KR20010031034A

KR20010031034A - 전체 방출을 지연시키는 위장의 약물 송달 시스템

Info

Publication number: KR20010031034A
Application number: KR1020007003850A
Authority: KR
Inventors: 러너이이츠하크; 플라쉬너모쉐; 펜하시아델
Original assignee: 페리오 프로덕츠 리미티드
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2001-04-16
Also published as: BR9815240A; TR200000944T2; CA2305762C; CZ301028B6; HUP0004945A2; PL339861A1; DE69814122T2; ATE238774T1; CN1274280A; DK1021171T3; WO1999018938A1; AU9600198A; JP2001519379A; IL135502A; CA2305762A1; EP1021171A1; CZ20001256A3; HUP0004945A3; CN100548279C; IL135502A0

Abstract

위장의 약물 송달 시스템을 제공한다. 이 시스템은 팽윤성 코어 물질과 함께 약물을 포함하는데, 상기 코어는 수불용성 미립자 물질이 매립된 수불용성 또는 비교적 수불용성인 코우팅 물질로 둘러싸여 있다. 전달 장치가 위장관으로 도입되면, 미립자 물질은 액체를 흡수하여 약물을 함유하는 코어와 송달 장치의 외부를 상호연결하는 채널을 형성한다. 이들 채널을 통해 액체가 유입되어, 코우팅코우팅괴될 때까지까지 코어가 팽윤된다. 코어의 완전성이 파괴되고 나면, 코어는 특정 부위에서 모든 또는 대부분의 약물을 방출하면서 즉시 붕괴된다. 장치에서 코우팅내의 코어 물질, 담체 물질 및 미립자 물질과 같은 파라메터를 조절함으로써, 약물의 방출 부위를 주의깊게 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명은 위장관에서 위치- 및 시간-의존적 방식으로 약물을 방출시킴으로써 질병 치료용 장치의 사용 방법에도 관계된다.

Description

전체 방출을 지연시키는 위장의 약물 송달 시스템 {DELAYED TOTAL RELEASE GASTROINTESTINAL DRUG DELIVERY SYSTEM}

위장관에서 선택된 표적에 약을 특이적으로 전달하는 것은 널리 다양한 질병과 상태의 치료를 위해 바람직하다. 특히 약이 위장관의 특정 부위에 표적화되어 흡수되도록 약을 전달할 수 있는 것이 바람직하다. 위장관을 따라 특정 부위로 약을 표적화하는 것은 위장관 질병을 국소적으로 치료하는 능력을 제공하여, 약의 전신적인 부작용 또는 불편하고 고통스러운 약의 직접 전달을 피할 수 있게 한다. 이러한 특이적 전달은 또한 잠재적으로 약의 효율을 증가시키고 약의 최소 유효량을 감소시킬 수 있다.

코우팅(coating)에 기초한 전달 시스템은 선행기술에 존재한다. 몇몇 시스템은 인체의 특정 부분을 표적화하는 것으로 보고되었다. 예를 들면 미국 특허 제5,593,697호는 생물학적 활성 물질, 1개 이상의 수용성 물질 및 1개 이상의 수불용성 물질로 구성된 부형체, 및 이식 후 미리 결정된 기간에 파열되도록 한 중합체 필름 코우팅을 포함하는 약학적 이식체를 개시하였다. 한 형태로, 이중층(bilayer) 필름 코우팅은 약에 불투과성 막을 형성한다. 불용성의 바깥쪽 필름은 생리적 유체가 생리적 pH에서 가용성인 안쪽 필름으로 접근하는 정도를 조절한다. 바깥쪽 필름의 두께를 변화시킴으로써, 안쪽 필름으로의 생리적 유체의 접근 및 안쪽 필름의 실패(failure)가 일어나기 전의 시간이 조절될 수 있다고 한다. 안쪽 필름의 실패는 팽창가능한 부형체(붕괴제)가 바깥쪽 필름에 힘을 가하여 이후에 파열하여 코어 함유물을 방출할 수 있도록 한다. 또 다른 구체예에서는, 단일층 필름이 사용된다. 에틸셀룰로즈와 글리콜산과 락트산의 공중합체의 혼합물을 포함하는 필름 코우팅이 사용된다. 에틸셀룰로즈는 불용성 중합체이고, 따라서 필름에서 PLGA 중합체가 가수분해될때, 필름에 구멍이 생기고 약물이 방출하게 한다. PLGA의 가수분해 속도는 중합체에서 락트산 대 글리콜산의 비율에 좌우된다.

미국 특허 제 4,252,786 호는 연장된 시간동안 약효있는 약제의 투여를 위한 조절되는 방출 정제를 개시하였다. 이것은 약 방출 속도를 변화시키기 위한 불용성 팽창 유형의 지연되는 방출 매트릭스(matrix)에 소수성 및 친수성 중합체의 조합물을 함유하는 필름을 이용하는 것을 포함한다. 처음에 필름이 손상되지 않았을때, 매트릭스에 포함된 약의 방출은 일차적으로 필름을 통한 용매와 용질 분자의 확산에 의해 조절된다. 물 또는 위의 유체가 필름을 통해 투과할때, 코어에서 점착성 복합체가 형성되고 복합체의 약간의 팽창으로 인해 필름이 파열되거나 부식된다. 방출 속도는 점착성 복합체에 의해 조절된다. 상대적으로 수-불용성 수-투과성 필름을 이용하면 매트릭스 겔이 생성되는 동안에 일차적으로 약물의 방출 속도를 조절하고, 이것은 약 8 내지 12시간동안 0차 방출 패턴에 가까운 더욱 완만하고 균일한 방출 속도를 생성한다고 기재하고 있다.

미국 특허 제 5,260,069호 및 제 5,472,708호는 약 전달을 위한 투여 형태, 특히 수용성 약과 같은 다공성 코우팅을 통한 확산에 의해 방출될 수 없는 약의 전달을 위한 투여 형태를 개시한다. 펠렛(pellet)은 캡슐이나 정제와 같은 단위 투여 형태로 제공된다. 펠렛은 약을 포함하는 코어과 물에 노출되면 부피가 확장되는 팽창제로 구성된다. 코어는 물에 투과성인 코우팅 또는 막(membrane)으로 둘러싸여 있다. 막은 수불용성이나 투과성인 필름 형성 중합체, 수용성 필름 형성 중합체 및 투과성 감소제로 구성된다. 물은 코우팅을 통해 코어내로 확산된다. 물이 팽창제에 의해 흡수되면 코어은 팽창하고, 코우팅이 파열될때까지 코우팅에 힘을 가하여 약을 방출한다. 투과성 감소제는 물이 팽창제에 도달하는 속도를 감소시켜서 방출 시간을 지연시킨다. 수용성 중합체는 용해되며, 이것은 코우팅을 약화시켜서 그것이 더욱 빨리 파열되도록 한다. 3가지 코우팅 성분의 비 및/또는 코우팅 두께를 변화시켜서, 방출 시간이 효과적으로 조절된다고 보고되었다.

미국 특허 제4,897,270호는 정제 코어과 코어의 맛을 감추기 위한 필름 코우트로 구성된 약학적 정제를 개시한다. 코어가 분해된 후 즉시 필름 코우트가 파열된다. 필름 코우트는 코어에 수분이 침투되게 하여 위장의 유체와 접촉시 매우 빨리 파열되게 한다. 따라서 코어가 즉시 분해되어, 약물의 분산 및 용해를 가능하게한다.

미국 특허 제5,204,121호는 활성 화합물을 포함하는 코어로 구성된 펠렛 형태의 약물 방출 시스템을 개시한다. 코어는 중합체를 함유하는 외피(jacket) 및 투수성 있으나 소화되지 않는 래커(lacquer) 층에 의해 포위된다. 외부 래커 층은 용해되지 않으나, 물을 이동 제어 외피층으로 운반시켜 액체가 약물을 보유한 코어와 접촉하게 한다.

미국 특허 제4,891,223호는 약학상, 약물을 함유하는 코어, 주변 매체의 투과에 있어서 팽창하는 중합체를 포함하는 제1 코우팅, 및 제1 코우팅을 둘러싸며 수용성이고 반투과성 막을 형성하는 중합체를 포함하는 제2 코우팅을 포함하는 약제의 지속적인 방출을 위한 조성물을 개시한다. 외부 코우팅은 제1 코우팅으로 매체의 확산을 허용하여, 주변의 매체로 용해된 약물을 확산시킨다. 제2 코우팅은 방출 패턴에 있어서 특정 시간까지 제1 코우팅의 팽창으로 인해 제2 코우팅이 파괴되는 것을 막기 위해 신축력(stretchability)을 필수적으로 갖는다.

미국 특허 제 4,327,725호는 약물 방출을 위한 기본적 삼투 장치의 변형을 개시한다. 장치의 구조는 반투과막 내에 포함된 하이드로겔 층내에 보유된 활성제이다. 반투과성막은 외부의 유동액의 확산을 허용하나 주변 환경으로 활성제 용액의 확산을 허용하지 않는다. 하이드로겔은 외부의 유액의 흡수로 팽창하고 외부의 유액에서 활성제의 용액에 압력을 가한다. 외부의 유액에서 활성제의 용액은 하이드로겔과 막을 통한 특수하게 제작된 단일 통로를 통해 주변 매체로 송달된다.

소화관에서 약물의 송달

소화관에서 원하는 부위로의 약물의 표적화는 복잡할 수 있다. 소화관의 원하는 부위로의 송달을 위해 다양한 요인들이 고려되어야 한다. 소화관의 각 부분은 막을 통한 약물의 투과를 용이하게 하거나 방해하는 독특한 특징을 갖는다. 다음의 특징이 고려되어야 한다:

1. 해부학적 특징- 표면적, 상피, 점액 세포의 존재, 정맥의 배액(drainage), 림프 배액;

2. 생리적 특징- 흡수 경로, pH, 운동 및 전달 시간, 효소;

3. 생화학적 특징- 내분비, pH, 장의 세균군(gut flora), 효소;

4. 기계적 특징- 점액 및 물 코우팅 층 및 이것들의 턴오버(turnover) 속도;

5. 면역학적 특징- 상피 표면에 항원의 자극

당해 기술 분야에서 최근에 알려진 제어 방출 시스템에서, 약은 위장관을 통해 확산 및 침식에 의해 방출된다. 표적 부위에 도착하면 약의 대부분은 이미 방출되어 단지 소량의 약물만이 국소적으로 송달되거나, 상당한 정도가 방출되지 않고 표적 부위를 통과할 수 있다.

위(胃)로의 송달

약물을 위로 표적화하는 최근의 기술은 경구 서방성 및 제어 방출이 지속성에 있어서 위장관 통과 시간에 의해 제한될 수 있다는 이해에 기반을 두고 있으며,상기 시간은 위내용물 배출속도와 밀접한 관련이 있다. 위의 체류 시간을 연장시키기 위한 접근법은 지방산을 포함시켜 생리학적인 위내용물의 배출을 감소시키는 것[문헌: Groning R., et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)]및 생부착성 중합체를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 시스템은 폴리카르보필, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 트라가칸트 검, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 개질된 셀룰로즈 및 다당류 검과 같은 중합체를 사용하여 개량되어 왔다[문헌: Smart, J.D., etal., J.Pharm.Pharmacol. 36:295 (1984)].

위의 공복을 피하면서 약물을 위로 표적화하는 또 다른 시스템은 수(水)역학적으로 균형잡힌 시스템으로 알려져 있다. 이 시스템은 위의 유액보다 낮은 부피 밀도를 갖는 캡슐 또는 정제에 기초한다. 따라서, 제형은 위에 부유물로 남는다. 이 제형은 하나 이상의 수성 콜로이드(예, 히드록시에틸셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈) 20 내지 75%로 구성된다[문헌: Sheth, P,R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10:313-39 (1983); Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm 9:1291-330 (1983); Desai,S. and Bolton, S., Pharm. Res. 10:1321-5(1993)].

바나카(Banakar)의 문헌[Amer. Pharm. 27:39-48 (1987)]은 위에서 팽창할 수 있는 송달 장치를 개시한다. 이 장치는 체온에서 기체로 충전된 하나 또는 수개의 팽창성 챔버를 포함한다(예, 기화하는 액체 또는 기체를 형성하는 고체, 예를 들면 중탄산염 또는 탄산염). 챔버는 유연한 매트릭스내에 포함되어 있고 젤라틴 내에 켑슐화되어 있다. 젤라틴 코우팅의 용해로 장치가 팽창되어, 약물의 확산이 일어난다.

이들 장치의 어떤 것은 삼투적으로 활성인 염을 포함하는 삼투압 구획을 포함한다. 위의 유액에 의한 이 염의 용해로 약물이 분출하게 된다. 기타는 부유하는 이중충 압축 매트릭스에 기초한다[문헌: Ugani, H. M., et al., Int. J. Pharmaceut. 35: 157-64(1987)]. 층 중에서 하나는 친수성 중합체 및 이산화탄소를 생성하는 조성물로 구성되어 있다. 이산화탄소는 부력을 유지하고 다른 친수성 층은 매트릭스로부터 약물을 방출시킨다.

위(胃)의 약물 표적화를 위한 또 다른 방법은 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌 혼합물로 만들어지는 위장 내부의 체류 형태를 포함한다[문헌: Cargill, R., et al., Pharm. Res 5:533-536 (1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5:506-509(1989)].

소장으로의 송달

위를 지난 부위로의 약물의 송달은 특히 위의 산성 조건이나 효소에 의해 파괴되는 약물 또는 위에서 국소적인 자극을 일으키는 약물에 있어서 바람직하다. 위로 약물을 표적화하는 메카니즘은 상부 소장으로의 약물 송달에 적용될 수 있다. 그러나, 소장의 다른 부위로 표적화하는 것은 수개의 추가적 시스템을 포함한다. 위의 낮은 pH 및 위 효소의 존재로 인해 약물을 장용 코우팅하게 되었다. 이 코우팅은 약물의 자극으로부터 위 점막을 보호한다. 코우팅은 선택적으로 불용성 물질로 만들어져서, 위 효소 및/또는 낮은 pH에 의해 약물이 불활성화되는 것을 방지한다.

가장 일반적인 장용 코우팅은 메타크릴산 공중합체(Eduragits^TM), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 세룰로즈 아세테이트 숙시네이트 및 스티롤 말레인산 공중합체이다[문헌: Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973), pp. 396-402; Agyilirah, G.A., et al., "Polymers for Enteric Coating Applications" in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. ed., CRC Press, (1991) Boca Raton, pp39-66]. 장용 코우팅의 가장 심각한 단점은 위내용물 배출 시간의 가변성이다. 이것은 혈중 약물 농도에 큰 변화를 초래한다.

소장으로 약을 표적화하는 또 다른 방법은 림프계를 경유한 약물 흡수이다. 모세혈관 및 림프관은 액체에 용해가능한 화합물 및 저분자량의 부분(moiety)을 투과할 수 있다[문헌: Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York (1979), pp23-85); 문헌: Ritchel, W.A., Meth Fine Ex. Clin. Pharmacol 13(5):313-336 (1991)]. 펩티드와 같은 거대분자는 파이어 판(Peyer's patches)을 통해 림프관으로 흡수되는데, 이는 소장의 모든 부분에서 동일하게 일어한다. 파이어판은 어린 개체에 가장 많고 연령에 따라 소멸되는 것을 특징으로 한다(Cornes, J., Gut 6: 230 (1965)).

파이어 판에서, 조절성 T 세포의 발현을 위해 항원이 처리된다. 활성화된 T 세포는 염증이 있는 조직으로 이동하는데, 여기서 억제성 시토킨을 T 세포 및 기타의 염증성 세포를 중화시킨다. 이 방법은 현재 연구 중이다[문헌: Ermak, T.H., et al., "Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity" in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:334(1995)]. 파이어 판으로 약물/펩티드를 표적화하는 것의 주된 단점은 중년 이후에서는 유용성이 감소된다는 것이다[Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49(suppl): 81(1943)]. 따라서, 이들은 중년까지 흡수를 위한 표적 위치를 제공한다. 소장의 특정 부분에 있는 파이어 판의 표적화는 파괴적 부반응을 제한하는데 유용할 수 있다. 소장의 림프선(lymphatic drainage)은 흡수 경로를 제공하고, 이 경로로 특정화되는 송달 시스템에 대한 고안을 개선한다[문헌: Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14:149-157 (1983)}.

소장으로 약물을 표적화하는 또 다른 접근법은 장의 흡수 촉진제를 사용하는 것을 포함한다. 연구는 리놀레인산, 아실카르니틴, 및 팔미토카르니틴을 비롯한 장쇄 지방산을 사용함으로써 수행되었다[문헌: Morimoto, K., et al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49-57 (1983); Fix, J.A., et al., Aires J. Physiol. 14:G-332-40(1986)].

생체접착제(bioadhesive)는 협측 송달 시스템에서와 같이 장관 통과시간을 연장시키는데 사용되어 왔다. 장의 점막에의 접착은 기계적인 결합이나 기타의 메카니즘에 의하여 일어난다[문헌: Longer, M.A., et al., Pharm. Int. 7:114-7(1986)].

또한, GI 통과 시간의 연장을 위한 부형제는 개발 중에 있다. 트리에탄올아민 미리스테이트는 위장 통과 시간을 증가시키고 리보플라빈의 흡수를 향상시키는 것으로 나타났다[문헌: Groning, R. and Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527-539(1984); Palin, K.J., et al, Int. J. Pharm. 19:107-127 (1984)].

대부분의 소장-특이적 송달 시스템은 여전히 장용 코우팅된 정제를 제외하고는 실험중에 있다. 그러나, 상기에 설명된 바와 같이, 장용 코우팅은 재현성있는 혈중 약물 농도를 제공할 수 없다. 따라서, 소장으로 원하는 제제를 표적화하여 송달하는 시스템이 필요하다.

대장으로의 송달

대장은 소화관의 말단부에 위치하기 때문에, 특히 접근이 어렵다. 장용 코우팅은 위에서의 흡수를 우회하여 약물을 소장으로 전달하는 데 사용되어져 왔다. 송달은 소화관의 이 두 부분사이의 pH 차이에 기초한다[문헌: Ritchel, W.A. Angewndte Biopharmazio, Stuttgart Wissensec. Verlag(1973), pp 396-402; Agyilirah, G.A. and Banker, G.S., "Polymers for Enteric Coating Applications" in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J., ed., CRC Press(1991) Boca Raton, pp. 39-66]. 그러나, 장용 제형의 혈중 농도는 위내용물 배출속도의 차이때문에 가변적이라는 사실이 입증되었다. 또한, 장용 코우팅은 재현할 수 있는 방법으로 약물이 소장의 특정 부분에 표적화되는 것을 허용하지 않는다[문헌: Kenyon, C.J., et al., Int. J. Pharm. 112:207-213 (1994):Ashfrd, M., et al. Int. J. Pharm. 91:241-245(1993)].

약을 대장으로 표적화하는 최근의 기술에서, 소정의 약물 분자의 고형 제제는 pH-저항성 중합체 코우팅으로 피복된다. 이러한 제제는 말단 회장(回腸)에 약물을 송달하는데 사용될 수 있는 장용 코우팅된 제제와 유사하다. 장용 코우팅은 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은 생체분해성 중합체를 포함한다[문헌: Levine et al., Gastroenterology 92:1037-1044 (1987)].

그러나, 장용 코우팅된 제제와는 대조적으로, 대장 송달용 제제는 수시간동안 낮은 pH 및 약간 염기성의 pH 값(약 7) 둘다를 견딜 수 있도록 설계된다. 이 시간 동안 상기의 제제는 위와 소장을 통과하여 대장에 도달하는 것으로 생각되며, 대장에서 코우트는 붕괴되고 약물 방출 단계가 시작된다. 이러한 방식으로, 5-아미노 살리실산(5-ASA), 및 몇몇 스테로이드와 같은 약물이 대장으로 전달되었다. 이 목적으로 사용되는 중합체는 일반적으로 아크릴산 유도체 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체이다[Rasmussen, S.N., et al, Gastroenterology 83:1062 (1982); Levine,D.S., et al., Gastroenterology 92:1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28:1084-1089 (1987)].

그러나, 이 기법에 있어서의 중대한 한계는 코우트가 분해되기 시작하는 위치와 환경의 불확실성에 있다. 개개의 환자 및 기타 질병의 상태에서 광범위하게 달라질 수 있는 위장관 운동 양상에 따라, 코우팅의 분해가 대장의 심부에서 또는 소장 내에서 일어날 수 있다.

단쇄 지방산, 이산화탄소 및 기타의 발효 산물의 존재 및 담즙산의 잔여물은 자주 대장의 pH를 약 6까지 감소시킨다[문헌:Stevens, C. E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil, N. I., et al., Gut 28:707(1987)]. 이러한 pH의 변화는 대장의 높은 pH를 자극제로서 신뢰할 수 있는지에 대한 의문을 유발한다.

소장의 소화에 저항하는 물질을 분해하는 대장 세균군의 능력은 약물의 대장 송달을 위한 대안 방법으로서 연구되고 있다. 이 원리는 주로 센노사이드(sennoside) 및 관련되는 화합물인 사하성(瀉下性) 생성물을 송달하는데 이용되었다[문헌: Fairbairn, J. W., J. Parm. Pharmacol. 1:683 (1949); Hardcastle, J. D., et al., Gut 11:1038 (1970); Cummings, J. H., Gut 15:758 (1974)].

장의 염증성 질병의 치료에 통상적으로 사용되는 약물은 설파살라진(sulfasalazine)이다. 설파살라진은 아조결합에 의해 항-염증성 5-ASA에 연결된 항균성 술파피리딘으로 구성된다. 5-ASA는 임상적 효과를 나타낸다[Khan, A.K., et al., Lancet 2:892 (1977)]. 설파살라진은 활성 5-ASA를 대장으로 운반하는 프로드럭(prodrug)이며, 대장에서 박테리아의 아조 감소를 소정의 치료적 특성을 가진 분자가 방출된다[문헌: Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10:285 (1985)]. 5-ASA 프로드럭(설파살라진, 아조디살리실레이트 및 살리실아조벤조산)에 있어서, 주약물(parent drug)의 방출은 표적 조직의 효소가 아닌 표적 기관에 위치하는 박테리아의 효소에 의해 매개된다. 그러나 아조 화합물은 잠재적으로 독성이 있다.

미국 특허 제 5,525,634호에서 매트릭스와 결합된 약물을 포함하는 송달 장치를 개시하고 있다. 매트릭스는 당을 함유한 중합체를 포함한다. 매트릭스와 약 물의 결합은 피복되거나 되지 않을 수 있다. 중합체는 위에서 화학적 효소적 분해에 저항할 수 있으나, 대장에서 대장 박테리아에 의한 효소적 분해에 민감하다. 위에서 매트릭스가 화학적 및 효소적 분해에 저항하는가의 여부에 관계없이, 대장에서의 약물 방출 메카니즘은 대장 박테리아에 의한 매트릭스의 분해, 및 대장 박테리아의 효소에 의한 매트릭스 분해의 결과로서 매트릭스 중에 매립된 약물의 방출에 의한다.

1992년 5월 20일에 출원 공개된 유럽 특허 제 485840호(롬 게엠베헤)는 코우팅으로서 다당류와 유드라짓^TM(Eudragit^TN)의 혼합물을 포함하는 위장관의 송달 장치를 개시하고 있다. 그러나, 이 제제는 제제내로의 액체의 유입 속도를 조절하지 못한다. 따라서, 약물의 방출 위치를 조절할 수 없다. 게다가, 다당류는 특정 형태로 제공되지 않는다.

WO97/25979는 위장관의 다양한 부분으로 표적화하는 약물 송달 장치에 대해 설명한다. 약물을 포함하는 코어는, 중합체에 매립된 친수성의 비수용성 입자를 포함하는 소수성 중합체로 코우팅된다. 이러한 입자는 수성 매체를 코어로 유입시키는 채널, 및 이 채널을 통한 확산에 의해 약물을 방출시키는 채널로 작용한다. 이러한 송달 시스템은 위장관의 다양한 부분을 표적화할 수 있고, 부하된 약물을 서서치 방출한다.

미국 특허 제 4,627,850호(Deters 등)는 내부 및 외부의 벽을 포함하는, 약물을 제어된 속도로 송달하기 위한 삼투 캡슐을 개시하고 있는데, 각각의 벽은 다른 중합체 물질로 형성되며, 내벽은 약물을 함유하는 공간을 규정하고, 벽을 통한 경로는 외벽의 외부와 내벽의 내부를 연결시킨다.

미국 특허 제4,904,474호(Theeuwes 등)는 소장에서 약물의 송달을 지연하기 위한 수단, 및 대장에서 약물을 송달하기 위한 수단을 포함하는 대장 약물 송달 장치를 개시하고 있다. 이 장치는 약물을 보유한 구획에 제공되는 출구를 통하여 상기 구획으로부터 대장내로 활성 약제를 끌어 내기 위한 삼투 수단을 포함한다. 위나 소장에서의 송달을 지연시키기 위한 수단은 pH-저항성 코우팅이다. 약물 전달에서의 지연은 시간에 관계된다. 장치가 위장관의 예정된 표적 부위에 도달하기 전에는 내부 약물이 충전된 공간의 내용물이 방출되지 않도록, 구조가 계산된다.

인터루킨-Ⅱ, 인터페론, 콜로니-자극 인자, 종양 괴사 인자, 및 멜라노닌 세포-자극 호르몬과 같은 특정 단백질 및 펩티드가 현재 잘 제어되지 않는 질병에 대한 새롭고 효과적인 치료법을 제공할 것이라는 사실은 분명하지만, 최근에 약물로서 이러한 단백질을 사용하는 것은 전달 방법에 의해 제한받고 있다. 이들 및 기타 새로운 단백질 및 펩티드 약물의 대장으로의 송달이 바람직한 투여 경로일 수 있다. 게다가, 대장 송달은 장의 염증성 질병 및 궤양성 대장염의 치료용 약의 표적화에 있어서 중요하다.

대장의 기타 질병 상태에 대한 치료 방법은 대장에서 약물의 직접 방출이라는 점에서 유리할 수 있다. 특발성이거나, 또는 약물(예, 모르핀, 도파민) 또는 질병 상태(예, 피킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증, 당뇨병)에 의해 야기되든 간에, 심한 변비는 주로 대장 운동의 기능 장애에 의해 야기된다[문헌: Sarna, S.K., Digest. Dis.＆ Sci. 36:827-882 (1991); Sarna, S.K., Digest.Dis.＆ Sci. 36:998-1018(1991)]. 이러한 조건은 시판되는 하제에 의해 만족스럽게 치료되지는 않는다.

대장 운동의 기능 장애는 (i) 대변의 내용물을 꼬리 방향으로 밀어내는 대장의 운동능의 상실(대장의 무력 또는 위장마비); 및 (ii) 배변시에 추진력을 제공하는 대장의 운동능의 상실(가성 대장 폐색)로 특징지워질 수 있다.

대부분의 경우에 대장 운동의 기능 장애는 신경학 이상에 기원한다. 따라서, 이러한 경우에 치료법은 신경 조절 시스템을 조절함으로써 내강내의 내용물의 통과를 개선시키는 것에 관련된다. 준운동제(prokinetic agent)는 GI관을 통한 물질의 통과를 향상시키는 제제이다. 상기의 제제들은 특정 세포의 약물-수용체 상호작용에 의해 GI 운동성에 영향을 주거나, GI운동에 영향을 주는 하나 이상의 매개 물질, 예를 들러 아세틸콜린 또는 도파민의 방출을 방해하거나, 또는 평활근에 직접 작용할 수 있다. 결과적으로, GI 운동성은 메토클로프라미드 및 돔페리돈과 같은 도파민 길항제에 의해, 또는 메토클로프라미드 및 시사프라이와 같은 아세틸콜린의 방출을 향상시키는 물질에 의해, 또는 타네콜과 같은 평활근에 있는 무스카린성 수용체에 직접 결합하는 물질에 의해 자극될 수 있다. 그러나, 이러한 제제는 신경내분비계 부작용을 초래하거나, 배변의 빈도에 어떤 일관성 없는 증가와 함께 대장 통과를 가속시키는 것으로 밝혀졌다.

네오스티그민 및 그것의 염, 피소스티그민 및 그것의 염, 피리도스티그민 브롬화물과 같은 아세틸콜린에스테라아제의 가역적인 억제제는 정맥이나 경구로 투여되었을때 대장의 운동성을 증가시키고 배변을 야기하며 심지어 설사를 일으키는 것으로 나타났다[문헌: Kreis, M.E. et al. Gastroenterology 114:S0128 (1998); Ponevc R.J., et al., Gastroenterology 114:G0140 (1998); Turegano-Fuentes, F., et al., Dis. Colon Rectum 40:1353-1357 (1997); Stephenson, B.M., et al., The Lancet 342:1181-1182 (1993); Keeler, J.R., et al., J. Am. Med. Assoc. 266:693-695 (1991); Sadjapour, K., J. Am. Med. Assoc. 249:1148 (1983); Anderson, N.E., et al., Neurology 47:985-987(1996); Battle, W.M., et al., Gastroentology 79:1217-1221 (1980)]. 그러나, 이들 약물이 전신의 평활근에 영향을 미쳐 허용될 수 없는 부작용을 유발하므로, 이를 전신에 투여하는 것은 이롭지 않다. 또한, 약물이 위장관에서 먼저 부작용을 야기할 가능성과 생체이용율의 저하 때문에, 경구 투여는 문제성이 있다[문헌: Breyer-Pfaff, U., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37:495-501 (1985); Aquilonius, S. M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18:423-428 (1980)].

또한, 대장에서 흡수될 수 있다고 보고된 약물, 그중에서도 특히 스테로이드 및 크산틴(xanthine)을 대장으로 송달할 필요가 있다. 이것은 효능을 증가시키고 요구되는 유효량을 감소시킬 수 있다[Godbillon, J.,et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19:113S (1985); Antonin, K.et al.,; British Journal of Clinical Pharmacology 19:137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988)]. 프로프라놀롤, 옥시프레놀올, 메트로폴롤, 티몰롤, 및 베나제프릴이 공장(空腸)에 흡수되기에는 바람직한 것으로 알려진 반면에 시메티딘, 푸로세마이드, 히드로클로티아지드 및 아목시실린은 십이지장에 흡수되기에 바람직한 것으로 알려져 있다. 문헌[Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11:465-475 (1990)]참조.

현재 시판되는 대장 전달을 위해 고안된, 장으로 투여되는 약물 제제는, 부분적으로 아조 화합물의 잠재적인 독성으로 인해, 인간에서 장기간 사용하기에 부적합하다. 다양한 약물과 생리활성 화합물과 함께 사용될 수 있는 향상된 대장 송달 시스템에 대한 필요성이 존재한다. 특히, 대장으로 상기 약물 및 기타 준운동성 약물과 같은 약물의 송달에 대한 필요성, 및 변비를 치료하기 위해 직접적으로 이것들을 방출할 필요성이 존재한다. 이러한 송달은 약물이 작용 부위로 전달시켜, 저 용량의 사용을 허용하며, 생체이용율, 전신적 부작용, 및 위장관 상부에서의 국부적 부작용의 문제를 피하게 하는 측면에서 유리하다.

따라서, 표적화된 전달 시스템의 직접적인 전달 형태가 필요하다. 직접적인 전달은, 임상적 이유로, 또는 흡착을 증진시키기 위해 농도 구배에 영향을 주기위해서건, 상대적으로 단기간에 고농도의 약물이 필요한 경우에 유리하다.

본 발명은 특정 부위에 모든 또는 대부분의 약을 즉시 방출함으로써(지속되지 않고) 위장관을 따라 장으로 투약되는 약제를 특정 부위로 전달하기 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 상기 약물 전달 시스템은 약물 전달 시스템내에 포함된 거의 모든 약물이 붕괴위치에서 전달될 수 있도록 매우 짧은 시간 동안에 본래 상태를 완전히 상실시키는 능력을 갖는다. 이러한 능력을 가능하게하는 특징은 코어(core)안으로 액체의 조절된 유입을 허용하는 채널 형성 코우팅과, 액체를 흡수하여 팽창시켜서 코어를 둘러싸는 코우팅을 파괴시킬 수 있는 코어이며, 상기 코어는 코우팅이 본래 상태가 파괴된 수 빠르게 붕괴된다.

도1: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 229-76/A(10% CPV)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도2: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 229-99/A(5% CPV)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도3: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 229-93/B(경도 11-13)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도4: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 229-93/A(경도 5-6)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도5: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 229-113에서 나트륨 살리실레이트의 방출.

도6: 에토셀 20/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 263-129(과립화된 CaP+CPV+EC, 과립화된 디클로페낙+CPV+EC; 50% 엠코셀; D=7mm)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도7: 에토셀 20/CaP(40%CaP)로 코우팅된 정제 263-123(과립화된 CaP+CPV+EC, 과립화된 디클로페낙+CPV+EC; 50% 엠코셀; D=7mm)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도8: 에토셀 20/CaP(45%CaP)로 코우팅된 정제 263-123(과립화된 CaP+CPV+EC, 과립화된 디클로페낙+CPV+EC; 50% 엠코셀; D=7mm)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도9: 에토셀 20/CaP(55%CaP)로 코우팅된 정제 263-123(과립화된 CaP+CPV+EC, 과립화된 디클로페낙+CPV+EC; 50% 엠코셀; D=7mm)에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도10: 에틸셀룰로스/CaP(3:7)로 코우팅된 정제 229-76/A에서 디클로페낙(Diclofenac)의 방출.

도11: 에틸셀룰로스/CaP(1:1)로 코우팅된 정제 350-80(10mg/정제)에서 피리도스티그민 브롬화물의 방출.

바람직한 구체예의 상세한 설명

정의

하기의 설명에서, 약학에서 사용되는 많은 용어는 명세서와 청구범위의 명백하고 일관된 이해를 위해서만 이용되고, 이러한 용어가 주어진 범위, 하기의 정의가 제공된다. 특정한 지식이 없다면, 이 명세서에 사용되는 용어는 그것의 정상적 및/또는 기술적으로 인식되는 의미에 따라 사용된다.

예를 들면, 용어 "대장", " 큰장", "소장", "위", "직장" 및 "공장"은 모두 당해 기술분야에서 인식되는 의미에 따라 사용된다.

용어 "전달 장치" 또는 "전달 시스템"에 의해 약과 같이 원하는 약제를 전달하도록 고안된 제제를 의미한다. 제조는 부형제가 있거나 또는 없거나 화학품의 단순 또는 복잡한 제제의 조합일 수 있다. 전달은 위치, 시간, 방출 속도 및/또는 실제 방출 및 제제의 전달이 제제 또는 제조의 조성물에 의해 미리 정해진다는 측면에서 조절될 수 있다. 이러한 조절은 물리적 및/또는 화학적 수단에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 내용에서 "전달 장치" 및 " 전달 시스템"은 호환적이다.

용어 "약물"에 의해 진단, 치료, 이동, 치유, 또는 질병의 예방, 또는 기타의 다른 의학상 목적에 유용한 어떠한 약학적 또는 생리적 제제, 조성물, 생활성 화합물, 또는 그것의 배합물을 의미한다. 용어"약물"은 넓게 해석되도록 의도되며 화학 조성물 또는 생물학적 활성 면에서 제한되지 않는다.

용어 "코어"에 의해 어떤 것의 중앙부를 의미한다. 본 발명의 관점에서, 용어 "코어"는 특히 코우팅을 포함하는 미립자에 의해 쌓이고 전달 시스템에서 방출된 약을 포함하는 약 전달 시스템의 부분과 관련된다.

용어 "미립자"는 분리된 미립자로 구성된 조성물을 의미한다. 본 발명의 내용에서, 이러한 분리된 미립자는 코어을 둘러싸는 코우팅 물질에 매립되어있다. 코어을 팽창하게 하는 채널, 구멍, 또는 망상조직(network)을 만드는 것은 상기의 미립자에 의한 액체의 흡착이다. 불용성 중합체가 팽창할때, 이 중합체의 각각의 미립자가 팽창하나 미립자 각각으로서 남아 있다. 이것은 정제가 분해되는 것을 막는 단일 겔(예, 응집 겔)로 응집되지 않는다(예, 하이드로겔처럼 행동함).

본 발명의 내용에서, "코우트","코우팅","필름","층","커버링" 등은 호환적이다.

용어 "수불용성"은 용해되기 어려운 것을 의미한다. 본 발명의 내용에서 수불용성 성질은 하기와 같이 중요하다. 소수성 필름 및 친수성 미립자는 둘다 수불용성이고 위장관의 유액에서 용해되지 않는다. 이 성질은 코우트의 너무 이른 분해 및 수반하는 조절이 않되는 약의 방출을 막기 위해 소수성 코우트에서 중요하다. 이 성질은 형성된 채널이 손상되지 않고 남아 액체 흐름이 약이 적절한 시간에 방출되도록 조절을 허용하기 위해 소수성 코우트에서 중요한다. 미립자의 분해는 원치 않는 가속화된 물의 흡수 및/또는 너무 이른 약의 방출을 야기하는 빈 체널을 생성한다.

역으로, 용어 "수용성"은 용해되기 쉬움을 의미한다. 필름에 이용될 때, 용어 "소수성"은 그것의 일반적 정의 이외에, 상대적으로 물 및 물에 용해될 수 있는 화합물에 불투과성을 의미한다. 용어 "친수성"은 필름에 이용될때, 그것의 일반적 정의 이외에, 상대적으로 물 및 수용성 화합물을 투과할 수 있음을 의미한다.

용어 "매립된" 또는 "매립"은 매체 중에 물질이 확실히 고정된 것을 의미한다. 본 발명의 내용안에, 이 용어는 코우팅된 매체 중에 고정된 미립자 물질을 의미한다.

용어 "미세캡슐", "미소입자" 또는 "미소구"는 당해 분야에서 서브미크론 내지 약 1000미크론의 타원체 또는 부분 타원체 입자의 의미로 사용된다. 바람직한 범위는 1에서 200 미크론이고, 특히 2에서 100 미크론이다.

용어 "채널"은 어떤 것이 유동되는 통로를 의미한다. 본 발명의 내용에서 물의 흡수 및 코우팅에서 미립 물질의 팽창으로부터 형성되는 연결부는, 팽창된 미립자 물질사이의 연속적인 접촉에 의해 전달 시스템이나 장치의 외부에 수성 매체가 궁극적으로 장치의 코어 물질과 접촉시키는 도관을 형성하도록 한다.

용어 "투여"는 본 발명의 전달 시스템 또는 장치를 피검체에 주입하는 것을 의미한다. 투여는 차후에 일어날 임의의 증상을 예방하거나 또는 약화시킨다. 치료적으로 제공될 때, 물질은 어떠한 증상의 발병시(또는 곧이어)에 제공된다. 이 물질의 치료적 투약은 어떠한 실질적 증상을 완화하도록 작용한다.

용어 "동물"은 본 발명의 장치가 효과적일 수 있는 세포를 포함하는 임의의 생명체를 의미한다. 이러한 동물중 가장 좋은 것은 인간이다; 그러나 본 발명은 그에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물을 본 발명의 혜택을 경험할 수 있는 임의의 모든 동물에 이용한다. 따라서 본 발명의 전달 시스템 및 방법은 인간에 투여하는 것으로 제한되지 않으며 특히 개, 고양이, 말, 물고기 및 새와 같은 애완동물, 동물원의 동물, 야생 동물의 조절과 치료 및 소, 젖소, 돼지 및 가금과 같은 음식과 같은 음식과 낙농 공업의 농업상으로 중요한 동물을 포함하는(이에 제한되지 않음) 임의의 동물에 약의 수의학적 투여가 유용하다.

본 발명은 약물을 포함하는 팽창성 코어 주위에 수불용성이거나 비교적 수불용성인 코우팅을 포함하는 전달 시스템이나 전달 장치와 관련이 있다. 코우팅은 친수성의 불용성 미립자와 함께 정제내로 물의 유입을 막고, 조절되는 방식으로 수용액이 정제에 들어가는 것을 통해 팽창할 수 있는(그러나 반드시 필요한 것은 아님) 소수성 중합체로 구성된다. 코우팅은 정제내로 액체의 유입 속도를 조절하는 작용을 한다. 상기 고안은, 코우팅이 물의 유입 속도 및 코어 자체의 팽윤성에 따라 좌우되어 코어를 팽윤시키면서 물의 흡수 속도 및 코팅의 파괴시간을 결정하도록 한다.

나아가 코어의 성질은 코어의 코우팅의 파괴후 분해되는 특징을 주고, 위장관의 예정된 위치에서 약의 방출의 파열을 야기한다. 약물은 코어 물질에 매립되거나, 예를 들면 건조 혼합물 또는 습식 과립화에 의해 코어 물질과 결합되어 있다. 코어는 약물을 포함하는 매트릭스 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 대안적으로, 코어는 분리된 코어 물질에 층을 이룬 약의 펠렛을 포함할 수 있다. 대안적으로, 코어은 약 물질을 포함하는 미세캡슐을 포함한다. 이러한 형태 중 하나 이상이 존재할 수 있고 하나 이상의 약이 동일한 전달 시스템에서 전달될 수 있다. 이러한 모든 형태에서, 코어로부터 약의 방출은 효과적이다.

코어은 충분한 액체를 흡수할 수 있는 본질적 특징을 가지고 있어 코어는 상당하게 팽창하고 코우팅이 파괴된 후 빠르게 분해한다. "상당하게 팽창하는"은 충분한 팽창이 일어나서, 분해를 용이하게 하고/거나 시작하게 하는 압력을 초래하는 의미이다. "급속도고 붕해하는"은 의해 파열시 붕해가 본질적으로 일어나고, 전달 장치 또는 시스템에서 유효량의 약물을 방출하기에 충분한 파열이다.

코어의 본질적인 구성요소는 (1) 상당히 팽창할 수 있으나 강한 겔을 형성하지않는 불용성 중합체, (2) 붕해제, 및 (3) 경도 증진제이다. 물에 용해되지 않는 유용한 중합체의 예는 다당류의 물에 용해되지 않는 금속 염을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 중합체는 칼슘 펙티네이트 또는 칼슘알기네이트이다. 매우 바람직한 실시예로, 칼슘 펙티네이트는 가장 바람직하다. 칼슘 펙티네이트가 사용될때, 약 20-70%(중량/중량)의 범위에서 코어에 존재하는 것이 바람직하고 더욱 바람직하게는 30-60%이다.

유용한 수불용성 중합체의 또 다른 실시예는 고도로 가교된 다당류이다. 이러한 다당류의 바람직한 구체예는 글루타르알데히드 교차 결합된 구아르 검, 펙틴, 및 알긴산을 포함한다. 기타 유용한 중합체는 기타의 교차 결합된 야체 검을 포함한다.

만일 중합체가 가교되면, 가교로 인해 중합체는 상당히 팽창하지만 점착성 겔을 형성하지 못한다. 적당한 정도의 가교도는(즉, 본 발명의 내용안에서 "다량") 단량체 단위의 많은 퍼센트가 가교되거나 또는 대안적으로 중합체 체인당 많은 가교 결합이 있다는 것을 의미한다. 절대 가교도는 유연하고, 상기의 설명대로 소정의 결과에 기초한다. 따라서 가교는 당해 기술분야에 공지된 분석에 의해 하이드로겔 제제와 연관될 수 있다.

붕해제는 임의의 적당한 붕해제가 적절하나, 크로스포비돈 및 미세결정성 전분을 포함하고 이에 제한되지 않는다. 상기의 제제는 당업자에게 공지된 것이다. 참고로 제시한 붕해제 및 다른 유형의 투여량성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, Herbert A.Lieberman, et al., eds., second Edition, Marcell Dekker Inc., New York, NY(1984)]에서 발견될 수 있다. 매우 바람직한 실시예에서 크로스포비돈은 바람직한 제제이다. 크로스포비돈은 코어에 약 5-12%(중량/중량)으로 존재하는 것이 바람직하고 약 10%가 가장 바람직하다.

또한 코어는 경도 증진제를 포함한다. 유용한 경도 증진제는 미세결정 셀룰로스(엠코셀^티엠), 전분, 폴리비닐피롤리돈, 저분자량 히드록시프로필셀룰로스, 및 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 미세결정성 셀룰로스(MCC)는 경도 증진제이다. MCC는 코어에 약 20-50%(중량/중량)으로 존재하는 것이 바람직하고, 30-40%가 가장 바람직하다.

코어는 결합제로서 에틸셀룰로스(NF-7)와 함께 선택적으로 마그네슘 스테아레이트 또는 운모(talc)같은 활택제, 연무 실리카와 같은 글리던트(glidant), 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈과 같은 과립용 결합제, 및 펙틴을 함유한다. 그러나, 다른 결합제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.[문헌: Pharmaceutical Dosage forms: Tablet, Vol.1, Herbert A.Lieberman, et al., eds., Second Edition, Marcell Dekker Inc., New York, NY(1984)]. 따라서 코어 물질은 통상의 약학적 첨가물과 부형제를 포함할 수 있다[참조 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., Wade.A.and Weller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association(1994)].

물질의 배합물이 또한 코어에 유용하다. 예를 들면, 추가적인 유용한 코어의 물질에 유용한 첨가제는 칼슘 펙티네이트, 미세결정 스타치, 스타치, 폴리비닐피르롤리돈, 미세결정 셀룰로스, 칼슘 포스페이트 및 교차 결합된 구아르 검을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서 코어 물질은 칼슘 펙티네이트, 미세결정 스타치, 스타치, 미세결정 셀룰로스, 칼슘 포스페이트의 배합물을 포함한다.

바람직한 실시예에서 코어 물질은 칼슘 펙티네이트, 크로스프로비돈, 미세결정 전분, 전분, 미세결정 셀룰로스, 또는 그것의 임의의 배합물을 포함한다. 대안적 코어 물질로는 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 알기네이트, 가교된 구아르 검, 가교된 다당류, 가교된 야채 검, 가교된 친수성 중합체, 알긴산, 나트륨 알긴산염, 카라제(carrageenan) 또는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 표준 정제 부형제를 포함하나, 이에 한하지 않는다(참조 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., Wade.A.and Weller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association(1994)).

코우팅은 수불용성 물질에 매립되고 분산된 물에 용해되지 않는 친수성 미립자 물질의 혼합물이다. 중요한 매개변수는 위장관에서 발견되는 것처럼, 물이나 기타의 수액이 천천히 유입되도록 허용하는 것이다. 액체가 매립된 친수성 미립자에 도달한때, 미립자는 액체를 흡수한다. 미립자는 결과적으로 장치의 바깥 부분에서 약을 포함하는 코어로 채널을 형성한다. 따라서, 수성 매체는 조절되는 방법으로 채널을 통과하여 유입되어 코어의 팽창을 유인한다. 코우팅은 예정된 시간에 파괴되고 코어가 분해된다. 코어는 코우팅의 완전성이 파괴되는 지점까지 부풀어 모든 또는 대부분의 약은 파괴 위치에서 파열시(짧은 기간) 방출된다. 코우팅은 예정된 시간에 파괴되도록 디자인되어 코어는 분해되고 모든 또는 대부분의 약은 원하는 파괴 위치에서 방출된다.

코우팅의 본질적인 특징은 (1) 상대적으로 경성의 소수성 중합체이고, (2) 불용성 친수성 중합체 입자를 포함하는 것이고, 바람직하게 액체에서 팽창하고 여기에 형성된 채널의 방법에 의한 조절된 방식으로 액체가 코어으로 유입되는 것을 허용하는 것이다. 중합체는 단단해서, 필름으로 던져졌을때, 불용성 친수성 미립자를 포함하여, "인성(toughness)" 매개변수--중합체가 찢어지지 않는 스트레인-곡선하 면적--는 0.009-0.21MPa의 값을 제공할 것이다.

유용한 상대적으로 경성의 소수성 중합체는 에틸셀룰로스, 유드라짓 알엘^티엠(Eudragit RL^TM), 유드라짓 알에스^티엠(Eudragit RS^TM), 쉘락 및 제인을 포함하나 이에 한하지 않는다. 에틸셀룰로스는 바람직한 중합체이다. 에틸셀룰로스 엔에(NE)-20은 매우 바람직한 중합체이다. 유드라짓 알엘^티엠은 4차 암모늄기의 저함량과 디메틸 아미노에틸아크릴레이트/에틸메틸아크릴레이트 공중합체, 아크릴 및 메타크릴 산 에스테르에 기초한 공중합체이다. 잔여하는 중성(메타)아크릴 산 에스테르에 대한 암모늄기의 몰비는 약1:20이다. 이 중합체는 USP/NF "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형A"에 대응한다.

유드라짓 알에스^티엠은 4차 암모늄기의 저함량과 에틸메타크릴레이트/클로로트리메틸아모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 아크릴 및 메타크릴 산 에스테르에 기초한 공중합체이다. 잔여하는 중성(메타)아크릴 산 에스테르에 대한 암모늄기의 몰비는 1:40이다. 이 중합체는 USP/NF "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형B"에 대응한다.

유드라짓 알^티엠은 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 또는 에틸아크릴레이트 공종합체, 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 또는 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트에 기초한 음이온 공중합체이다. 에스테르기에 대한 유리 카르복시기의 몰비는 약 1:1이다. 이 중합체는 USP/NF"메타크릴산 공중합체 유형A 및 유형 C"에 대응한다.

코우팅에서 불용성 친수성 미립자는 팽창할 미립자가 바람직하다. 이러한 미립자를 위한 유용한 물질의 예는 다당류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 다당류는 칼슘 알긴산염, 칼슘 잔틴산염, 및 염이 물, 미세결정 스타치, 불용성 스타치에서 다당류를 용해되지 않게 하는 산 기를 포함하는 다당류의 임의의 금속 염 및 임의의 물에 용해되지 않는 다당류(예, 셀룰로스 또는 미세결정 셀룰로스), 다량의 양이온 또는 다량의 음이온과 상호작용에 의해 용해될 수 없게된 임의의 다당류, 및 상기의 교차 결합이 물에서 다당류가 용해되지 않게 하는 공유적으로 교차결합된 임의의 다당류를 포함하나 이에 한하지 않는다. 이러한 교차 결합제는 글루타르알데히드, 포름알데히드, 에피클로로히드린, 디알릭 클로라이드 디이소시아네이트, 디액스드 무수물, 및 디아민를 포함하나 이에 한하지 않는다. 매우 바람직한 실시예고 미립자 물질은 칼슘 펙틴산염이거나 이를 포함한다.

코우팅 물질은 당해 기술 분야에 공지된 이것의 성질을 향상시키기 위해 선택적으로 가소체를 포함한다.

코어에 인접하며 코어을 둘러싸는 코우팅은 선택적으로 이것 자체의 외부의 코우팅, 특히 기술분야에 공지된 장용 코우팅으로 코우팅된다. 만일 코어의 코우팅 물질 또는 이안에 매립된 미립자가 역으로 위의 산성 조건에 의해 영향을 받는다면 이것은 특히 유용하다. 추가적 외부 코우팅은 쉽게 삼키게 하거나 맛을 감추는 코우팅을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

바람직한 실시예에서, 코어에 인접하며, 그 안에 미립자가 매립된 코우팅 물질은 칼슘 펙틴산염(친수성 불용성 미립자로서), 유드라깃 알엘^티엠또는 유드라깃 알에스^티엠(소수성 필름으로서), 크로스포비돈 및 유드라깃 알엘^티엠또는 유드라깃 알에스^티엠, 또는 칼슘 펙틴산염 및 에틸셀룰로스를 포함한다. 가장 바람직한 실시예에어 코우팅 물질은 칼슘 펙틴산염 및 에틸셀룰로스를 포함하고, 에틸셀룰로스 NE-20이 가장 바람직하다.

물에 용해되지 않는 담체는 당업자에게 알려진 필름의 일반적 성질에 따라 가소제를 포함하거나 또는 포함하지 않는다.

대안적 실시예에서 코우팅은 물에 용해되지 않는 담체로서 기술분야에서 공지된 미립자 및 임의의 소수성 중합체로서, 건조된 분말 형태로 물에 용해되지 않는 다당류, 물에 용해되지 가교된 다당류, 물에 용해되지 않는 가교된 금속 염, 물에 용해되지 않는 가교된 단백질 또는 펩티드, 물에 용해되지 않는 가교된 친수성 중합체를 포함하며 이에 제한되지 않는다.

유용한 미립자 물질의 특정 실시예는 불용성 스타치, 미세결정 스타치, 미세결정 셀룰로스, 키토산, 칼슘, 또는 아연 알긴산염, 칼슘 잔탄산염, 구아르 검 붕사 복합체, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 구아르 검, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 덱스트란, 에피클로로히드린-가교된 덱스트란, 글루타르알데히느 또는 포름알데히드-가교된 용해성 스타치, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 젤라틴, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 콜라겐, 다당류 및 단백질 또는 펩티드의 임의의 불용성 복합체, 클루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 히드록시프로필셀룰로스, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 히드록시에틸셀룰로스, 글루타르알데히드- 또는 포름알데히드-가교된 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 임의의 탄소체(교차결합된 아크릴산 중합체)를 포함하나 이에 한하지 않는다. 물에 용해되지 않는 담체의 특정 실시예는 유드라깃 알엘^티엠또는 유드라깃 알에스^티엠, 유드라깃, 쉘락, 및 제인을 포함하나 이에 한하지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시예에서 전달 시스템이나 장치는 분해하는 정제인 코어 물질을 포함하는 정제이다. 정제는 표준 과립 및 정제 기술로 만들어지고, 팬 코우트 기술을 사용하여 코우팅된다. 용액대신에, 용액 또는 중합체 코우팅 물질의 미세한 현탁액에서 미립자 물질의 현탁액은 정제에 분부된다. 현탁액을 교반되어 상대적으로 균질하게 유지된다. 따뜻하거나 차가운 공기가 정제위로 유입되어 필름이 형성되고 정제가 건조되게 한다. 이러한 중합체의 용액 또는 현탁액을 위한 적절한 용매는 분무 코우팅 정제 기술의 당업자에게 전형적인 용매이고, 물, 에탄올, 아세톤 및 이소프로판올을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 에탄올은 바람직한 용매이다.

그러나 임의의 팽창할 수 잇는 물질은 코어 물질로서 잠재적으로 유용한 것으로 인식되어야 한다. 단순히 위장관에서 수성 물질과 접촉하고 이어서 물을 흡수한 미립자 물질에 의해 형성된 채널과 접촉하여, 코어은 코우팅을 파괴할 정도로 충분히 부풀고 코어에 존재하는 모든 또는 대부분의 약이 파열시 방출될 정도로 분해되는 것이 기능적으로 요구된다. 임의의 물질은 필요한 정도의 팽창을 일으키도록 경험적으로 결정되어 사용될 수 있다.

또한 임의의 물질은 묻혀진 미립자를 형성할 수 있음을 인식해야 한다. 물질은 위장관으로부터 수성 물질을 흡수하여 채널이나 망조직을 형성하고, 이것으로 인해 수성 물질은 코어으로 유입될 수 있고 코어을 팽창시킬 수 있다.

약의 방출은 하기의 매개변수를 변화시킴으로써 조절될 수 있다:(1) 미립자 물질의 크기;(2) 코우팅의 두께;(3) 미립자 물질을 형성하는 물질의 유형;(4) 미립자 물질의 비;(5) 물에 용해되지 않는 필름 형성 물질;(6) 미립자 물질의 팽창;(7) 미립자 물질의 고유의 친수성;(8) 코어의 팽창 속도;및 (9) 코어에서 염 농도.

코어 지름은 1mm에서 15mm의 범위일 수 있고 6-9mm가 바람직하다. 코우팅 수준은 2내지 50mg/cm²의 범위일 수 있고 4내지 20mg/cm²가 바람직하다. 코우팅에서 미립자 물질의 퍼센트는 1내지 95%의 범위일 수 있고, 50내지 70%가 바람직하다. 미립자 물질의 인자 크기는 0.1미크론에서 500미크론의 범위일 수 있고 1내지 150미크론이 바람직하다.

특히 바람직한 실시예에서, 전달 시스템 또는 장치는 20-30부 에탄올에 1부 칼슘 텍틴산염 및 1부 에틸셀룰로스의 현탁액으로 코우팅된 9mm 정제의 약(예, 나트륨 살리실산염 또는 나트륨 디클로페낙), 팽창하는 중합체(예, 칼슘 펙틴산염), 정제 분해를 일으키는 제제(예, 크로스포비돈) 및 경도 증진제(예. 미세결정성 셀룰로스)이다. 가장 좋은 결과는 미립자 크기 〈149 μ이고 13mg/cm²의 필름 코우팅에서 얻어진다. 분해 장치 2(U.S. PharmacopeiaⅩⅩⅡ, National Formulary ⅩⅦ, page 1579(1990))를 사용할때 USP Intestinal TS의 시험관내 조건(U.S. PharmacopeiaⅩⅩⅡ, National Formulary ⅩⅦ, page 1789(1990))하에서 약 방출이 약 4시간 지연으로 인해, 이 실시예에서 용해성 약이 대장으로 전달되도록 한다.

바람직한 실시예는 위의 산 pH의 효과로부터 칼슘 펙틴산염를 보호하ㅣ 위한 장의 코우트로서 설파살라진 엘^티엠으로 코우팅된다. 장의 코우트는 소자의 상위 부분에서 분해된다. 미립자 칼슘 펙틴산염은 장의 유액이 코우팅으로 유입될때, 천천히 팽창하ㅣ 시작한다. 약 4시간 후에, 채널은 형성되고 코어은 팽창하고 약은 정제 분해로 파열시 방출된다. 더 얇은 코우트는 약 방출에서 지연을 감소시킬 것이고 약이 소장의 말단 부분까지 전달되도록 한다.

따라서, 약 전달 시스템은 장으로 투약되는 약을 위장관의 다양한 위치로 표적화하는 수단으로 작용한다. 그러므로, 원하는 제제로 치료가 필요한 피검체는 본 발명의 조성물을 경구로 주입하여 편리하게 이러한 치료를 받을 수 있다.

대장 전달에 유용한 제제의 실시예는 술린닥(sulindac), 디클로페낙, 플루비프로펜(flubiprofen), 인도메타신(indomethacin), 및 아스피린과 같은 비스테로이드성 항-염증제(NSAID); 덱사메타손(dexamethasone), 부데소니드(budesonide), 베클로메타손(beclomethacone), 플룩티카손(flucticasone), 티옥소코톨(tioxocortol) 및 히드로코티손(hydrcortisone)과 같은 스테로이드제; 에스테로겐, 에스트라디올, 및 테스토스테론과 같은 스테로이드 호르몬; 시클로스포린과 같은 면역 억제제; 테오필린 및 살부타몰과 같은 기관지확장제; 이소소르비드 이질산염, 이소소비드 일질산염, 일질산염, 니트로글리세린, 니페디핀(nifedipine), 옥시프레놀올(oxyprenolol), 딜티아젬(diltiazem), 캅토프릴(captopril), 아테놀롤(atenolol), 베나제프릴(benazepril), 메토프릴 및 바소프릴과 같은 항-협심증제 및 항-고혈압제; 시메트로피움 브롬화물과 같은 항-경련제; 5-아미노살리실산과 같은 항-대장염 제제; 퀴니딘, 베라파밀, 프로카인아미드, 및 리도카인과 같은 항-부정맥 제제;메토트렉세이트, 타목시펜, 시클로포스파미드, 메르캅토퓨린, 및 에토포시드와 같은 항-종양제; 인슐린, 인간 성장 호르몬, 인터루킨-Ⅱ, 인터페론, 칼시토닌, 류프롤리드, 종양 괴사 인자, 뼈 선장 인자. 멜라닌세포-자극 호르몬, 캅토프릴, 소마토스타틴, 소마토스타틴 옥타펩티드 동류물, 시클로스포린, 레닌 저해제, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 기타 호르몬 및 백신과 같은 단백질 또는 펩티드 약; 파이어 판를 경유한 흡수를 위한 자가 면역 공격하에 조직의 항원을 포함하는 단백질 또는 펩티드(문헌; Cardenas,L.and Clements, J.D., Clin.Microbiol.Rev.5/3:328-342(1992)), 헤파린 또는 단쇄의 헤파린과 같은 항응고제, 에르고스타민과 같은 항-편두통제; 글리벤클라미드; 5-히드록시트립타민 유형_1A수용체 효능제인 제피론; 5HT₃길항제인 온다스테론; 메트케파미드; 멘톨; 네오마이신, 암피실린 및 아목시실린과 같은 β-락탐, 세팔렉신 및 클록사실린가 같은 세팔로스포린 및 에리트로마이신과 같은 마크로리드와 같은 항생제; NSAID 손상으로부터 위십이지장 점막을 보호하기 위한 미소프로스톨과 같은 PGE₁유사체물; 메토클로프라미드 및 시사프라이드와 같은 위장관운동제; 베탄콜, 카바콜, 메타콜린 및 필로카르핀과 같은 콜린성 길항제; 메토클로프라미드 및 돔페리돈과 같은 도파민 길항제; 및 네오스티그민 및 그것의 염, 피소스티그민 및 그것의 염, 및 피리도스티그민 브롬화물과 같은 아세틸콜린에스테라아제에 역행할 수 있는 억제제을 포함한다. LH-RH 및 인슐린과 같은 단백질 약은 수명이 더 길고 소장에서 보다 대장에서 잘 흡수가 된다. 기타의 약은 디클로페낙, 퀴니딘 테오필린, 이소소르비드 이질산염, 니페디핀, 옥스프레놀올, 메토프롤올, 그리벤클라미드, 5-히드록시트립타민 유형_1A수용체 작용제 제피론, 5HT₃길항제 온다스테론, 메트케파미드, 멘톨, 벤아제프린(ACE 억제제)과 같이, 대장 흡수 능력을 지니는 것으로 보인다..

소화관의 다양한 기타 부위를 치료하기 위해 유용한 약의 실시예는 하기와 같다: 위 식도 역류성 질병-H2 수용체 길항제(예, 타가멧,잔탁), 양성자 펌프 억제제(예, 오메프라졸); 칸디다성 식도염-니스타틴 또는 클로트리마졸; 십이지장 궤양-H2수용체 길항제, 프로스타글란딘(예. 시토텍, 프로스틴), 양성자 펌프 억제제-(예, 프릴로섹, 오메프라졸, 수크랄페이트); 병적 과분비성 상태, 졸링거-엘리슨 증후근-H2 수용체 길항제;위염-H2 수용체 길항제, NSAID 상해로부터 위십이지장 점막을 보호하기 위한 미소프로스톨과 같은 PGE₁동류물, 췌장염을 치료하기 위한 소마토스타틴과 같은 GHR-IH 약, 및 국부 결련성 작용을 치료하기 위한 시메트로피움 브롬화물과 같은 항-경련성 약.

전달 시스템의 치료적 장점은 위장관의 특정 위치에 약의 효과적인 양을 전달하는 능력에 의존한다. 이것은 종양성 대장염, 크론스 병, 대장암, 식도염, 칸디디 식도염, 십이지장 궤양, 위궤양, 졸링거-엘리슨 증후근(위암), 위염, 만성 변비, 설사, 췌장염, 국부 경련, 국소 감염, 기생충, 및 전신적 장애의 영향에 의한 위장관내의 기타의 변화(예, 혈관 염증, 감염 및 종양 상태)를 포함하며 이에 한하지 않는 질병의 국부적 치료를 허용한다.

약이 이러한 부위로의 직접 전달되어 이 부위에 흡수되는 약의 양 및 이 부위에 직접 노출되는 곳의 세포에 약의 양을 증진시킨다. 직접 전달 또는 약의 표적화는 또한 약의 전신적인 분포를 감소시키고 따라서 원치않는 해로운 부작용의 가능성을 감소시킨다.

위장관의 예정된 부위에 약의 직접 방출에 의해 얻어지는 약의 고 농도는 잘 흡수되지 않는 약의 흡수를 향상된 농도 구배의 수단에 의해 증진시킨다.

또한 전달 시스템 또는 전달 장치는 X-레이 대조약의 위치-특이적 전달(예, 바륨 황산염, 디아트리조에이트 나트륨, 대조제를 포함하는 기타의 요오드), 초음파 대조약(예, 공기를 함유한 미세구), 자석 공명 이미지을 위한 대조 또는 향상제, X선 단층 사진 촬영, 양성자 발산제와 같이 진단 목적에 유용하다. 전달 시스템 및 전달 장치는 종양을 위한 모노클론 항체 마커의 전달에 유용하다.

본 발명의 조성물로 제조된 제제의 특정 실시예는 예를 들면, 매트릭스-약 정제, 특히 압축에 의해 제조되는 정제; 매트릭스-약 펠렛, 유리 또는 젤라틴 캡슐에 포장된 또는 경우 투여할 수 있는 기타의 다른 수단; 매트릭스-약 나노파트클, 유리 또는 젤라틴 캡슐로 포장된 또는 경구 투여할 수 있는 기타의 다른 수단;다중층 정제, 코우팅된 캡슐, 코우팅된 미세캡슐, 코우팅된 펠렛 또는 미세펠렛, 캡슐내의 코우팅된 펠렛 또는 미세펠렛, 코우팅된 캡슐내의 코우팅된 펠렛 또는 미세펠렛, 정제 및 코우팅된 펠렛 안으로 압축된 코우팅된 펠렛, 미세펠렛 또는 미세캡슐, 더 나아가 코우팅된 정제 안으로 압축된 미세펠렛 또는 미세캡슐을 포함한다. 이러한 제제의 제조를 위한 모든 기술은 당해 기술 분야에 잘 알려졌다.

원하는 약의 효능있는 전달을 위해 환자의 나이, 성별, 신체 조건, 질병, 및 기타의 의학적 특징을 고려하여 원하는대로 약의 양을 변화시킬 수 있다. 게다가, 본 발명의 시스템에 의해 전달되는 약의 양은 약의 상대적 효율에 의존할 것이다. 본 발명의 전달 시스템과 방법에서 효능있는 결과에 필요한 특정 약의 용량은 당해 기술에 알려진 기술에 따라 결정될 것이다. 예를 들면, 당해 기술 분야에 알려진 것처럼 권장되는 용량(예를 들면, Physician's Desk Reference,(E.R.Barnhart,publisher), The Merck Index, Merk ＆ Co., New Jersey, and the Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G.Goodman et al., eds., Pergamon Press,New York 참조)은 활성의 효능있는 수준을 제공하도록 이전에 요구되었던 약의 용량을 평가하는 기초를 제공한다.

이런 방법으로 본 발명의 전달 시스템에 사용하기에 효과적인 용량이 결정된 약의 예는 술린닥, 인도메타신, 디클로페낙, 플루비프로펜, 아스피린, 덱사메타손, 부데소니드, 베클로메타손, 플럭티카손, 티옥소코르탈, 및 히드로코르티손과 같은 비-스테로이드성 및 스테로이드성 항-염증제를 포함하는 항-염증제; 시클로스포린과 같은 면역억제제; 테오필린 및 살부타몰과 같은 기관지 확장제; 딜티아젬, 캡토프릴, 니페디핀, 이소소비드 이질산염, 옥시프레놀롤과 같은 항-협심증제 및 항-고혈압제; 시메트로피움 브롬화물과 같은 항-경련제; 메토트렉세이트, 타목시펜, 시클로포스파미드, 메르캅토퓨린 에토포시드와 같은 항-종양제; 5-아미노살리실산과 같은 항-대장염 제제; 퀴니딘, 베라파밀, 프로카인아미드, 및 리도카인과 같은 항-부정맥 제제; 인슐린, 인간 성장 호르몬, 인터루킨-Ⅱ, 인터페론, 칼시토닌, 류프롤리드, 종양 괴사 인자, 뼈 선장 인자. 멜라노닌세포-자극 호르몬, 캅토프릴, 소마토스타틴, 소마토스타틴 옥타펩티드 동류물, 시클로스포린, 레닌 저해제, 수퍼옥시드 디스뮤테이즈와 같은 단백질 또는 펩테드 약; 기타 호르몬; 백신;헤파린 또는 짧은 체인의 헤파린과 같은 항응고제; 에르고스타민과 같은 항-편두통 약;메토클로프라미드 및 시사프라이드와 같은 위장관운동제; 베탄콜, 카바콜, 메타콜린 및 필로카르핀과 같은 콜린성 길항제; 메토클로프라미드 및 돔페리돈과 같은 도파민 길항제; 및 네오스티그민 및 그것의 염, 피소스티그민 및 그것의 염, 및 피리도스티그민 브롬화물과 같은 아세틸콜린에스테라아제의 역행할 수 있는 억제제을 포함한다.

정제 및 캡슐은 당해 분야에 잘 알려진 기술에 의해 조제될 수 있고 시험될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical SciencesMack Publishing Company], 특히 89장의 약학적 조제 및 "정제, 캡슐 및 알약"의 제조에 설명되어 있다. 실시예에서 원한다면, 1이상의 약이 동일한 매트릭스에서 환자에게 공급될 수 있을 것이다. 표 실시예에서, 예를 들면, 본 발명의 조성물은 약의 용량의 넓은 범위를 제공할 것이고, 예를 들면 약의 용량은 약 0.01에서 95중량%로 댜양하게 할 수 있다.

또 다른 실시예에서, 압축된 정제가 표 실시예에서처럼 원하는 정제 또는 약학적 화합물의 효능있는 수준 및 정제의 분해 및 약의 방출을 허용하여 대장에 존재하는 하나 또는 그 이상의 미생물에 정제가 노출되도록 허용하는 하는 용량의 본 발명의 구성성분을 포함하도록 제제된다. 기타의 적절한 실시예는 당업자에게 알려질 것이다.

하기의 실시예는 나아가 본 발명을 수행하는데 사용되는 물질 및 방법을 설명한다. 실시예는 어떤 방식으로든 발명을 제한하지 않았다.

발명의 개요

본 발명은 소화관에서 하나 이상의 특정 위치로 표적화된 송달을 위한 송달 시스템 또는 장치에 관한 것이다. 송달 시스템이나 장치는 코어 및 코우팅을 포함한다. 코어는 담체 물질과 함께 약물을 함유한다. 이 담체 물질은 소화관에서 발견되는 것과 같은 수성 매체와 접촉시에 팽창하는 성질을 가지고 있다. 따라서, 코어는 다량의 수성 매체를 흡수하고 상당히 팽창하는 능력을 본질적 특징으로 한다. 그러나, 코어는 코우팅이 붕괴된 후, 빠르게 분해되는 더욱 본질적인 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명에 사용되는 코우팅은 코우팅 중의 미립자가 코어 내로 수성 매체를 유입시키기에 충분할 정도로 팽창되는 예정된 시간까지 약물의 방출을 억제한다. 코어는 팽창하여 코우팅을 터트린다. 벗겨진 코어은 분해되어 부하된 약물을 방출한다.

따라서, 제1의 실시예에서, 코어은 하기의 구성성분을 제공한다:상당히 팽창하나 강한 겔(예, 하이드로겔)을 형성하지 않는 수불용성 중합체, 붕해제, 및 경도 증진제.

유용한 수불용성 중합체는 글루타르알데히드에 의해 가교된 구아르 검, 펙틴, 알긴산 또는 기타의 야채 검과 같은 강하게 가교된 다당류, 또는 칼슘 펙티네이트 또는 칼슘 알기네이트와 같은 다당류의 불용성 금속 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예로 칼슘 펙티네이트는 물에 용해되지 않는 중합체이다.

유용한 붕해제는 크로스포비돈(Crospovidone)을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 기타의 붕해제는 당해 기술분야에 알려졌다.

유용한 경도 증진제는 미세결정승 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

바람직한 실시예로, 코어의 형태는 정제 및 펠렛을 포함하고, 특히 압축된 정제와 매트릭스 정제를 포함한다.

코우팅은 수용액에서 불용성이거나 최소로 용해될 수 있는 물질을 포함하고, 수용액 내에 물질내에 친수성, 수불용성 미립자가 매립되어 있다. 코우팅의 본질적인 특징은, 조절되는 방식으로 물의 유입을 허용하는 불용성 친수성 중합체의 입자와 함께 매립된, 상대적으로 경성의 소수성 중합체라는 것이다. 미립자는 팽창하는 능력을 지니는 것이 바람직하다. 코우팅은 정제내로 액체의 유입 속도를 조절하는 역할을 한다. 액체 유입 속도에 영향을 주는 인자는 친수성 입자의 중량 퍼센트, 입자의 크기, 입자의 팽창성, 및 친수성의 정도이다. 또한 코어는 주어진 코우팅의 두께에 의해 물의 유입 속도에 영향을 준다. 코어에서 상대적으로 고농도의 물에 용해되는 염은 코우팅 막을 통한 높은 삼투 구배를 초래하여 액체의 흡수를 향상시킨다.

이러한 고안은 위장관내에서처럼 장치내로 물 또는 수성 매체의 조절된 유입을 허용한다. 수성 매체는 미립자 물질과 접촉할 때, 미립자 물질은 팽창한다.

궁극적으로, 입자는 장치의 바깥 부분에서 약물을 함유하는 코어로의 채널을 형성한다. 코어는 유체를 흡수하여 팽창하고, 코우팅을 부수고 분해하여, 모든 또는 대부분의 약물이 폭발 효과와 함께 방출된다.

코어는 예를 들면, 빠른, 중둥도의, 느린 팽창과 같은 다양한 팽창속도로 고안된다.

따라서, 외부 코우팅의 두께, 코우팅에 매립된 미립자의 양, 코우팅에 매립된 미립자의 유형, 코우팅에 묻혀 있는 미립자의 입도 분포, 코어 담체, 코어 팽창의 속도, 코우팅에서 미립자 물질의 팽창성, 코우팅에서 미립자 물질의 친수성, 코어 팽창의 속도, 코어에서 염의 농도와 같은 특이적 매개 변수를 변화시켜 약의 방출 위치를 조절한다.

따라서, 본 발명의 약 전달 시스템은 이러한 약이 위장관에서 국소적으로 특이하게 제공되는 것이 필요하거나 바람직할 때마다 이러한 약물은 필요로 하는 환자에게 약물이나 기타의 생활성 화합물을 장으로 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 약물은 코우팅에 만들어진 채널을 통해 단독으로 방출되지 않으나, 코우팅이 파열되고 모든 또는 대부분의 약의 방출과 동시에 정제의 분해가 일어나는 예정된 시간에 파괴되어 방출된다.

따라서 본 발명은 느리게 방출되는 것이 바람직하지 않거나 높은 정상 농도가 필요한 약물을 국소적 또는 표적화하여 송달하는데 유용하다. 또한 약물 방출의 위치가 대장인 것이 바람직한 실시예이나, 적당하다고 생각되는 지점인 소장이나 대장에서 내장을 통한 강한 농도 구배를 제공함으로써 잘 흡수되지 않는 약물의 흡수를 향상시키는 장점이 있다.

치료의 바람직한 부위는 회장(回腸) 및 대장을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

또한, 약물 전달 시스템은 소화관 특정 부위의 질병의 국소적 치료를 위해 디자인된 하나 또는 그 이상의 약물의 유효한 농도로 전달하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 질병은 크론병(Crohn's diesase), 대장염, 과민성 장 증후군(IBS), 국소적 신경 작용, 점막의 궤양, 설사, 변비, 점막 돌기, 암종, 낭포, 감염성 장애, 및 기생체의 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약 전달 시스템은 나아가 파이어 판을 통하거나 대장을 통한 경구 면역 방법을 제공한다.

약 전달 시스템은 나아가 광활성 치료요법을 위한 약제의 국소적 송달을 표적화하는 기회를 제공한다.

또한 약 전달 시스템은 소화관의 표적화 부위를 통해 유효량의 약물을 전신적으로 송달하기 위한 방법을 제공한다. 소화관의 말단 부분에서 흡수되기 더 좋고/거나 부작용이 덜한 약물은 말단 부위로 표적화될 수 있다. 전달 시스템은 전신적 약물의 송달을 위한 부위로서 십이지장, 공장, 회장, 상행결장, 횡행결장, 및 하행결장으로 전달하게 한다.

본 발명은 약 전달 시스템의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 제조 방법은 소수성 중합체의 알코올 용액 중에 친수성의 물에 용해되지 않는 미립자의 현탁액 제조 방법에 의한다. 이 현탁액은 전형적인 팬 코우팅 기술을 사용하여 유핵 정제 또는 캡슐상에 분무 코우팅된다.

실시예1-7

물질 및 방법

4% 칼슘(식용 등급)을 포함하는 칼슘 펙틴산염 분말은 게누-코펜하겐 펙틴(Genu-Copenhagen Pectin)(덴마크에서 시판)에 의해 공급되었다. 코우팅 현탁액를 제조하기 위해, 149μ미만의 미립자 크기의 파편을 얻기 위해 칼슘 펙틴산염은 채있는 셰이커(레비 연구소 장비(Levy Laboratory Equipment),LTD) 및 149μ의 채(ASTM 100, 8" 지름)를 사용하여 분류하였다. 엠코셀(Emcoel) 90M(미세결정 셀룰로스)(BP등급), 유드라깃 E100(Eud.E), 에틸셀룰로스 EC-N100 NF 0100(EC), 마그네슘 스테아르산염(USP 등급), 크로스 폴리비닐피르롤리돈(USP 등급)(CPVP 또는 크로스포비돈), 나트륨 디클로페낙(BP 등급) 및 나므륨살리실산염(USP 등급)을 멘델, 롬 파르마(독일), 아쿠알론(네덜란드), 먹크(독일), 바스프, 아몰리 오르가닉스(인도) 및 먹크(독일)에서 각각 구입하였다. 피리도ㅡ티그민 브롬화물은 오르가신스 인더스트리스(프랑스)에서 구입하였다. 에틸 알코올은 USP 등급이다. 정제 압력에서 압축을 위해 블랜드를 제조하여 과립 또는 건조 혼합 방법을 사용하였다. 건조 혼합을 위해, 마그네슘 스테아르산염을 제외한 제제의 모든 성분을 폴리에틸렌 백에서 20 내지 30분 동안 손으로 혼합하였다. 그다음에 마그네슘 스테아르산염을 첨가하고 블랜드는 약 2 내지 3분 동안 더 혼합하였다. 과립은 각각의 개별적 실험에서 설명될 것이다.

에르베카 추진 단위(Erweka drive unit)(AR 400)에 의해 작동되는 코쉬 이케이(Korsh EK) 0 단일 펀치 정제 압력을 사용하여 8mm 지름의 비콘벡스(Biconvex) 코어을 자동적으로 압축하였다. 220에서 300mg사이의 범위인 코어의 무게는 코어 제제에 의존한다. 코어의 경도는 스크레닝거(Schleninger)-2E 경도 테스터를 사용하여 시험하였다.

또한 조절 단위 유형 ROF-M에 적당한 15펀치 킬리안(Kilian) RLS-15 정제 압력을 사용하여 9mm 지름의 비콘벡스(Biconvex) 코어을 자동적으로 압축하였다. 상기의 코어의 경도는 반켈(Vankel) VK200RC 경도 테스터를 사용하여 측정하였다.

코우팅 현탁액은 에탄올에서 에틸셀룰로스(4%W/W)(8g EC/200g 용액)를 분해하고, 원하는 중량비로 칼슘 펙틴산염 분말을 첨가함으로써 제조되었다. 그다음에 칼슘 펙틴산염 침전을 막기 위해 코우팅 과정동안 코우팅 현탁액을 왕성하게 계속적으로 교반하였다. 폴리에틸렌 팬 코우터(~12cm 지름), 헤이돌프(Heidolph)(RZR 2051, electronic) 추진 모터, 연동 운동 펌프(마스터플렉스, 디지탈 콘솔 드라이브, 콜-팔머 인스트루먼트 컴파니에서 시판) 및 연동운동 펌프를 통해 공기 공급 시스템의 한쪽 끝과 코우팅 현탁액의 다른 쪽에 고정된 "Y" 연결 튜브 및 "Y"연결 튜브의 머리에 고정된 1.2mm의 스테인리스 스틸 팁으로 구성된 노즐이 코우팅 시스템을 구성하였다. 온도, 분무 속도(현탁액의 유입 속도), 공기 압력(현탁액 분무를 위한), 환풍기의 공기 유동 속도 및 환풍기의 회전 속도와 같은 코우팅 조건을 코우팅 과정을 통해 일정하게 유지되었다. 반켈(Vankel) 7000분해 시험기를 사용하여 장의 유액 TS(효소 없는 포스페이트 버퍼,pH 7.5)에서 분해 연구를 수행하였다. 한개의 정제를 900ml 장의 유액 TS 에 넣고 50RPM으로 패들(paddle)에 의해 교반하였다. 반켈 VK650A 히터/순환기에 의해 용액을 37℃로 유지하였다. 4시간동안 30분 간격으로, 그 다음에는 12시간동안 1시간 간격으로, 마지막에는 20시간동안 2시간 간격으로, 반켈 VK8000 오토샘플러를 사용하여 3ml의 시료를 취했다. 코우팅되거나 또는 코우팅되지 않는 정제에서 약의 방출을 실제로 결정하는 것은 HP 8452A 다이오드-어레이 분광광도계(Diode-Array Spectrophotometer)를 사용하여 수행하였다. 0-50ppm의 범위의 농도에서, 장의 용액 TS 표준 용액에서 얻어진 눈금 측정 커브를 사용하여 코우팅되거나 또는 코우팅되지 않은 정제에서 방출된 약을 정량하였다.

실시예1

코우티의 중량(두께)에 의한 파열 시간의 조절

성분을 건조 혼합하여 정제를 생산하였다. 코어의 제제는 표1(229-76A)에 나타난다. 코어은 8mm 지름이고 11-12Kp의 경도를 갖는다. 코우팅되지 않은 코어은 수 초내에 장의 TS에서 분해되어 모든 디클로페낙을 방출하였다. 코어은 다른 양의 에틸셀룰로수:칼슘펙틴산염(1:1 W/W)으로 분무 코우팅되었다. 결과는 도1에 나타난다. 정제 당 8mg의 코우팅으로 2시간을 지연시키고; 11mg은 4시간을 지연시키고; 17mg은 9시간을 지연시키고; 20mg은 12시간을 지연시킨다. 각각의 경우에 지연 시간 후에 정제가 완전히 분해되었다.

크로스포비돈의 양을 5%(제제229-99A)까지 감소시키면 본질적으로 동일한 결과가 나타났다. 도2에서 약이 파열시 방출되기 전에 정제 당 7mg 코우팅은 2시간을 지연시켰다; 12mg은 4시간을 지연시켰고; 17mg은 8시간을 지연시켰다.

크로스포비돈없이 제제는 파열하지 않는다.

표1: 정제 코어 제제

	229-76A	229-99A
칼슘 펙틴산염%	59	59
엠코셀%	20	25
CPVP%	10	5
나트륨 디클로페낙%	10	10
마그네슘 스테아르산염%	1	1
지름 mm	8	8
경도 kp	12	12
중량 mg	259.4	256.5

실시예2

정제 경도의 효과

건조 혼합법을 사용하여 정제의 코어을 만들고, 다른 경도로 정제를 만들기 위해 다른 압축력으로 압축하였다. 제제는 229-76A(표1)와 동일한다. 정제 코어 229-93B는 경도가 11-13kp이고 정제 코어 229-93A는 경도가 5-8kp이다. 실시예1에서 중량/중량 비 1:1의 에틸셀룰로스:칼슘 펙틴산염으로 코어을 분부 코우팅하였다.

코우팅된 정제 229-93B의 분해 연구는 도3에서 나타났듯이 정제 당 12mg코우팅은 파열시 약이 방출되기 전 5시간 지연됨을 보여주었다. 코우팅된 정제 229-98A는 약 방출의 파열이 나타나지 않았다. 정제 당 약 10mg의 코우팅 정도에 대한 7-8시간의 지연 후에, 약이 느린 방식으로 방출되었다(도4).

실시예3

경도 향상제(엠코셀) 및 팽창 성분(칼슘 펙틴산염)의 영향

정제 코어은 엠코셀(제제229-99B, 표2 참조) 또는 팽창 중합체 칼슘 펙틴산염(제제 229-99C, 표2 참조)없이 제제되었다. 제제는 거의 동일한 경도를 주는 압축 조건하에서 생산되었다.

표2: 정제 코어 제제

	229-99B	229-99C
칼슘 펙틴산염%	79	0
엠코셀%	0	79
CPVP%	10	10
나트륨 디클로페낙%	10	10
마그네슘 스테아르산염%	1	1
지름 mm	8	8
경도 kp	12	12.5
중량 mg	255.4	224.1

실시예1에서처럼 정제를 분무 코우팅하였다. 양 사례에서 정제는 깨끗한 파열의 약 방출을 보이지 않았다. 코우팅 중량에 의존하는 약 방출이 지연된 후에, 천천히 방출되는 잔여물과 함께 약의 내용물 부분의 파열시 약이 방출되었다.

실시예4

시스템에서 약 용해력의 영향

부분적으로 용해가능한 나트륨 디클로페낙 대신에 고 용해성 약 나트륨 살리실산염을 사용하여 정제를 제제하였다. 사용된 제제는 표3에 설명된다. 정제를 실시예1에서처럼 에틸셀룰로스:칼슘 펙틴산염 (1:1)의 다양한 두께로 분무 코우팅하였다. 도5는 장의 TS에서 이러한 정제의 용해 결과를 나타낸다. 용해성이 더 큰 나트륨 살리실산염은 물이 정제로 더 빨리 유입되도록 하여 주어진 코우팅 두께에 대한 지연 시간의 저하를 야기한다(도1과 도5의 비교). 15mg 코우팅은 단지 1시간 지연 시간을 주고, 정제 당 19mg 코우팅은 약 파열에 2시간의 지연을 준 반면 24mg 코우팅은 2.5-3시간 지연을 야기하였다.

약(염)이 정제에 더욱 높은 농도로 존재하면 물의 유입을 위한 삼투 추진력이 더 강해진다. 이러한 설명을 증명하기 위해, 칼슘 염화물의 첨가와 함께 나트륨 디클로페낙의 정제를 제제하여 우리는 유사한 결과를 얻었다(표3). 이러한 정제를 또한 실시예1에서처럼 분무 코우팅하였다. 실시예1에서 나타난 17mg 코우팅에 대한 9시간 지연과 비교해 보았을때 19mg의 코우팅은 파열을 1시간 지연시켰다.

표3: 정제 코어 제제

	229-113	229-85B
칼슘 펙틴산염%	59	59
엠코셀%	20	25
CPVP%	10	0
CaCl₃	0	5
나트륨 디클로페낙%	0	10
나트륨 살리실산염%	10	0
마그네슘-스테아르산염%	1	1
지름mm	8	8
경도kp	12	9.5
중량mg	262.7	293.8

실시예5

과립으로 만들어진 코어

젖은 과립화 방법을 사용하여 정제 코어을 만들었다. 건조 혼합보다 젖은 과립의 장점은 저농도의 잠재적 약에서 내용물의 향상된 균일성, 공정의 향상된 뱃치 투 뱃치(batch to batch) 재생산력이다. 또한 과립은 분말의 유동력 및 얻어진 정제의 경도를 향상시빈다. 과립은 하기와 같이 수행되었다: 5.4g의 저 점성 에틸셀룰로스(예, nf-7)를 90ml 에탄올에서 용해하였고 265g의 칼슘 펙틴산염을 15.75g의 크로스포비돈과 혼합하였다. 에틸셀룰로스 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 모르타르 및 막자로 잘 혼합한 후 60-65도에서 1.5시간 동안, 40도에서 밤새 건조하였다.

저 점성 에틸셀룰로스(0.9g)을 15ml 에탄올에서 용해하였다. 디클로페낙(45g)을 2.7g의 크로스포비돈과 혼합하고 에틸셀룰로스를 첨가하였다. 혼합물을 모르타르와 막자로 혼합하고 40도에서 밤새 건조하였다. 과립을 성분의 잔여물 및 압축된 정제와 혼합하였다.

표4:정제 코어 제제

	263-129
칼슘 펙틴산염 과립%	28.3
엠코셀(90M)%	50
CPVP%	10
나트륨 디클로페낙 과립%	10.7
마그네슘 스테아르산염%	1
지름 mm	7
경도 kp	10
중량 mg	204.7

칼슘 펙틴산염의 퍼센트비를 낯추도록 허용하여 제제에서 과립화된 칼슘 펙틴산염은 칼슘 펙틴산염 분말보다 더 효과적으로 팽창한다. 제제 263-129(표4)의 정제가 압축되고 에틸셀룰로스;칼슘 펙틴산염(1:1)으로 코우팅된다. 장의 TS에서 용해를 연구하였다. 결과는 도6에 나타난다. 정제 당 8mg로 코우팅된 정제는 파열을 1시간 연장하였다. 17mg으로 코우팅된 정제는 4-4.5시간 지연시켰다. 25mg은 7.5에서 8시간 지연시켰다.

실시예6

EC:CaP 비를 변화시키기 위한 파열 시간의 조절

약의 파열 방출에서 지연 시간을 조절하기 위한 코우팅 두께에 대한 대안적 방법은 코우팅에서 칼슘 펙틴산염의 양을 조절함에 의한다. 제제 263-129(표4)의 정제 코어은 40% 내지 55%의 에틸 셀룰로스:칼슘 펙틴산염으로 코우팅되었다. 도7은 40% 칼슘 펙틴산염을 포함하는 코우팅에서 얻어지는 결과를 나타내고, 도8은 45%에서, 도29는 50%에서, 도9는 55%에서의 결과를 나타낸다. 결과는 각각의 코우팅 유형에서 약의 파열 방출의 지연의 길이가 코우팅 두께에 의해 조절될 수 있다는 것을 보여준다. 결과는 주어진 코우팅 두께에서 코우팅에서 칼슘 펙틴산염가 높은 퍼센트비일때, 지연이 더 짧아짐을 보여준다. 표5는 %칼슘 펙틴산염의 기능으로서 지연 시간에 대한 데이터의 집합이다.

표5: 코우팅에서 %CaP의 기능으로서 약 방출의 지연

코우팅 중량(mg)	%칼슘 펙틴산염	지연(시)
12	40	7
12	45	6
11	50	3
12	55	1.5

15	40	10
14	45	9
17	50	4
15	55	3.5

25	50	8
23	55	5

게다가, 제제 229-76A(표1)의 정제는 50% 및 70%의 칼슘 펙틴산염 함유한 필름으로 코우팅되었다. 코우팅의 50% 칼슘 펙틴산염에 대한 약 방출의 지연 결과는 도1에 나타나고, 도10에 70%가 나타난다. 코우팅의 70% 칼슘 펙틴산염으로 4시간 지연을 가능하게 하는 두꺼운 코우팅을 사용한다.

실시예7

피리도스티그민 브롬화물 지연되는 총 방출 정제(뱃치 350-80)

설파살라진S100, 1.6g을 10ml 에탄올에 용해하였다. 피리도스티그민 브롬화물, 2.5g을 용해가 완전하게 될때까지 교반되는 에탄올 용액에 첨가하였다. 에우드라이트S100의 에탄올 용액 및 피리도스티그민 브롬화물이 천천히 첨가되는 동안칼슘 펙틴산염, 40g을 모르타르 및 막자에서 크로스포비돈 2.4g과 혼합하였다. 혼합물이 잘 혼합된 후, 40℃에서 16시간동안 건조되고 나서 80℃에서 8시간동안 건조되었다. 과립은 채에 걸러져서, 단편〈420μ가 사용되었다.

유동성을 향상시키기 위해 피리도스티그민을 함유하는 과립을 1.4g의 실리콘 2산화물, 아에로실 R972과 5분간 혼합하였다. 혼합물을 14g크로스포비돈 및 68.6g의 미세결정 셀룰로스, 엠코셀 90이 첨가된 폴리에틸렌 백에 옮겼다. 블렌드는 20-30분간 혼합되었다. 마그네슘 스테아르산염, 1.24g을 첨가하고 또 2-3분간 혼합하였다. 윅크 게스(Wick Ges). mbh 단일 펀치 정제 압력에서 코어을 자동적으로 압축하였다. 코어의 무게는 250mg이고 경도는 10Kp이다.

상기의 실시예에서 설명되었듯이 코어을 에틸셀룰로스:칼슘 펙틴산염 1:1로 코우팅하고 장의 TS 용액에서 용해를 시험하였다. 용해 시험의 결과는 도11에 나타난다. 21.5mg의 코우팅으로 코우팅된 정제는 약 내용물의 직접 방출까지 4시간 지연시켰다. 31mg으로 코우팅된 정제는 파열 약 방출까지 6.5시간 지연시켰고, 반면에 44.2mg으로 코우팅된 것은 약의 파열 전달까지 13시간 지연시켰다.

예시적 물질에 대한 논의

필름에서 칼슘 펙틴산염의 미립자는 필름 장벽의 성질을 극적으로 바꿀 수 있고, 매트릭스로부터 용해성 약의 방출을 조절하는 새로운 차원을 주었다. 분해하는 정제는 적절한 코우팅없이 약의 전달을 표적화할 수 없다. 정제 분해의 시간과 장소를 조절하기 위해 이 코우팅은 정제로부터 약의 확산을 막고 액체가 코어안으로 유입되는 것을 조절해야 한다. 코어은 예정된 시간에 코우팅을 파괴할 수 있고 분해할 수 있어야 한다.

용해성 약의 표적화 전달을 허용하기 위해, 확산을 막는 것이 필요한다. 이러한 장벽은 원하기 전에 약이 거의 또는 전혀 방출되지 않도록 적시에 약의 방출을 조절할 수 있어야 한다. 소수성 코우팅에서 물 이외에 용해되나 친수성인 미립자의 배합물은 물의 정제 내 유입을 조절할 수 있어서 분해 시간이 조절된다. 조절하는 수개의 매개 변수(미립자의 퍼센트, 미립자 크기, 필름 두께, 중합체의 본질, 미립자 물질, 및 코어의 조성물), 정제를 분해하는 직접 전달에서 약의 방출 시간이 조절될 수 있다.

일반적 경향은 하기와 같다:

1. 코어의 조성물: 코어에서 약 또는 염이든, 더 잘 용해될 수 있는 성분일수록, 막을 가로지르는 액체의 삼투압이 더 높을수록, 막의 채널을 통해 코어안으로 액체가 더 빠르게 통과한다.

2. 미립자의 퍼센트: 소수성 중합체에 묻혀있는 친수성, 불용성 미립자일수록, 더 일찍 약이 방출된다. 이것은 더 많은 채널이 액체가 코어에 드러갈 수 있는 곳을 통해 형성되기 때문이라고 생각된다.

3. 미립자의 크기: 미립자의 크기가 작을수록 미립자의 주어진 퍼센트에 대한 약의 방출이 더 빠르다. 더 작은 미립자는 주어진 중량 퍼센트비에 대해 수적으로 미립자가 더 많은 것을 의미한다.

4. 필름 두께: 필름이 두꺼울수록, 용해성 약은 더 늦게 방출된다. 더 두꺼운 필름은 소수성 필름 장벽의 완전한 반대 쪽을 가로질러 친수성 불용성 미립자가 팽창하는데 더 긴 시간을 요구한다.

5. 중합체와 미립자의 본질: 중합체가 더 소수성일수록 모든 기타의 매개변수는 동일하게 유지된 경우 방출 시간이 더 길어진다. 중합체가 더욱 소수성인 경우, 친수성 채널이 형성되는데 오랜 시간이 걸린다. 액체가 팽창된 친수성 채널을 통해 코어안으로 들어가 코어이 팽창하여 코우팅을 파괴시키므로, 미립자가 친수성이고 팽창가능할수록, 기타의 매개변수가 동일한 경우 방출이 빨라진다. 미립자가 팽창할수록 채널은 더욱 커진다. 미립자가 친수성일수록 채널은 더 빨리 형성되고 액체가 채널을 통해 확산되는데 더욱 효과적이다.

각각의 약-매트릭스 조합이 독특하고 또한 위장관의 다양한 부위의 특징이 독특하므로 약의 즉각적 총 방출을 조절하는 많은 매개변수를 갖는 것이 중요하다. 본 발명은 임의의 시스템에서 필요한 필름 코우팅의 디자인을 제작할 수 있게 한다.

현재 충분히 본 발명을 설명했으므로, 당업자는 본 발명의 정신, 범위 또는 임의의 실시예에 영향을 주지 않고, 본 발명이 조건, 매개변수, 및 그 유사물의 넓고 균등한 범위 내에서 수행될 수 있음을 이해한다. 여기서 언급된 모든 참조문헌은 적절한 교시를 위해 충분히 참조문헌에 의해 일체되었다.

Claims

동물의 위장관에서 소정의 물질을 직접 국소적으로 방출하기 위한 송달 장치로서,

a. 상기의 물질, 및 수성 액체에 노출되었을때 팽창하는 코어(core) 물질을 포함하는 코어; 및

b. 상기의 코어가 팽창할 때 붕해되는, 상기 코어를 둘러싼 코우팅으로서, 상기의 코우팅은 외부 표면을 가지며 수불용성 담체 중에 매립된 수불용성 친수성 미립자 물질을 포함하고, 상기의 미립자 물질은 상기의 액체 존재시에 상기 코우팅 내에서 코우팅의 코어와 코우팅의 외부 표면을 상호연결하는 채널을 형성하는 코우팅을 포함하는 장치.
제1항에 있어서,

상기의 코어가 정제, 캡슐, 및 펠렛으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서,

상기의 수불용성 담체는 하기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치: 4차 암모늄기 대 남아있는 중성(메트)아크릴산 에스테르의 몰비가 약 1:20인 낮은 함량의 4차 암모늄기를 가진 아크릴 및 메타크릴산 에스테르계 공중합체인 디메틸아미노에틸아크릴레이트/에틸메타크릴레이트 공중합체;4차 암모늄기 대 남아있는 중성 (메트)아크릴산 에스테르의 몰비가 1:40인 낮은 함량의 4차 암모늄기를 가진 아크릴 및 메타크릴산 에스테르계 공중합체인 에틸메타크릴레이트/클로로트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 공중합체; 에틸셀룰로스; 쉘락; 및 제인(zein).
제1항에 있어서,

상기 코우팅(b)의 상기 외부 표면이 장용 코우팅(enteric coating)으로 더 피복된 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서,

상기의 팽창성 코어 물질은 다당류, 가교된 폴리아크릴산 및 개질된 셀룰로스로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제5항에 있어서,

상기의 다당류가 알긴산염, 펙틴, 크산탐(xantham) 검, 구아르 검, 트라가칸트 검, 및 개아카시아 콩 검(locust bean gum)의 불용성 금속염 또는 가교된 유도체, 카라겐(carrageenan), 전분, 미세결정성 전분, 미세결정성 셀룰로스, 그것의 금속염 및 그것의 공유적으로 가교된 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제5항에서,

상기의 개질된 셀룰로스가 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 카르복시메틸셀룰로스의 가교된 유도체 및 카르복시메틸셀룰로스의 금속염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서,

상기의 미립자 물질이, 수불용성 다당류, 가교된 수불용성 다당류, 수불용성 다당류 금속염, 가교된 수불용성 단백질, 가교된 수불용성 펩티드, 수불용성 단백질: 다당류 복합체, 수불용성 펩티드:다당류 복합체, 및 건조 분말 형태의 가교된 수불용성 친수성 중합체로 구성된 군에서 선택된 중합체를 포함하며, 여기서, 다당류 또는 단백질 또는 펩티드는 다가 양이온(poly-cation) 또는 다가-음이온(poly-anion)과의 상호작용에 의해 불용성인 상태를 유지하는 장치.
제8항에 있어서,

상기의 다당류가 펙틴, 크산탐(xantham) 검, 카라겐, 트라가칸트 검, 개아시아 콩 검, 및 알긴산의 불용성 금속염; 크산탐 검, 구아르 검, 덱스트란, 카라겐, 트라가칸트 검, 개아시아 콩 검, 펙틴, 전분, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸-셀룰로스 및 알긴산, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 불용성 전분 및 미세결정성 전분의 가교된 불용성 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서,

상기 알긴산의 불용성 금속염이 칼슘 알긴산염, 아연 알긴산염, 알루미늄 알긴산염, 제2철 알긴산염, 및 제1철 알긴산염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서,

상기 펙틴의 불용성 금속염이 칼슘 펙틴산염, 아연 펙틴산염, 알루미늄 펙틴산염, 제2철 펙틴산염, 및 제1철 펙틴산염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 장치.
제8항에 있어서,

상기의 가교는, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 에피클로르히드린, 2산(diacid) 염화물, 2산 무수물, 디이소시아네이트, 디아민 및 붕사로 구성된 군에서 선택되는 가교제에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치.
제8항에 있어서,

상기의 가교된 수불용성 단백질은, 글루타르알데히드에 의해 가교되고 가수분해된 젤라틴, 포름알데히드에 의해 가교되고 가수분해된 젤라틴, 글루타르알데히드에 의해 가교된 젤라틴, 포름알데히드에 의해 가교된 젤라틴, 글루타르알데히드에 의해 가교된 콜라겐 및 포름알데히드에 의해 가교된 콜라겐으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제8항에 있어서,

상기의 가교된 수불용성의 친수성 중합체가 카르보머(carbomer)임을 특징으로 하는 장치.
제8항에 있어서,

상기의 가교된 수불용성의 친수성 중합체가 크로스포비돈(Crospovidone)임을 특징으로 하는 장치.
제4항에 있어서,

상기의 수불용성 담체는 에틸셀룰로스이고, 상기의 수불용성의 친수성 미립자는 칼슘 펙틴산염이며, 상기의 장용 코우팅은 i) 메타크릴산 및 메틸메타크릴산염 또는 ⅱ) 메타크릴산 및 에틸아크릴산염계 메타크릴산/메틸메타크릴산염 또는 에틸아크릴산염 음이온성 공중합체이고, 여기서 유리된 카르복실기 대 에스테르기의 비는 약 1:1임을 특징으로 하는 장치.
제1항에 있어서,

상기의 소정의 물질은 진단제 또는 치료제임을 특징으로 하는 장치.
제17항에 있어서,

상기의 치료제가 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID), 스테로이드, 피임약, 스테로이드 호르몬, 면역억제제, 기관지확장제, 항-협심증제, 항-고혈압제, 항-경련제, 항-대장염제, 항-부정맥제, 항-종양제, 단백질, 펩티드, 호르몬, 백신, 항응고제, 항-편두통제, 글리벤클라마이드, 5-히드록시트립타민 유형_1A수용체 효능제(agonist), 5HT₃길항제, 메트케피하미드, 멘톨, 항생제, 프로스타글란딘 E₁유사체, 위장관운동조절제, 콜린성 효능제, 도파민 길항제, 및 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 저해제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제18항에 있어서,

상기의 치료제는 위장관운동조절제, 콜린성 효능제, 및 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 저해제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제19항에 있어서,

상기의 치료제는 상기의 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 저해제임을 특징으로 하는 장치.
제20항에 있어서,

상기의 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 억제제는 피리도스티그민 브롬화물, 네오스티그민, 네오스티그민 브롬화물, 네오스티그민 메틸황산염, 피소스티그민, 피소스티그민 살리실산염 및 피소스티그민 황산염으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치
제18항에 있어서,

상기의 치료제가 비-스테로이드성 항-염증제인 것을 특징으로 하는 장치.
제22항에 있어서,

상기의 비-스테로이드성 항-염증제가 디클로페낙, 플루비프로펜 및 설린닥으로 구성된 군에서 선택되는 장치.
제17항에 있어서,

상기의 치료적 활성제가 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 위염, 췌장염, 고혈압, 협심증, 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 부정맥, 국소적 경련, 점막의 궤양, 설사, 변비, 폴립, 암, 낭종, 감염성 질병 또는 기생성 질병의 치료에 유용한 것임을 특징으로 하는 장치.
제1항 내지 16항 중의 어느 한 항의 약물 송달 장치의 경구적 투여를 포함하는, 동물의 위장관으로 소정의 물질을 송달하는 방법.
제24항에 있어서,

상기의 물질이 진단제 또는 치료제인 방법.
제25항에 있어서,

상기의 물질이 상기의 진단제인 방법.
제25항에 있어서,

상기의 물질이 상기의 치료제인 방법.
제24항에 있어서,

상기의 제제가 방출되는 위장관의 부위가 위, 소장, 대장, 직장으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제24항에 있어서,

상기의 동물이 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 위염, 췌장염, 고혈압, 협심증, 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 부정맥, 국소적 경련, 점막의 궤양, 설사, 변비, 폴립, 암, 낭종, 감염성 질병 및 기생성 질병으로 구성된 군에서 선택된 상태를 가진 것으로 진단된 것인 방법.
제29항에 있어서,

상기의 상태가 변비인 방법.
제17항의 송달 장치의 경구적 투여를 포함하는, 동물의 위장관으로 소정의 물질을 송달하는 방법.
제29항에 있어서,

상기의 물질이 위장관운동조절제, 콜린성 효능제, 및 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 억제제로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제32항에 있어서,

상기의 물질이 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 억제제인 방법.
제33항에 있어서,

상기의 아세틸콜린에스테라아제의 가역적 억제제가 피리도스티그민 브롬화물, 네오스티그민, 네오스티그민 브롬화물, 네오스티그민 메틸황산염, 피소스티그민, 피소스티그민 살리실산염, 또는 피소스티그민 황산염으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제29항에 있어서,

상기의 물질이 비-스테로이드성 항-염증제인 방법.
제35항에 있어서,

상기의 비-스테로이드성 항-염증제가 디클로페낙, 플루비프로펜 및 설린닥으로 구성된 군에서 선택되는 방법.