CZ20001256A3 - Systém pro oddálené úplné dodání léku do gastrointestinálního traktu - Google Patents

Description

Systém pro oddálené úplné dodání léku do gastrointestinálního traktu

Oblast techniky

Předkládaný·vynález se týká systému pro dodání léku pro podání enterálních farmaceutických prostředků do specifických lokalit gastrointestinálního traktu s okamžitým (nikoliv zpomaleným) uvolněním veškerého (nebo většiny) léku v této specifické lokalitě. Systém pro dodání léku má schopnost úplné desintegrace během velmi krátké doby, která umožňuje podání v podstatě veškerého obsaženého léku v místě desintegrace. Charakteristiky, které umožňuji* tuto schopnost, jsou potah tvořící kanály umožňující kontrolovaný vstup kapaliny do jádra a jádro schopné absorpce kapaliny a nabobtnání, které způsobí narušení potahu obklopujícího jádro, které se velice rychle rozpadne po narušení integrity potahu.

Dosavadní stav techniky

Specifické podání léků do vybrané oblasti gastrointestinálního traktu je vhodné pro léčbu mnoha onemocnění a stavů. Je zejména vhodné podání léku takovým způsobem, aby bylo dosaženo jeho zacílení a absorpce ve specifických regionech gastrointestinálního traktu. Zacílení léků na specifické regiony gastrointestinálního traktu umožňuje lokální léčbu onemocnění gastrointestinálního traktu, při kterých nejsou způsobeny systémové účinky léku nebo při kterých se lze vyhnout nepříjemným a bolestivým způsobům podání léku. Takové specifické podání také potenciálně zvyšuje účinnost léku a umožňuje snížení minimální účinné dávky léku.

V oboru existují systémy pro podání léku založené na potahu. U

některých systému bylo popsáno, že jsou zacíleny na určité části těla. Například, U.S. patent č. 5593679 popisuje farmaceutický implantát obsahující biologicky aktivní materiál, přísadu složenou z alespoň jednoho materiálu rozpustného ve vodě a alespoň jednoho materiálu nerozpustného ve vodě a potah tvořený polymerním filmem připraveným tak, aby praskl v předem stanovenou dobu po implantaci. V jedné formě tvoří dvouvrstvé potahové filmy barieru nepropustnou pro léčivo. Nerozpustný zevní film kontroluje rychlost přístupu fyziologické kapaliny do vnitřního filmu, který je rozpustný při fyziologickém pH. Změnou tloušťky zevního filmu může být kontrolován přístup fyziologické kapaliny do vnitřního filmu a tak doba do narušení vnitřního filmu.

Narušení vnitřního filmu potom umožní nabobtnání přísady (činidla) podporujícího rozpadavost, které působí na zevní film silou tak, že praskne a tím se uvolní obsah jádra. V jiném provedení je použit jednovrstevný film. Je použit filmový potah složený ze směsi ethylcelulosy a kopolymeru kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Ethylcelulosa je nerozpustný polymer a proto když PLGA polymer ve filmu hydrolyzuje, stává se film porésním a umožňuje uvolňování léku. Rychlost hydrolýzy PLGA závisí na poměru kyseliny mléčné ku kyselině glykolové v polymeru:

v

U.S. patent C. 4252786 popisuje tabletu s kontrolovaným uvolňováním pro podání medicínských prostředků během dlouhého časového období. Tento způsob vyžaduje aplikaci filmu obsahujícího kombinaci hydrofobních a hydrofilních polymerů na nerozpustnou matrici s oddáleným uvolňováním, čímž se dosáhne modifikace rychlosti uvolňování léku. Na začátku, když je film intaktní, je uvolňování léku obsaženého v matrici primárně kontrolováno difusí rozpouštědla a molekul roztoku přes film.

S pronikáním vody nebo žaludeční kapaliny přes film se v jádru tvoří gumovitý komplex a pomalé bobtnání komplexů způsobuje prasknutí nebo erozi filmu. Rychlost uvolňování je potom i

• · · · · · · · · · • · · ♦ · 9 9 • · 9 9999

wj vy kontrolována gumovitý/komplexc Použití relativně ve vodě nerozpustného filmu permeabilního pro vodu primárně kontroluje rychlost uvolňování léku během tvorby gelové matrice a je popsáno, že tímto způsobem je dosaženo rovnoměrnějšího, graduálního uvolňování léku během období 8-12 hodin, podle kinetiky nultého řádu.

U.S. patenty č. 5260069 a 5472708 popisují dávkové formy pro podání léků, konkrétně léků, které nemohou být uvolňovány difusí přes porfisní potah, jako jsou léky nerozpustné ve vodě. Pelety jsou obsaženy v jednotkové dávkové formě, jako je například kapsle nebo tableta. Pelety se skládají z jádra obsahujícího lék a z bobtnavého činidla, které nabývá na objemu po kontaktu s vodou. Jádro je uzavřeno v membráně nebo v potahu, který je propustný pro vodu. Membrána je složena z ve vodě nerozpustného, ale pro vodu propustného polymeru tvořícího film, ve vodě rozpustného polymeru tvořícího film a činidla snižujícího permeabilitu. Voda difunduje skrz potah do jádra. Voda je vychytávána bobtnavým činidlem a jádro nabývá na objemu, působí silou na potah, který praskne a tak se uvolní léčivo. Činidlo snižující permeabilitu snižuje rychlost pronikání vody k bobtnavému činidlu, což oddaluje dobu uvolnění. Polymer rozpustný ve vodě se rozpouští, což oslabuje potah a způsobuje časnější prasknutí potahu. Změnou poměru třech složek potahu může být účinně kontrolována doba uvolnění.

U.S. patent č. 4897270 popisuje farmaceutickou tabletu složenou jádra tablety a potahového filmu, který maskuje chuť jádra. Jádro se rozpadá ihned po prasknutí potahového filmu. , Potahový film umožňuje průnik vlhkosti do jádra, které praskne velmi brzy po kontaktu s gastrointestinální kapalinou. Jádro se rozpadá ihned, což umožňuje dispergování a rozpuštění léku.

t * · ·· ♦ * ··· * ·· · · ··** ··· · · · · • · ····· ···· • * ·· · · · · ·· · .· . · ·· · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ,,

U.S. patent č. 5204121 popisuje systém pro uvolňování léku ve formě pelet, ve kterém se pelety skládají z jádra obsahujícího aktivní sloučeninu. Jádro je obaleno obalem obsahujícím polymer a vrstvou nepodléhající trávení, která je propustná pro vodu. Zevní vrstva se nerozpouští, ale propouští vodu do obalové vrstvy, která kontroluje průnik kapaliny do jádra obsahujícího lék.

U.S. patent č. 4891223 popisuje prostředek pro zpomalené uvolňování farmaceutického činidla, který obsahuje jádro obsahující lék, první potah obsahující polymer, který bobtná po průniku okolního media a druhý potah obalující první potah, který obsahuje polymer rozpustný ve vodě a který tvoří semi-permeabilní barieru. Zevní potah umožňuje difusi media do prvního potahu a potom difusi rozpuštěného léku do okolního media. Druhý potah musí být dostatečně pružný, aby bylo zabráněno prasknutí druhého potahu v důsledku bobtnání prvního potahu do doby, kdy je žádoucí uvolnění léku.

U.S. patent č. 4327725 popisuje variaci bazického osmotického prostředku pro uvolňování léku. V tomto prostředku je aktivní činidlo uzavřeno v hydrogelové vrstvě, která je uzavřena v semipermeabilní membráně. Semi-permeabilní membrána umožňuje difusi vnější kapaliny, ale neumožňuje difusi roztoku aktivní složky do okolního prostředí. Hydrogel bobtná po absorpci vnější kapaliny a působí tlakem na roztok aktivní složky v zevní kapalině. Roztok aktivní složky v zevní kapalině je tak dopraven do okolního media prostřednictvím jedno speciálně konstruovaného průchodu skrz hydrogelovou vrstvu a membránu.

Podání léků do gastrointestinálního traktu

Cílené podání léků do vybraných oblastí gastrointestinálního traktu může být komplikované. Pro podání léků do vybraných oblastí gastrointestinálního traktu musí být brány v úvahu další faktory. Každý segment gastrointestinálního traktu má jiné vlastnosti, které mohou narušovat nebo usnadňovat průnik léku přes membránu. V úvahu musí být brány následující charakteristiky:

1. Anatomické - povrchová plocha, epitel, přítomnost mukosních buněk, venosní drenáž, lymfatická drenáž;

2. Fyziologické - způsob absorpce, pH, motilita a doba průchodu, enzymy;

3. Biochemické - endogenní sekrece, pH, střevní flora, enzymy;

4. Mechanické - hlenová a vodná vrstva a rychlost její obměny;

5. Imunologické - antigenní stimulace epitelového povrchu.

V současných kontrolovaných systémech pro podání léků známých ze stavu techniky jsou léky uvolňovány difusí a erosí v gastrointestinálním traktu'. Po příchodu do cílového místa může již být většina léku uvolněna, což zanechává pouze malou část léku pro lokální podání, nebo může většina léku procházet tímto místem bez významného uvolnění.

Podání do žaludku

Současné techniky pro cílené podání léků do žaludku jsou založeny na skutečnosti, že perorální prodloužené uvolňováni a kontrolované uvolňování můře být omezeno trváním doby průchodu žaludkem, které úzce souvisí s rychlostí vyprazdňování žaludku. Přístupy pro prodloužení žaludeční retenční doby spočívají v inkorporaci mastných kyselin pro redukci fyziologického vyprazdňování žaludku (Groning, R. et al. , Drug. Dev. Ind. Pharm. ID: 527-39 (1984)) a použití bioadhesivních polymerů. Takové systémy byly vyvinuty za použití polymerů jako je polykarbofyl, karboxymethylcelulosa sodná, tragant, akrylaty a methakrylaty, • 0 · · 0 • 0 ·

0 • 0 al., J. Pharm. Pharmacol. 36: 295 (1984)).

Jiný systém pro cílené podání léků do žaludku, který obchází vyprazdňování žaludku, je známý jako hydrodynamicky vyvážený systém. Tento systém je založen na kapslích nebo tabletách s objemovou hustotou nižší než je hustota žaludeční kapaliny. Proto tato dávková forma plave v žaludku. Tyto dávkové formy jsou složeny z 20-75% jednoho nebo více hydrokoloidů (například hydroxyethylcelulosy a hydroxypropylmethylcelulosy (Sheth, P.R., Drug. Dev. Ind. Pharm 10: 313-39 (1983); Chien, Y.W., Drug. Dev. Ind. Pharm. 9: 1291-330 (1983); Desai, S. and Bolton, S. Pharm. Res. 10: 1321-5 (1993)).

Banakar (Amer. Pharm. 27: 39-48 (1987)) popisuje prostředek nafukující se v žaludku. Tento prostředek obsahuje jednu nebo několik nafouknutelných komůrek, které jsou naplněny plynem při tělesné teplotě (například kapalinou nebo pevnou látkou tvořící plyn, jako je hydrogenuhličitan nebo uhličitan). Komůrky jsou obsaženy v plastové matrici a jsou obsaženy v želatině. Rozpuštění želatinového potahu nafoukne prostředek a dojde k difusi léku.

Některé z těchto prostředků obsahují osmotické kompartmenty obsahující osmoticky aktivní sole. Rozpuštění těchto solí žaludeční kapalinou pumpuje lék ven z prostředku. Jiné prostředky jsou založeny na plovoucí dvouvrstevné stlačené matrici (Ugani, H.M. et al., Int. J. Pharmaceut. 35: 157-64 (1987). Jedna vrstva je složena z hydrofilního polymeru a prostředku vytvářejícího oxid uhličitý. Oxid uhličitý způsobuje plování prostředku a další hydrofilni vrstva uvolňuje lék z matrice.

Dalším způsobem pro cílené podání léků do žaludku je prostředek s tvarem způsobujícím retenci v žaludku, který je >

·· ··♦♦ • · ·« ♦ · ·

9 ·

9 9 vyrobený z polyethylenu nebo z polyethylenové směsi (Cargill, R. et al., Pharm. Res. 5: 533-536 (1988); Cargill, R. et al., Pharm. Res. 5: 506-509 (1989)).

Podání do tenkého střeva

Cílené podání léků do míst za žaludkem je zejména výhodné pro léky, které jsou destruovány kyselým prostředím nebo enzymy v žaludku, nebo pro ty léky, které způsobují lokální podráždění v žaludku. Mechanismy pro cílené podání léků do žaludku jsou použitelné pro cílené podání léků do horních částí tenkého střeva. Nicméně, cílené podání do jiných částí tenkého střeva vyžaduje použití několika dalších systémů. Nízké pH v žaludku a přítomnost žaludečních enzymů vedly k vývoji forem, ve kterých je lék opatřen enterálním potahem. Tento potah chrání žaludeční sliznici před podrážděním způsobeným lékem. Potahem je selektivně nerozpustná substance a potah chrání lék před inaktivací žaludečními enzymy a/nebo nízkým pH.

Nejběžnějšími enterálními potahy jsou kopolymery kyseliny methakrylové (Eudragits ^(tm>) , celulosaacetatftalat, celulosaacetatsukcinat a kopolymery styrolu-kyseliny maleinové (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart, (1973) str. 392-402; Agyilirah, G.A. et al., Polymers for Enteric Coating Applications v Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha,

P.J. ed., CRC Press (1991), Boča Raton, str. 39-66).

Nejvýznamnější nevýhodou enterálních potahů je variabilita doby vyprazdňování žaludku. Ta vede k velkým rozdílům v krevních koncentracích léku.

Jiným způsobem pro cílené podání léku do tenkého střeva je absorpce léku lymfatickým systémem. Kapiláry a lymfatické cévy ♦

*« ···· ·· 4« * · « «

4 4 4 «4 4 jsou permeabilní pro sloučeniny rozpustné v lipidech a pro skupiny s nízkou molekulovou hmotností (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York, (1979), str. 23-85) (Ritchel, W.A., Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 13(5); 313-336 (1991)). Makromolekuly, jako jsou peptidy, jsou absorbovány do lymfatického systému prostřednictvím Peyerových plátů, které se nalézají přibližně rovnoměrně ve všech segmentech tenkého střeva. Peyerovy pláty jsou nejvýraznější u mladých jedinců a jsou charakterizovány tím, že s věkem mizí (Cornes, J., Gut 6: 230 (1965) ) .

V Peyerových plá^tch jsou antigeny zpracovávány pro presentaci regulačním T buňkám. Aktivované T buňky migrují do zánětlivé tkáně, kde supresorové cytokiny neutralizují T buňky a jiné zánětlivé buňky. Tato metoda se v současné době zkoumá (Ermak, T.H. et al., Strategíes for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity, v Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 334 (1995)). Hlavní nevýhodou cíleného podání léků/peptidů do Peyerových ploten je jejc^-h redukovaná dostupnost po středním věku (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49(suppl.) 81 (1943)). Proto jsou tyto pláty cílem pro absorpci do středního věku. Cílené podání do Peyerových plátů v určitém segmentu tenkého střeva může být výhodné v omezení destruktivních vedlejších účinků. Lymfatická drenáž tenkého střeva poskytuje absorpční okno a vybízí k vývoji systému pro podání zaměřených na toto okno (Norimoto et al., Int. J. Pharm. 14: 149-157 (1983)).

Jiným přístupem pro cílené podání léků do tenkého střeva je použití činidel navozujících absorpci ve střevu. Byly provedeny studie využívající mastných kyselin s dlouhým řetězcem, jako je kyselina linolenová, acylkarnitiny a palmitokarnitin (Morimoto, K. et al., Int. J. Pharm. 14: 149-157 (1983); Fix, J.A: et al., • · to · « · · · • to ·· to to • to * * * ·♦ 11 1111 • · · · 1 11 • · to ·tototo • · 1 1 1 1 • · 1 to · »··· 1111 11

Aires J. Physiol. 14: G- 332-40 (1986)).

Bioadhesivní činidla byla také použita pro prodloužení průchodu střevem, například činidla používaná v bukálních systémech. Adhese na střevní sliznici probíhá buď mechanicky, nebo jinými mechanismy (Longer, M.A. et al., Pharm. Int. 7: 114-7 (1986) ) .

Přísady pro prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem se vyvíjejí. Bylo prokázáno, že triethanolaminmyristat zvyšuje dobu průchodu gastrointestinálním traktem a zlepšuje absorpci riboflavinu (Gronig, R. and Heum, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527-539 (1984); Palin, K.J. et al., Int. J. Pharm.. 19: 107-127 (1984)).

Většina systémů pro cílené podání do tenkého střeva je stále ve stadiu pokusů, s výjimkou enterálních potažených tablet. Nicméně, jak bylo uvedeno výše, enterální potah neumožňuje dosažení reprodukovatelných koncentrací léku v krvi. Proto existuje potřeba systému, který by cíleně dodal vybrané činidlo do tenkého střeva.

/

Podání do tlustého střeva

Vzhledem k lokalizaci na distálním konci gastrointestinálního traktu je dosažení tlustého střeva zejména obtížné. Enterální potah byl použit pro překonání absorpce v žaludku a pro podání léku do tenkého střeva. Podání je založeno na rozdílu pH mezi těmito dvěma částmi konci gastrointestinálního traktu (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart Wissensec. Verlag, (1973) str. 392-402; Agyilirah, G.A. et al., Polymers for Enteric Coating Applications v Polymers for Controlled Drug Delivery, • φ · φ φφ φ · φ φ φ φ φ φ *

• φ • · • · ·

Tarcha, P.J. ed., CRC Press (1991), Boča Raton, str. 39-66). Nicméně, bylo prokázáno, že koncentrace enterálních dávkových forem v krvi jsou variabilní a nepředvídatelné z důvodů odlišností v době vyprazdňování žaludku. Dále, enterální potah neumožňuje cílené podání léku do určité části tenkého střeva reprodukovatelným způsobem (Kenyon, C.J. et al., Int. J. Pharm. 112: 207-213 (1994); Ashford, M. et al., Int. J. Pharm., 91: 241245 (1993) ) .

V současných technikách pro cílené podání léků do tlustého st^řva jsou pevné prostředky obsahující vybraný lék potaženy pH ' resistentním polymerickým potahem. Takové prostředky jsou podobné enterálním potaženým prostředkům, které mohou být použity pro cílené podání léků do distálního ilea. Enterální potahy jsou složeny z biodegradovatelných polymerů, jako je šelak nebo celulósaacetatftalat (Levine et al., Gastroenterology, 92: 10371044 (1987)).

Oproti enterálním potaženým prostředkům jsou prostředky pro cílené, podání do tlustého střeva navrženy tak, aby byly odolné vůči nízkým i mírně bazickým hodnotám pH (okolo 7) po dobu několika hodin. Předpokládá se, že během této doby projdou žaludkem a tenkým střevem a dosáhnou tlustého střeva, kde se potah rozpadne a začne proces uvolňování léku. Tímto způsobem . mohou být do tlustého střeva podávány léky jako je kyselina 5aminosalicylová )5-ASA) a některé steroidy. Polymery použité pro tento účel jsou obvykle deriváty kyseliny akrylové nebo deriváty celulosy, jako je celulósaacetatftalat nebo ethylcelulosa (Rasmussen, S.N. et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982);

(Levine et al., Gastroenterology, 92: 1037 (1987); Mardini, H., et al., Gut 28: 1084-1089 (1987)).

Nicméně, významným omezením této techniky je nejistota

V

00 • 0 0 0 • 0 » · 0 · « 0 «0 00

0000 0000

0 0 000 • · • 0

0 0 0 0 v lokalitě a prostředí, ve kterém se potah začne rozpadat.

V závislosti na charakteru gastrointestinální motility, která je různá u různých pacientů a v různých stadiích onemocnění, může degradace potahu proběhnout hluboko v tlustém střevu, nebo v tenkém střevu.

Přítomnost mastných kyselin s krátkým řetězcem, oxidu uhličitého a jiných produktů fermentace a zbytků žlučových kyselin, často redukuje pH v tlustém střevu na přibližně 6 (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31: S161 (1978); McNeil,

N.I. et al., Gut 28: 707 (1987)). Tato změna pH nutí brát v úvahu vyšší pH v tlustém střevu jako spouštěcí faktor.

Schopnost střevní flory degradovat substráty, které jsou resistentní na trávení v tenkém střevu, byla studována jako alternativní metoda pro cílené podání léků do tlustého střeva. Tento princip byl použit pro podání laxativ, zejména sennosidu a příbuzných sloučenin (Fairbairn, J.W. J. Pharm. Pharmacol. 1: 683 (1949); Hardcastle, J.D. et al., Gut. 11: 1038 (1970); Cummings, J.H., Gut 15: 758 (1974)) .

Lékem tradičně používaným pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění je sulfasalazin. Sulfasalazin se skládá z antibakteriálního sulfapyridinu navázaného na protizánětlivou 5-ASA azo-vazbou. 5-ASA je odpovědná za klinický efekt (Khan,

A.K. et al., Lancet 2:892 (1977)). Sulfasalazin je proléčivo, které nese aktivní 5-ASA do tlustého střeva, kde bakteriální azoredukce uvolňuje molekulu s požadovanými terapeutickými vlastnostmi (Klotz, U. Clin. Pharmacokin. 10: 285 (1985)). U 5ASA proléčiv (sulfasalazin, azodisalicylat a kyselina salícylazobenzoová) je uvolňování původního léku zprostředkováno bakteriálními enzymy lokalizovanými v cílovém orgánu a nikoliv enzymi cílové tkáně. Nicméně, azo-sloučenina je potenciálně ·· ···· *· «· ► · · « ► · · « » ♦ · 4 ► · · « ·· ·· toxická .

V U.S. patentu č. 5525634 je popsán prostředek pro podání, který obsahuje lék v kombinaci s matricí. Matrice obsahuje polymer obsahující sacharid. Kombinace matrice-lék může být potažená nebo nepotažená. Polymer může být resistentní na chemickou nebo enzymatickou degradaci v žaludku a citlivý na enzymatickou degradaci bakteriemi tlustého střeva. Ať je či není matrice resistentní na chemickou nebo enzymatickou degradaci v žaludku, je mechanismus uvolňování ve tlustém střevu způsoben degradací matrice bakteriemi tlustého střeva a uvolnění léku zanořeného v matricí v důsledku degradace matrice enzymy bakterií tlustého střeva.

Evropská patentová přihláška 485840 (Rohm GmbH, publikovaná 20.5.1992, popisuje prostředek pro podání do gastrointestinálního systému obsahující jako potah směs polysacharidu a Eudragit^tm. Nicméně, tento prostředek neumožňuje kontrolu rychlosti vstupu kapaliny do prostředku. Proto nemůže být dosaženo kontroly místa uvolňování léku. Dále, polysacharid není ve formě částic.

WO 97/25979 popisuje prostředek pro podání léku, který umožňuje cílené podání léku do různých částí gastrointestinálního traktu. Jádro obsahující lék je potaženo hydrofobním polymerem, který v sobě obsahuje zanořené hydrofilní částice nerozpustné ve vodě. Tyto částice slouží jako kanály pro vstup vodného media do jádra a pro uvolnění léku difusí těmito kanály. Tento systém pro podání může být cíleně zaměřen na různé části gastrointestinálního traktu a může pomalu uvolňovat lék, který obsahuj e.

U.S. patent č. 4627850 (Deters et al.) popisuje osmotickou kapsli pro podání léku kontrolovanou rychlostí, která obsahuje

44··

4 4

4» 44 » 4 4 « • 4 • · 4

4

4944 4444 • 4 • 4 44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 • ·· 4 ·· 44 zevní a vnitřní stěnu, které jsou obě složeny z různých polymerických materiálů, kde vnitřní stěna definuje prostor obsahující lék, s průchody skrz stěnu spojujícími vnější stranu zevní vrstvy s vnitřní stranou vnitřní vrstvy.

U.S. patent č. 4904^7^ (Theeuwes et al.) popisuje prostředek pro podání léku do tlustého střeva obsahující prostředek pro oddálení uvolňování léku v tenkém střevu a prostředek pro uvolňování léku v tlustém střevu. Tento prostředek obsahuje osmotický prostředek pro vytlačení aktivního farmaceutického činidla z kompartmentu, ve kterém je-obsaženo, kanálem v uvedeném kompartmentu do tlustého střeva. Prostředek pro oddálení uvolňování v žaludku nebo v tenkém střevu je potah resistentní na pH. Oddálení uvolňování léku je závislé na čase. Struktura je vypočítána tak, aby nebyl obsah vnitřního prostoru naplněného lékem vytlačován před tím, než prostředek dosáhne předem vybrané oblasti gastrointestinálního traktu.

Ačkoliv existují důkazy, že některé proteiny a peptidy, jako je interleukin II, interferon, kolonie stimulující faktor, faktor nekrosy nádorů a melanocyty stimulující hormon, mohou být novými a účinnými způsoby léčby pro onemocnění, která jsou v současnosti špatně kontrolována, je použitelnost těchto proteinů jako léků v současné době omezena způsobem podání. Podání těchto nových peptidových a proteinových léků do tlustého střeva může být výhodným způsobem podání. Kromě toho, podání do tlustého střeva je také významné pro cílené podání léků pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění a colitis ulcerosa.

Při léčbě dalších onemocnění tlustého střeva bude výhodné okamžité uvolnění léku v tlustém střevu. Vážná obstipace, ať idiopatická, nebo léková (například morfin, dopamin) nebo způsobená onemocněním (například Parkinsonovou nemocí, poraněním ·· » · * 4 • 4

4 4

4

4444 ··«· ·« ·4·4

44

4 4 ·

4 4 4

4 4 «

4 4 4

44

4

4

4

4 •

• 44 • 4

444 míchy, roztroušenou sklerosou, diabetes mellitus) je často způsobena dysfunkcí motility střeva (Sarna, S.K., Digest Dis. And Sci. 36: 827-882 (1991); Sarna, S.K., Digest Dis. And Sci. 36: 998-1018 (1991)). Tyto stavy není možno uspokojivě léčit dostupnými laxativy.

Dysfunkce střevní motility může být charakterizována (i) neschopností motorické aktivity střeva posouvat fekální obsah kaudálním směrem (anergie střeva nebo gastroparesa); a (ii) neschopností motorické aktivity střeva působit silou v době defekace (pseudoobstrukce střeva).

Ve většině případů je dysfunkce motility tlustého střeva způsobena neurologickým onemocněním. Terapie je v takových případech proto zaměřena na zlepšení posunu intraluminálního obsahu ovlivněním nervových kontrolních systémů. Prokinetika jsou činidla, která posilují posun materiálu gastrointestinálním traktem. Ovlivňují motilitu gastrointestinálního traktu působením léku na specifických buněčných receptorech, mohou interferovat s uvolňováním jednoho nebo více mediátorů ovlivňujících motilitu gastrointestinálního traktu, jako je acetylcholin nebo dopamin, nebo mohou působit přímo na hladký sval. V důsledku toho může být motilita gastrointestinálního traktu stimulována antagonisty dopaminu, jako je metoclopramid nebo domperidon, nebo substancemi, které zvyšují uvolňování acetylcholinu, jako je metoclopramid a cisaprid, nebo substancemi, které se přímo vážou na muskarinové receptory na hladkém svalu, jako je bethanecol. Bylo nicméně zjištěno, že tato činidla způsobují neuroendokrinní vedlejší účinky nebo zrychlují posun střevem bez odpovídajícího zvýšení frekvence defekací.

Bylo dokázáno, že reversibilní inhibitory acetylcholinesterasy, jako je neostigmin a jeho sole, • · · · · · ·· I • · · · » · • · · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · · ·· · · · *· 4 physostigmin a jeho sole a pyridostigminbromid, zvyšují motilitu tlustého střeva a způsobují defekace až průjem při intravenosním nebo orálním podání (Kreis, M.E. et al., Gastroenterology 114:S0128 (1998); Ponevc, R.J. et al., Gastroenterology 114:

G0140 (1998); Turegano-Fuentes, F. et al., Dis. Colon Rectum 40: 1353-1357 (1997); Stephenson, B.M et al., the Lancet 342: 11811182 (1993); Keeler, J.R. et al., J. Am. Med. Assoc. 266: 693-695 (1991); Sadjapour, K. J. Am. Med. Assoc. 249: 1148 (1983); Anderson, N.E. et al., Neurology 47: 985-987 (1996); Battle, W.M.

et al., Gastroenterology 79: 1217-1221 (1980)). Nicméně, není výhodné systémové podání těchto léků, protože ovlivňují hladké svalstvo v celém těle a způsobují nepřijatelné vedlejší účinky. Orální podání je také problematické z důvodů nepředvídatelné biologické dostupnosti a možnosti způsobení nežádoucích -účinků ve vyšších partiích gastrointestinálního ta^ktu (Breyer-Pfaff, U. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37: 495-501 (1985); Aquilonius, S.M. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18: 423-428 (1980)).

Existuje také potřeba cíleného podání do tlustého střeva pro ty léky, o kterých je popsáno, že jsou absorbovatelné v tlustém střevu, jako jsou například steroidy a xantiny. Toto podání umožní zvýšení účinnosti a snížení nutných účinných dávek (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: 113S (1985); Antonín, K. et al, British Journal of Clinical Pharmacologyl9: 137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edinburgh, (1988)). Je známo, že propranolol, oxyprenolol, metropolol, timolol a benazepril jsou přednostně absorbovány v jejunu, zatímco cimetidin, furosemid, hydrochlorthiazid a amoxicilin jsou přednostně absorbovány v duodenu. Pro přehled viz Rubinstein, A. Biopharm. Drug Dispos 11: 465-475 (1990).

Současné dostupné enterální prostředky pro podání léků do • to ·· toto ···· toto ·· ···· · ♦ · <··· • · · ···· · ·· « • ···· to····· • · ·· ····· ···· ···· ·· ··· ·· ·· tlustého střeva nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání, částečně z důvodů potenciální toxicity azo-sloučenin. Existuje proto potřeba lepšího systému pro cílené podání léků do tlustého střeva, který by mohl být použit pro různé léky a biologicky aktivní sloučeniny. Zejména existuje potřeba cíleného podání výše uvedených léků a jiných prokinetik do tlustého střeva a jejich okamžitého uvolnění v tlustém střevu při léčbě obstipace. Takové podání bude výhodné v tom, že umožní dopravu léku do místa účinku, což umožní použití nižších dávek a dále tento způsob překoná problémy spojené s biologickou dostupností, systémovými nežádoucími účinky a lokálními nežádoucími účinky v horních částech gastrointestinálního traktu.

Proto existuje potřeba systému pro cílené podání léků s okamžitým uvolňováním. Okamžité uvolňování bude výhodné v tehdy, je-li žádoucí dosažení vysokých koncentrací léku během krátké doby, ať z klinických důvodů nebo pro dosažení koncentračního gradientu pro zesílení absorpce.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje systém nebo prostředek pro cílené podání činidel do jedné nebo do více oblastí gastrointestinálního traktu. Systém nebo prostředek pro podání obsahuje potah a jádro. Jádro obsahuje lék v kombinaci s nosičem. Nosič má tu vlastnost, že bobtná po kontaktu s vodným mediem, jako je například medium v gastrointestinálním traktu. Tak je jádro schopno absorbovat velká množství vodného media a významně zvětšit svůj objem. Nicméně, jádro má další významnou vlastnost, že se rychle rozpadá po prasknutí potahu. Tak potah použitý v předkládaném vynálezu brání uvolňování léku do předem stanovené doby, ve které částice v potahu nabobtnají dostatečně pro vstup vodného media do jádra. Jádro potom bobtná a způsobí prasknutí · 0 · · 0 · · · · • 0 0 0000 0 00 · • 0 00 0000· 0000 0000 00 ··· ·· ·· potahu. Jádro zbavené potahu se potom rozpadá a uvolňuje se z něj lék.

V souladu s tím obsahuje v prvním provedení jádro následující složky: polymer nerozpustný ve vodě, který významným způsobem bobtná, ale který netvoří tuhý gel (tj. hydrogel), činidlo podporující rozpadavost a činidlo zvyšující tvrdost.

Mezi použitelné polymery nerozpustné ve vodě patří, například, nerozpustné soli polysacharidu s kovem, jako je například pektinat vápenatý nebo alginat vápenatý, nebo silně zesítěné polysacharidy, jako je glutaraldehydem zesítěná guarová klovatina, pektin, kyselina alginová nebo jiné rostlinné klovatiny. Ve výhodné^provedení je polymerem nerozpustným ve vodě pektinat vápenatý.

Mezi použitelná činidla podporující rozpadavost patří, například, crospovidon. Jiná činidla podporující rozpadavost jsou v oboru známá.

Mezi použitelná činidla zvyšující tvrdost patří, například, mikrokrystalická celulosa.

Ve výhodném provedení obsahuje jádro tablety a pelety, zejména stlačené tablety a matricové tablety.

Potah obsahuje materiál, který není rozpustný nebo který je minimálně rozpustný ve vodném roztoku, kde v tomto materiálu jsou zanořeny hydrofilní částice nerozpustné ve vodě. Hlavní charakteristikou potahu je relativně rigidní hydrofobní polymer, který obklopuje částice tvořené nerozpustným hydrofilním polymerem, které umožňují kontrolovaný průnik vody. Částice mohou výhodně zvětšovat svůj objem bobtnáním. Potah slouží pro kontrolu

99 9999 99 ··

9 9 9 9 9 9 9 · 9 ·

9 9 9 999 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 9· ··· ·· ·· rychlosti vstupu kapaliny do tablety. Faktory, které ovlivňují rychlost vychytávání kapaliny, jsou hmotnostní procento hydrofilních částic, velikost částic, charakteristiky bobtnání částic a stupeň hydrofilnosti. Jádro může také ovlivňovat rychlost vychytávání vody při dané tloušťce potahu. Relativně vysoké koncentrace solí rozpustných ve vodě v jádru (vzhledem k okolnímu prostředí) způsobují vysoký osmotický gradient přes potahovou membránu, který zesiluje vychytávání kapaliny.

Tato struktura umožňuje kontrolovaný vstup vody nebo vodného media, jako je například medium v gastrointestinálním traktu,· do prostředku. Při kontaktu vodného media s'částicemi dojde k bobtnání částic. Částice potom vytvářejí kanály z vnějšího povrchu prostředku do jádra obsahujícího lék. Jádro nasává kapalinu a potom bobtná, způsobí prasknutí potahu, rozpadá se a většina nebo všechen lék se uvolňuje z jádra náhle.

Jádro může být navrženo tak, aby bobtnalo různě rychle, například rychle, středně rychle nebo pomalu, atd.

Proto je místo uvolňování léku kontrolováno změnou specifických parametrů, jako je síla vnějšího potahu, množství částic zanořených v potahu, typ částic zanořených v potahu, distribuce velikosti částic zanořených v potahu, nosič použitý v jádru, bobtnavost částic zanořených v potahu, hydrofilnost částic zanořených v potahu, rychlost bobtnání jádra a koncentrace solí v jádru.

Proto systém pro podání léku podle předkládaného vynálezu dále poskytuje způsob pro enterální podání léku nebo biologicky aktivní sloučeniny pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, pokud je nutné nebo žádoucí specifické podání takového léku v určité oblasti gastrointestinálního traktu. V předkládaném • 4 4·· 4

4 444 4 · 44 vynálezu není lék uvolňován pouze kanály vytvořenými v potahu, ale uvolňuje se náhle v předem stanovenou dobu, ve které se potah rozpadne a proběhne rozpad jádra se současným uvolněním většiny nebo všeho léku.

Vynález je dále použitelný pro lokální nebo cílené podání léku, u kterého je pomalé uvolňování nežádoucí, nebo u kterého je nutné dosažení vysokých vrcholových koncentrací. Vynález je také výhodný pro zlepšení absorpce špatně absórbovatelných léků tím, že umožní dosažení silného koncentračního gradientu mezi lumen a tkání ve vhodné oblasti, ať je to tenké střevo nebo tlusté střevo, ačkoliv ve výhodných provedeních je místem uvolnění léku tlusté střevo.

Výhodnými oblastmi léčby jsou, bez omezení, ileum a tlusté střevo.

Systém pro podání léku dále poskytuje způsob pro podání účinných hladin jednoho nebo více léků určených pro lokální léčbu onemocnění určitých oblastí gastrointestinálního traktu. Mezi tato onemocnění patří, bez omezení, Crohnova nemoc, colitis, syndrom dráždivého tračníku (IBS), lokální spasmy, ulcerace sliznice, průjem, zácpa, polypy, karcinomy, cysty, infekční onemocnění a parazitární onemocnění. Systém pro podání léku dále umožňuje způsob orální imunizace prostřednictví Peyerových plátů nebo tlustého střeva.

Systém pro podání léku dále umožňuje cílené lokální podání činidel pro fotodynamickou terapii.

Systém pro podání léku dále umožňuje systémové podání účinných hladin léku prostřednictvím cílové oblasti gastrointestinálního traktu. Léky, které jsou lépe absorbovány a/nebo které mají menší • · · · • · nežádoucí účinky, v distálních částech gastrointestinálního traktu, mohou být cíleně podány do těchto oblastí. Systém pro podání umožňuje podání do duodena, jejuna, ilea, colon ascendens, colon transversum a colon descendens, které jsou oblastmi pro systémové podání léku.

Vynález dále obsahuje způsoby pro přípravu systémů pro podání léků. Výhodným způsobem přípravy je příprava suspenze hydrofilních částic nerozpustných ve vodě v alkoholovém roztoku hydrofobního polymeru. Tato suspenze je sprejem nanesena na tabletové jádro nebo na kapsli za použití běžných technik potahování nástřikem.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1: Uvolňování diklofenaku z tablet 229-76/A (10% CPV) potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 1:1).

Obr. 2: Uvolňování diklofenaku z tablet 229-99/A (5% CPV) potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 1:1).

Obr. 3: Uvolňování diklofenaku z tablet 229-93/B (tvrdost 11-13) potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 1:1).

Obr. 4: Uvolňování diklofenaku z tablet 229-93/A (tvrdost 5-6) potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 1:1).

Obr. 5: Uvolňování salicylatu sodného z tablet 229-113 potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 1:1).

Obr. 6: Uvolňování diklofenaku z tablet 263-129 (granulovaný CaP + CPV + EC, granulovaný diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D = 7 mm) potažených ethocel 20/CaP (poměr 1:1).

Obr. 7: Uvolňování diklofenaku z tablet 263-123 (granulovaný CaP + CPV + EC, granulovaný diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D = 7 mm) potažených ethocel 20/CaP (40% CaP).

Obr. 8: Uvolňování diklofenaku z tablet 263-123 (granulovaný CaP + CPV + EC, granulovaný diklofenak -l· CPV + EC; 50% Emcocel; D = 7 mm) potažených ethocel 20/CaP (45% CaP).

Obr. 9: Uvolňování diklofenaku z tablet 263-123 (granulovaný CaP + CPV + EC, granulovaný diklofenak +· CPV + EC; 50% Emcocel; D = 7 mm) potažených ethocel 20/CaP (55% CaP).

Obr. 10: Uvolňování diklofenaku z tablet 229-76/A potažených ethylcelulosou/CaP (poměr 3:7).

Obr. 11: Uvolňování pyridostigminbromidu z tablet 350-80 (10 mg léku/tabletu) potažených ethylcelulosou/CaP'(poměr 1:1).

Definice

Pro jasné pochopení přihlášky vynálezu a připojených patentových nároků je použito mnoho termínů používaných ve farmakologii, jejichž definice jsou uvedeny dále. Pokud není uvedeno jinak, jsou zde použité termíny použité v obvyklém a/nebo v oboru používaném významu.

Například, termíny kolon, tlusté střevo, tenké střevo, žaludek, konečník a ileum jsou použity v oboru obvyklém významu.

φ» · · φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ ·· ···· • φ

Termín prostředek pro podání nebo systém pro podání označuje přípravek, který je určen pro podání vybraného činidla, například léku. Přípravek může být kombinací jednoduchých nebo komplexních chemických složek, s nebo bez přísad. Podání může být kontrolováno v místě, čase, rychlosti uvolňování a/nebo může být skutečné uvolnění a podání aktivního činidla určeno předem složením prostředku nebo přípravku. Taková kontrola může být provedena fyzikálními a/nebo chemickými prostředky. V kontextu předkládaného vynálezu jsou termíny systém pro podání a prostředek pro podání zaměnitelné.

Termín lék.označuje jakékoliv farmaceutické nebo fyziologické činidlo, prostředek, biologicky aktivní sloučeninu nebo jejich kombinaci, které je použitelné pro diagnostiku, vyléčení, zmírnění, léčbu nebo prevenci onemocnění, nebo které je použitelné pro jakýkoliv jiný lékařský účel. Termín lék by měl být chápán obecně a není omezen chemickým složením nebo biologickou aktivitou.

Termín jádro označuje centrální část čehokoliv.

V předkládaném vynálezu označuje termín jádro část systému pro podání léku, která je obklopena potahem obsahujícím částice a která obsahuje lék, který má být uvolňován ze systému pro podání.

Termín částicový označuje materiál složený z jednotlivých částic. V předkládaném vynálezu tyto jsou tyto jednotlivé částice zanořeny v potahovém materiálu obklopujícím jádro. Tyto částice vychytávají kapalinu, což vytváří kanály, póry nebo sítě, které umožňují bobtnání jádra. Při bobtnání nerozpustného polymeru dochází k bobtnání jednotlivých částic polymeru, která však zůstávají separované. Nespojují se v homogenní gel (například • · • · · · · · · · · · · • · · · « ······ • · · · · · · · ·

999· 999· ·· ··· ·· ·9 koherentní gel), který by bránil rozpadu tablety (tj. který by se choval jako hydrogel) .

V předkládaném vynálezu jsou termíny potah, film, vrstva, obal a podobně zaměnitelné.

Termín nerozpustný ve vodě znamená necitlivý na rozpouštění.

V předkládaném vynálezu je vlastnost nerozpustnosti ve vodě významná následujícím způsobem. Jak hydrofobní film, tak hydrofilní částice jsou nerozpustné ve vodě a nerozpustné v kapalinách gastrointestinálního traktu. Tato vlastnost je významná pro hydrofobní potah, protože brání předčasnému rozpuštění potahu a následnému nekontrolovatelnému uvolnění léku'. Tato vlastnost je dále významná pro hydrofilní kanály, protože vytvořené kanály zůstávají intaktní a umožňují nadále tok kapaliny pro kontrolované uvolnění léku. Rozpuštění částic by vedlo k vyprázdnění kanálů, což by mohlo způsobit nežádoucím způsobem zrychlené vychytávání vody a/nebo předčasné uvolnění léku. '

Naopak, termín rozpustný ve vodě znamená citlivý na rozpouštění. Termín hydrofobní, pokud je použitý v souvislosti s filmem, znamená kromě svého normálního významu to, že označuje relativní nepropustnost pro vodu a sloučeniny rozpustné ve vodě. Termín hydrofilní, pokud je použitý v souvislosti s filmem, znamená kromě svého normálního významu to, že označuje relativní propustnost pro vodu a sloučeniny rozpustné ve vodě.

Termín zanořený označuje pevnou fixaci materiálu v mediu.

V předkládaném vynálezu označuje tento termín částice fixované v potahovém mediu.

··

Termíny mikrokapsle, mikročástice a mikrosféra mají obvyklý význam a označují sférické nebo částečně sférické částice velikosti v rozmezí menším než mikro^^až 1000 mikrometrů. Výhodná je velikost v rozmezí 1 až 200 mikrometrů, obzláště od 2 do 100 mikrometrů.

Termín kanál označuje cokoliv, čím něco protéká.

V předkládaném vynálezu označuje spojení vytvořené vychytáním vody a bobtnání částic v potahu, takže se vytvoří kontinuální kontakt mezi nabobtnalými částicemi potahu, který vytvoří kanál, kterým protéká vodné medium z vnějšku systému pro podání do jádra prostředku.

Termín podání označuje vložení systému nebo prostředku pro podání do jedince. Je-li podání provedeno za účelem léčby, tak může být profylaktické nebo terapeutické. Při profylaktickém podání je substance podána za nepřítomnosti příznaků.

Profylaktické podání substance slouží pro zabránění nebo zmírnění jakýchkoliv následných příznaků. Při terapeutickém podání je substance podána v době (nebo krátce po) vzniku příznaků. Terapeutické podání substance slouží pro zmírnění jakýchkoliv přítomných příznaků.

Termín živočich označuje jakoukoliv živou bytost.obsahující buňky, ve kterých může být prostředek podle předkládaného vynálezu účinný. Nejvýznamnějšími z živočichů je člověk, nicméně, vynález není takto omezen a předpokládá se použití prostředků podle předkládaného vynálezu u jakýchkoliv živočichů, u kterých může být výhodné použití předkládaného vynálezu. Proto nejsou systémy a prostředky pro podání podle předkládaného vynálezu omezeny na použití u člověka, ale jsou také užitečné pro veterinární podání léků zvířatům, včetně (bez omezení) domácích zvířat, jako jsou psi, kočky, koně, ryby a ptáci, zvířat

9*

9 9 * • · • 9 9

9

9 9 9 ♦·«·

9

9

999

99 • 9 · 9

9 9 ♦

9· 9 9 9 • 9 9 9 «9 zvířat a zemědělských zvířat, jako je dobytek, krávy, prasata a drůbež.

Vynález se týká systému nebo prostředku pro podání, který obsahuje potah nerozpustný nebo relativně nerozpustný ve vodě, který obklopuje jádro obsahující lék, které může bobtnat. Potah se skládá z hydrofobního polymeru, který brání vstupu vody do tablety, s hydrofilními nerozpustnými částicemi, které mohou bobtnat (ale nemusí), kterými vstupují vodné roztoky do tablety kontrolovaným způsobem. Potah slouží pro kontrolu rychlosti vstupu kapaliny do tablety. Struktura je taková, že potah určuje rychlost vychytávání vody, zatímco bobtnání jádra, které závisí na rychlosti průniku kapaliny a na charakteru bobtnání jádra samotného, určuje dobu prasknutí potahu.

Charakter jádra je dále takový, že jádro se rozpadá po prasknutí potahu, což způsobuje náhlé uvolnění léku v předem určeném místě gastrointestinálního traktu. Lék'může být zanořen v materiálu jádra nebo může být jinak asociován s materiálem jádra, například smísením za sucha nebo granulací za vlhka. Jádro může být ve formě matricové tablety nebo ve formě kapsle obsahující lék. Jádro může být ve formě pelet čistého léku. Alternativně může jádro obsahovat pelety léku navrstvené na materiál jádra. Alternativně může jádro obsahovat mikrokapsle, které obsahují lék. Může být přítomno více takových forem a jedním systémem pro podání může být podán více než jeden lék. Ve všech těchto formách je uvolňování léku z jádra účinné.

Jádro má základní charakteristiky, že je schopno absorbovat dostatečné množství kapaliny, takže nabobtná dostatečným způsobem a že se rychle rozpadá po prasknutí potahu. Termín významně nabobtná označuje dostatečné nabobtnání, které působí tlakem na *» 9* 9999 ·· 99 «99* 9*9 9 9 9 9 • 9 9« 99* * 9· ·

9 9 ·· 99999 9 • 9 «9 99999

9999 9*9· 99 999 99 99 potah a které iniciuje a/nebo jinak usnadní rozpad. Termín rychle se rozpadá znamená, že rozpad proběhne náhle a tento rozpad je dostatečný pro uvolnění účinných množství léku z prostředku nebo ze systému pro podání.

Základními složkami jádra jsou: (1) nerozpustný polymer, který může významně nabobtnat, ale který netvoří tuhý gel, (2) činidlo podporující rozpadavost, a (3) činidlo zesilující tvrdost. Příkladem použitelného polymeru nerozpustného ve vodě jsou, například, ve vodě nerozpustné soli polysacharidu s kovem. Ve výhodném provedení je polymerem pektinat vápenatý nebo alginat vápenatý. V nejvýhodnějším provedení je polymerem pektinat vápenatý. Pokud je použit pektinat vápenatý, tak je v jádru

I. i_..

přítomen v množství 20-70% (hmot. /hmot.); V’uv»ad v množství 30-60%.

Jiným příkladem použitelného polymeru nerozpustného ve vodě je silně zesítěný polysacharid. Výhodnými polysacharidy jsou glutaraldehydem zesítěné guarová klovatina, pektin a kyselina alginová. Mezi další použitelné polymery patří zesítěné rostlinné klovatiny.

Pokud je polymer zesítěný, tak by zesítění mělo být takové, že polymer významným způsobem bobtná, ale netvoří koherentní gel. Správný stupeň zesítění (tj. síla v kontextu předkládaného vynálezu) znamená, že velké procento monomerních jednotek jsou zesítěné, nebo alternativně, že je vytvořeno mnoho křížových vazeb mezi polymerovými řetězci. Absolutní stupeň zesítění je flexibilní a je založen na požadovaných vlastnostech, jak jsou

JtuJroy popsány výše. Zesítění může být korelováno s tvorbouť/Rílu pomocí testů známých v oboru.

Mezi činidla podporující rozpadavost patří, bez omezení, crospovidon a mikrokrystalický škrob, ačkoliv je použitelné jakékoliv jiné činidlo podporující rozpadavost. Tato činidla jsou odborníkům v oboru známá. Seznam činidel podporujících rozpadavost a jiných složek dávkových forem je uveden, například v Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, svazek 1, Herbert A. Lieberman, et al., eds., druhé vydání, Marceli Dekker lne. New York, NY (1984) . V nejvýhodnějším provedení je činidle crospovidon. Crospovidon je výhodně použit v jádru v množství 512% (hmot./hmot.), nejvýhodněji okolo 10%.

Jádro také obsahuje činidlo zvyšující tvrdost. Mezi použitelná činidla zvyšující tvrdost patří, bez omezení, mikrokrystalická celulosa (Emcocel^tnj , škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulosa s nízkou molekulovou hmotností a hydroxypropylmethylcelulosa s nízkou molekulovou hmotností. Ve výhodném provedení je činidle zvyšujícím tvrdost mikrokrystalická celulosa (MCC). MCC je výhodně přítomna v jádru v množství v rozmezí 20-50% (hmot./hmot.), nejvýhodněji v množství 30-40%.

Jádro volitelně obsahuje kluzné činidlo, jako je stearan horečnatý nebo talek, kluzné činidlo, jako je koloidní oxid křemičitý, pojivá pro granuláty, jako je .ethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon a pektin, s ethylcelulosou (NF-7) jako pojivém. Nicméně, v oboru jsou také známá jiná pojivá (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, svazek 1, Herbert A. Lieberman, et al. , eds., druhé vydání, Marceli Dekker lne. New York, NY (1984)). Dále může jádro obsahovat běžná farmaceutická . pomocná činidla a přísady (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Vydání, Wade, A. and Weller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).

V jádru je také možno použít kombinace materiálů. Například, mezi další materiály použitelné v jádru patří, bez omezení, • · • · · · · · · • · · · · · · · kombinace pektinatu vápenatého, mikrokrystalického škrobu, škrobu, polyvinylpyrrolídonu, mikrokrystalícké celulosy, fosforečnanu vápenatého a zesítěné guarové klovatiny. Ve výhodném provedení obsahuje jádro kombinaci pektinatu vápenatého, mikrokrystalického škrobu, škrobu, mikrokrystalícké celulosy a fosforečnanu vápenatého.

Ve výhodném provedení obsahuje materiál jádra pektinat vápenatý, crospovidon, mikrokrystalickou celulosu, škrob, nebo mikrokrystalickou celulosu nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Mezi alternativní materiály pro jádro patří, bez omezení, karboxymethylcelulosa, alginat vápenatý, zesítěná guarová klovatina, zesítěný polysacharid, zesítěná rostlinná klovatina, zesítěný hydrofilní polymer, kyselina alginová, alginat sodný, karagén, nebo jakákoliv jiná vhodná přísada známá v oboru (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Vydání, Wade, A. and Weller, P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).

Potah je směsí hydrofilních částic nerozpustných ve vodě, které jsou zanořené a dispergované v materiálu nerozpustném ve vodě. Potah nemusí být zcela nerozpustný ve vodě. Významnou vlastností je to, že umožňuje pomalý vstup vody nebo jiné vodné kapaliny, jako je například kapalina přítomná v gastrointestinálním traktu. Jakmile se kapalina dostane k zanořeným hydrofilním částicím, začnou tyto částice nasávat kapalinu. Částice potom vytvářejí kanály z vnějšku prostředku do jádra prostředku obsahujícího lék. Tak vstupuje vodné medium kanály kontrolovaným způsobem a způsobuje bobtnání jádra. Potah praskne v předem určenou dobu a jádro se potom rozpadá. Jádro bobtná do doby prasknutí potahu a potom se většina nebo všechen lék uvolňuje náhle (během krátké doby) v místě prasknutí potahu. Potah je navržen tak, aby praskl v předem určenou dobu, takže se jádro rozpadne a většina nebo všechen lék se uvolní ve vybraném

444 místě .

Zásadním rysem potahu je to, že obsahuje (1) relativně rigidní hydrofobní polymer, a (2) nerozpustné hydrofilní polymerové částice, které výhodně bobtnají v kapalině a které umožňují vstup kapaliny do jádra kontrolovaným způsobem prostřednictvím kanálů, které se vytvoří mezi těmito částicemi. Polymer by měl být dostatečně rigidní, aby měl při použití jako film obsahující nerozpustné hydrofilní částice parametr tuhosti - což je plocha pod stresovou křivkou, při které se polymer netrhá (jednotky jsou energie/plochu) - v rozmezí 0,009 - 0,21 MPa.

Mezi použitelné relativně rigidní hydrofobní polymery patří, bez omezení, ethylcelulosa, Eudragit RS^tm, šelak a zein. Výhodným polymerem je ethylcelulosa. Nejvýhodnějším polymerem je ethylcelulosa NE-20. Eudragit RL^tm je dimethylaminoethylakrylatový/ethylmethakrylatový kopolymer, což je kopolymer založený na esterech kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amonných skupin.

Molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny (meth)akrylové je přibližně 1:20. Tento polymer odpovídá USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer type A.

Eudragit RS^tm je ethylmethakrylatový/ chlortrimethylammoniummethylmethakrylatový kopolymer, což je kopolymer založený na esterech kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amonných skupin. Molární poměr amoniových skupin ke zbývajícím neutrálním esterům kyseliny (meth)akrylové je přibližně 1:40. Tento polymer odpovídá USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer type B.

Eudragit L^tm je kopolymer kyseliny ·· ·· · · · · · · 0 0 • 0 · · · · · 0 » ·

0 0 0 · 0 · 0 · 0 ·

000 0 000 00 0

0 00 00000 0000 0000 00 000 0· 0· methakrylové/methylmethakrylatu nebo ethylakrylatu, což je aniontový kopolymer založený na kyselině metakrylové a methylmethakrylatu nebo na kyselině metakrylové a ethylakrylatu. Poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám je přibližně 1:1. Tento polymer odpovídá USP/NF Methacrylic Acid Copolymer type A and Type C.

Nerozpustné hydrofilní částice v potahu jsou výhodně částice, které mohou bobtnat. Příklady použitelných substancí pro takové částice jsou, bez omezení, polysacharidy. Mezi takové polysacharidy patří, například, pektinat vápenatý, alginat vápenatý, xanthat vápenatý, jakákoliv sůl polysacharidu s kovem obsahující kyselou skupinu, která způsobuje nerozpustnost polysacharidu ve vodě, mikrokrystalický škrob, nerozpustný škrob, jakýkoliv polysacharid nerozpustný ve vodě (například celulosa nebo mikrokrystalická celulosa), jakýkoliv polysacharid, který byl učiněn nerozpustným interakcí s polykationtem nebo polyaniontem,' a jakýkoliv kovalentně zesítěný polysacharid,, kde uvedené zesítění způsobuje nerozpustnost polysacharidu ve vodě. Mezi taková zesíťovací činidla patří, bez omezení, glutaraldehyd, formaldehyd, epichlorhydrin, chloridy dikyselin, diisokyanatany, anhydr;.dy dikyselin a diaminy. Ve výhodné provedení jsou částice tvořeny nebo obsahují pektinat vápenatý.

Potahový materiál výhodně obsahuje změkčovací činidlo pro zlepšení jeho vlastností, kde uvedená změkčovací činidla jsou známá v oboru.

Potah, který pokrývá jádro a obklopuje jádro, může být volitelně potažen vlastním zevním potahem, hlavně enterálním potahem, jak je znám v oboru. Toto je zejména výhodné tehdy, pokud je potahový materiál pro jádro nebo částice zanořené • · • · v žaludku. Mezi další zevní potahy patří, například, potahy usnadňující polykání nebo potahy maskující chuť.

Ve výhodných provedeních obsahuje materiál potahu, který obklopuje jádro a do kterého jsou zanořeny částice, pektinat vápenatý (jako hydrofilní nerozpustné částice) a Eudragit RL^tm nebo Eudragit RS^tm (jako hydrofilní film), crospovidon a Eudragit RL RL^tm nebo Eudragit RS^tm nebo pektinat vápenatý a ethylcelulosu. V nejvýhodnějším provedení obsahuje potahový materiál pektinat vápenatý a ethylcelulosu, nejvýhodněji ethylcelulosu NE-20.

Nosič nerozpustný ve vodě může, ale nemusí, obsahovat změkčující činidlo, v souladu s běžnými vlastnostmi potahů, jak jsou známé odborníkům v oboru.

V alternativním provedení potah obsahuje, bez omezení, jakoukoliv kombinaci polysacharidů nerozpustného ve vodě; zesítěného polysacharidů nerozpustného ve vodě, solí polysacharidů s kovem nerozpustných ve vodě, zesítěného proteinu nebo peptidu nerozpustného- ve vodě, zesítěného hydrofilního polymeru nerozpustného ve vodě ve formě suchého prášku jako částicovou složku a jakýkoliv hydrofobní polymerový potah známý v oboru jako nosič nerozpustný ve vodě. Specifické příklady částicové složky zahrnují, například, nerozpustný škrob, mikrokrýstalický škrob, mikrokrystalickou celulosu, chitosan, alginat vápenatý nebo zinečnatý, xantat vápenatý, komplex guarová klovatina-borax, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná guarová klovatina, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěný dextran, epichlorhydrinem zesítěný dextran, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěný rozpustný škrob, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná hydrolyzovaná želatina, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná želatina, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěný kolagen, jakýkoliv nerozpustný komplex • · polysacharidu a proteinu nebo peptidu, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná hydroxypropylcelulosa, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná hydroxyethylcelulosa, glutaraldehydem nebo formaldehydem zesítěná hydroxypropylmethylcelulosa nebo jakékoliv karbomery (zesítěné polymery kyseliny akrylové). Konkrétní příklady nosičů nerozpustných ve vodě jsou, bez omezení, Eudragit RL^tm, Eudragit RS^tm, ethylcelulosa, šelak a zein.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je systém nebo prostředek tableta, která obsahuje jádro, kterým je tableta schopná rozpadání. Tableta je vyrobena standardními granulačními a tabletovacími technikami a je potažena nástřikem. Místo roztoku je na tablety nastříkána suspenze částicové složky v roztoku nebo v jemné suspenzi polymerního potahového materiálu. Suspenze se mísí do relativní homogenity. Teplý nebo chladný vzduch se potom fouká na tablety pro umožnění vzniku filmu a pro vysušení tablet. Vhodná rozpouštědla pro takové polymerické roztoky nebo suspenze jsou obvyklá rozpouštědla používaná pro nástřikové potahování tablet, jako je například voda, ethanol, aceton a isopropanol. Výhodným rozpouštědlem je ethanol.

Je třeba si uvědomit, že jakýkoliv materiál s bobtnavou schopností je potenciálně použitelný jako materiál pro jádro. Funkčním požadavkem je pouze to, aby po kontaktu s vodným prostředím v gastrointestinálním traktu a následným kontaktem s·kanály vytvořenými částicemi, které absorbovaly vodu, došlo k dostatečnému nabobtnání jádra, které způsobí prasknutí potahu a aby potom došlo k dostatečně rychlému rozpadu jádra, takže je umožněno náhlé a úplné nebo téměř úplné uvolnění léku přítomného v jádru. Může být použit jakýkoliv materiál, u kterého je empiricky zjištěno, že dostatečně bobtná.

• · • · • · • ·

Je třeba si také uvědomit, že jakýkoliv materiál může tvořit zanořené částice. Funkčním požadavkem je pouze to, aby tento materiál absorboval vodnou kapalinu z gastrointestinálního traktu a potom aby tvořil kanály nebo sítě, kterými může proudit kapalina do jádra a jádro může potom bobtnat.

Uvolňování léku je kontrolováno změnou následujících parametrů: (1) velikosti částic; (2).tloušťky potahu; (3) typu materiálu použitého pro částice; (4) poměru částic; (5) materiálu tvořícího potah nerozpustný ve vodě; (6) bobtnavosti částic; (7) vlastní hydrofilnosti částic; (8) rychlosti bobtnání jádra; (9) koncentrace solí v jádru.

Průměr jádra je v rozmezí od 1 mm do 15 mm, výhodně 6-9 mm. Potah je nanesen v množství od 2 do 5 0 mg/cm², výhodně od 4 do 2 0 mg/cm². Procento částic v potahu je v rozmezí od 1 do 95 %, výhodně 50-70 %. Velikost částic v potahu je v rozmezí od 0,1 mikrometru do 500 mikrometrů, výhodně od 1 do 150 mikrometrů.

Ve výhodných provedeních je systém nebo prostředek 9 mm tableta obsahující lék (například diklofenak sodný nebo salicylat sodný), polymer, který bobtná (například pektinat vápenatý) , činidlo podporující rozpadání tablety (například crospovidon) a činidlo zesilující tvrdost tablety (například mikrokrystalickou celulosu), která je potažená suspenzí tvořenou jedním dílem pektinatu vápenatého a jedním dílem ethylcelulosy ve 20-30 dílech ethanolu. Nej lepší výsledky jsou získány s částicemi pektinatu vápenatého menšími než 149 pm a s potahem v množství 13 mg/cm². Toto provedení umožňuje podání solubilního léku do tlustého střeva, protože dosahuje přibližně 4-hodinového oddálení uvolňování léku za in vitro podmínek US Intestinal TS (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulatory XVII, strana 1789 ·< ·· 4444 44 44

4··· 4 · · · * · 4

4 4 4444 4 44 4

4444 444 44 4 (1990)), pří použití rozpouštěcího přístroje 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulatory XVII, strana 1579 (1990)).

Výhodné provedení je potaženo Eudragít L^tm jako enterálním potahem, který chrání pektinat vápenatý před působením kyselého pH v žaludku. Enterální potah se rozpouští v horních oblastech tenkého střeva. Částice pektinatu vápenatého začínají bobtnat v důsledku vstupu střevní kapaliny do potahu. Po přibližně 4 hodinách se vytvoří kanály, jádro nabobtná a po rozpadu tablety se náhle uvolní lék. Tenčí potah umožní zkrácení oddálení uvolňování léku a umožní podání léku do distální části tenkého střeva.

Proto slouží systém pro podání léku jako prostředek pro cílené podání enterálních léků do různých oblastí gastrointestinálního traktu. V souladu s tím může být jedinci, který potřebuje podání vybraného činidla, výhodně podána taková léčba orálně za použití prostředku podle předkládaného vynálezu.

Příklady činidel, která jsou použitelná pro podání do tlustého střeva, zahrnují nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je sulindac, diklofenak, flurbiprofen, indomethacin, a aspirin; steroidní léky jako je dexamethason, budesonid, beclomethason,· flucticason, tioxortol a hydrocortison; antikoncepční léky nebo steroidní hormony, jako je estrogen, estradiol a testosteron; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teofilin a salbutamol; anti-anginosní léky a antihypertensní léky, jako je isosorbitdinitrat, isosorbitmononitrat, nitroglycerin, nifedipin, oxyprenolol, diltiazem, captopril, atenolol, benazepril, metoprolol a vasopril; anti-spasmolytika, jako je cimetropiumbromid; činidla používaná při colitis, jako je kyselina 5-aminosalicylová; antiarytmika, jako je chinidin, verapamil, prokaiamid a lidokain; protinádorové léky, jako je •4 *444 • 4 44 * « « · φ * 4 · · · ·

4 4 4444 Φ 4 4 ·

444 4 4 Φ φ φ φ Φ • · · · ΦΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ···· ΦΦ ··· ·· φφ methotrexat, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; proteinová nebo peptidová léčiva, jako je insulin, lidský růstový hormon, interleukin II, interferon, kalcitonin, leuprolid, faktor nekrosy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty stimulující hormon, kaptopríl, somatostatin, oktapeptidové analogy somatostatinu, cyklosporin, inhibitory reninu, superoxiddismutasa, jiné hormony a vakciny; proteiny a peptidy obsahující antigeny tkání, které jsou předmětem autoimunitní reakce, pro podání do peyerových plátů (Cardenas, L. and Clements, J.D. Clin. Microb. Rev. 5/3: 328-342 (1992)), antikoagulační činidla, jako je heparin nebo nízkomolekulární heparin; antimigrenosní činidla jako je ergotamin; glibenclamid; antagonista ΙΑ-receptoru pro 5-hydroxytryptamin - gepiron; antagonista 5HT3 ondansetron; metkephamid; mentol; antibiotika jako je neomyciny, β-laktamová antibiotika jako je ampicilin a amoxicilin, cefalosporiny jako je cefalexin a cloxacilin a makrolidy jako je erythromycin; analogy PGEi pro. chránění žaludeční sliznice před poškozením NSAID, jako je misoprostol; prokinetika jako je metoklopramid a cisaprid; cholinergní agonisté jako je bethanecol, carbachol, methacholin a pilokaropin; antagonisté dopaminu jako je metoclopramid a domperidon; a reversibilní inhibitory acetylcholinesterasy, jako je neostigmin a jeho sole, physostigmin a jeho sole a pyridostigminbromid. Proteinové léky, jako je LH-RH a insulin, mohou přetrvávat déle a mohou být lépe absorbovány z tlustého střeva než z tenkého střeva. Absorpce ve tlustém střevu byla prokázána také pro jiné léky, jako je diklofenak, chinidin, theophyllin, isosorbitdinitrat, nifedipin, oxprenolol, metoprolol, glibenclamid, antagonista ΙΑ-receptoru pro 5hydroxytryptamin - gepiron, antagonista 5HT3 ondansetron, metkephamid, mentol, benazepril (ACE inhibitor).

toto · · to to • to ·· to · ♦ · · · tototo tototo· • · ····· · toto to to ···· ·····« • · toto · < to · to ···· ···· to· ··· ·· ··

Příklady léků, které jsou užitečné pro léčbu různých jiných regionů gastrointestinálního kanálu jsou následující: Gastroesofageální reflux - antagonisté H2 receptoru (například Tagamet, Zantac), inhibitory protonové pumpy (například Omeprazol); Candidová esophagitis - nystatin nebo clotrimazol; Duodenální vřed - antagonisté H2 receptoru, prostaglandiny (například'Cytotec, Prostin), inhibitory protonové pumpy (například Prilosec, Omeprazol, Sucralfat); Patologická hypersekrece, Zollinger-Ellisonův syndrom - antagonisté H2 receptoru; Gastritis - antagonisté H2 receptoru, analogy PGEi pro chránění žaludeční slizníce před poškozením NSAID, jako je misoprostol, GHR-IH léky pro léčbu pankreatitidy, jako je somatostatin, a spasmolytika pro léčbu lokálních spasmů, jako je cimetropiumbromid.

Terapeutický přínos systému pro podání spočívá v jeho h/ schopnosti přepravit účinů množství léku do specifických oblasti gastrointestinálního traktu. Toto umožňuje lokální léčbu onemocnění jako je například coliti.s ulcerosa, Crohnova nemoc, karcinom tlustého střeva, esophagitis, Candidová esophagitis, duodenální vřed, žaludeční vřed, Zollinger-Ellisonův syndrom (gastrinom), gastritis, chronická obstipace, průjem, pankretitis, lokální spasmy, lokální infekce, parazitární infekce a jiné změny v gastrointestinálním traktu způsobené systémovými onemocněními (například zánětem cév, infekčními a neoplastickými chorobami).

Přímé podání léku do těchto oblastí zvyšuje množství, léku, který je absorbován v této oblasti a množství léku, kterému jsou přímo vystaveny buňky v této oblasti. Přímé podání léku nebo cílené podání léku také snižuje systémovou distribuci léku a tak snižuje nežádoucí a potenciálně škodlivé vedlejší účinky.

Vysoké koncentrace léku získané náhlým uvolněním léku v předem • 0 · * 00 «000 00 00

0000 000 00«·

0 0 0000 0 00 0

000 0 000 00 0

0 00 «0000

0000 0000 00 000 00 00 určené oblasti gastrointestinálního traktu mohou zvyšovat absorpci špatně absorbovatelných léků tím, že zvyšují koncentrační gradient.

Systém nebo prostředek pro podání je také použitelný pro diagnostické účely, například pro cílené podání rentgenkontrastního činidla (například síranu baria, diatrizoatu sodného, jiných jodových kontrastních látek), ultrazvukových kontrastních činidel (například mikrosfér obsahujících vzduch), kontrastních nebo zesilovacích činidel pro magnetickou rezonanci, tomografii, nebo činidel pro pozitronovou emisi. Systém a prostředek pro podání je také použitelný pro cílené podání monoklonálních protilátek k nádorovým markérům.

Konkrétní provedení prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují, například, tablety tvořené matricí-lékem, zejména stlačené tablety; pelety tvořené matricí-lékem, buď volné, nebo v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv prostředku pro orální podání; nanočástice tvořené matricí-lékem, buď volné, nebo v želatinových kapslích, nebo v jakémkoliv prostředku pro orální podání; a vícevrtevné tablety, potažené kapsle, potažené mikrokapsle, potažené pelety nebo mikropelety v kapsli, potažené pelety nebo mikropelety v potažené kapsli; potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety; a potažené pelety, mikropelety nebo mikrokapsle stlačené do tablety á znovu potažené. Všechny techniky pro přípravu takových prostředků jsou v oboru dobře známé.

Množství léku se může lišit, podle potřeby účinného podání vybraného léku a podle věku, pohlaví, zdravotního stavu, onemocnění pacienta a jiných lékařských kriterií. Dále, množství léku podané systémem podle předkládaného vynálezu bude záviset na relativní účinnosti léku. Množství konkrétního léku nutné pro • 9 9999 ♦ · «9 • 9 9 9 • 9 • 9

9

999« 9999

dosažení požadovaného účinku v systému pro podání a ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být určeno technikami známými v oboru. Například, doporučené dávkování, jak je známo v oboru ((viz například Physician's Desk Reference (E.R. Barnhart, vydavatel), The Merc Index, Merc and Co., New Yersey, a The Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Goodman et al., eds., Pergamon Press, New York), je základem pro stanovení dávky léku pro dosažení účinné aktivity.

Příklady léků, jejichž účinná množství pro použití v systému pro podání podle předkládaného vynálezu mohou být stanovena uvedeným způsobem, zahrnují nesteroidní a steroidní protizánětlivá činidla, jako je sulindac, diklofenak, flurbiprofen, indomethacin, aspirin, dexamethason, budesonid, beclomethason, flucticason, tioxortol a hydrocortison; imunosupresiva jako je cyklosporin; bronchodilatans jako je teofilin a salbutamol; anti-anginosní léky a antihypertensní léky, jako je isosorbitdinitrat, nifedipin, oxyprenolol, diltiazem, captopril; anti-spasmolytika, jako je cimetropiumbromid; protinádorové léky, jako je methotrexat, tamoxifen, cyklofosfamid, merkaptopurin a etoposid; činidla používaná při colitis, jako je kyselina 5-aminosalicylová; antiarytmika, jako je chinidin, verapamil, prokaiamid a lidokain; proteinová nebo peptidová léčiva, jako je insulin, lidský růstový hormon, interleukin II, interferon, kalcitonin, leuprolid, faktor nekrosy nádorů, kostní růstový faktor, melanocyty stimulující hormon, kaptopril, somatostatin, oktapeptidové analogy somatostatinu, cyklosporin, inhibitory reninu, superoxiddismutasa; jiné hormony; vakciny; antikoagulační činidla, jako je heparin nebo nízkomolekulární heparin;

antimigrenosní činidla jako je ergotamin; prokinetika jako je metoklopramid a cisaprid; cholinergní agonisté jako je bethanecol, carbachol, methacholin a pilokaropin; antagonisté ·« «φ *♦ ·**« *· φ* ···« φφφ φφφφ • φ φ » φφφ · φ φ *

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φ· dopaminu jako je metoclopramid a domperidon; a reversibilni inhibitory acetylcholinesterasy, jako je neostigmin a jeho sole, physostigmin a jeho sole a pyridostigminbromid.

Tablety a kapsle mohou být připraveny a testovány technikami dobře známými v oboru, jak jsou popsány například v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, hlavně v kapitole 89, The Pharmaceutical Preparation and Manufacture of Tablets, Capsules and Pills. Ve všech provedeních může -pokud je to vhodné - podán ve stejné matrici pacientovi více než jeden lék.

V tabletovém provedení může, například prostředek podle předkládaného vynálezu obsahovat lék v širokém procentuálním rozmezí, například od přibližně 0,01 do 95% hmotnostních.

V jiném provedení je stlačená tableta připravena tak, že obsahuje účinné hladiny vybraného léku (léků) nebo farmaceutické sloučeniny (sloučenin) jako v tabletovém provedení, a množství složek podle předkládaného vynálezu, které umožní rozpad tablety a uvolnění léku po expozici tablety jednomu nebo více mikroorganismům přítomným v tlustém střevu. Další vhodná provedení budou zřejmá odborníkům v oboru.

Následující příklady dále popisují materiály a způsoby použité v předkládaném vynálezu. Příklady neomezují žádným způsobem předkládaný vynález.

Příklady provedení vynálezu

Materiály a metody

Pektinat vápenatý ve formě prášku obsahující 4% vápník • · • · • · • · · · ··· · • · ····· · (potravinové čistoty) byl získán od Genu-Copenhagen Pectin (Denmark). Pro přípravu potahovací suspenze byl pektinat vápenatý frakcionován za použití síta (Levý Laboratory Equipment, LTD) a síta 149 μιπ (ASTM 100, 8 průměr) , pro získání frakce s velikostí částic menší než 149 pm. Emcocel 90M (mikrokrystalická celulosa) (BP čistoty), Eudragit E 100 (Eud.E), ethylcelulosa EC-N100 NF 0100 (EC), stearan hořečnatý (USP čistoty), zesítěny polyvinylpyrrolidon (USP čistoty) (CPVP nebo crospovidon), diklofenak sodný (BP čistoty) a salicylat sodný (USP čistoty) byly zakoupeny od Mendel, Rohm Pharma (Germany), Aqualon. (Netherlands), Merck (Germany), Basf, Amoli Organics (India) a Merc (Germany), v příslušném pořadí. Pyridostigminbromid byl získán od Orgasynth Industries (France). Ethylalkohol byl USP čistoty.

Granulování nebo míšení za sucha bylo použito pro přípravu směsi pro stlačení v tabletovacím lisu. Pro míšení za sucha byly všechny složky prostředku s výjimkou stearanu hořečnatého míšeny manuálně po dobu 2 0 až 3 0 minut v polyethylenovém vaku. Potom byl přidán stearan hořečnatý a směs se mísila po dobu dalších 2 až 3 minut. Granulování bude popsáno pro každý pokus.

Bioconvex jádra o průměru 8 mm byla stlačena automaticky za použití tabletového lisu Korsh EK 0 s jedním lisovačem, který byl řízen řídící jednotkou Erweka (AR 400). Hmotnosti jader byly v rozmezí od 220 do 300 mg, v závislosti na složení jádra. Tvrdost jádra byla testována za použití přístroje Schleninger-2E pro testování tvrdosti.

Bioconvex jádra o průměru 9 mm byla také stlačena automaticky za použití tabletového lisu Kilián RLS-15 s 15-lisovači, který byl řízen řídící jednotkou typu ROF-M. Tvrdost těchto jader byla • · · · · · φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ · testována za použití přístroje Vankel VK200RC pro testování tvrdosti.

Potahová suspenze byla připravena rozpuštěním ethylcelulosy (4% hmot./hmot.) (8 g EC/200 g roztoku) v ethanolu a potom přidáním pektinatu vápenatého ve formě prášku, v požadovaném hmotnostním poměru. Potahová suspenze se potom důkladně mísila během celého potahovacího procesu, aby se zabránilo depozici pektinatu vápenatého. Potahovací systém se skládal z polyethylenového přístroje pro potahování nástřikem (průměr 12 cm), Heidolph (RZR 2051, elektronický) řídícího motoru, peristaltické pumpy (masterflex, Digital Console Drive, ColePalmer Instrument Company) a trysky složené z Y spojovací trubice připevněné na jednom konci k přístroji pro přívod vzduchu a na druhém konci k peristaltické pumpě přivádějící suspenzi, a z koncovky z nerezové oceli o průměru 1,2 mm na konci Y spojovací trubice. Podmínky potahování, jako je teplota, rychlost postřiku (rychlost proudění suspenze), tlak vzduchu (pro nástřik suspenze), průtok vzduchu vzduchovou pumpou a rotační rychlost vzduchové pumpy byly udržovány konstantní během celého procesu potahování.

Testování rozpouštění bylo provedeno ve střevní kapalině TS (fosfátem pufrované, pH 7,5, bez enzymů) za použití přístroje Vankel 7000 pro testování rozpouštění. Jedna tableta byla umístěna do 900 ml střevní kapaliny TS a bylo provedeno míšení lopatkou při 50 Teplota roztoků byla udržována na 37 °C za použití ohřívače/cirkulátoru Vankel VK650A. 3 ml vzorky byly odebírány za použití automatického přístroje pro odběr vzorků Vankel VK8000, v intervalech 30 minut po dobu 4 hodin a potom v intervalech 1 hodina do 12 hodin a nakonec v intervalech 2 hodiny po dobu do 20 hodin. Stanovení uvolňování léku (výsledky rozpouštění) pro *

potažené i nepotažené tablety bylo provedeno na HP 8452A DiodeArray Spektrofotometru. Uvolňování léku z potažených a nepotažených tablet bylo kvantifikováno za použití kalibrační křivky získané z roztoku standardu, kterým byl střevní roztok TS, v koncentracích od 0 do 50 ppm.

Příklad 1: Kontrola rychlosti uvolnění změnou hmotnosti (tloušťky) potahu

Tablety byly vyrobeny smísením složek za sucha. Složení jádra je uvedeno v tabulce 1 (229-76A). Jádra měla průměr 8 mm a tvrdost 11-12 Kp. Nepotažené jádro se rozpadalo ve střevní TS kapalině během několika sekund za uvolnění veškerého diklofenaku. Jádra byla potažena nástřikem různými množstvími směsi ethylcelulosa:pektinat vápenatý (1:1, hmot./hmot.). Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. 8 mg potah na tabletu způsobuje oddálení uvolňování o 2 hodiny; 11 mg potah na tabletu způsobuje oddálení . uvolňování o 4 hodiny; 17 mg potah na tabletu způsobuje oddálení uvolňování o 9 hodin; 20 mg potah na tabletu způsobuje oddálení uvolňování o 12 hodin. Každá tableta se zcela rozpadá po uvedené době.

Při snížení množství crospovidonu na 5% (prostředek 229-99A) se získají v podstatě stejné výsledky. Na obr. 2 bylo dosaženo za použití 7 mg potahu na tabletu oddálení uvolňování o 2 hodiny; 12 mg potahu na tabletu oddálení uvolňování o 4 hodiny; a 17 mg potahu na tabletu oddálení uvolňování o 8 hodin, pře tím, než došlo k náhlému uvolnění léku. Prostředky bez crospovidonu neumožňovaly náhlé uvolnění léku.

• · • · · · · · · · ·· • · · · · · o • · ♦ · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··

Tabulka 1: Složení tabletového jádra

	229-76A	229-99A
Pektinat vápenatý %	59	59
Emcocel %	20	25
CPVP %	10	5
Na-diklofenak	10	10
Stearan hořečnatý %	1	1
Průměr mm	&	8
Tvrdost kp	12	12
Hmotnost mg	259,4	256, 5

Příklad 2: Vliv tvrdosti tablety

Jádra tablet byla vyrobena míšením za sucha a byla stlačena různými kompresními silami, takže byly vyrobeny tablety s různou tvrdostí. Složení bylo stejné jako složení 229-79A (tabulka 1). Tabletová jádra 229-93B měla tvrdost .11-13 kp, zatímco tabletová jádra 229-93A měla tvrdost 5-8. Jádra byla potažena nástřikem směsí ethylcelulosa/pektinat vápenatý v poměru 1:1 (hmot./hmot.), jako v příkladu 1.

Testy rozpouštění tablet 229-93B, uvedená na obr. 3, ukazují, že 12 mg potahu na tabletu způsobí 5 hodinové oddálení náhlého uvolnění léku. U potahovaných tablet 229-93A nebylo prokázáno náhlé uvolnění léku. Po oddálení 7-8 hodin při použití 10 mg potahu na tabletu se lék uvolňoval pomalu (obr. 4).

Příklad 3: Vliv činidla zvyšujícího tvrdost (Emcocel) a bobtnavé Složky (pektinat vápenatý)

Jádra tablet byla připravena buď za použití Emcocel (prostředek 229-99B, viz tabulka 2), nebo za použití bobtnavého polymeru pektinatu vápenatého (prostředek 229-99C, viz tabulka 2). Tablety byly připraveny takovým lisováním, že měly téměř stejnou tvrdost.

Tabulka 2: Složení tabletového jádra

	229-99B	229-99C
Pektinat vápenatý %	79	0
Emcocel %	0	79
CPVP %	10	10
Na-diklofenak	10	10
Stearan hořečnatý %	1	1
Průměr mm	8	8
Tvrdost kp	12	12,5
Hmotnost mg	255,4	224,1

Tablety byly potaženy nástřikem stejně jako v příkladu 1.

V obou případech tablety selhaly v náhlém uvolňování léku. Po oddálení uvolňování léku, které je závislé na hmotnosti potahu, byla část léku uvolňována náhle, zatímco zbytek byl uvolňován pomalu.

Příklad 4: Vliv rozpustnosti léku na systém

Tablety byly připraveny za použití vysoce rozpustného salicylatu sodného místo částečně rozpustné sodné soli diklofenaku. Použité složení je uvedeno v tabulce 3. Tablety byly potaženy nástřikem v různé tloušťce směsí ethylcelulosy-.pektinatu vápenatého (1:1), jako v příkladu 1. Obr. 5 ukazuje výsledky rozpouštění těchto tablet ve střevní TS. Salicylat sodný, který je lépe rozpustný, způsobuje rychlejší vstup vody do tablety, což • to « · • to • · · to · · · • · · · * to ··· ·· ·· způsobuje zkrácení oddálení pro danou tloušťku potahu (srovnej obr. 1 a 5). Při použití 15 mg potahu se dosáhne pouze 1 hodinového oddálení, při použití 19 mg potahu na tabletu se dosáhne 2 hodinového oddálení náhlého uvolnění léku a při použití 24 mg potahu se dosáhne 2,5-3 hodinového oddálení. Osmotická síla pro vstup vody je vyšší, pokud je lék (sůl) přítomen ve vyšších koncentracích v tabletě. Pro ověření tohoto vysvětlení jsme získali podobné výsledky při použití tablet obsahujících sodnou sůl diklofenaku s přidáním chloridu vápenatého (tabulka 3). Tyto tablety byly také potaženy nástřikem jako v příkladu 1. Při použití 19 mg potahu se dosáhne oddálení náhlého uvolnění léku o 1 hodinu, ve srovnání s oddálením o 9 hodin při použití 17 mg potahu v příkladu 1.

Tabulka 3: Složení tabletového jádra

	229-113	229-85B
Pektinat vápenatý %	59	59
Emcocel %	20	25
CPVP %	10	0
CaCl2 %	0	5
Na-diklofenak	0	10
Salicylat sodný %	10	0
Stearan. horečnatý %	1	1
Průměr mm	8	8
Tvrdost kp	12	9,5
Hmotnost mg	262,7	293,8

Příklad 5: Jádra připravená granulováním

Tabletová jádra byla připravena za použití granulování za vlhka. Výhodou granulování za vlhka proti míšení za sucha je • · • · · · · · · • · ····· · lepší uniformita obsahu při použití nízkých koncentrací účinných léčiv a lepší reprodukovatelnost procesu pro jednotlivé vsádky. Granulování také zlepšuje kapalnost prášku a tvrdost získaných tablet. Granulování bylo provedeno následujícím způsobem: 5,4 g ethylcelulosy s nízkou viskozitou (např. nf-7) bylo rozpuštěno v 90 ml ethanolu, 265 g pektinatu vápenatého bylo smíseno s 15,75 g crospovidonu. Pomalu se přidal roztok ethylcelulosy. Směs se dobře promísila v třecí misce tloukem a potom se sušila při 60-65 stupních po dobu 1,5 hodiny a při 40 stupních přes noc.

Ethylcelulosa s nízkou viskozitou (0,9 g) se rozpustila v. 15 ml ethanolu. Diklofenak (45 g) se smísil s 2,7 g crospovidonu a přidal se roztok ethylcelulosy. Směs se smísila v třecí misce pomocí tlouku a sušila se přes noc při 40 stupních. Granulát se potom smísil se zbylými složkami a tablety se lisovaly.

Tabulka 4: Složení tabletového jádra

	263-129
Pektinat vápenatý, granulát %	28,3
Emcocel (90M) %	50
CPVP %	10
Na-diklofenak, granulát %	10,7
Stearan hořečnatý %	1
Průměr mm	7
Tvrdost kp	10
Hmotnost mg	204,7

Granulovaný pektinat vápenatý bobtná lépe než pektinat vápenatý ve formě prášku, což umožňuje snížení procenta pektinatu vápenatého v prostředku. Tablety 263-129 (tabulka 4) byly *· ··*· • · · · ··· · · · • ♦ · · · ··+··« • · ·· ····· ···· ···· ·· ··· ·· ·4» lisovány a byly potaženy ethylcelulosou:pektinatem vápenatým (1:1). Rozpouštění bylo testováno ve střevní TS. Výsledky jsou uvedeny na obr. 6. Pro tablety potažené 8 mg bylo náhlé uvolnění oddáleno o 1 hodinu. Pro tablety potažené 11 mg bylo náhlé uvolnění oddáleno o 2,5-3 hodiny. Pro tablety potažené 17 mg bylo náhlé uvolnění oddáleno o 4-4,5 hodiny. Pro tablety potažené 25 mg bylo náhlé uvolnění oddáleno o 7,5-8 hodin.

Příklad 6: Kontrola doby náhlého uvolnění změnou poměru EC:CaP

Alternativním způsobem k síle potahu pro kontrolu doby náhlého uvolnění léku je kontrola množství pektinatu vápenatého v potahu. Tabletová jádra 263-129 (tabulka 4) byla potažena ethylcelulosouzpektinatem vápenatým a obsah pektinatu vápenatého se lišil od 40% do 55%. Obr. 7 ukazuje výsledky získané pro potah obsahující 40% pektinatu vápenatého, obr. 8 pro 45%, obr. 9 pro 50% a obr. 9 pro 55%. Výsledky ukazují, že pro každý typ potahu může být délka oddálení uvolnění léku kontrolována sílou potahu.. Výsledky ukazují, že pro danou tloušťku potahu je kratší oddálení tehdy, pokud je vyšší procento pektinatu vápenatého v potahu. Tabulka 5 uvádí data pro dobu oddálení v závislosti na % pektinatu,vápenatého.

4« 4444 • « » 4 ·

444 4 44 · • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4

444 44 «4

Tabulka 5: Oddálení uvolnění léku v závislosti na % CaP v potahu

Hmotnost potahu (mg)	%pektinatu vápenatého	Oddálení (hodiny)
12	40	7
12	45	6
11	50	3
12	55	1,5
15	40	10
14	45	9
17	50	4
15	55	3,5
25	50	8
23	55	5

Dále, tablety 229-76A (tabulka 1) byly potažené filmy s obsahem pektinatu vápenatého 50% a 70%. Výsledky v oddálení uvolňování léku pro 50% pektinatu vápenatého v potahu jsou uvedeny na obr. 1 a pro 70% jsou uvedeny na obr. 10. Při použití 70% pektinatu vápenatého v potahu je potřeba pro oddálení o 4 hodiny použít SÍfigý potah.

Příklad 7: Tablety s oddáleným úplným uvolněním pyridostigminbromidu (šarže 350-80)

Eudragit S100, 1,6 g,.byl rozpuštěn v 10 ml ethanolu. Pyridostigminbromid, 2,5 g, byl přidán do ethanolového roztoku a roztok se mísil do úplného rozpuštění. Pektinat vápenatý (40 g) se smísil s 2,4 g crospovidonu v třecí misce za pomalého přidávání ethanolového roztoku S100 a pyridostigminbromidu. Po důkladném promísení se směs suší při 40 °C po dobu 16 hodin a potom při 80 °C po dobu 8 hodin. Granule se prosejí a použije se

4444 44 ··

4 4 4 4 4 4

4444 4 44 4 • · 444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 frakce menší než 420 μ»Γ).

Granule obsahující pyridostigmin se mísí s 1,4 g oxidu křemičitého, Aerosil R972, po dobu 5 minut pro zlepšení jejich tekutosti. Směs se přenese do polyethylenového vaku, do kterého se přidá 14 g crosspovidonu a 68,6 g mikrokrystalícké celulosy, Emcocel 90 M. Směs se mísí po dobu 20-30 minut. Přidá se stearan hořečnatý, 1,24 g, a směs se mísí po dobu dalších 2-3 minut. Bioconvex 8 mm jádra se stlačí automaticky v Wick Ges. Mbh tabletovém lisu s jedním razidlem. Jádra mají hmotnost 250 mg a tvrdost 10 Kp.

Jádra se potáhnou ethylcelulosou:pektinatem vápenatým (1:1), y

jak bylo popsáno v předešlých případech, a ájjich rozpoušň ní se \—* testuje ve střevním TS roztoku. Výsledky testu rozpouštění jsou uvedeny na obr. 11. Tablety potažené 21,5 mg potahu způsobí 4 hodinové oddálení náhlého uvolnění léku. Tablety potažené 31 mg potahu způsobí 6,5 hodinové oddálení náhlého uvolnění, zatímco tablety potažené 44,2 mg potahu způsobí 13 hodinové oddálení náhlého uvolnění léku.

Diskuse

Částice pektinatu vápenatého v ethylcelulosovém filmu jsou schopné dramaticky měnit vlastnosti propustnosti filmu a vnáší nový rozměr do kontroly uvolňování rozpustných léčiv z matrice. Rozpadává tableta není schopná cíleného podání léku, pokud není opatřena vhodným potahem. Tento potah musí bránit difusi léku z tablety a musí kontrolovat vychytávání kapaliny z jádra a tím kontroluje dobu a místo rozpadu tablety. Jádro musí být schopno narušení potahu v předem stanovené době a potom se musí rozpadat

4444

44

4 · 4

4 4 4 4 4 4

444 444

4 4 4 4

4 4 4

4444 4444 44 444

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

Pro umožnění cíleného podání rozpustných léků je nutná bariera pro difusi. Tato bariera musí kontrolovat uvolňování léku do stanovené doby tak, že se před touto dobou uvolní pouze malá část léku nebo žádný lék. Kombinace hydrofilních částic nerozpustných ve vodě umožňuje kontrolu vstupu vody do tablety a tak kontrolu rozpadu tablety. Bylo prokázáno, že kontrolováním několika parametrů (velikosti částic, procenta částic, tloušťky potahu, identity polymeru, identity částic a složení jádra) může být kontrolována doba uvolnění léku z tablety s rychlým rozpadem. Obecné trendy jsou následující:

1. Složení jádra: více rozpustných složek, ať léku nebo solí, v jádru způsobí vyšší osmotický tlak kapaliny přes membránu a rychlejší průnik kapaliny kanály v membráně do jádra;

2. Procento částic: vyšší procento hydrofilních, nerozpustných části zanořených v hydrofobním polymeru způsobí časnější uvolnění léku. Toto je způsobeno tím, že se tvoří více kanálů, kterými může kapalina vstupovat do jádra.

3. Velikost částic: menší velikost částic způsobí rychlejší uvolnění léku pro dané procento částic. Menší částice znamenají, že je vyšší počet částic pro dané hmotnostní procento. Částice mají také větší povrchovou plochu, takže dochází k více interakcím mezi částicemi zanořenými ve filmu, což vede pravděpodobně ke vzniku více kanálů pro vstup kapaliny do jádra.

4. Tloušťka potahu: čím silnější je potah, tím pomalejší je uvolňování rozpustného léku. Silnější potah vyžaduje delší dobu pro nabobtnání hydrofilních nerozpustných částic v celém příčném průměru hydrofobního potahu.

5. Identita polymeru a částic: čím má polymer větší hydrofobnost, tím je doba uvolňování delší, při zachování stejných ostatních parametrů. Pokud je polymer více hydrofobní, tak trvá tvorba hydrofilních kanálů déle. Čím jsou částice více hydrofilní a lépe bobtnají, tím je uvolňování rychlejší, při zachování

0· ·0 • * · · · 0 ♦ 0 0 «000

0 0 0

000 00·0 00 999 ♦· 000« ·· 00

0 0 0 « 0 0 0

0 0 0

0 0 0 «0 ostatních parametrů beze změny, protože kapalina vstupuje do jádra hydrofilními nabobtnalými kanály a způsobuje bobtnání jádra a prasknutí potahu. Čím více částice bobtná, tím jsou kanály delší. Čím více je částice hydrofilní, tím rychleji se kanály tvoří a tím jsou účinnější v umožnění difuse skrz tyto kanály.

Je důležité mít možnost měnit mnoho parametrů, které umožňují, kontrolování úplného náhlého uvolnění léku, protože každá kombinace lék-matrice je jedinečná a charakteristiky různých oblastí gastrointestinálního traktu jsou také jedinečné. Předkládaný vynález umožňuje navržení potahu tak, aby splňoval potřeby jakéhokoliv systému.

Po úplném popisu předkládaného vynálezu je odborníkům v oboru jasné, že může být proveden v široké škále ekvivalentních podmínek, parametrů a podobně, bez toho, že by byl narušen rozsah předkládaného vynálezu nebo jakýchkoliv jeho provedení. Všechny citované publikace jsou zde uvedeny jako odkaz ve své úplnosti.

Claims (37)

1. (Původní- pro informaci Úřadu)

   1. Prostředek pro náhlé lokalizované uvolnění vybraného činidla v gastrointestinálním traktu živočicha, vyznačující s e t í m, že obsahuje:

   a) tabletové jádro obsahující uvedené činidlo a materiál, který bobtná při expozici vodné kapalině; a

   b) potah obklopující uvedené jádro, které se rozpadá při bobtnáni jádra, kde uvedený potah má zevní povrch, obsahuje hydrofilní částice nerozpustné ve vodě zanořené v nosiči nerozpustném ve vodě, kde uvedené částice vytvářejí kanály v uvedeném potahu, které spojují uvedené jádro s uvedeným vnějším povrchem uvedeného potahu, za přítomnosti uvedené kapaliny.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené jádro je vybráno ze skupiny skládající se z tablet, kapslí a pelet.
3. 3. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený nosič nerozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny skládající se z: kopolymeru dimethylamínoethylakrylatu/ ethylmethakrylatu, což je kopolymer založený na esterech kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, ve kterém je molární poměr ammoniových skupin ke zbylým neutrálním esterům kyseliny (meth)akrylové asi 1:20; kopolymeru ethylmethakrylatu/ chlortrimethylammoniummethylmethakrylatu, což je kopolymer založený na esterech kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, ve kterém je molární poměr ammoniových skupin ke zbylým neutrálním esterům kyseliny (meth)akrylové asi 1:40; ethylcelulosy; šelaku; a zeinu.

   LL. ť>r· Ιοσν
4. 4. Prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že uvedený zevní povrch uvedeného potahu (b) je dále potažen enterálním potahem.
5. 5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený materiál jádra schopný bobtnání je vybrán ze skupiny skládající se z: polysacharidu-, zesítěné kyseliny polyakrylové a modifikované celulosy.
6. 6. Prostředek podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že uvedený polysacharid je vybrán ze skupiny skládající se z nerozpustných solí alginatu s kovy nebo zesítěných derivátů alginatu, pektinu, xanthamové klovatiny, guarové klovatiny, tragantu a klovatiny z chlebovníku, karagénu, škrobu, mikrokrystalického škrobu, mikrokrystalické celulosy, jejích solí s kovy a jejích kovalentně zesítěných derivátů.
7. 7. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedená modifikovaná celulosa je vybrána ze skupiny skládající se ze zesítěných derivátů hydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy, methylcelulosy a karboxymethylcelulosy a solí karboxymethylcelulosy s kovy.
8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené částice jsou složeny z polymeru vybraného ze skupiny skládající se z polysacharidu nerozpustného ve vodě, zesítěného polysacharidu nerozpustného ve vodě, solí polysacharidu s kovem nerozpustných ve vodě, zesítěného proteinu nerozpustného ve vodě, zesítěného peptidu nerozpustného ve vodě, komplexu protein: polysacharid nerozpustného ve vodě, polysacharidu nebo proteinu, který se stal nerozpustným ve vodě po interakci s polykationtem nebo polyaniontem a zesítěného hydrofilního polymeru nerozpustného ve vodě ve formě suchého prášku.

   rh
9. 9. Prostředek podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že uvedený polysacharid je vybrán ze skupiny zahrnující nerozpustné soli pektinu s kovem, xantamovou klovatinu, karagén, tragant, klovatinu z chlebovníku a kyselinou alginovou; nerozpustné zesítěné deriváty xantamové klovatiny, guarové klovatiny, dextranu, karagénu, -tragantu, klovatiny z chlebovníku, pektinu, škrobu, hydroxypropylcelulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylcelulosy a kyseliny alginové, celulosy, mikrokrystalické celulosy, nerozpustného škrobu a mikrokrystalického škrobu.
10. 10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená nerozpustná sůl kyseliny alginové s kovem je vybrána ze skupiny zahrnující alginat vápenatý, alginat zinečnatý, alginat hlinitý, alginat železitý a alginat železnatý.
11. 11. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená nerozpustná sůl pektinu s kovem je vybrána ze skupiny zahrnující pektinat vápenatý, pektinat zinečnatý, pektinat hlinitý, pektinat železitý a pektinat železnatý.
12. 12. Prostředek podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že uvedené zesíčovací činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující formaldehyd, glutaraldehyd, epichlorhydrin, chlorid dikyseliny, anhydrid dikyseliny, diaminy a borax.
13. 13. Prostředek podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že uvedený zesítěný protein nerozpustný ve vodě je vybrán ze skupiny zahrnující glutaraldehydem zesítěnou hydrolyzovanou želatinu, formaldehydem zesítěnou hydrolyzovanou želatinu, glutaraldehydem zesítěnou želatinu, formaldehydem zesítěnou želatinu, glutaraldehydem zesítěný kolagen, formaldehydem *>r zesítěný kolagen.
14. 14. Prostředek podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že uvedený zesítěný hydrofilní polymer nerozpustný ve vodě je karbomer.
15. 15. Prostředek podle nároku 8,-vyznačuj í cl se t í m, že uvedený zesítěný hydrofilní polymer nerozpustný ve vodě je Crospovidon.
16. 16. Prostředek podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že uvedený nosič nerozpustný ve vodě je ethylcelulosa, uvedené hydrofilní částice nerozpustné ve vodě jsou tvořeny pektinatem vápenatým a uvedený enterálnl potah je kyselina methakrylová/methylmethakrylatový nebo ethylakrylatový aniontový kopolymer založený na i) kyselině methakrylové a methylmethakrylatu, nebo ii) kyselině methakrylové a ethylmethakrylatu, kde poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám je asi 1:1.
17. 17. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j 1 c 1 se tím, že uvedené činidlo je diagnostické nebo terapeutické činidlo.
18. 18·. Prostředek podle nároku 17, vyznačuj ící se tí m, že uvedené terapeutické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), steroidy, antikoncepční činidla, steroidní hormony, imunosupřesiva, bronchodilatans, anti-anginosní činidla, antihypertensní činidla, spasmolytika, Činidla proti colitis, antiarytmika, protinádorová činidla, proteiny, peptidy, hormony, vakciny, antikoagulační činidla, antimigrenosní činidla, glibenclamid, agonisté 5hydroxytryptaminového receptoru typu_1A, metkepyhamid, mentol, antibiotika, analogy prostaglandinu E_x, prokinatika, cholinergní

    ÍL·· 05^ 2&ΰο agonisty, antagonisty dopaminu a reversibilní inhibitory acetylcholinesterasy.
19. 19. Prostředek podle nároku 18,vyznačující se tí m, že uvedené terapeutické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující prokinetika, cholinergní agonisty a reversibilní inhibitory acetylcholinesterasy.
20. 20. Prostředek podle nároku 19, vyznačující se tí m, že uvedené terapeutické činidlo je reversibilní inhibitor acetylcholinesterasy.
21. 21. Prostředek podle nároku 20,vyznačující se ti m, že uvedený reversibilní inhibitor acetylcholinesterasy je vybrán ze skupiny zahrnující pyridostigminbromid, neostigmin, neostigminbromid, neostigminmethylsulfat, physostigmin, physostigminsalicylat a physostigminsulfat.
22. 22. Prostředek podle nároku 18,vyznačuj ící se tí m, že uvedené terapeutické činidlo je nesteroidní protizánětlivé činidlo.
23. 23. Prostředek podle nároku 22,vyznačující se tí m, že uvedené nesteroidní protizánětlivé činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující diklofenak, flurbiprofen a sulindac.
24. 24. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tí m, že uvedené terapeuticky aktivní činidlo je použitelné pro léčbu colitidy, Crohnovy nemoci, syndromu dráždivého tračníku, gastritidy, pankreatitidy, hypertense, angíny, artritidy, revmatoidní artritidy, asthmatu, arytmie, lokálního spasmu, ulcerace sliznice, průjmu, obstipace, polypů, karcinomů, cyst, infekčních onemocnění nebo parazitárních onemocnění.

    ylf
25. 25. Způsob podání vybraného činidla do gastrointestinálního traktu živočicha, vyznačující se tím, že obsahuje orální podání prostředku pro podání léku podle jakéhokoliv z nároků 1-16.
26. 26. Způsob podle nároku 24, v-yznačující se tím, že uvedené činidlo je diagnostické činidlo nebo terapeutické činidlo.
27. 27. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u uvedené činidlo je diagnostické činidlo.
28. 28. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u uvedené činidlo je terapeutické činidlo.
29. 29. Způsob podle nároku 24, vyznačuj část gastrointestinálního traktu, ve které uvolněno, je vybrána ze skupiny zahrnující tlusté střevo a konečník.

    ící se t i m, že ící se t i m, že ící se tím, že je uvedené činidlo žaludek, tenké střevo,
30. 30. Způsob podle nároku 24,vyznačující se tím, že u uvedeného živočicha bylo diagnostikováno onemocnění vybrané ze. skupiny skládající se z colitidy, Crohnovy nemoci, syndromu dráždivého tračníku, gastritidy, pankreatitidy, hypertense, angíny, artritidy, revmatoidní artritidy, asthmatu, arytmie, lokálního spasmu,ulcerace sliznice, průjmu, obstipace, pOlypů, karcinomů, cyst, infekčních onemocnění nebo parazitárních onemocnění.
31. 31. Způsob podle nároku 29,vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je zácpa.

    ί-2
32. 32. Způsob podání vybraného činidla do gastrointestinálního traktu živočicha, vyznačující se tím, že obsahuje orální podání prostředku pro podání léku podle nároku 17.
33. 33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedené činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující prokinetika, cholinergní agonisty a reversibilní inhibitory acetylcholinešterasy.
34. 34. Způsob podle nároku 32,vyznačuj ící se tím, že uvedené činidlo je reversibilní inhibitor acetylcholinesterasy.
35. 35. Způsob podle nároku 33,vyznačuj ící se tím, že že uvedený reversibilní inhibitor acetylcholinesterasy je vybrán ze skupiny zahrnující pyridostigminbromid, neostigmin, neostigminbromid, neostigminmethylsulfat, physostigmin, physostigminsalicylat a physostigminsulfat.
36. 36. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedené činidlo je nesteroidní protizánětlivé činidlo.
37. 37. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedené nesteroidní protizánětlivé činidlo je vybráno ze. skupiny zahrnující diklofenak, flurbiprofen asulindac.