CN100548279C - 延迟的总释放胃肠道给药系统 - Google Patents

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Abstract

提供了胃肠道给药体系。该体系包括结合有可溶胀的心料材料的药物，该心料被水不溶性的或相对水不溶性的包衣材料包围，而该包衣材料中包埋有颗粒状水不溶性材料。当该给药装置进入胃肠道时，颗粒物吸收液体，从而形成联系含有药物的心料和该给药装置的外部的通道。液体通过这些通道进入心料，然后溶胀心料到破裂包衣的程度。当该包衣的完整性被破坏时，该心料崩解，在特定的位置立即释放所有的或大部分药物。通过控制该装置中的参数如心料材料，包衣中的载体材料以及颗粒物，可仔细控制药物的释放位点。因此，本发明的目的也在于用该装置通过以位置和时间依赖性方式在胃肠道中释放药物而治疗疾病的方法。

Description

延迟的总释放胃肠道给药系统
发明领域
本发明涉及通过在具体的位置立即释放(非缓释的)所有的或者大部分药物而将肠道给药的药物沿着胃肠道释放到具体的位置的给药系统。该给药系统具有在极短的时间段内彻底失去完整性的能力，从而可以在崩解的位置释放实际上是全部的在其中含有的药物。赋予此能力的特征是一种可让液体可控进入心料的形成通道的包衣和一种能够吸收液体并足够地溶胀使得包裹该心料的包衣破裂的心料，该心料在该包衣的完整性遭破坏后迅速崩解。
发明背景
在胃肠道中特异性给药到选定的靶是治疗各种各样的疾病的需要。尤其需要的是能够释放药物使得其能靶向到胃肠道的特定区域并在那里吸收。沿着胃肠道靶向药物到特定区域提供了局部治疗胃肠道疾病的能力，从而避免了药物的全身性副作用或药物的不便的和疼痛的直接给药。该特异性给药也可能增加药物的效果并降低该药物的最小有效剂量。
现有技术中存在基于包衣的给药系统。已报道靶向机体的特定部分的一些系统。例如，美国专利No.5,593,697描述了一种药物植入剂，含有一种生物活性材料，一种有至少一种水溶性材料和至少一种水不溶性材料组成的赋形剂，和一种适应在植入后预定的时间破裂的聚合物膜包衣。在一种形式中，双层膜包衣形成对该药物的不可透性屏障。一种不溶性外膜控制生理液进入在生理pH下可溶的内膜的通路的程度。通过改变该外膜的厚度，据说可控制生理液进入内膜的通路，并从而可控制发生内膜的衰退前的时间。然后，内膜的衰退可让可溶胀的赋形剂(崩解剂)在外膜上施加一个力，然后外膜破裂，释放心料内容物。在另一实施方案中，使用单层膜。使用了包括乙基纤维素和乙醇酸和乳酸的共聚物的混合物的膜包衣。乙基纤维素是不溶性聚合物，因此，当膜中的PLGA聚合物水解时，该膜变成多孔并可以释放药物。该PLGA的水解速率基于该聚合物中的乳酸-乙醇酸的比例。
美国专利No 4,252,786描述了一种在延长的时间内给药医药剂的控释片。其包括应用包括疏水性和亲水性聚合物的组合的膜到不溶性溶胀型延迟释放基质以调节该药物的释放速率。起初，当该膜是完整的时，该基质中含有的药物的释放主要受溶剂和溶质分子的穿膜扩散的控制。由于水和胃液穿膜渗透，在心料中形成粘质复合物，而该复合物的略微溶胀引起该膜的破裂或侵蚀。然后，释放速率由该粘质复合物控制。应用相对水不溶性的水透性膜主要在产生基质凝胶时控制药物的释放速率，并且据报道这在约8-12小时的时间内产生接近零级释放模式的更平坦的，渐进的，更均匀的释放速率。
美国专利No.5,260,069和5,472,708描述了一种用于给药，尤其是不能通过穿过包衣扩散而释放的药物诸如水不溶性药物的剂型。以诸如胶囊或片剂的单元剂型提供药丸。该药丸由含有该药物的心料和暴露于水时体积溶胀的溶胀剂构成。该心料包裹于水透性膜和包衣中。该膜由形成水不溶性但是是透性的膜的聚合物，形成水溶性的膜的聚合物和渗透性降低剂组成。水透过包衣渗透进入心料中。当溶胀剂吸水，心料溶胀，在包衣上施加力直至其破裂并释放药物。渗透性降低剂降低水到达溶胀剂的速度，从而延迟释放时间。该水溶性的聚合物溶解，弱化包衣，使得其更快破裂。通过改变三种包衣成分的比例和/或包衣的厚度，据说可有效地控制释放时间。
美国专利No.4,897,270描述了一种包括片剂心料和掩盖该心料的味道的膜包衣的药片。该心料在膜包衣破裂后立即崩解。膜包衣可让湿气渗入心料，而后者接触到胃肠液后很快地破裂。因此，该心料立即崩解，可以分散和溶解药物。
美国专利No.5,204,121描述了一种丸型的药物释放系统，其中的丸由含活性化合物的心料组成。该心料被含聚合物的外壳和水透性的不可消化性漆层包围。该外漆层不溶解，但是将水带到迁移控制的外壳层，然后让液体和含药物的心料接触。
美国专利No.4,891,223描述了一种用于药物的缓释的组合物，包括含药物的心料，含有基于环境介质的渗入而溶胀的聚合物的第一包衣，和包裹第一包衣并包括水溶性的且形成半透性屏障的聚合物的第二包衣。外包衣可让该介质扩散入第一包衣，然后该溶解的药物扩散入该环境介质。第二包衣必须具有必需的防止由于第一包衣的溶胀所致的第二包衣的破裂直到该释放模式的特定时间的伸缩能力。
美国专利No.4,327,725描述了一种用于药物释放的基本渗透装置的变化。该装置的结构是包裹在水凝胶中的活性剂，而后者包裹在半透膜中。该半透膜可让外部液体扩散，但不让活性剂的溶液扩散入外部环境。该水凝胶吸收外部液体溶胀并对外部液体中的活性剂的溶液施加压力。然后，外部液体中的活性剂的溶液通过单一特殊构建的通道穿过水凝胶层和膜进入环境介质。
药物在消化道中的释放
药物对消化道中的所需位置的靶向是复杂的。必需考虑释放药物到消化道中的所需区域的各种因素。消化道的每一段都有或者阻碍或者利于药物的穿膜渗透的不同的特征。考虑以下特征：
1.解剖学特征：表面区域，上皮，存在粘液细胞，静脉引流，淋巴引流；
2.解剖学特征：吸收通道，pH，能动性和运输时间，酶；
3.解剖学特征：内分泌，pH，肠菌丛，酶；
4.机械学特征：粘液和水包衣层及其周转率；
5.免疫学特征：在上皮表面的抗原刺激。
在本领域已知的控释系统中，药物通过穿过胃肠道的扩散和侵蚀而释放。到达靶位置时，大部分药物已被释放，仅剩余少量的药物用于局部释放，或者穿过该位点而不释放到显著的程度。
对胃的释放
目前的靶向药物到胃的技术是基于理解到口服缓释和控释可限制在胃肠道运输时间，而后者又紧密相关于胃排空速率。延长胃保留时间的方法包括引入脂肪酸以降低生理性胃排空(Groning R等，DrugDev.Ind.Pharm，ID；527-39(1984))和使用生物粘性聚合物。已使用聚合物如polycarbophyll，羧甲基纤维素钠，黄蓍胶，丙烯酸酯和异丁烯酸酯，改性的纤维素和多糖胶(smart，等J.D.，J.Phar.Pharmacol.36；295(1984))。
已知另一个避免胃排空的靶向药物到胃的系统是流体动力学平衡的系统。此系统基于堆积密度低于胃液的胶囊或片剂。因此，该剂型漂浮在胃中。这些剂型由20-57％的一种或多种水胶体组成(如羧乙基纤维素和羧丙基甲基纤维素(sheth，P.R.，Drug Dev.Ind.Pharm，10：313-39(1983)；Chien，Y.W.，Drug Dev.Ind.Pharm，9：1291-330(1983)；Desai，S.和bolton，S.，Pharm.res.10；1321-5(1993).
Banaker(Amer.Pharm.27：39-48(1987)描述了胃溶胀性给药装置。该装置含有一个或几个在体温下可溶胀的充气的溶胀室(如气化液或形成气体的固体如碳酸氢盐或碳酸盐)。将该室引入塑性基质中并在明胶中胶囊化。凝胶状包衣的溶解使该装置溶胀并发生药物扩散。
一些这种装置包括含有渗透活性盐的渗透压室。另一些基于漂浮的双层压缩基质。(Ugani，H.M.等，Int.J.Pharmaceat.35：157-64(1987)。其中一层由亲水聚合物和产二氧化碳的物质构成。二氧化碳维持浮力，而其它亲水层从该基质中释放药物。
胃药靶向的进一步的方法包括由聚乙烯或聚乙烯共混物构成的胃内保留型(Cargill，R等，Pharm.Res 5：533-536(1988)；Cargill，R等，Pharm.Res.5：506-509(1989)。
对小肠的释放
对于那些被胃中的酸性条件或酶破坏的药物，或者引起胃中局部刺激的药物，尤其需要释放药物到胃外的位置。可应用靶向药物到胃的机理释放药物到上小肠。但是，靶向到小肠的其它区域包括几个另外的系统。胃中的低pH和胃酶的存在导致了其中的药物带有肠溶包衣的剂型。该包衣保护胃粘膜免受药物刺激。用选择性不可溶物质制备包衣，其保护药物免受胃酶和/或低pH的失活。
最常见的肠溶衣是异丁烯酸共聚物(EudragitsTM)，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，和苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel，W.A.，Angewante Biopharmazie，Stuttgart(1973)，第396-402页；Agyilirah，G.A.，等，在药物控释的聚合物中的“用于肠溶包衣的聚合物”，P.J.编，CRC出版社，(1991)Boca Raton，第39-66页)。肠溶包衣最显著的缺点是胃排空时间的变化性。这导致了血药浓度的大的差异。
另一种靶向药物到小肠的方法是通过淋巴系统的药物吸收。毛细管和淋巴管是对脂溶性化合物和低分量物质可透的(Magersohn，M.，Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Nen York(1979)，第23-85页)(Ritchel，W.A.，Meth Find Ex.Clin.Pharmacol13(5)：313-336(1991))。诸如肽的大分子穿过集合淋巴结被吸收入淋巴管，这在小肠的全部节段等量地发生。集合淋巴结在年轻个体中盛行且特征为年龄相关性消失(Cornes，J.，Gut 6：230(1965))。
在集合淋巴结中，将抗原加工以呈递给调节T细胞。活性的T细胞迁移入炎性组织，其中的抑制性细胞因子中和T细胞和任何其它炎性细胞。目前，此方法已在研究(Ermak，T.H.，等，“口免疫和调导胃免疫的策略”，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：334(1995)。靶向药物/肽到集中淋巴结的主要缺点在于中年后的降低的可行性(Andreasen，Acta Patrol.，Microbiol.Scan.49(增刊)：81(1943)。因此，它们提供吸收的靶向位点直到中年。在小肠的具体节段靶向集中淋巴结可用于限制危害的副反应。小肠的淋巴引流提供了吸收窗口并促进了针对此窗口的给药体系的设计(Norimoto等，Int.J.Pharm.14：149-157(1983))。
靶向药物到小肠的另一方法涉及使用肠吸收促进剂。已用长链脂肪酸，包括亚油酸，酰基肉碱和棕榈酰肉碱，进行了研究(Morimoto，K等，Int.J.Pharmacent.14：49-57(1983)；Fix，J.A.等，AiresJ.Physiol.14：G-332-40(1986)。
也已在颊给药体系中用生物粘合剂延长肠运输。对肠粘膜的粘合是通过机械联结或其它机理进行的(Longer，M.A.，等，Pharm.Int.7：114-7(1986)。
也在开发延长GI运输时间的赋形剂。已表明十四酸三乙醇胺酯可增加胃肠运输时间并改进核黄素的吸收(Gronig，R.和Heun，G.，Drug Dev.Ind.Pharm.10：527-539(1984)；Palin，K.J.，等，Int.J.Pharm.19：107-127(1984))。
除了肠溶衣片外，大多数小肠特异性释放体系还是实验性的。但是，如上文讨论，肠溶包衣不能提供再现的血药水平。因此，需要靶向释放所需的药剂到小肠的体系。
对结肠的释放
由于其位置在消化道的远端，结肠尤其难以进入。已用肠溶衣绕过胃中的吸收并将药物释放到小肠。释放是基于消化道的这两部分的pH的差异(Ritchel，W.A.Angewndte Biopharmazio，StuttgartWissensec，Verlag(1973)，第396-402页；Agyilirah，G.A.和Banker，G.S.，在用于药物控释的聚合物中的“肠溶包衣用途的聚合物”，Tarcha，P.J.，编，CRC出版社(1991)Boca Raton，第39-66)。然而，已证明肠溶剂型的血药水平由于胃排空速率的差异是变化的和不稳定的。同样，肠溶衣不能使药物以可重现的方式靶向到小肠的特定部分(Kenyon，C.J.，等，Int.J.Pharm.112：207-213(1994)；Ashford，M.，等，Int.J.Pharm.91：241-245(1993))。
在当前的靶向药物到结肠的技术中，所需的药物分子的固体配方用pH抗性聚合包衣包被。该剂型类似于用于释放药物到远侧回肠的肠溶衣包被的制剂。肠溶包衣包括生物可蚀性聚合物如虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素(Levine等，Gastroenterology 92：1037-1044(1987))。
然而，与肠溶包衣制型形成对照，设计该结肠释放的制型以耐受低和弱碱性pH值(7左右)几小时。在此期间，假定其通过胃和小肠并到达大肠，包衣在此崩解并启动药物释放过程。在此方式，已将诸如5-氨基水杨酸(5-ASA)和一些类固醇释放到结肠。用于此目的的聚合物通常是丙烯酸衍生物或纤维素衍生物如乙酸邻苯二甲酸纤维素，或乙基纤维素(Rasmussen，S.N.等，Gastroenterology 83：1062(1982)；Levine，D.S.等，Gastroenterology 92：1037(1987)；Mardini H，等，Gut 28：1084-1089(1987)。
然而，此技术的一个重要的限制是该包衣开始降解的位置和环境的不确定性。基于个体差异极大且不同的疾病状态也有很大不同的胃肠运动模式，该包衣的降解可发生在结肠的深处或小肠内。
短链脂肪酸，CO2和其它发酵产物以及残量的胆汁酸的存在通常降低该结肠的pH到大约6(Stevens，C.E.，Amer.J.Clin.Nutr.31：S161(1978)；McNeil，N.I.，等，Gut 28：707(1987)。这种pH的变化使人怀疑以较高的结肠pH作为引发剂的可靠性。
已研究结肠菌丛降解耐受小肠消化的底物的能力作为结肠给药的一种替代方法。用此原理释放轻泻药品，主要是番泻甙和相关的化合物(Fairbairn，J.W.，J.Pharm.Pharmacol.1：683(1949)；Hardcastle，J.D.等，Gut 11：1038(1970)；Cummings，J.H.，Gut15：758(1974))。
用于治疗炎性肠病的传统药物是柳氮磺胺吡啶。其是由通过偶氮键连接到抗炎5-ASA的抗菌的磺胺吡啶组成。5-ASA负责此临床效果(Khan，A.K.，等，Lancet 2：892(1977)。柳氮磺胺吡啶是将活性的5-ASA带到结肠的前药，在此的结菌性偶氮还原释放具有所需的治疗特性的分子(Klotz，U.，Clin.Pharmacokin.10：285(1985)。对于5-ASA前药(柳氮磺胺吡啶，偶氮双水杨酸和水杨基偶氮苯甲酸)，母药的释放是通过位于靶器官的细菌酶而非靶组织的酶而介导的。然而，该偶氮化合物可能有毒。
在美国专利No.5,525,634中，公开了包括结合基质的药物的给药装置。该基质含有带有糖的聚合物。该基质-药物组合可被包被或不包被。该聚合物可耐受胃中的化学和酶降解，而易受结肠中结肠细菌的酶降解。该基质耐受或不受胃中的化学和酶降解，在该结肠中药物释放的机理是通过结肠细菌的基质降解和通过结肠细菌酶的降解所致的包埋在基质中的药物的释放。
公开于1992年5月20日的欧洲专利485840(给
Figure C9880998500131
GmbH)公开了含有多糖和EudragitTM的混合物作为包衣的胃肠道给药装置。然而，此制剂不能控制液体进入该制剂的速率。因此，不能实现药物释放位点的控制。而且，没以具体形式提供多糖。
WO 97/25979描述了可以靶向到胃肠道的各个部分的给药装置。含药的心料用含有包埋在其中的亲水的，非水溶性颗粒的疏水聚合物包衣。这些颗粒作为进入该心料的水性介质的通道且通过这些通道的扩散而释放药物。此给药系统可靶向胃肠道的各个部分并缓慢释放其负载的药物。
美国专利No.4,627,850(Deters等)公开了控制药物释放速率的渗透性胶囊，包括以不同的聚合材料制成的外和内壁，该内壁规定了含有药物的空间，带有穿过该壁的连接外壁的外部和内壁的内部的通道。
美国专利No.4,904,474(Theeuwes等)公开了一种结肠给药装置，包括在小肠中延迟释放药物的装置和在结肠中释放药物的装置。此装置包括使得活性药物从含有它的小室中通过该小室中提供了的出口进入结肠的渗透装置。在胃中或小肠中延迟释放的装置是pH耐受性包衣。药物释放中的延迟是基于时间的。设计该结构使得内部填药空间的内容物在该装置到达胃肠道的预定的靶区域前不被挤出。
尽管有证据表明某些蛋白质和肽如白介素II，干扰素，集落刺激因子，肿瘤坏死因子和黑素细胞刺激激素可能会对目前很难控制的疾病产生新的有效的治疗，但目前要接受这些蛋白质为药物还受到给药方法的限制。结肠给药可能是这些和其它新蛋白和肽类药物的优选的给药途径。此外，结肠给药对于治疗炎性肠病和溃疡性结肠炎的靶向药物也是重要的。
结肠的其它疾病状况的治疗方法可受益于药物在结肠中的立即释放。自发性的或药物(如吗啉，多巴胺)所致的或疾病(如Parkinson氏病，脊索损伤，多发性硬化症，糖尿病)所致的严重便秘通常是由于结肠运动功能障碍所致(Sarna，S.K.，Digest.Drs.& Sci.36：827-882(1991)；Sarna，S.K.，Digest.Dis.& Sci.36：998-1018(1991)。可得到的轻泻药不能令人满意地治疗这些疾病。
结肠运动功能障碍的特征可能为(i)排便到尾侧方向的结肠运动活性无能(结肠无力或胃轻瘫)；和(ii)在排粪时提供推动力的结肠运动活性无能(结肠假梗阻)。
大多数情况下，结肠运动功能障碍源自神经病。因此，这些疾病的治疗应针对改善管腔内容物的运输通过调节神经控制系统而进行。促运动剂是增强通过GI道的物质运输的药剂。它们通过作用于特异性的细胞药物-受体相互作用而影响GI运动，可能干扰影响GI运动的一种或多种介质如乙酰胆碱或多巴胺的释放，或者可能直接作用于平滑肌。结果，可通过多巴胺拮抗剂如甲氧氯普胺和多潘立酮，或通过增强乙酰胆碱释放的物质如甲氧氯普胺和西沙必利，或通过直接结合到平滑肌上的蕈毒碱受体上的物质如乌拉胆碱刺激GI运动。然而，发现这些药剂引起神经内分泌性副作用或加速结肠运动却不同步增加排便的频率。
已表明乙酰胆碱脂酶的可逆抑制剂如新斯的明及其盐，毒扁豆碱及其盐和溴吡斯的明在静脉或口服给药时可增强结肠的运动并引起排便甚至腹泻(Kreis，M.E.等，Gastroenterology 114：S0128(1998)；Ponevc R.J.，等，Gastroenterology 114：G0140(1998)；Turegano-Fuentes，F.，等Dis.Colon Rectum 40：1353-1357(1997)；Stephenson B.M.等，The Lancet 342：1181-1182(1993)；Keeler，J.R.，等，J.Am.Med.Assoc.266：693-695(1991)；Sadjaponr，K.，J.Am.Med.Assoc.249：1148(1983)；Anderson，N.E.等，Neurology 47：985-987(1996)；Batlle，W.M.等，Gastroenterology 79：1217-1221(1980))。然而，由于其影响全身的平滑肌，带来不可接受的副作用，所以全身性给药这些药物是不利的。口服给药也是有问题的，这是因为不稳定生物利用度和药物在胃肠道中更早产生副作用的可能性(Breyer-Pfaff，U.等，Clin.Pharmacol.Ther.37：495-501(1985)；Aquilonius，S.M.等，Eur.J.Clin.Pharmacol.18：423-428(1980))。
也需要释放据报道可在结肠中吸收的药物尤其象类固醇和黄嘌呤类到结肠。这会增强效果并降低所需的有效剂量(Godbillon，J.等，British Journal of Clinical Pharmacology 19：113S(1985)；Antonin，K.等，British Journal of Clinical Pharmacology19：137S(1985)；Fara，J.W.，Third International Conferenceon Drug Absorption，Edinburgh(1988))。已知普萘洛尔，oxyprenolol，metropolol，timolol和贝那普利优选地在空肠中吸收，而西咪替丁，呋塞米，氢氯噻嗪和阿莫西林优选地在十二指肠中吸收。参见Rubinstein，A.，Biopharm.Drug Dispos.11：465-475(1990)。
目前可获得的设计用于结肠释放的肠结药的药物制剂不可能长期应用于人，这部分是由于该偶氮化合物的潜在毒性。需要能供各种药物和生物活性化合物使用的改进的结肠释放系统。特别地，需要释放诸如上述药物和其它促运动剂的药物到结肠以及以立即的方式在其中释放以治疗便秘。这种释放应是有利的，其中可释放药物到其作用位点，并可使用低剂量和避免生物利用度的问题，全身性副作用以及在上胃肠道中的局部副作用问题。
因此，需要立即释放型的靶向给药系统。立即释放无论是在临床原因或为实现增强吸收的浓度驱动性梯度而在相对短的时间内需要高浓度的药物时是有利的。
发明概述
本发明的目的是靶向释放到消化道中一个或多个特定位置的给药系统或装置。该给药系统或装置含有心料和包衣。心料含有结合载体材料的药物。该载体材料具有接触到诸如消化道中所见的水性介质而溶胀的特性。因此，该心料具有能吸收大量的水性介质和大大地溶胀的必需特性。然而，该心料还具有在包衣破裂后迅速崩解的必要特征。因此，用于本发明的包衣防止药物释放直到预定的时间，此时包衣中的颗粒溶胀到足以让水性介质进入心料。该心料溶胀并破裂该包衣。然后，该显露的心料崩解，释放出其负载的药物。
相应地，在第一个实施方案中，该心料提供下列组分：大大地溶胀但不形成强凝胶(即水凝胶)的水不溶性聚合物，崩解剂，和硬度增强剂。
有用的水不溶性聚合物包括，但不限于，多糖的不溶性的金属盐如果胶酸钙或藻酸钙，或剧烈交联的多糖如戊二醛交联的瓜尔豆胶，果胶，藻酸或其它植物胶。在优选的实施方案中，果胶酸钙是水不溶性聚合物。
有用的崩解剂包括，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮。其它崩解剂是本领域中已知的。
有用的硬度增强剂包括，但不限于，微晶纤维素。
在一个优选的实施方案中，该心料的形式包括片和小丸，尤其是压制片和骨架片。
该包衣包括在水溶液中不溶的或最小溶解的物质，其中包埋有亲水性的，非水溶性的颗粒。该包衣的必要特征是相对刚性的疏水聚合物，其中包埋有允许水以受控的方式进入的不溶性的亲水聚合物的颗粒。该颗粒优选地具有溶胀能力。包衣控制液体进入该片的速率。影响液体摄入的速率的因素是亲水颗粒的重量百分数，颗粒的大小，颗粒的溶胀特性以及亲水性程度。该心料也可影响给定的包衣厚度的吸水速率。心料中相对高浓度的水溶性盐(相对于该片的外部)导致增强液体摄入的跨包衣膜的高渗透梯度。
这种设计可让水或水性介质如胃肠道中的那些受控地引入该装置。当水性介质接触该颗粒物时，该颗粒物溶胀。最终，该颗粒形成自该装置的外部到含有药物的心料的通道。该心料吸液，然后溶胀，破裂包衣，崩解并突发性地释放全部或大部分药物。
可设计各种溶胀速率的心料，如迅速溶胀，中等速度，慢速等。
相应地，药物释放的位置受各种特定的参数如外包衣厚度，包衣中包埋的颗粒的量，包衣中包埋的颗粒的类型，包衣中包埋的颗粒大小分布，心料载体，心料溶胀速率，包衣中颗粒物的溶胀能力，包衣中颗粒物的亲水性，心料溶胀速率以及心料中的盐浓度。
因此，本发明的给药体系还提供了对无论何时需要一种药物的病人肠内给药或其它生物活性化合物使得该药物可在胃肠道中特异性地局部提供的方法。在本发明中，药物并非单独通过包衣中所产生的通道释放，而是在包衣破裂和药片崩解的预定时间突发性释放，同时释放所有的或大多数药物。
因此，本发明用于局部或靶向给药到需要缓慢释放或需要高峰浓度的地方。改进吸收差的药物的吸收也是有利的，其是通过在认为是合适的位点，在小肠或结肠中(尽管在优选的实施方案中的药物释放位点是结肠)，提供跨管腔的强浓度梯度而进行的。
优选的治疗区域包括，但不限于回肠和结肠。
该给药系统进一步提供了一种释放有效量的一种或多种药物的方法，这些药物是设计用于局部治疗消化道的具体区域的疾病的。这些疾病包括，但不限于局限性回肠炎，结肠炎，过敏性肠综合症(IBS)，局部解痉作用，粘膜溃疡，腹泻，便秘，息肉，癌，囊肿，传染病，和寄生虫病。该给药系统还提供了通过集合淋巴结或结肠口服免疫的方法。
该给药系统还提供了靶向用于光动力学治疗的药剂的局部释放。
该给药系统还提供了通过消化道的靶向区域而全身性给药有效水平的药物的方法。在消化道的远侧部更好吸收和/或表现出较少副作用的药物可针对这些位点。该给药系统可以给药到作为全身性给药位点的十二指肠，空肠，回肠，上升结肠，横向结肠，以及下行结肠。
本发明进一步提供了该给药系统的制备方法。优选的制备方法是在疏水聚合物的醇溶液中制备亲水性的，水不溶性颗粒的悬浮液。用常规的衣锅包衣技术将这些悬浮液喷雾包衣到心料片或胶囊上。
附图的简要说明
图1：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素/CaP(比例1∶1)的药片229-76/A(10％ CPV)中的释放。
图2：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素/Cap(比例1∶1)的药片229-99/A(5％ CPV)中的释放。
图3：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素/Cap(比例1∶1)的药片229-93/B(硬度11-13)中的释放。
图4：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素/Cap(比例1∶1)的药片229-93/A(硬度5-6)中的释放。
图5：水杨酸钠从包有乙基纤维素/CaP(比例1∶1)的药片229-113中的释放。
图6：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素20/CaP(比例1∶1)的药片263-129(颗粒状的CaP+CPV+EC，颗粒状双氯芬酸钠+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的释放。
图7：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素20/CaP(40％ CaP)的药片263-123(颗粒状的CaP+CPV+EC，颗粒状双氯芬酸钠+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的释放。
图8：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素20/CaP(45％ CaP)的药片263-123(颗粒状的CaP+CPV+EC，颗粒状双氯芬酸钠+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的释放。
图9：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素20/CaP(55％ CaP)的药片263-123(颗粒状的CaP+CPV+EC，颗粒状双氯芬酸钠+CPV+EC；50％Emcocel；D＝7mm)中的释放。
图10：双氯芬酸钠从包有乙基纤维素/CaP(比例3∶7)的药片229-76/A中的释放。
图11：溴吡斯的明从包有乙基纤维素/CaP(比例1∶1)的药片350-80(10mg药/片)中的释放。
发明详述
定义：
在以下描述中，一些药理学术语是广泛使用的，从而提供对说明书和权利要求书以及这些术语所定义的范围的清楚和一致的理解。给出以下定义。除非具体指明，否则本文所用的术语是根据其正常的和/或本领域认同的意思而使用的。
例如，术语“结肠”，“大肠”，“小肠”，“胃”，“直肠”和“回肠”全部是根据其专业领域认同的意义而使用的。
术语“给药装置”或“给药系统”是指设计用于给予所需的剂如药物的制剂。该制剂可是有或无赋形剂的简单的或复杂的化学药品配方的组合。可控制释放，其中可通过该配分或制剂的组分预定所需的药剂的释放和/或实际释放和给药的位点，时间，速率。该控制可通过物理和/或化学的手段进行。在本发明的上下文中，“给药装置”和“给药体系”可互换使用。
术语“药物”指用于诊断，治愈，缓解，治疗或预防疾病，或任何其它医学目的的任何药学或生理学剂，组分，生物活性化合物或其组合。术语“药物”是广义上的而非限于化学组分或生物活性。
术语“心料”指任何物质的中心部分。在本发明中，术语“心料”尤其指被含颗粒的包衣包围并含有待从该给药系统释放的药物的给药体系的部分。
术语“颗粒”指由分离的微粒构成的组分。在本发明的上下文中，这些分离的微粒包埋在围绕心料的包衣材料中。正是这些微粒吸收液体产生可让该心料溶胀的通道，孔或网络。当该不可溶的聚合物溶胀时，单独的聚合物颗粒溶胀，但仍以单独的颗粒形式存在。它们并不融合成防止药片崩解(如象水凝胶般)的单一的凝胶(如粘性胶)。
在本发明的上下文中，“包衣”，“膜”，“层”，“包被”等可互换使用。
术语“水不溶性的”指不易溶解。在本发明的上下文中，水不溶性的特征如下文所述是重要的。疏水膜和亲水性颗粒物都是水不溶性的和在胃肠道的液体中不溶性的。此特征对疏水性包衣是重要的，其可防止包衣的过早溶解以及随后的非控制的药物释放。而且，此特征对亲水性颗粒物是重要的，使得所形成的通道保持完整并继续允许液流以控制药物的释放时间。该颗粒物的溶解会导致引起有害的加速性水摄入和/或提前的药物释放的空通道。
相反，术语“水溶性的”指易于溶解。术语“疏水性的”在应用于膜装置时，除了其正常定义外，还有相对的对水和水溶性化合物的非透性。术语“亲水性”在用于膜装置时，除了其通常的定义外，还有对水和水溶性化合物的相对可透性。
术语“包埋”指物质在介质中的牢固的固定。在本发明的上下文中，此术语指固定在包衣介质中颗粒物。
术语“微囊”，“微粒”和“微球”是按本领域认同的意思指亚微粒到约1000微米范围的球状或部分球状的粒子。优选的范围从1-200微米，特别是从2-100微米。
术语“通道”指任何物质可通过它流动的结构。在本发明的上下文中，其是水的摄入和包衣中颗粒物的溶胀的连接，从而使得具有溶胀的颗粒间的连续的接触以形成给药体系或装置外的水性介质可通过它而最终与该装置中的心料接触的管道。
术语“给药”指将本发明的给药体系或装置引入受治者的手段。若为治疗目的给药，给药可是预防或治疗目的的。若是预防性的，该药物在任何症状前提供。药物的预防性给药用于防止或缓解随后的任何症状。若是治疗性的，在症状发作时(或稍后)提供该药物。该药物的治疗性给药用于缓解任何实际的症状。
术语“动物”指含有本发明的装置是有效的细胞的任何活的动物。这些动物中首要的是人类，然而，本发明不想如此受限制，也在本发明的考虑范围中的是应用本发明的装置到可实践本发明的益处的任何和全部动物。因此，本发明的给药体系和方法不限于对人给药，并且尤其用于对任何动物，包括(但不限于)宠物如狗，猫，马，鱼和鸟，动物园动物，野生动物控制和治疗，以及食品和乳品工业中农业性重要的动物如牛，奶牛，猪和家禽的兽医给药。
本发明的目的是包括在含药的可溶胀心料的周围的水不溶性或相对水不溶性包衣的给药体系或给药装置。该包衣由带有水溶液可通过它以受控的方式进入药片的能溶胀的(但非必需的)亲水性的，不可溶性颗粒的抗水进入该药片的疏水性聚合物构成。该包衣用于控制液体进入该药片的速率。设计使得包衣决定水吸入的速率，而基于水吸入的速率和心料本身的溶胀特性的心料的溶胀决定该包衣的破裂时间。
心料的特性进一步使其具有包衣破裂后崩解的特征，从而在胃肠道中预定的位点突发性释放药物。药物可包埋于心料中或以其它方式如干混或湿法制粒而与心料结合。心料可是含有药物的骨架片或囊形式的。或者，心料可含有包于单独的心料上的药物的小丸。或者，该心料可含有含药的微囊。可存在一种以上的这些形式，并且可以相同的给药体系给药一种以上的药物。在全部的这些形式中，从该心料中释放药物都是有效的。
该心料具有能吸收足够的液体的必需的特征从而能相当大地溶胀，并在该包衣破裂后迅速崩解。“相当大地溶胀”指发生足够的溶胀从而产生并导致起动和/或以其它方式便于崩解的压力。“迅速崩解”指基本上突发性的进行崩解，该突发足以从该给药装置或体系中释放有效量的药物。
该心料的必需成分是(1)能相当大地溶胀，但不能形成强凝胶的不可溶性聚合物，(2)崩解剂，和(3)硬度增强剂。有用的水不溶性聚合物的实例包括，但不限于，多糖的水不溶性金属盐。在优选的实施方案中，该聚合物是果胶酸钙或藻酸钙。在高度优选的实施方案中，最优选的是果胶酸钙。若用果胶酸钙，在心料中优选以约20-70％(重量/重量)；更优选以30-60％的范围存在。
有用的水不溶性聚合物的另一个实例是重交联的多糖。该多糖的优选的实施方案包括戊二醛交联的瓜尔豆胶，果胶，和藻酸。其它有用的聚合物包括其它交联的植物胶。
若聚合物是交联的，该交联应使得聚合物相当大地溶胀，但不形成粘性胶。合适的交联度(即本发明上下文中的“重”)指较大百分数的单体单元是交联的，或者，每聚合物链有许多交联。绝对的交联度是灵活的，且基于如上述的所需的结果。因此，通过本领域已知的检测发现交联与水凝胶的形成相关。
崩解剂包括，但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮和微晶淀粉，尽管可用任何合适的崩解剂。这些对本领域的熟练技术人员是周知的。可在例如药物剂型：片剂，第1卷，Herbert A.Lieberman等编，第二版，Marcell Dekker公司，纽约，NY(1984)，发现参考目录的崩解剂和其它类型的剂型成分。在高度优选的实施方案中，交联聚乙烯吡咯烷酮是优选的试剂。交联聚乙烯吡咯烷酮在心料中存在的优选范围是约5-12％(w/w)，并且最优选地约10％。
该心料也包括硬度增强剂。有用的硬度增强包括，但不限于，微晶纤维素(EmcocelTM)，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，低分子量羟丙基纤维素，以及低分子量羟丙基甲基纤维素。在优选的实施方案中，微晶纤维素(MCC)是硬度增强剂。MCC在心料中优选的存在范围是约20-50％(w/w)，且最优选为30-40％。
心料任选地含有润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，助流剂，如烟雾硅胶，颗粒粘合剂，如乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，和果胶，带有乙基纤维(NF-7)作为粘合剂。然而，其它粘合剂是本领域周知的(Pharmacelltical Dosage Form：Tablets，第一卷，Herber A.Lieberman等编，第二版，Marcell Dekker公司，纽约，NY(1984))。因此，该心料可含有常规的药物添加剂和赋形剂。(参见Handbook ofPharmaceutical Excipient，第二版，Wade A.和Weller，P.J.编，美国制药协会(1994))。
物质的组合对该心料也是有用的。例如，其它有用的心料包括，但不限于，果胶酸钙，微晶淀粉，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，磷酸钙和交联的瓜尔胶的组合。在优选的实施方案中，心料包括果胶酸钙，微晶淀粉，淀粉，微晶纤维素和磷酸钙的组合。
在优选的实施方案中，心料包括果胶酸钙，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，淀粉或微晶淀粉或其任何组合。可替代的心料包括，但不限于，羧甲基纤维素，藻酸钙，交联的瓜尔胶，交联的多糖，交联的植物胶，交联的亲水性聚合物，藻酸，藻酸钠，角叉胶，或本领域周知的任何其它的标准片剂赋形剂。(参见Handbook of PharmaceuticalExcipients，第2版，Wade，A.和Weller，P.J.编，美国制药协会(1994))。
包衣是包埋或分散在非水溶性材料中的水不溶性亲水颗粒物的混合物。包衣无需是完全非水溶性的。重要的参数是其能缓慢地引入水或其它水性液体，如胃肠道中所见的那些。当液体到达包埋的亲水性颗粒时，颗粒吸收液体。最终，颗粒形成自该装置的外部到含有药物的心料的通道。因此，水性介质以受控的方式通过该通道进入，引起心料的溶胀。包衣在预定的时间破裂，然后心料崩解。心料溶胀到包衣的完整性破裂的程度，且在破裂的位置，全部或大部分药物突发性(短时间)释放。设计该包衣以便在预定的时间破裂，使得心料崩解，并且全部或大多数药物在所需的破裂位置释放。
包衣的必要特征是含有(1)相对刚性的疏水性聚合物，和(2)不溶性亲水性聚合物颗粒，其优选地在液体中溶胀并通过由此形成的通道让液体以受控的方式进入该心料。该聚合物应足够刚性，使得当其铸成包括非可溶性亲水性颗粒的膜时，作为该聚合物不撕裂的压力-应变曲线下的面积(单位是能量/面积)的“硬度”参数值为0.009-0.21MPa。
有用的相对刚性的疏水聚合物包括，但不限于，乙基纤维素，Eudragit RLTM，Eudragit RSTM，虫胶和玉米蛋白。乙其纤维素是优选的聚合物。乙基纤维素NE-20是高度优选的聚合物。Eudragit RLTM是二甲基氨基乙基丙烯酸酯/异丁烯酸乙基酯共聚物，一种基于带有少量的季铵盐的丙烯酸和异丁烯酸酯的共聚物。铵基对残留的中性的(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是约1∶20。此聚合物对应于USP/NF“A型异丁烯酸铵酯共聚物”。
Eudragit RSTM是甲基丙烯酸乙基酯/甲基丙烯酸氯代三甲基铵甲酯共聚物，一种基于带有少量季铵基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。铵基对残留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶40。其是对应于USP/NF“B型异丁烯酸铵酯共聚物”的聚合物。
Eudragit LTM是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯或丙烯酸乙基酯共聚物，一种基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯或基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙基酯的阴离共聚物。游离的羧基对酯基的比例是约1∶1。此聚合物对应于USP/NF“A型和C型甲基丙烯酸共聚物”。
该包衣中的不可溶性亲水颗粒优选是会溶胀的颗粒。有用的此类颗粒的实例包括，但不限于，多糖。该多糖包括，但不限于，果胶酸钙，藻酸钙，黄原酸钙，任何含有酸基的多糖的金属盐，其中该盐使得该多糖在水中不可溶，微晶淀粉，不可溶淀粉，任何水不溶性多糖(如纤维素或微晶纤维素)，任何通过与聚阳离子或聚阴离子的相互作用而变得不可溶的多糖，以及任何共价交联的多糖，其中该交联使该多糖在水中不可溶。该交联剂包括，但不限于，戊二醛，甲醛，表氯醇，二酰氯，二异氰酸酯，二酸酐和二胺。在高度优选的实施方案中，该颗粒物是，或含有果胶酸钙。
该包衣材料可任选地包括增塑剂以便如本领域周知的那样改进其性能。
紧邻并包围该心料的包衣可如本领域周知的任选地被其自身，外包衣，尤其是肠溶衣包被。这尤其在心料的包衣材料或包埋于其中的颗粒受胃中的酸性条件的不利影响时有用。其它的外包衣包括，但不限于，易吞服或掩蔽味道的包衣。
在优选的实施方案中，邻近该包衣并包埋入颗粒的包衣材料含有果胶酸钙(作为亲水的非可溶性颗粒)和Eudragit RLTM或EudragitRSTM(作为疏水膜)，交联聚乙烯吡咯烷酮和Eudragit RLTM或EudragitRSTM或果胶酸钙或乙基纤维素。在最优选的实施方案中，该包衣材料包括果胶酸钙和乙基纤维素，最优选是乙基纤维素NE-20。
水不溶性载体可以或可以不含有如本领域周知的根据膜的正常性能的增塑剂。
在可替换的实施方案中，该包衣包括，但不限于，水不溶性多糖，水不溶性交联的多糖，水不溶性多糖金属盐，水不溶性交联的蛋白或肽，水不溶性交联的亲水聚合物(干粉型，作为颗粒物)的任何组合和本领域周知的任何疏水聚合物包衣(作为水不溶性载体)。有用的颗粒材料的具体例子包括，但不限于，不溶性淀粉，微晶淀粉，微晶纤维素，壳聚糖，藻酸钙或锌，黄原酸钙，瓜尔胶硼砂复合物，戊二醛或甲醛交联的瓜尔胶，戊二醛或甲醛交联的葡聚糖，表皮醇交联的葡聚糖，戊二醛或甲醛交联的可溶性淀粉，戊二醛或甲醛交联的水解的明胶，戊二醛或甲醛交联的明胶，戊二醛或甲醛交联的胶原，多糖和蛋白或肽的任何不可溶性复合物，戊二醛或甲醛交联的羟丙基纤维素，戊二醛或甲醛交联的羟乙基纤维素，戊二醛或甲醛交联的羟丙基甲基纤维素，或任何交联的丙烯酸聚合物。水不溶性载体的具体实例包括，但不限于，Eudragit RLTM，Eudragit RSTM，乙基纤维素，虫胶和玉米蛋白。
在本发明优选的实施方案中，该给药系统或装置是含有心料的片剂，且是崩解片。该片剂是用标准的制粒法和制片技术以及衣锅包衣技术包衣而制备的。将代替溶液的颗粒材料在聚合物包衣材料的溶液或精细悬浮液中的悬浮液喷到药片上。搅拌该悬浮液以保持其相对的均匀性。让暖或冷空气流过该药片以便形成膜并干燥该药片。该聚合的溶液或悬浮液的合适溶剂是喷雾包衣片剂领域已知的典型溶剂，且包括，但不限于，水，乙醇，丙酮和异丙醇。乙醇是优选的溶剂。
然而，应认识到任何可溶胀的材料都可能用作心料。功能性要求只是基于与胃肠道中的水性物质的接触以及随后的与已吸水的颗粒物形成的通道接触，该心料足够溶胀以破裂该包衣并崩解足以使全部或大多数心料中的药物突发性释放。可根据经验决定而使用可引起所需量的溶胀的任何材料。
也应认识到任何材料都可形成包埋的颗粒。功能要求是该材料从胃肠道中吸收水性物质并随后形成通道或网络，从而使得该水性物质可流入心料并让其溶胀。
通过下列参数控制药物释放：(1)颗粒物大小；(2)包衣厚度；(3)形成颗粒物的材料的类型；(4)颗粒物的比例；(5)水不溶性膜形成材料；(6)颗粒物的溶胀；(7)颗粒物的固有亲水性；(8)心料的溶胀速率；以及(9)心料中的盐浓度。
心料直径范围从1mm到15mm，并优选是6-9mm。包衣的水平可从2-50mg/cm2，并优选地自4-20mg/cm2。颗粒物在包衣中百分数可从1-95％，并优选地是50-70％。颗粒物的粒径的范围从0.1-500μm，并优选地从1-150μm。
在尤其优选的实施方案中，该给药体系和装置是药物(如水杨酸钠或双氯芬酸钠)，溶胀的聚合物(如果胶酸钙)，使药片崩解的药剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮)和硬度增强剂(如微晶纤维素)的包有在20-30份乙醇中一份果胶酸钙和一份乙基纤维素的悬浮液的9mm的药片。最佳结果是用粒径＜149μ的果胶酸钙和13mg/cm2的膜包衣得到的。此实施方案可让可溶性药物给药到结肠，因为其在USP肠内TS的体外条件下(美国药典，第X X II版，国家药品集X V II，第1789页(1990))使用溶出度仪2(美国药典第X X II版，国家药品集，X V II，第1579页(1990))提供大约四小时的药物释放的延迟。
优选的实施方案是包有Eudragit LTM作为肠溶衣以保护果胶酸钙免受胃的酸性pH的影响。肠溶衣溶解于小肠的上部分。当肠液进入包衣时，该颗粒状果胶酸钙开始缓慢溶胀。约四小时后，形成通道，该心料溶胀并且该药物基于药片崩解而突发性释放。较薄的包衣会减少药物释放的延迟且允许给药到小肠的远端部分。
因此，该给药体系作为靶向肠内给药的药物到胃肠道的各个区域的装置。相应地，需用所需的药剂治疗的受治者可方便地通过口吞服本发明的组合物而获得这种治疗。
可用于结肠的药物的实例包括非甾体抗炎药物(NSAID)如舒林酸，双氯芬酸钠，氟比洛芬，吲哚美辛，和阿斯匹林；甾类药物如地塞米松，布地缩松，倍氯松，flucticasone，tioxocortol和氢化可的松；避孕药或甾体激素如雌激素，雌二醇和睾丸酮；免疫抑制剂如环胞菌素A；气管扩张剂如茶碱和沙丁胺醇；抗心绞痛药和抗高血压药如硝酸异山梨醇酯，单硝异山梨酯，疗痛脉，硝苯地平，oxyprenolol，哈氮
Figure C9880998500271
，卡托普利，atenolol，苯骈普利，美多洛尔和vasopril；解痉药如西托溴胺；抗结肠炎药如5-氨基水杨酸；抗心律不齐药如奎尼丁，异搏定，普鲁卡因胺和利多卡因；抗瘤剂如甲氨蝶呤，他莫替芬，环磷酰胺，巯嘌呤和依托泊苷；蛋白和肽类药如胰岛素，人生长激素，白介素II，干扰素，降钙素，Leuprolide，肿瘤坏死因子，骨生长因子，黑素细胞刺激激素，甲巯丙脯酸，生长抑制因子，生长抑制因子辛肽类似物，环孢菌素，凝乳酶抑制剂，超氧化物岐化酶，其它激素和疫苗；含有通过集合淋巴管吸收的自身免疫攻击下的组织抗原的蛋白或肽(Cardenas，L.和Clements，J.D.，Clin.Microbiol.Rev.5/3：328-342(1992)，抗凝血剂如肝素或短链肝素，抗偏头痛药如ergotomine；格列本脲；5-羟色胺1A型受体激动剂吉吡隆；5HT3拮抗剂奥丹西隆；Metkephamid；薄荷醇；抗生素如新霉素；β-内酰胺如氨苄青霉素和阿莫西林，头孢菌素如头孢菌素IV和氯唑西林，以及大环内酯类如红霉素；防止胃十二指肠粘膜的NSAID损伤的PEG1类似物如喜克溃；促动力药如metoclopramide和cisapride；胆碱能激动剂如乌拉胆碱，卡巴胆碱，乙酰甲胆碱，和毛果芸香碱；多巴胺拮抗剂如metoclopramide和多潘立酮；以及乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂如新斯的明及其盐，毒扁豆碱及其盐，以及溴吡斯的明。蛋白类药物如LH-RH和胰岛素在结肠中比小肠中活性保留的更长且吸收的更好。已表明其它药物具有结肠吸收，如双氯芬酸钠，奎尼丁，氨茶碱，硝酸异山梨酯，硝苯地平，氧烯洛尔，美多洛尔，格列本脲，5-羟色胺1A型受体激动剂吉吡隆，5HT3拮抗剂奥丹西隆，metkephamid，薄荷醇，贝那普利(ACE抑制剂)。
用于治疗消化道的各种其它区域的药物的实例如下：胃食管回流病-H2受体拮抗剂(如西咪替丁，雷尼替丁)，质子泵抑制剂(如奥美拉唑)；念珠菌食管炎-制霉素或克霉唑；十二指肠溃疡-H2受体激动剂，前列腺素(如喜克溃，前列腺素)，质子泵抑制剂-(如Prilosec，奥美拉唑，硫糖铝)；病理性分泌过多症，Zollinger-Ellison综合症-H2受体激动剂；胃炎-H2受体激动剂，防止胃肠道粘膜的NSAID损伤的PGE1类似物如米索前列醇，治疗胰腺炎的GHR-IH药物如生长激素释放抑制因子，以及治疗局部痉挛的解痉药如西托溴胺。
该给药体系的治疗益处基于其给药有效量的药物到胃肠道的特定位点的能力。这可以局部治疗的疾病包括，但不限于，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，结肠癌，食管炎，念珠菌食管炎，十二指肠溃疡，胃溃疡，Zollinger-Ellison综合症(gastrinoma)，胃炎，慢性便秘，腹泻，胰腺炎，局部痉挛，局部感染，寄生虫病，以及由于全身性疾病的影响(如脉管炎，传染性和肿瘤疾病)所致的胃肠道中的其它变化。
直接给药到这些区域提高这些区域中吸收的药物的量以及这些区域中细胞直接暴露的药物的量。直接给药或靶向药物还降低药物的全身性分布以及由此减少不需要的和可能有害的副作用。
药物在胃肠道的预定部分的立即释放所得的高浓度的药物可通过提高的浓度梯度而增强吸收差的药物的吸收。
该给药体系或装置也用于诊断目的，如X射线造影剂(如硫酸钡，Diatrizoate，其它含碘的造影剂和超声造影剂(如含空气的微球)，磁性共振成像的造影或增强剂，X射线断层照相，或正电子发射剂的位点特异性给药。该给药体系或装置还可用于给药肿瘤的单克隆抗体标记。
本发明的组合物的制剂的具体的实施方案包括，例如，骨架药片剂，尤其是压制的片剂；骨架药丸，游离的或装入胶囊中的，或任何其它可口服给药的剂型；骨架药毫微粒剂，游离的或装在胶囊中或任何其它可口服的剂型；以及多层片剂，包衣的囊，包衣的微囊，包衣的丸或微丸，在囊中的包衣的丸或微丸，在包衣的囊中的包衣丸或微丸，压成片的微丸或微囊以及压成片并进一步包衣的包衣的丸，微丸或微囊。全部的制剂技术都是本领域周知的。
药物的量可根据需要而变化以便有效地给药所需的药物并考虑病人的年龄，性别，身体状况，疾病，以及其它医学标准。此外，通过本发明的体系给药的量基于该药物的相对效果。可根据本领域已知的技术确定为了有效的结果而在本发明的给药体系和方法中所需的具体药物的量。例如，诸如本领域已知的推荐剂量(如参见Physician’sDesk Reference，(E.R.Barnhart，出版者)，The Merck Index，Merck& Co.，新泽西，和The Pharmacological Basis of Therapeutics，A.G.Goodman等编，Pergamon出版社，纽约)提供了一个基准，根据它可评估以前为提供有效水平的活性要求的药物的量。
用此法可确定其用于本发明的给药体系的有效量的药物的实例包括抗炎剂，包括非甾体和甾体抗炎药，如舒林酸，吲哚美辛，双氯芬酸钠，氟比洛芬，阿斯匹林，地塞米松，布地缩松，倍氯松，flucticasone，tioxocortol和氢化可的松；免疫抑制剂如环孢菌素A；气管扩张剂如沙丁胺醇和茶碱；抗心绞痛药和抗高血压药如哈氮
Figure C9880998500291
，卡托普利，硝苯地平，硝酸异山梨醇，oxgprenolol；解痉药如西托溴胺；抗瘤剂如甲氨蝶呤，他莫替芬，环磷酰胺，巯嘌呤和依托泊苷；抗结肠炎药如5-氨基水杨酸；以及心律不齐药如奎尼丁，异搏定，普鲁卡因胺和利多卡因；蛋白或肽类药物如胰岛素，人生长激素，白介素-II，干扰素，降钙素，Leuprolide，肿瘤坏死因子，骨生长因子，黑素细胞刺激激素，甲巯丙脯酸，生长抑制因子，生长抑制因子辛肽类似物，环孢菌素，凝乳酶抑制剂，超氧化物岐化酶；其它激素；疫茵；抗凝血剂如肝素或短链肝素；抗偏头痛药(anti-migrainedrugs)如ergotamine；促动力药如metoclopramide和cisapride；胆碱能激动剂如乌拉胆碱，卡巴胆碱，乙酰甲胆碱和毛果芸香碱；多巴胺拮抗剂如metoclopramide和多潘立酮；以及乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂如新斯的明及其盐，毒扁豆碱及其盐，以及溴吡斯的明。
片剂和胶囊剂可按本领域周知的技术而制备和测试，例如如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Merck出版公司，并特别如第89章的“片剂，胶囊剂及丸剂”的药剂和制备所述。在全部的实施方案中，必要时，可在同一骨架中对病人提供多于一种药物。
在片剂的实施方案中，例如，本发明的组合物可提供宽范围的药量，例如药量范围可是约0.01-95％重量。
在另一实施方案中，制备压制的片剂以便含有如同片剂实施方案的有效水平的所需药物或药物化合物，以及一定量的使药片崩解并释放药物，随后暴露该药片给结肠中所存在的一种或多种微生物的本发明的成分。其它合适的实施方案对本领域的技术人员是周知的。
以下实施例进一步描述了用于实施本发明的材料和方法。这些实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1-7
材料和方法
含有4％钙的果胶酸钙(食品级)由Genu-Copenhager Pectin(丹麦)提供。为制备包衣悬浮液，用摇筛机(Levy Laboratory Equipment，LTD)和149μ的筛子(ASTM 100，8″直径)对果胶酸钙进行分级分离，从而获得粒径＜149μ的级分。Emcocel 90M(微晶纤维素)(BP级)，Eudragit E 100(Eud.E)，乙基纤维素EC-N100 NF0100(EC)，硬脂酸镁(USP级)，交联聚乙烯吡咯烷酮(USP级)(CPVP或Crospovidone)，双氯芬酸钠(BP级)和水杨酸钠(USP级)分别购自Mendel，Rohm Pharma(德国)，Aqualon(荷兰)，Merk(德国)，Basf，Amoli Organics(印度)和Merk(德国)。溴吡斯的明购自OrgasynthIndustries(法国)。乙醇是USP级的。
用制粒法或干混法制备用在压片机中压制的混合物。对于干混法，除了硬脂酸镁外的全部的配方成分在聚乙烯袋中手工混合20-30分钟。然后，加入硬脂酸镁，并且该混合物再进行混合约2-3分钟。制粒法则针对每个单独的实验描述。使用Erweka驱动单元操作的Korsh EKO单冲头压片机(AR400)自动压制8mm直径的双凸心料。心料的重量基于心料的配方而在220-300mg之间。用Schlening-2E硬度测试仪测试该心料的硬度。
还用装有ROF-M型控制元件的15冲头Killian RLS-15压片机自动压制9mm直径的双凸心料。用Vankel VK200RC硬度仪测定该心料的硬度。
通过在乙醇中溶解乙基纤维素(4％w/w)(8g EC/200g溶液)，然后加入果胶酸钙粉末到所需的重量比而制备该包衣悬浮液。在整个包衣过程中剧烈持续搅拌该包衣悬浮液以防止果胶酸钙沉淀。该包衣系统由聚乙烯衣锅包衣器(直径约12cm)，Heidolph(RZR2051，电)驱动马达，振动泵(Masterflex，Digital Console Drive，Cole-Palmer仪器公司)以及一种喷嘴构成，其中的喷嘴由一端固定在供气系统末端，另一端通过振动泵固定到包衣悬浮液的“Y”形连接管以及固定在该“Y”形连接管的头部的1.2mm的不锈钢管尖组成。在整个包衣过程中，保持包衣条件如温度，喷速(悬浮液的流速)，气压(为喷雾该悬浮液)，鼓风机气流速度，以及鼓风机的旋转速度的一贯性。
用Vankel 7000溶出度仪在肠液TS(磷酸盐缓冲液，pH7.5，无酶)中进行溶出度研究。将一药片置于900ml肠液TS中并通过搅棒以50RPM搅拌。通过Vankel VK650A加热器/循环仪保持该溶液在37℃。用Vankel VK8000自动取样仪以30分钟的时间间隔取3ml的样品直到4小时，随后以1小时的时间间隔直到12小时，最后以2小时的间隔直到20小时。用HP8452A二极管矩阵式分光光度计进行包衣的和未包衣的药片的药物释放的实际测定(溶出度结果)。用获自肠液TS中的0-50ppm浓度范围的标准溶液的标准曲线定量包衣的和未包衣的药片的药物释放。
实施例1
通过包衣的重量(厚度)的突发时间的控制
干混各成分制备药片。心料的配方示于表1(229-76A)中。心料具有8mm的直径和11-12Kp的硬度。未包衣的心料在肠TS中于几秒钟内崩解，释放出所有的双氯芬酸钠。用不同量的乙基纤维素∶果胶酸钙(1∶1w/w)喷雾包衣该心料。结果示于图1中。每片8mg包衣提供2小时的延迟，11mg提供4小时的延迟，17mg则为9小时的延迟；20mg则提供12小时的延迟。在每种情况下，该药片在延迟时间后都彻底崩解。
降低交联聚乙烯吡咯烷酮的量到5％(配方229-99A)则给出基本上相同的结果。图2中，每片7mg的包衣在该药物突发性释放前产生8小时的延迟。无交联聚乙烯吡咯烷酮的配方根本不提供突发性。
表1：片剂心料配方
  229-76A   229-99A
  果胶酸钙％   59   59
  Emcocel％   20   25
  CPVP％   10   5
  双氯芬酸钠％   10   10
  硬脂酸镁％   1   1
  直径(mm)   8   8
  硬度(kp)   12   12
  重量(mg)   259.4   256.5
实施例2
药片硬度的作用
用干混法和在不同的压力下压制制备药片的心料以便得到不同硬度的药片。配方相同于229-76A(表1)。药片心料229-93B具有11-13Kp的硬度，而药片心料229-93A具有5-8Kp的硬度。如实施例1，以1∶1的重量比的乙基纤维素∶果胶酸钙喷雾包衣该心料。
图3中所示包衣片的溶出度研究表明12mg包衣在药物突发性释放前产生5小时的延迟。包衣片229-93A没表现出突发性的药物释放。对于每片约10mg的包衣水平，在7-8小时的延迟后，该药物按缓慢型释放(图4)。
实施例3
硬度增强剂(Emcocel)和溶胀成分(果胶酸钙)的作用
在没有Emcocel(配方229-99B，见于表2)，或没有溶胀的聚合物果胶酸钙(配方229-99C，见于表2)的情况下，配制药片心料。在给于它们几乎相同的硬度的情况下，生产该药片。
表2：片剂心料配方
  229-99B   229-99C
  果胶酸钙％   79   0
  Emcocel％   0   79
  CPVP％   10   10
  双氯芬酸钠％   10   10
  硬脂酸镁％   1   1
  直径(mm)   8   8
  硬度(kp)   12   12.5
  重量(mg)   255.4   224.1
如实施例1，喷雾包衣该药片。在两种情况下，该药片都没能表现出完全地突发性的药物释放。在包衣重量依赖性的药物释放延迟后，该药物中的部分药物突发性释放，而其余则缓慢地释放。
实施例4
药物溶解度对该系统的作用
用高度可溶性药物水杨酸钠取代部分可溶的双氯芬酸钠配制该药片。使用配方如表3所述。如实施例1，用各种厚度的乙基纤维素∶果胶酸钙(1∶1)喷雾包衣该药片。图5示这些药片在肠TS中的溶出度结果。更可溶性的水杨酸钠引起水更快地进入该药片，从而使得缩短了给定的包衣厚度的延滞时间(比较图1和5)。15mg的包衣仅给出一小时的延迟时间，19mg包衣/片对药物的突发性给出2小时的延迟，而24mg的包衣给出2.5-3小时的延迟。若该药物(一种盐)在该药片中以较高的浓度存在，那么使水进入的渗透驱动力是较高的。为证明此解释，我们通过加入氯化钙来配制双氯芬酸钠的药片得到了类似的结果(表3)。也如实施例1喷雾包衣这些药片。相比于实施例1所见的17mg包衣的9小时的延迟，19mg的包衣仅给出了一小时的突发性延迟。
表3：片剂心料配方
  229-113   229-85B
  果胶酸钙％   59   59
  Emcocel％   20   25
  CPVP％   10   0
  CaCl<sub>2</sub>％   0   5
  双氯芬酸钠％   0   10
  水杨酸钠％   10   0
  硬脂酸镁％   1   1
  直径(mm)   8   8
  硬度(kp)   12   9.5
  重量(mg)   262.7   293.8
实施例5
用湿法制粒生产片剂心料。湿法制粒较之于干混法的优点是改进了低浓度的有效药物的含量的均匀性，以及增强了该过程的批对批的重现性。该制粒法还改善了粉末的流动性和所得药片的硬度。该制粒法如下进行：将5.4克低粘度的乙基纤维素(如：nf-7)溶解于90ml乙醇中，混合265克果胶酸钙和15.75克交联的聚乙烯吡咯烷酮。缓慢加入乙基纤维素溶液。在研钵和研杵中充份混合该混合物，然后在60-65℃干燥1.5小时，在40℃干燥过夜。
将低粘度乙基纤维素(0.9克)溶于15ml乙醇。混合双氯芬酸钠(45克)和2.7克交联聚乙烯吡咯烷酮，并加入该乙基纤维素溶液。用研钵和研杵充份混合该混合物，并在40℃干燥过夜。然后，混合该颗粒和其余的成分并压片。
表4：片剂心料配方
  263-129
  果胶酸钙颗粒％   28.3
  Emcocel(90M)％   50
  CPVP％   10
  双氯芬酸钠颗粒％   10.7
  硬脂酸镁％   1
  直径(mm)   7
  硬度(kp)   10
  重量(mg)   204.7
该颗粒状的果胶酸钙比果胶酸钙粉末溶胀的更有效，从而可减少配方中的果胶酸钙的百分含量。压制配方263-129(表4)的药片并用乙基纤维素∶果胶酸钙(1∶1)包衣。在肠TS中研究其溶出度。结果示于图6。每片包有8mg的片剂给出突发前的一小时的延迟。包有11mg的片剂则给出2.5-3小时的延迟。包有17mg的药片给出4-4.5小时的延迟，而包有25mg的则给出7.5-8小时的延迟。
实施例6
通过改变EC∶CaP比例控制突发性时间
一种针对用于控制药物突发性释放前的延迟的时间的包衣厚度的替代方法是控制包衣中的果胶酸钙的含量。用乙基纤维素∶果胶酸钙包衣配方263-129(表4)的药片衣料，其中的果胶酸钙的含量自40％到55％。图7，8，29和9分别示获自含有40％，45％，50％和55％果胶酸钙的包衣的结果。结果表明每种包衣类型的药物突发性释放的延迟的长度都可通过包衣厚度而控制。结果表明对于给定的包衣厚度，当包衣中存在较高百分数的果胶酸钙时，延迟缩短。表5是作为果胶酸钙的百分含量的函数的延迟时间的数据收集。
表5：作为包衣中CaP的百分含量的函数的药物释放的延迟
  包衣重量(mg)   ％果胶酸钙   延迟(小时)
  12   40   7
  12   45   6
  11   50   3
  12   55   1.5
  15   40   10
  14   45   9
  17   50   4
  15   55   3.5
  25   50   8
23 55 5
此外，用50％和70％的果胶酸钙含量的膜包衣配方229-76A(表1)的药片。图1和10分别表示包衣中有50％和70％的果胶酸钙的药物释放的延迟的结果。对包衣中有70％果胶酸钙的情况，需要厚的包衣以便能获得4小时的延迟。
实施例7
溴吡斯的明的延迟的总释放片(批号：350-80)
将1.6克Eudragit S100溶解于10ml乙醇中。加入2.5克溴吡斯的明到乙醇溶液中，搅拌直至完全溶解。在研钵和研杵中混合40克果胶酸钙和2.4克交联聚乙烯吡咯烷酮，同时缓慢加入eudragit S100和溴吡斯的明的乙醇溶液。混合物充份混合后，在40℃下干燥16小时，然后，在80℃下干燥8小时。筛分该颗粒，使用＜420μ的级分。
混合该溴吡斯的明组成的颗粒和1.4克SiO2，Aerosil R972，5分钟以改善其流动性能。将该混合物转入聚乙烯袋，加入14克交联的聚乙烯吡咯烷酮和68.6克微晶纤维素，Emcocel 90M。混合该混合物20-30分钟。在Wick Ges.mbh单冲头压片机中自动压制双凸的8mm心料。该心料重250mg，硬度为10Kp。
如前文的实施例所述，用乙基纤维素∶果胶酸钙(1∶1)包衣该心料，并在肠TS溶液中测定其溶出度。该溶出度试验结果示于图11中。用21.5mg包衣包被的片剂给出4小时的延迟，直到药物含量的立即释放。用31mg包衣的片剂给出6.5小时的突发性药物释放的延迟，而用44.2mg包衣的则给出13小时的药物突发性释放的延迟。
典型材料讨论
乙基纤维素膜中的果胶酸钙颗粒能显著改变屏障膜的性能并给出了可溶性药物从骨架中释放的控制的新的方面。崩解片若没有合适的包衣则不能靶向释放药物。此包衣必需防止药物从药片的扩散并控制心料对液体的摄入从而控制药片崩解的时间和地点。心料必需能在预定的时间破裂该包衣，然后崩解。
为了靶向释放可溶性药物，需要扩散的屏障。此屏障必需可以控制药物的释放到一定的时间点，从而在需要的时候之前，几乎没有或没有药物被释放。
在疏水性包衣中的非水溶性的，但亲水性的颗粒的组合可控制水进入该药片，并从而控制崩解的时间。已表明控制几个参数(颗粒的百分数，粒径，膜厚度，聚合物的特性，颗粒材料的特性，以及心料的组成)就可控制药物从立即释放崩解片剂中的释放时间。一般趋势如下：
1.心料的组成：心料中成分，无论是药物或盐，越可溶，则液体跨膜的渗透压越大，并且该液体通过膜中的通道进入心料越快。
2.颗粒百分数：包埋于疏水性聚合物中的亲水性的，不可溶性颗粒的百分数越大，药物释放的越早。认为这是由于形成了更多的液体可通过其进入心料的通道。
3.颗粒的粒径：粒径越小，给定百分数的颗粒的药物的释放越快。较小的颗粒意谓着对于给定的重量百分数，具有更多数量的颗粒。该颗粒也具有更大的总表面积，从而使得包埋在膜中的颗粒间的更多的相互作用是可能的，从而可能产生更多的用于液体进入心料的通道。
4.膜厚度：膜越厚，可溶性药物的释放越慢。对于较厚的膜，溶胀横跨疏水性屏障膜的整个截面的亲水性不可溶颗粒需要更长的时间。
5.聚合物和颗粒的特性：该聚合物的疏水性越强，在全部其它参数都保持相同的情况下，则释放时间越长。当该聚合物的疏水越强时，形成亲水性通道需要更长的时间。该颗粒的亲水性和可溶胀性越强，当全部其它参数保持不变时，释放越快。这是因为液体通过溶胀的亲水性通道进入心料，使心料溶胀并破裂该包衣。颗粒溶胀的越多，该通道越大。该颗粒的亲水性越强，通道形成的越快，并它们允许液体通过它们扩散的效率越高。
由于每个药物一骨架组合是唯一的，并且胃肠道中各个位点的特征也是独特的，所以重要的是具有许多可控制药物的立即总释放的参数。本发明可以特制膜包衣的设计以满足任何系统的需要。
现已充份描述了本发明，本领域的技术人员应理解本发明可以在不影响本发明或其任何实施方案的精神或范围的宽的和相当范围的条件，参数及其类似的情况下实施。本文所引用的全部参考文献以参考文献形式完全并入本发明。

Claims (34)

1.一种在动物的胃肠道中立即局部释放所需的药剂的给药装置，其包括：
a.在暴露到水性液体时溶胀的心料，包括该药剂、大大地溶胀但不形成强凝胶的水不溶性聚合物、硬度增强剂和崩解剂；
b.在所说的心料溶胀时崩解的包围所说的心料的包衣，该包衣具有外表面，该包衣包括包埋于水不溶性载体中的1-95％水不溶性、粒径为0.1-500μm的、可溶胀的亲水性颗粒物，所述水不溶性载体包含疏水性聚合物，该聚合物足够刚性，使得当将其铸成包括非可溶性亲水性颗粒的膜时，作为该聚合物不撕裂的压力-应变曲线下的面积—单位是能量/面积—的硬度参数值为0.009-0.21MPa，所述水不溶性载体阻止液体进入心料，其中所说的颗粒物在所述液体存在时在包衣中形成通道从而将所述心料与所述包衣外表面联系起来，并且所述颗粒物溶胀，能够通过控制参数的变化控制所述液体通过所述通道时的吸收，从而使吸收仅被所述通道控制；
其中在所说的通道中的所说的颗粒物控制水性液体进入该心料的速率；
其中当暴露于该水性液体时，该心料溶胀，使该包衣破裂并迅速崩解；
其中该心料的崩解足以在该胃肠道的局部区域中自该装置立即释放有效量的所说的药剂。
2.权利要求1的装置，其中所述控制参数包括至少一种选自下组的参数：颗粒物大小、包衣厚度、形成颗粒物的材料的类型、所述颗粒物与水不溶性载体的比例、所述颗粒物的溶胀度和所述颗粒物的亲水性。
3.权利要求1的装置，其中所说的心料选自药片，药囊和药丸。
4.权利要求1的装置，其中所说的水不溶性载体选自：二甲基氨基乙基丙烯酸酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物，一种基于带有少量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中该铵基与残留的中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶20；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸氯三甲基铵甲酯共聚物，一种基于带有少量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中该铵基与残留的中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶40；乙基纤维素；虫胶和玉米蛋白。
5.权利要求1的装置，其中所说的包衣(b)的所说的外表面进一步用肠溶包衣包被。
6.权利要求1的装置，其中所说的颗粒物含有藻酸的不溶性金属盐，选自：藻酸钙，藻酸锌，藻酸铝，藻酸铁和藻酸亚铁。
7.权利要求1的装置，其中所说的颗粒物含有果胶的不溶性金属盐，选自：果胶酸钙，果胶酸锌，果胶酸铝，果胶酸铁和果胶酸亚铁。
8.权利要求1的装置，其中所说的颗粒物含有水不溶性交联蛋白，选自：戊二醛交联的水解的明胶，甲醛交联的水解的明胶，戊二醛交联的明胶，甲醛交联的明胶，戊二醛交联的胶原以及甲醛交联的胶原。
9.权利要求1的装置，其中所说的颗粒物含有水不溶性交联的亲水性聚合物，它是交联的聚乙烯吡咯烷酮。
10.权利要求5的装置，其中所说的水不溶性载体是乙基纤维素，所说的水不溶性亲水性颗粒是果胶酸钙，且所说的肠溶包衣是基于i)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或ii)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯阴离子型共聚物，其中的游离羧基对酯基的比例是1∶1。
11.权利要求1的装置，其中所说的药剂是诊断性或治疗性药剂。
12.权利要求11的装置，其中所说的治疗剂选自：非甾体抗炎剂，甾类，避孕药，免疫抑制剂，气管扩张剂，抗心绞痛剂，抗高血压剂，解痉剂，抗结肠炎药，抗心律不齐药，抗癌药，蛋白，肽，激素，疫苗，抗凝血剂，抗偏头痛药，格列本脲，5-羟色胺1A型受体激动剂，5HT3拮抗剂，美克法胺，薄荷醇，抗生素，前列腺素E1，促动力药，胆碱能激动剂，多巴胺拮抗剂，以及乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。
13.权利要求12的装置，其中所说的治疗剂选自促动力药，胆碱能激动剂，以及乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。
14.权利要求13的装置，其中所说的治疗剂是所说的乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。
15.权利要求14的装置，其中所说的乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂选自：溴吡斯的明，新斯的明，溴新斯的明，甲硫酸新斯的明，毒扁豆碱，水杨酸毒扁豆碱和硫酸毒扁豆碱。
16.权利要求12的装置，其中所说的治疗剂是非甾体抗炎剂。
17.权利要求16的装置，其中所说的非甾体抗炎剂选自双氯芬酸钠，氟比洛芬和舒林酸。
18.权利要求11的装置，其中所说的治疗剂用于治疗结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，胃炎，胰腺炎，高血压，心绞痛，关节炎，哮喘，心律不齐，痉挛，粘膜溃疡，腹泻，便秘，息肉，癌症，囊肿，传染性疾病或寄生虫病。
19.权利要求1的装置，其中所述包衣进一步包括增塑剂。
20.权利要求1的装置，其中所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
21.权利要求1的装置，其中所述崩解剂包括微晶淀粉。
22.权利要求1-10的任一项的给药装置用于制备通过口服将所需的药剂释放到动物的胃肠道的药物的用途。
23.权利要求22的用途，其中所说的药剂是诊断性或治疗性药剂。
24.权利要求23的用途，其中所说的药剂是诊断性药物。
25.权利要求23的用途，其中所说的药剂是治疗性药物。
26.权利要求22的用途，其中所说的药剂释放的胃肠道的部分选自：胃，小肠，结肠和直肠。
27.权利要求22的用途，其中所述药物用于治疗的疾病选自：结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，胃炎，胰腺炎，高血压，心绞痛，关节炎，哮喘，心律不齐，局部解痉作用，粘膜溃疡，腹泻，便秘，息肉，癌症，囊肿，传染病，和寄生虫病。
28.权利要求27的用途，其中所述药物用于治疗的疾病是便秘。
29.权利要求11的给药装置用于制备将所需药剂释放到动物胃肠道的药物的用途。
30.权利要求29的用途，其中所说的药剂选自：促动力药，胆碱能激动剂和乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。
31.权利要求30的用途，其中所说的药剂是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂。
32.权利要求30的用途，其中所说的乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂选自：溴吡斯的明，新斯的明，溴新斯的明，甲硫酸新斯的明，毒扁豆碱，水杨酸毒扁豆碱和硫酸毒扁豆碱。
33.权利要求29的用途，其中所说的药剂是非甾体抗炎剂。
34.权利要求33的用途，其中所说的非甾体抗炎剂选自：双氯芬酸钠，氟比洛芬和舒林酸。
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