CN105434403A - 一种溴吡斯的明包衣缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种溴吡斯的明包衣缓释微丸，其特征在于：它是由溴吡斯的明为活性成分制备成的素丸、缓释包衣层组成；其中，素丸、缓释包衣层的重量配比为：素丸57-63份、缓释包衣层12-17份。本发明还提供了所述溴吡斯的明包衣缓释微丸的制备方法。本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸具有理想的缓释速率，减少了服药频次，提高了长期服药的顺应性，降低了由于峰谷波动引起的不良反应，为溴吡斯的明的临床使用提供了新的剂型，填补了研究空白，为临床治疗重症肌无力提供了一种高效、安全，适合长期服用的药物，具有很好的临床应用前景和社会效益。

Description

一种溴吡斯的明包衣缓释微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种溴吡斯的明包衣缓释微丸及其制备方法，属药物领域。
背景技术
重症肌无力(MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，该病具有慢性迁延、反复发作的特点，严重时导致呼吸肌麻痹，危及患者生命。目前治疗重症肌无力的方法包括胆碱酯酶抑制剂治疗、肾上腺皮质激素治疗、化学免疫抑制治疗、淋巴细胞交换疗法等。其中，在胆碱酯酶抑制剂治疗法中，常用的药物为溴吡斯的明(PB)。
在国外，溴吡斯的明现有剂型及规格为，片剂：60mg/片；注射剂(粉)：1mg，5mg，10mg；糖浆剂：12mg(1ml)；缓释片：180mg/片。溴吡斯的明缓释片仅在美国和德国有使用。Valeant国际制药公司有生产溴吡斯的明缓释片，规格为180mg/片。有研究表明，重症肌无力患者从普通片剂(给药剂量60mg/片)转为使用缓释片(180mg/片)后，重症肌无力明显好转，健康指数升高，不良反应明显减少。
在国内，目前临床常使用溴吡斯的明片剂(60mg)和注射剂，普通片剂由于其口服吸收差，清除快，生物半效期短(t1/2＝3.3h)，个体差异大，血药浓度波动大，易出现毒蕈碱样反应：唾液增多、多汗、流泪、腹痛、腹泻及心率过缓，胆碱能危象(肌无力加重、肌束颤动)。常用剂量为60mg，每3～4h口服1次，病人服用不便，易忘服、漏服，对于严重吞咽困难和肌无力危象患者，频繁给药存在诸多不便。注射剂顺应性差。现有剂型虽能改善症状，但存在作用时间短，疗效不稳定等缺点。
目前，国内有溴吡斯的明口腔崩解片(CN102309460A)、分散片(CN102309461A)和缓释片(CN102258496A)的相关专利，但溴吡斯的明缓释制剂尚未有厂家生产，且国内外尚无溴吡斯的明包衣缓释微丸的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种溴吡斯的明包衣缓释微丸及其制备方法。
本发明提供了一种溴吡斯的明包衣缓释微丸，所述的缓释微丸包括含有溴吡斯的明的素丸、缓释包衣层组成；其中，素丸、缓释包衣层的重量配比为：
素丸57-63份、缓释包衣层12-17份；
其中，每制剂单位含有溴吡斯的明250-260mg/g。
优选的，所述的素丸、缓释包衣层的重量配比为：
素丸60份、缓释包衣层13份。
其中，所述的素丸中原辅料的重量配比为：
所述的缓释包衣层中辅料的重量配比为：
优选地，所述的素丸中原辅料的重量配比为：
所述的缓释包衣层中辅料的重量配比为：
其中，所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯或蔗糖丸芯；所述的粘合剂选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、琥珀酸酯或油酸中的一种或多种；所述的抗静电剂选自滑石粉；所述的成膜剂选自乙基纤维素或聚乙烯醇；所述的致孔剂选自PEG6000、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述抗粘剂选自单双硬脂酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
优选地，所述的缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：
溴吡斯的明40-45份、空白蔗糖丸芯90-95份、10mp.s乙基纤维素5-7.5份、邻苯二甲酸二乙酯6-10份、滑石粉1.2-2.4份、20mp.s乙基纤维素7-9份、PEG60001-2份。
进一步优选地，所述的缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：
溴吡斯的明45份、空白蔗糖丸芯90份、10mp.s乙基纤维素7.5份、邻苯二甲酸二乙酯9.1份、滑石粉2.3份、20mp.s乙基纤维素8.2份、PEG60001.3份。
本发明提供了制备所述缓释微丸的方法，包括下述步骤：
a.将溴吡斯的明、粘合剂、增塑剂溶于乙醇中，搅拌均匀，即得素丸包衣液；
b.空白丸芯与抗静电剂混匀后用素丸包衣液进行流化床包衣，即得溴吡斯的明素丸；
c.将成膜剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂溶于或分散于乙醇中，搅拌均匀，即得缓释包衣液；
d.用缓释包衣液对步骤b的溴吡斯的明素丸进行流化床包衣，即得溴吡斯的明缓释微丸。
其中，步骤b所述空白丸芯的粒径为80目；所述的流化床进风温度为47-50℃，进风量22～24m3·h-1，丸子表面温度为31-33℃，雾化压力为0.7Mpa，蠕动泵进液速度为1.5-1.8ml/min，增重40-50％；
步骤d所述的流化床进风温度为47-55℃，丸子表面温度33-35℃，雾化压力为0.7Mpa，蠕动泵进液速度为1.5-1.8ml/min，增重20-27％。
本发明还提供了所述的缓释微丸在制备治疗重症肌无力的药物中的用途。
本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸由特定的原辅料按照特定的重量配比制备而成，具有理想的缓释速率，减少了服药频次，提高了长期服药的顺应性，降低了由于峰谷波动引起的不良反应，为溴吡斯的明的临床使用提供了新的剂型，填补了研究空白，为临床治疗重症肌无力提供了一种高效、安全，适合长期服用的药物，具有很好的的临床应用前景和社会效益。
附图说明
图1增塑剂用量对释放度的影响(n＝6)
图2致孔剂用量对释放度的影响(n＝6)
图3包衣增重对释放度的影响(n＝6)
图4优化处方释放曲线(n＝6)
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想的前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸的制备
处方如下：
素丸中原辅料的重量配比为：
缓释包衣层中辅料的重量配比为：
制备工艺如下：
a、素丸包衣液配制：以乙醇为溶剂，将20mp.s乙基纤维素溶于150ml浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解；加纯化水稀释至200ml；分别加入处方量溴吡斯的明溶解，再加入邻苯二甲酸二乙酯溶解，制得素丸包衣液待用；将空白丸芯与滑石粉混匀，过80目筛除去多余滑石粉。
b、溴吡斯的明素丸制备：用流化床包衣，进风温度47-50℃，进风量22～24m3·h-1丸子表面为温度31-33℃，雾化压力0.7Mpa，用蠕动泵进液，流速1.8ml·min-1，增重40-50％，即得溴吡斯的明素丸。
c、缓释包衣液配制：以乙醇为溶剂，将乙基纤维素溶于200-250ml的浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解后加浓度为40％乙醇稀释至350-400ml，加入处方量邻苯二甲酸二乙酯，再加入适量PEG6000、滑石粉溶解，即得缓释包衣液。
d、溴吡斯的明缓释微丸制备：用流化床包衣，进风温度50℃,丸子表面温度33-35℃，雾化压力0.7Mpa，蠕动泵进液，流速1.5ml·min-1，增重20-27％，即得溴吡斯的明缓释微丸。
实施例2本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸的制备
处方如下：
素丸中原辅料的重量配比为：
缓释包衣层中辅料的重量配比为：
制备工艺如下：
a、素丸包衣液配制：以乙醇为溶剂，将20mp.s乙基纤维素溶于150ml浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解；加纯化水稀释至200ml；分别加入处方量溴吡斯的明溶解，再加入邻苯二甲酸二乙酯溶解，制得素丸包衣液待用；将空白丸芯与滑石粉混匀，过80目筛除去多余滑石粉。
b、溴吡斯的明素丸制备：用流化床包衣，进风温度47-50℃，进风量22～24m3·h-1丸子表面为温度31-33℃，雾化压力0.7Mpa，用蠕动泵进液，流速1.8ml·min-1，增重40-50％，即得溴吡斯的明素丸。
c、缓释包衣液配制：以乙醇为溶剂，将乙基纤维素溶于200-250ml的浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解后加浓度为40％乙醇稀释至350-400ml，加入处方量邻苯二甲酸二乙酯，再加入适量PEG6000、滑石粉溶解，即得缓释包衣液。
d、溴吡斯的明缓释微丸制备：用流化床包衣，进风温度50℃,丸子表面温度33-35℃，雾化压力0.7Mpa，蠕动泵进液，流速1.5ml·min-1，增重20-27％，即得溴吡斯的明缓释微丸。
实施例3本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸的制备
处方如下：
素丸中原辅料的重量配比为：
缓释包衣层中辅料的重量配比为：
制备工艺如下：
a、素丸包衣液配制：以乙醇为溶剂，将20mp.s乙基纤维素溶于150ml浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解；加纯化水稀释至200ml；分别加入处方量溴吡斯的明溶解，再加入邻苯二甲酸二乙酯溶解，制得素丸包衣液待用；将空白丸芯与滑石粉混匀，过80目筛除去多余滑石粉。
b、溴吡斯的明素丸制备：用流化床包衣，进风温度47-50℃，进风量22～24m3·h-1丸子表面为温度31-33℃，雾化压力0.7Mpa，用蠕动泵进液，流速1.8ml·min-1，增重40-50％，即得溴吡斯的明素丸。
c、缓释包衣液配制：以乙醇为溶剂，将乙基纤维素溶于200-250ml的浓度为95％乙醇中，超声使其溶胀溶解后加浓度为40％乙醇稀释至350-400ml，加入处方量邻苯二甲酸二乙酯，再加入适量PEG6000、滑石粉溶解，即得缓释包衣液。
d、溴吡斯的明缓释微丸制备：用流化床包衣，进风温度50℃,丸子表面温度33-35℃，雾化压力0.7Mpa，蠕动泵进液，流速1.5ml·min-1，增重20-27％，即得溴吡斯的明缓释微丸。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸处方用量的筛选
1.增塑剂用量的考察
固定包衣增重、致孔剂用量不变，考察了增塑剂：成膜剂＝0、25％、35％、40％用量的增塑剂对所制备的PB缓释微丸释放行为的影响。结果见图1。
结果表明，处方中增塑剂的用量对微丸释药速率有一定影响，随着增塑剂用量比例的增加，微丸释药速率明显的减缓。
2.致孔剂用量的考察
固定包衣增重、增塑剂用量不变，考察了致孔剂：成膜剂＝5％、7％、8％、15％，4个不同PEG用量对所制备的PB缓释微丸的释药速率的影响。结果见图2。
结果表明，处方中所用致孔剂的用量对微丸释药速率有较明显的影响，随着PEG用量的增加，微丸释药速率加快。
3.缓释层包衣增重的考察
固定增塑剂、致孔剂用量不变，考察20％、25％、30％，3个不同包衣增重量对所制备的PB缓释微丸的释药速率的影响。结果见图3。
结果表明，随着包衣增重的增加，微丸的释放速率也随着减慢。
4.缓释微丸处方优化
采用溶出曲线相似性f2因子法，以f2因子为指标，评价已上市缓释片(Mestinon180mg，Valeant国际制药公司)和本发明经处方优化的缓释微丸的溶出性，设计均匀设计优化处方，根据缓释微丸处方优化结果，包衣液中致孔剂配比为10-14％，增塑剂配比为20-23％，缓释层包衣增重确定为20-27％，按处方量依法制备PB缓释微丸，测定其累计释放度，f2为86.50，优化处方释放曲线见图4。
5.经优化实验筛选出溴吡斯的明缓释微丸的最优处方：
素丸处方：
缓释微丸处方：
综上，本发明溴吡斯的明包衣缓释微丸由特定的原辅料按照特定的重量配比制备而成，具有理想的缓释速率，减少了服药频次，提高了长期服药的顺应性，降低了由于峰谷波动引起的不良反应，为溴吡斯的明的临床使用提供了新的剂型，填补了研究空白，为临床治疗重症肌无力提供了一种高效、安全，适合长期服用的药物，具有很好的的临床应用前景和社会效益。

Claims (10)

1.一种溴吡斯的明包衣缓释微丸，其特征在于：所述的缓释微丸包括含有溴吡斯的明的素丸、缓释包衣层组成；其中，素丸、缓释包衣层的重量配比为：
素丸57-63份、缓释包衣层12-17份；
其中，每制剂单位含有溴吡斯的明250-260mg/g。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于：所述的素丸、缓释包衣层的重量配比为：
素丸60份、缓释包衣层13份。
3.根据权利要求1或2所述的缓释微丸，其特征在于：所述的素丸中原辅料的重量配比为：
所述的缓释包衣层中辅料的重量配比为：
4.根据权利要求3所述的缓释微丸，其特征在于：所述的素丸中原辅料的重量配比为：
所述的缓释包衣层中辅料的重量配比为：
5.根据权利要求1-4任意一项所述的缓释微丸，其特征在于：所述的空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯或蔗糖丸芯；所述的粘合剂选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、琥珀酸酯或油酸中的一种或多种；所述的抗静电剂选自滑石粉；所述的成膜剂选自乙基纤维素或聚乙烯醇；所述的致孔剂选自PEG6000、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述抗粘剂选自单双硬脂酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的缓释微丸，其特征在于：所述的缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：
溴吡斯的明40-45份、空白蔗糖丸芯90-95份、10mp.s乙基纤维素5-7.5份、邻苯二甲酸二乙酯6-10份、滑石粉1.2-2.4份、20mp.s乙基纤维素7-9份、PEG60001-2份。
7.根据权利要求6所述的缓释微丸，其特征在于：所述的缓释微丸是由下述重量配比的原辅料制备而成：
溴吡斯的明45份、空白蔗糖丸芯90份、10mp.s乙基纤维素7.5份、邻苯二甲酸二乙酯9.1份、滑石粉2.3份、20mp.s乙基纤维素8.2份、PEG60001.3份。
8.制备权利要求1-7任意一项所述的缓释微丸的方法，其特征在于：包括下述步骤：
a.将溴吡斯的明、粘合剂、增塑剂溶于乙醇中，搅拌均匀，即得素丸包衣液；
b.空白丸芯与抗静电剂混匀后用素丸包衣液进行流化床包衣，即得溴吡斯的明素丸；
c.将成膜剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂溶于或分散于乙醇中，搅拌均匀，即得缓释包衣液；
d.用缓释包衣液对步骤b的溴吡斯的明素丸进行流化床包衣，即得溴吡斯的明缓释微丸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤b所述空白丸芯的粒径为80目；所述的流化床进风温度为47-50℃，进风量22～24m3·h-1，丸子表面温度为31-33℃，雾化压力为0.7Mpa，蠕动泵进液速度为1.5-1.8ml/min，增重40-50％；
步骤d所述的流化床进风温度为47-55℃，丸子表面温度33-35℃，雾化压力为0.7Mpa，蠕动泵进液速度为1.5-1.8ml/min，增重20-27％。
10.权利要求1～7任意一项所述的缓释微丸在制备治疗重症肌无力的药物中的用途。
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