径が６．４ｍｍで、１００ｍｇのグルコース、０　、　１　＋ａｇの アマランス染料および１ｍｇのステアリン酸マグネシウムから成るグルコースコ アをコーティングしている腸溶性被膜の模擬腸液中における溶解時間または浸食 時間は、配合中のセルロースアセテート３９８−１．０の比率を上げるほど増大 したセルロース　セルロース　トリ　模擬腸液中アセテート　アセテート　アセ チン　での皮膜層のフタレート　３９８−１０　（ｇ）　溶解時間（ｇ）　（ｇ ）　（分） いずれの場合も、被膜層の重量は２５０ｍｇであり、厚みは約２ｍ＠であった。

圧縮装置によりコアをポリマー配合物で包み込んだ後、このコーティングした錠 剤を１５分間、９０℃で加熱して、ポリマー粒子を溶融した。

コーティングした錠剤の全てについて、模擬胃液中での耐性試験を１時間を上回 る時間実施した。

実施例７ 硫酸サルブタモル（３，２ｇ）　、硫酸カルシウム（１６，６６ｇ）およびアマ ランス（０，０３３ｇ）の混合物を調製し、セルロースアセテートフタレート（ ６４ｇ）およびトリアセチン（１６ｇ）を十分に混合した配合物と組み合わせた 。この混合物を用いて、いずれも重量が３００−ｇで厚みが４．５ｍｍの、直径 ８ｍｍの錠剤に圧縮した。その後、この錠剤を実施例２と同様にコーティングし たところ、重量が４２０■ｇに増加し、また全体の厚みが１−一増加した。この コーティングした錠剤を１０分間、１００℃で加熱した。錠剤の強度は、加熱前 の９Ｋｐから３３Ｋｐへと増大した。

この錠剤は、模擬胃液中で２時間を上回る時間安定であるが、疑似腸液中ではゆ っくりと（４時間）溶解した。

実施例８ アスピリン（２ｇ）を、アクアテリツク（２ｇ）とトリアセチン（０，５ｇ）を 十分に混合した配合物と組み合わせた。この混合物を用いて、直径８．５＋ａＩ ｌの錠剤であって、いずれも重量が５００ｍｇで厚みが７．５Ｈのものに圧縮し た。この錠剤を実施例１と同様にしてコーティングしたところ、重量が約７００ ｍｇに増大しまた全体の厚みが約１１増加した。この錠剤を １００　’Ｃで１０分間加熱した。錠剤の強度は加熱前の１１Ｋｐから３３Ｋｐ へと増大した。

この錠剤は、疑似胃液中で２時間を上回る時間安定であるが、疑似腸液中ではゆ っくりと（５時間）溶解した。

実施例９ 硫酸サルブタモルとしてサルブタモル（４ｍｇ）を含有する錠剤のファーは、こ の薬剤を塩化ナトリウム（７５Ｂ）　、Ａｃ−ｄ　１−ｓｏ　ｌ＊　（１，８ｍ ｇ）およびポリビニルピロリドン（１，８ｍｇ）と配合し、エタノールと水から 成る溶液を用いて造粒することにより製造した。この顆粒を乾燥し、２０メツシ ユの大きさに整粒した後、ステアリン酸マグネシウム（０，８５ＩＩｇ）と配合 した。この配合物を単回バンチ装置で圧縮した。作成した直径６．４ｍ−のコア は、厚みが１．５ｍｍであり、重量は８５Ｂであった。３９．８％かアセチル基 であるセルロースアセテート（７０ｇ）、ｌ−リアセチン（３０ｇ）およびポリ オキシエチレンソルビタンモノ−オレエート（３ｇ）をステンレス鋼製ボール中 で十分に混合した。

この混合物を、最低２４時間のあいだ室温で放置した後、第２図に記載したのと 同じ直径８■のパンチを用いて圧縮装置で前述のコアを包み込んだ。このポリマ ーコーティングした錠剤を１００℃で１０分間加熱した。このコーティングした 錠剤の厚みは２．２６ｇｍであり、重量は１６５ｍｇであった。これらの錠剤の 溶解放出曲線をＵＳＰ装置２を用いてめた。図４に示したグラフは、薬剤の放出 速度が１２時間にわたり一定であり、その後放出速度が減少していくことを表し ている。総薬剤の８０％を上回る量が、１２時間以内に０．２８Ｂ／時の速度で 放出された。残った薬剤は、続く３時間以内に放出速度が減少しながら放出され る。直線関係のある最初の１２時間の相関係数は０．９９８８であった。生成し た膜は多孔性であり、これは分配用小孔がなくとも薬物が放出されることで確認 した。更に、拡散セル中でこの膜を評価することにより確認した。

＊Ａｃ−ｄ　ｉ−ｓ　ｏ　Ｉは架橋カルボキシメチルセルロースである。

Ｆ”ＩＧ、１゜ ＦＩＧ、２゜ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　５　年　７　月　５　日 ｉ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．微細に分割された薬剤の粒子若しくは頭粒または薬剤と賦形剤とを含有する 顆粒と、微細に分割された非品質の若しくは実質的に非晶質のコーティングポリ マーと、このポリマーを溶解する可塑剤の適量とを混合し、この混合物を圧縮し て錠剤とし、前記ポリマー粒子の溶融が起こる温度までこの錠剤を加熱すること を特徴とする、固形製剤の製造法。
2. ２．膜形成性の非晶質のまたは実質的に非晶質のポリマーの微細に分割した粒子 を、このポリマーを溶解する可塑剤とともに混合しまたは造粒し、固形コアを前 記ポリマー記合物で包み込み、非晶質のまたは実質的に非晶質の前記ポリマーが 連続被膜を形成する温度まで前記ポリマー包み込み物質を加熱することによって 、前記固形コアに被膜層をコーティングすることを特徴とする、固形製剤の製造 法。
3. ３．包み込み工程と同時に、ポリマーコーティングの一以上の点に穴を開ける、 請求の範囲第２項に記載の周形製剤の製造法。
4. ４．ポリマーが腸溶性またはマクロ細孔性の皮膜形成ポリマーである、請求の範 囲第１または２項に記載の固形製剤の製造法。
5. ５．ポリマーが半透性または微孔性の膜形成ポリマーである、請求の範囲第１〜 ３項のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
6. ６．ポリマーで包まれ／圧縮された物質を８０〜１４０℃の温度まで加熱する、 請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の固形製剤の製造法。
7. ７．包み込み／圧縮を圧縮コーティング装置で行う、請求の範囲第１〜６項のい ずれか一項に記載の固形製剤の製造法。