PL203733B1 - Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia i zastosowanie - Google Patents
Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL203733B1 PL203733B1 PL339861A PL33986198A PL203733B1 PL 203733 B1 PL203733 B1 PL 203733B1 PL 339861 A PL339861 A PL 339861A PL 33986198 A PL33986198 A PL 33986198A PL 203733 B1 PL203733 B1 PL 203733B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- insoluble
- coating
- drug
- core
- water
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 225
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 212
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims abstract description 35
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 145
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 143
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 101
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 46
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 41
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 41
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 40
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 36
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 28
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 28
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 28
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 28
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 24
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 20
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 20
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- -1 vaccines Substances 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 15
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 13
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 12
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 11
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 8
- VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M Pyridostigmine bromide Chemical group [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 8
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002151 pyridostigmine bromide Drugs 0.000 claims description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 7
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 7
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 7
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 7
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 5
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 5
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 5
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005019 zein Substances 0.000 claims description 4
- 229940093612 zein Drugs 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N [(3as,8bs)-3,4,8b-trimethyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-ium-7-yl] n-methylcarbamate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- FWDIKROEWJOQIQ-JMBSJVKXSA-N metkefamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(C)[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWDIKROEWJOQIQ-JMBSJVKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000889 metkefamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001499 neostigmine bromide Drugs 0.000 claims description 2
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 claims description 2
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001847 physostigmine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 66
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 abstract 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 36
- 239000010408 film Substances 0.000 description 33
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 8
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 5
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 5
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical group C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003705 cimetropium bromide Drugs 0.000 description 2
- WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M cimetropium bromide Chemical compound [Br-].C[N+]1([C@@H]2CC(C[C@H]1[C@@H]1O[C@@H]12)OC(=O)[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CC1CC1 WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNVGBRQYZHTBTP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-carboxyphenyl)diazenyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N=NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 JNVGBRQYZHTBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 201000005078 Colonic Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N Cyotec Chemical compound CCCCC(C)(O)CC=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001744 Polyaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- IHUMNXSBUOIDQI-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine myristate Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O IHUMNXSBUOIDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008953 bacterial degradation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940099378 cytotec Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[5-[2-[[1-(methylamino)-2-nitroethenyl]amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- WHPMALGCHJRYKZ-UHFFFAOYSA-N pentanedial Chemical compound O=CCCCC=O.O=CCCCC=O WHPMALGCHJRYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004854 plant resin Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 239000002897 polymer film coating Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940106721 tagamet Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940108322 zantac Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest układ dostarczający lek, dojelitowe preparaty farmaceutyczne do konkretnych miejsc strefy żołądkowo-jelitowej poprzez bezpośrednie uwalnianie (nie podtrzymywane) całości lub większości leku w konkretnym miejscu. Układ dostarczania leku wykazuje zdolność całkowitej utraty integralności w bardzo krótkim odstępie czasu, co pozwala na dostarczenie zasadniczo całego leku w nim zawartego do miejsca dezintegracji. Cechami, które umożliwiają takie działanie są: powłoczka tworząca kanaliki pozwalające na kontrolowane wniknięcie płynu do rdzenia i rdzeń, który jest zdolny do absorbowania płynu i dostatecznego spęcznienia, tak aby spowodować pęknięcie powłoczki otaczającej rdzeń, który to rdzeń ulega gwałtownej dezintegracji po naruszeniu integralności powłoczki.
Konkretne dostarczanie leków do wybranego celu w strefie żołądkowo-jelitowej jest pożądane w leczeniu różnorodnych chorób i stanów. W szczególności jest pożądane aby moż liwe było dostarczanie leków tak by były one kierowane do i absorbowane w konkretnych rejonach strefy żołądkowo-jelitowej. Kierowanie leków do konkretnych rejonów w strefie żołądkowo-jelitowej umożliwia miejscowe leczenie chorób żołądkowo-jelitowych i pozwala na uniknięcie ogólnoustrojowych efektów ubocznych działania leków lub niewygodnego i bolesnego bezpośredniego dostarczania leków. Takie konkretne dostarczanie leku zwiększa również potencjalnie skuteczność leku i umożliwia zmniejszenie minimalnej dawki skutecznej leku.
Układy dostarczania leku oparte na powłoczkach są znane w tej dziedzinie. Znane są doniesienia, że niektóre układy były kierowane docelowo do poszczególnych części ciała. Na przykład, opis patentowy US 5,593,697 dotyczy farmaceutycznego implantu zawierającego materiał biologicznie czynny, zaróbki zawierającej co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie materiał i co najmniej jeden nierozpuszczalny w wodzie materiał i powłoczki polimerowej w postaci filmu przystosowanej do rozerwania w czasie z góry ustalonym po implantacji. W jednej postaci dwuwarstwowa powłoczka w postaci filmu tworzy nieprzepuszczalną barierę dla leku. Nierozpuszczalny zewnętrzny film kontroluje stopień dostępu płynu fizjologicznego do wewnętrznego filmu, który jest rozpuszczalny przy pH fizjologicznym. Uważa się, że zmieniając grubość filmu zewnętrznego można kontrolować dostęp płynu fizjologicznego do filmu wewnętrznego, a tym samym czas przed pojawieniem się uszkodzenia filmu wewnętrznego. Uszkodzenie filmu wewnętrznego pozwala następnie zaróbce zdolnej do pęcznienia (środek dezintegrujący) wywrzeć siłę na zewnętrzny film, który ulega rozerwaniu uwalniając zawartość rdzenia. W innym przykładzie zastosowano film jednowarstwowy. Zastosowano powłoczkę w postaci filmu zawierającą mieszaninę etylocelulozy i kopolimer kwasu glikolowego i mlekowego. Etyloceluloza jest nierozpuszczalnym polimerem i dlatego w czasie hydrolizy polimeru PLGA w filmie staje się on porowaty i pozwala na uwolnienie leku. Szybkość hydrolizy PLGA zależy od stosunku kwasu mlekowego do kwasu glikolowego w polimerze.
Opis patentowy US 4 252 786 ujawnia kontrolowane uwalnianie tabletki do podawania środków medycznych w przedłużonym okresie czasu. Obejmuje on zastosowanie filmu, zawierającego kombinację polimerów hydrofobowych i hydrofilowych, do ulegającego spęcznieniu nierozpuszczalnego szkieletu do spowolnionego uwalniania, w celu modyfikowania szybkości uwalniania leku. Początkowo, kiedy film jest nietknięty, uwalnianie leku zawartego w szkielecie jest kontrolowane zasadniczo dyfuzją przez film rozpuszczalnika i cząsteczek rozpuszczonej substancji. W miarę przenikania wody lub soku żołądkowego w rdzeniu tworzy się gumowaty kompleks i lekkie jego spęcznienie powoduje rozerwanie lub naruszenie filmu. Szybkość uwalniania kontrolowana jest wtedy przez gumowaty kompleks. Zastosowanie względnie nierozpuszczalnego w wodzie, przepuszczalnego dla wody filmu zasadniczo kontroluje szybkość uwalniania leku w czasie gdy jest tworzony szkielet żelowy i stwierdzono, że generuje to łagodniejszą, stopniową, bardziej jednolitą szybkość uwalniania w okresie około 8-12 godzin, zbliżającą się do schematu uwalniania zerowego rzędu.
Opisy patentowe US 5 260 069 i US 5 472 708 ujawniają postać dawki w dostarczaniu leków, w szczególnoś ci leków, które nie mogą być uwalniane na drodze dyfuzji poprzez porowate powł oczki, takie jak leki nierozpuszczalne w wodzie. Pastylki są dostarczane w postaci dawki jednostkowej, takiej jak kapsułka lub tabletka. Pastylki składają się z rdzenia zawierającego lek i środek spęczniający, który powiększa swoją objętość pod działaniem wody. Rdzeń tabletki jest zawarty w membranie lub powłoczce, która jest przepuszczalna dla wody. Membrana składa się z nierozpuszczalnego w wodzie ale przepuszczalnego polimeru tworzącego film, rozpuszczalnego w wodzie polimeru tworzącego film i ś rodka zmniejszającego przepuszczalność. Woda dyfunduje poprzez powłoczkę do rdzenia tabletki.
PL 203 733 B1
W miarę pobierania wody przez środek spęczniający rdzeń rozszerza się, wywierając siłę na powłoczkę dopóki nie ulegnie ona rozsadzeniu uwalniając lek. Środek zmniejszający przepuszczalność zmniejsza szybkość, z którą woda dociera do środka spęczniającego, tym samym opóźniając czas uwalniania. Polimer rozpuszczalny w wodzie ulega rozpuszczeniu, osłabiając powłokę tak, że ulega ona rozsadzeniu wcześniej. Stwierdzono, że zmieniając proporcje trzech składników powłoki i/lub grubości powłoki, można skutecznie kontrolować uwalnianie w czasie.
Opis patentowy US 4 897 270 ujawnia farmaceutyczną tabletkę składającą się z rdzenia tabletki i otoczki z filmu, która maskuje smak rdzenia. Rdzeń ulega rozpadowi natychmiast po rozerwaniu otoczki z filmu. Otoczka z filmu umożliwia przenikanie wilgoci do rdzenia, które bardzo szybko ulega rozpadowi po zetknięciu z płynem żołądkowo-jelitowym. Rdzeń tabletki natychmiast ulega dezintegracji pozwalając na rozproszenie i rozpuszczenie leku.
Opis patentowy US 5 204 121 ujawnia układ uwalniania leku w postaci pastylek, w którym pastylki składają się z rdzenia zawierającego aktywny związek. Rdzeń jest otoczony przez osłonkę zawierającą polimer i niestrawną warstwę lakieru, przepuszczalną dla wody. Zewnętrzna warstwa lakieru nie ulega rozpuszczeniu lecz przenosi wodę do warstwy osłonowej kontrolującej migrację, która następnie doprowadza do kontaktu płynu z rdzeniem pastylki zawierającym lek.
Opis patentowy US 4 891 223 ujawnia kompozycje do podtrzymywanego uwalniania farmaceutyku, składającego się z rdzenia zawierającego lek, pierwszej powłoczki zawierającej polimer ulegający spęcznieniu po wniknięciu do niej otaczającego środowiska oraz drugiej powłoczki otaczającej pierwszą powłoczkę, składającą się z polimeru, rozpuszczalnego w wodzie i tworzącego półprzepuszczalną barierę. Powłoczka zewnętrzna umożliwia dyfuzję środowiska do pierwszej powłoczki i następnie rozpuszczonego leku do otaczającego medium. Druga powłoczka musi posiadać wymaganą rozciągliwość aby zapobiec rozerwaniu drugiej powłoczki wynikającemu ze spęcznienia pierwszej powłoczki w konkretnym czasie w systemie uwalniania.
Opis patentowy US 4 327 725 ujawnia odmianę podstawowego osmotycznego urządzenia do uwalniania leku. Strukturę urządzenia stanowi środek aktywny zawarty w warstwie hydrożelowej, która jest zawarta w półprzepuszczalnej membranie. Półprzepuszczalna membrana pozwala na dyfuzję zewnętrznego płynu, ale nie pozwala na dyfuzję roztworu środka aktywnego do otaczającego środowiska. Hydrożel absorbując zewnętrzny płyn ulega spęcznieniu i wywiera ciśnienie na roztwór środka aktywnego w płynie zewnętrznym. Roztwór środka aktywnego w płynie zewnętrznym jest następnie dostarczany do otaczającego środowiska poprzez pojedyncze specjalnie skonstruowane przejście przez warstwę hydrożelu i membranę.
Dostarczanie leku w przewodzie pokarmowym
Docelowe kierowanie leków do żądanego miejsca w przewodzie pokarmowym może być skomplikowane. Różne czynniki muszą być wzięte pod uwagę przy dostarczaniu do żądanych obszarów przewodu pokarmowego. Każdy odcinek przewodu pokarmowego wykazuje odrębne cechy, które mogą utrudniać lub ułatwiać przepuszczanie leku przez membranę. Następujące cechy charakterystyczne muszą być wzięte pod uwagę.
1. anatomiczne - obszar powierzchni, nabłonek, obecność komórek śluzowych, drenaż żylny, drenaż limfatyczny;
2. cechy fizjologiczne - drogi absorpcji, pH, ruchliwość i czas obiegu, enzymy;
3. cechy biochemiczne - wydzielanie endogenne, pH, florę jelitową, enzymy;
4. cechy mechaniczne - śluzowe i wodne warstwy powlekające i ich szybkość obrotu metabolicznego;
5. cechy immunologiczne - stymulacja antygenowa na powierzchni nabłonka.
W układach kontrolowanego uwalniania leków znanych obecnie w tej dziedzinie, leki są uwalniane przez dyfuzję i erozję w strefie żołądkowo-jelitowej. Po dotarciu do miejsca docelowego duża porcja leku może być już uwolniona, pozostawiając jedynie małą porcję leku do miejscowego uwalniania lub może przejść przez to miejsce w znacznym stopniu nie uwolniona.
Dostarczanie leku do żołądka
Metody stosowane obecnie do docelowego kierowania leków do żołądka oparte są na zrozumieniu, że doustne uwalnianie podtrzymywane i uwalnianie kontrolowane mogą być ograniczone w czasie trwania przez żołądkowo-jelitowy czas obiegu, który jest ściśle związany z szybkością opróżniania żołądka. Metody przedłużenia czasu retencji żołądka obejmują wprowadzenie kwasów tłuszczowych w celu zmniejszenia fizjologicznego opróżniania żołądka (Groning R., et al., Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)) i zastosowanie polimerów bioadhezyjnych. Takie układy opracowano stosu4
PL 203 733 B1 jąc polimery takie jak polikarbofil, karboksymetyloceluloza sodowa, żywica tragakantowa, akrylany i metakrylany, modyfikowane celulozy i ż ywice polisacharydowe (Smart, J.D., et al., J. Pharm. Pharmacol. 36: 295 (1984)).
Inny układ do kierowania docelowego do żołądka, z jednoczesnym unikaniem opróżnienia żołądka, znany jest jako układ zrównoważony hydrodynamicznie. Taki układ oparty jest na pastylkach lub tabletkach o gęstości nasypowej mniejszej niż gęstość soku żołądkowego. W ten sposób postać dawki utrzymuje się w żołądku. Takie postaci dawki składają się z 20-75% jednego lub więcej hydrokoloidów (np. hydroksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza (Sheth, P. R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313-39 (1983); Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm. 9: 1291-330 (1983); Desai, S. I Bolton, S., Pharm. Res. 10: 1321-5 (1993)).
Banakar (Amer. Pharm. 27: 39-48 (1987)) ujawnia nadmuchiwane w żołądku układy dostarczania. Układy zawierają jedną lub więcej nadmuchiwalnych komór, które są wypełnione gazem o temperaturze ciała (np. płynem nasyconym gazem lub ciałem stałym wytwarzającym gaz, takim jak wodorowęglan lub węglan). Komory są wprowadzone do szkieletu z tworzywa sztucznego i obudowane żelatyną. Rozpuszczenie powłoki żelatynowej nadmuchuje układ i zachodzi dyfuzja leku.
Niektóre z tych urządzeń zawierają komory oparte na działaniu ciśnienia osmotycznego, w których znajdują się osmotycznie aktywne sole. Rozpuszczenie tych soli przez sok żołądkowy wypompowuje lek. Inne oparte są na unoszącej się dwuwarstwowej sprasowanej konstrukcji (Ugani, H.M., et al. Int. J. Pharmadeut. 35: 157-64 (1987)). Jedna z warstw składa się z hydrofilowego polimeru i kompozycji wytwarzającej dwutlenek węgla. Dwutlenek węgla utrzymuje wyporność, a druga warstwa hydrofilowa uwalnia lek ze szkieletu tabletki.
Dalsza metoda docelowego kierowania leku do żołądka obejmuje model wewnątrz-żołądkowej retencji, utworzony z polietylenu, albo mieszanki polietylenu (Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5: 533-536 (1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5: 506-509 (1989)).
Dostarczanie leku do jelita cienkiego
Dostarczanie leków do miejsc poniżej żołądka jest pożądane w szczególności dla leków, które są rozkładane pod wpływem kwaśnego środowiska lub enzymu żołądka lub dla leków, które wywołują miejscowe podrażnienie żołądka. Mechanizmy docelowego kierowania leków do żołądka dają się zastosować w przypadku dostarczania leków do górnej części jelita cienkiego. Kierowanie docelowe leku do innych obszarów jelita cienkiego wymaga jednak kilku dodatkowych układów. Niskie pH żołądka i obecność enzymów ż o łądkowych doprowadził o do postaci, w których lek jest dostarczony w powłoczce dojelitowej. Taka powłoczka chroni śluz żołądka przed podrażnieniem przez lek. Powłoczka taka otrzymywana jest z selektywnie nie rozpuszczalnej substancji i chroni ona leki przed dezaktywacją na skutek działania enzymów żołądkowych i/lub niskiego pH.
Najbardziej powszechne powłoczki dojelitowe to kopolimery kwasu metakrylowego (Eudragity™), ftalan octanu celulozy, bursztynian octanu celulozy i kopolimery styrenu i kwasu maleinowego (Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Sztutgart (1973), str. 396-402; Agyilirah, G.A., et al., Polymers for Enteric Coating Applications w Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J. wyd., CRC Press, (1991) Boca Raton, str. 39-66). Najbardziej znaną ujemną cechą powłoczki dojelitowej jest zmienność czasu opróżniania żołądka. Wynikiem tego jest duża wariancja w poziomach leku we krwi.
Inną metodą kierowania docelowego leku do jelita cienkiego jest absorpcja leku przez układ limfatyczny. Naczynia limfatyczne i włosowate są przepuszczalne dla związków rozpuszczalnych w tłuszczach i części cząsteczki chemicznej o niskim ciężarze cząsteczkowym. (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Nowy Jork (1979), str. 23-85) (Ritchel, W.A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol 13 (5):313-336 (1991)). Makrocząsteczki, takie jak peptydy, są absorbowane w naczyniach chłonnych poprzez kępki Peyera, które występują równomiernie we wszystkich odcinkach jelita cienkiego. Kępki Peyer'a występują przeważnie u młodych osobników i charakteryzują się zanikaniem zależnym od wieku (Cornes, J., Gut 6: 230 (1965)).
W kępkach Peyer'a, antygeny są przygotowywane do rozpoznania limfocytom T. Zaktywowane limfocyty T migrują do tkanek objętych stanem zapalnym, gdzie supresor cytokin zobojętnia limfocyty T i wszystkie inne komórki, obję te stanem zapalnym. Metoda ta jest obecnie poddana badaniom (Ermak, T.H., et al Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity w Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 334 (1995)). Główną wadą docelowego kierowania leków/peptydów do kępek Peyer'a jest ich zmniejszona dostępność poniżej wieku średniego (Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49 (suppl): 81 (1943)). Kierowanie docelowe do kępek Peyer'a
PL 203 733 B1 w szczególnym odcinku jelita cienkiego moż e być uż yteczne w ograniczaniu destrukcyjnych reakcji ubocznych. Drenaż limfatyczny jelita cienkiego dostarcza okna adsorpcyjnego i umożliwia zaprojektowanie układów dostarczania odnoszących się do tego okna (Norimoto et. al., Int. J. Pharm. 14: 149-157 (1983)).
Inne podejście do kierowania docelowego leków do jelita cienkiego obejmuje zastosowanie promotorów sorpcji jelitowej. Przeprowadzono badania stosując kwasy tłuszczowe o długich łańcuchach, w tym kwas linolowy, acylokarnitynę i palmitokarnitynę (Morimoto, K., et. al., Int. J. Pharmaceut. 14: 49-57 (1983); Fix, J.A., et. al., Aires J. Physiol. 14: G-332-40 (1986)).
Lepiszcza pochodzenia biologicznego również zastosowano do przedłużenia obiegu jelitowego, tak jak w podpoliczkowych układach dostarczania. Przyleganie do błony śluzowej jelita zachodzi albo przez mechaniczne zablokowanie albo według innych mechanizmów (Longer, M.A., et al., Pharm. Int. 7: 114-7 (1986)).
Zaróbki stosowane do przedłużenia czasu obiegu w strefie żołądkowo-jelitowej są także w trakcie opracowywania. Wykazano, że mirystynian trietanoloaminy zwiększa czas obiegu żołądkowo-jelitowego i polepsza absorpcję ryboflawiny (Gronig, R. i Heun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527539 (1984); Palin, K.J., et al. Int. J. Pharm. 19: 107-127 (1984)).
Większość małych układów dostarczania dojelitowego jest ciągle w fazie doświadczeń z wyjątkiem dojelitowych tabletek powlekanych. Jednak, jak wyżej omówiono, powłoczki dojelitowe nie mogą zapewnić powtarzalnego poziomu leku we krwi. Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na układ, który docelowo dostarcza żądanego czynnika do jelita cienkiego.
Dostarczanie leku do okrężnicy
Ze względu na umiejscowienie w dalszej części przewodu pokarmowego okrężnica jest szczególnie trudna do osiągnięcia. Powłoczka dojelitowa była stosowana aby ominąć absorpcję w żołądku i dostarczyć lek do jelita cienkiego. Dostarczanie oparte jest na róż nicy pH pomiędzy dwoma częściami przewodu pokarmowego (Ritchel, W.A. Angewandte Biopharmazio, Sztutgart Wissensec. Verlag (1973), str.396-402; Agyilirah, G.A. i Banker, G.S., Polymers for Enteric Coating Applications w Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J., ed., CRC Press (1991) Boca Raton, str. 39-66). Wykazano jednak, że poziom postaci dawki jelitowej we krwi jest zróżnicowany i błędny, co jest wynikiem różnic w szybkości opróżniania żołądka. Również powłoczki dojelitowe nie pozwalają na kierowanie docelowe leku do poszczególnych części jelita cienkiego w powtarzalny sposób (Kenyon, C.J., et al., Int. J. Pharm. 112: 207-213 (1994); Ashford, M., et al. Int. J. Pharm. 91: 241-245 (1993)).
W obecnie stosowanych metodach kierowania docelowego leków do okrężnicy, preparaty w postaci ciała stałego cząsteczek żądanego leku są powlekane polimerową powłoczką odporną na zmiany pH. Takie preparaty są podobne do preparatów powlekanych dojelitowo, które mogą być stosowane do dostarczania leków do dalszej części jelita krętego. Powłoczki dojelitowe obejmują polimery i środki bioerodujące, takie jak szelak i ftalan octanu celulozy (Levine et al. Gastroenterology, 92: 1037-1044 (1987)).
Jednak w przeciwieństwie do preparatów powlekanych dojelitowo, preparaty dla dostarczania dookrężniczego są zaprojektowane tak, aby wytrzymać zarówno niskie jak i lekko zasadowe wartości pH (około 7) przez kilka godzin. Zakłada się, że w tym czasie przejdą one przez żołądek i jelito cienkie i dotrą do jelita grubego, w którym otoczka ulega dezintegracji i rozpoczyna się proces uwalniania leku. Leki takie jak kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) i niektóre steroidy były dostarczone do okrężnicy. Polimery stosowane w tym celu są zazwyczaj pochodnymi kwasu akrylowego lub pochodnymi celulozy takimi jak ftalan octanu celulozy lub etyloceluloza (Rasmussen, S.N., et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982); Levine, D.S., et al., Gastroenterology 92: 1037 (1987); Mardini H., et al., Gut 28: 1084-1089 (1987)). Jednak ważnym ograniczeniem tej metody jest niepewność miejsca i środowiska, w którym otoczka zaczyna ulegać degradacji. Zależnie od charakteru ruchliwości żołądkowo-jelitowej, która może się bardzo różnić u indywidualnych pacjentów i w różnych stanach chorobowych, degradacja powłoczki może zachodzić głęboko w okrężnicy lub w jelicie cienkim. Obecność kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu, dwutlenku węgla i innych produktów fermentacji oraz pozostałości kwasów żółciowych często obniżają pH okrężnicy do około 6. (Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978); McNeil, N.I., et al., Gut 28: 707 (1987)). Ta zmiana pH kwestionuje zaufanie do wyższego pH okrężnicy jako wyzwalacza. Zdolność flory okrężnicy do degradowania substratów, które są odporne na trawienie w jelicie cienkim była badana jako metoda alternatywna do dookrężniczego dostarczania leków. Zasada ta była wykorzystywana do dostarczania produktów przeczyszczających, głównie sen6
PL 203 733 B1 nozydu i związków pokrewnych (Fairbairn, J.W., J. Pharm. Pharmacol. 1: 683(1949); Hardcastle, J.D., et al., Gut 11: 1038 (1970); Cummings, J.H., Gut 15: 758 (1974)).
Lekiem tradycyjnie stosowanym w leczeniu stanów zapalnych jelita jest sulfasalazyna.
Sulfasalazyna składa się z antybakteryjnej sulfapirydyny przyłączonej do przeciwzapalnego
5-ASA (kwas 5-aminosalicylowy) wiązaniem azowym.
5-ASA jest odpowiedzialny za efekt kliniczny (Khan, A.K., et al., Lancet 2: 892 (1997)). Sulfasalazyna jest prolekiem, który przenosi aktywny 5-ASA do okrężnicy, gdzie bakteryjna redukcja grupy azowej uwalnia cząsteczkę o żądanych własnościach terapeutycznych (Klotz, U., Clin. Pharmacokin.10:285 (1985)). Przy stosowaniu proleków 5-ASA (sulfasalazyna, azodisalicylan i kwas salicyloazobenzoesowy), w uwolnieniu macierzystego leku pośredniczą enzymy bakteryjne umiejscowione w organie docelowym raczej niż enzymy tkanek docelowych. Jednak zwią zek azowy jest potencjalnie toksyczny.
W opisie patentowym US 5 525 634 ujawniono urządzenie dostarczania, które zawiera lek w kombinacji ze szkieletem. Szkielet zawiera polimer zawierający sacharyd. Kombinacja lek - szkielet może być powlekana lub nie powlekana. Polimer może być odporny na degradację chemiczną i enzymatyczną w żołądku i podatny na degradację enzymatyczną w okrężnicy pod działaniem bakterii okrężniczych. Niezależnie od tego czy szkielet jest odporny czy nie na chemiczną lub enzymatyczną degradację w żołądku, mechanizm uwalniania leku w okrężnicy polega na degradacji szkieletu przy udziale bakterii okrężniczych i uwalnianiu leku osadzonego na szkielecie jako wyniku degradacji szkieletu przy udziale okrężniczych enzymów bakteryjnych.
Europejskie zgłoszenie patentowe 485840 (przyznane na rzecz Rohm GmbH), które było opublikowane 20 maja 1992 roku, ujawnia urządzenie dostarczania do strefy żołądkowo-jelitowej, które zawiera jako powłoczkę mieszaninę polisacharydu i Eudragit™. Jednak preparat ten nie pozwala kontrolować szybkości wnikania płynu do preparatu. Z tego powodu nie można osiągnąć kontroli miejsca uwalniania leku. Ponadto polisacharyd nie jest dostarczony w postaci ziarnistej.
WO 97/25979 ujawnia urządzenie do dostarczania leku, które pozwala na docelowe kierowanie do różnych części strefy żołądkowo-jelitowej. Rdzeń zawierający lek jest powlekany hydrofobowym polimerem, który zawiera hydrofilowe, nie rozpuszczalne w wodzie cząsteczki tam osadzone. Cząsteczki te służą jako kanaliki dla środowiska wodnego wnikającego do rdzenia i do uwalniania leków na drodze dyfuzji poprzez te kanaliki. Taki układ dostarczania może docierać do różnych części strefy żołądkowo-jelitowego i powoli uwalniać zawarty w nim lek.
Opis patentowy US 4 627 850 (Deters et al.) ujawnia osmotyczną kapsułkę do dostarczania z kontrolowaną szybkością leku zawierającego zewnętrzne i wewnętrzne ściany, z których każda utworzona jest z innego materiału polimerowego, ścianę wewnętrzną określającą przestrzeń zawierającą lek, z przejściem przez ściany łączące stronę zewnętrzną ściany zewnętrznej z wnętrzem ściany wewnętrznej.
Opis patentowy US 4 904 474 (Theeuwes et al.) ujawnia urządzenie do dostarczania leku do okrężnicy zawierające środki spowalniające dostarczanie leku i w jelicie cienkim oraz środki do dostarczania leku do okrężnicy. Urządzenie to obejmuje środki osmotyczne zmuszające aktywny środek farmaceutyczny do wydostania się z komory, w której jest zawarty przez wyjście znajdujące się w komorze do okrężnicy. Środki spowalniające dostarczanie do żołądka i jelita cienkiego są powłoczkami wytrzymałymi na zmiany pH. Spowolnienie dostarczania leku opiera się na czasie. Konstrukcja jest tak obliczona, że zawartość wewnętrznej przestrzeni wypełnionej lekiem nie jest zmuszona do jej opuszczenia zanim urządzenie nie osiągnie wcześniej wybranego rejonu docelowego w strefie żołądkowo-jelitowej.
Udowodniono, że pewne białka i peptydy takie jak interleukina-II, interferon, czynnik stymulujący okrężnicę, czynnik martwicy nowotworu i hormon stymulujący melanocyty mogą stworzyć nowe i skuteczne terapie dla chorób, które obecnie są w nikłym stopniu kontrolowane, zaakceptowanie tych białek jako leków jest obecnie ograniczone przez metody dostarczania. Dostarczanie dookrężnicze może być korzystną drogą podawania leku dla tych i innych nowych leków białkowych i peptydowych. Dodatkowo, dostarczanie dookrężnicze jest również ważne dla docelowego kierowania leków w leczeniu stanów zapalnych jelita i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Metody leczenia innych stanów chorobowych okrężnicy mogą odnieść korzyści z bezpośredniego uwalniania leku w okrężnicy. Przewlekłe zaparcia, samoistne lub spowodowane przez leki (np. morfina, dopamina) lub przez stany chorobowe (np. choroba Parkinsona, uszkodzenia rdzenia kręgowego, stwardnienie rozsiane, cukrzyca) są często spowodowane dysfunkcją ruchliwości okrężnicy
PL 203 733 B1 (Sarna, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36: 827-882 (1991); Sarna, S.K., Digest. Dis. & Sci. 36: 998-1018 (1991)). Takie stany nie są zadowalająco leczone przy użyciu dostępnych leków przeczyszczających.
Dysfunkcja ruchliwości okrężnicy może być scharakteryzowana przez (i) niezdolność aktywności motorycznej okrężnicy do wprawienia w ruch zawartości kałowej w kierunku odbytu (bezwładność okrężnicy lub porażenie żołądka) i (ii) niezdolności motorycznej okrężnicy do zapewnienia siły propulsywnej w czasie defekacji (okrężnicza pseudo-obstrukcja).
W wię kszoś ci przypadków dysfunkcja ruchliwoś ci okrężniczej jest wynikiem zaburzeń neurologicznych. Leczenie w tych przypadkach powinno być dlatego skierowane w stronę polepszenia przenoszenia zawartości wewnątrz światła przewodu, przez zmianę systemów kontroli układu nerwowego. Środki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego są środkami, które polepszają przejście materiału przez układ żołądkowo-jelitowy. Wpływają one na ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego poprzez wprowadzenie specyficznych komórkowych oddziaływań lek-receptor, mogą zakłócać uwalnianie jednego lub więcej mediatorów wpływających na ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego, takich jak acetylocholina lub dopamina, lub mogą działać bezpośrednio na mięśnie gładkie. W wyniku tego ruchliwość układu żołądkowo-jelitowego może być stymulowana przez antagonistów dopaminy, takich jak metoklopramid i domperydon lub przez substancje, które zwiększają uwalnianie acetylocholiny, takie jak metoklopramid i cyzapryd lub przez substancje, które bezpośrednio wiążą się z receptorami muskarynowymi na mięśniu gładkim, takie jak betanechol. Stwierdzono jednak, że środki takie powodują neuroendokrynowe efekty uboczne lub przyspieszają obieg okrężniczy bez jednoczesnego wzrostu częstości wypróżnień.
Wykazano, że odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole oraz bromek pirydostygminy zwiększają ruchliwość okrężnicy i wywołują defekację a nawet biegunkę, jeśli podawane są dożylnie lub doustnie (Kreis, M.E. et al. Gastroenterology 114:S0128 (1998); Ponevc, R.J. et al. Gastroenterology 114:G0140 (1998); Turegano-Fuentes, F., et al., Dis. Colon Rectum 40: 1353-1357 (1997); Stephenson, B.M., et al., The Lancet 342: 1181-1182 (1993); Keeler, J.R., et al., J. Am. Med. Assoc. 266: 693-695 (1991); Sadjapour, K., J. Am. Med. Assoc. 249: 1148 (1983); Anderson, N.E., et al., Neurology 47: 985-987 (1996); Battle, W.M., et al., Gastroenterology 79: 1217-1221 (1980)). Nie jest jednak korzystne systematyczne podawanie tych leków, ponieważ oddziałują one na mięśnie gładkie całego ciała dając efekty uboczne nie do zaakceptowania. Podawanie doustne jest również problematyczne z powodu błędnej biodostępności i możliwości, że te leki wywołają efekty uboczne wcześniej w układzie żołądkowo-jelitowym (Breyer-Pfaff, U., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37: 495-501 (1985); Aquilonius, S.M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18: 423-428 (1980)).
Istnieje również zapotrzebowanie na dostarczenie do okrężnicy leków, o których doniesiono, że są absorbowalne w okrężnicy takie jak, między innymi, steroidy i ksantyny. Powinno to zwiększyć wydolność i umożliwić zmniejszenie wymaganej skutecznej dawki (Godbillon, J. et al. British Journal of Clinical Pharmacology 19: 113S (1985); Antonin, K. et al. British Journal of Clinical Pharmacology 19: 137S (1985); Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988)). Wiadomo, że propranolol, oksprenolol, metropolol, timolol i benazepryl są korzystnie absorbowane w jelicie czczym, podczas gdy cymetydyna, furosemid, hydrochlorotiazyd i amoksycylina są korzystnie absorbowane w dwunastnicy. Przegląd, patrz Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11: 465-475 (1990).
Obecnie dostępne podawane dojelitowo preparaty leków przeznaczone do dostarczania dookrężniczego nie są dopuszczalne do długotrwałego stosowania u ludzi, po części z powodu potencjalnej toksyczności związków azowych. Istnieje zapotrzebowanie na ulepszony układ dostarczania dookrężniczego, który może być zastosowany z różnorodnymi lekami i związkami bioaktywnymi. Szczególnie istnieje zapotrzebowanie na dostarczanie leków i inne leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego do okrężnicy i ich bezpośrednie uwalnianie w celu leczenia zaparcia. Takie dostarczanie powinno być korzystne z tego względu, że umożliwia ono dostarczenie leku do miejsca oddziaływania a tym samym pozwala na użycie mniejszych dawek i uniknięcie problemów zarówno biodostępności, ogólnoustrojowych efektów ubocznych jak i miejscowych efektów ubocznych w górnej części strefy żołądkowo-jelitowej.
W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na odmianę bezpoś redniego dostarczania układu docelowego dostarczania leku. Bezpośrednie dostarczanie leku zapewnia taką korzyść, że wysokie stężenie leku jest niezbędne w stosunkowo krótkim czasie czy to z powodów klinicznych czy też w celu wywoł ania gradientu powodowanego stężeniem tak aby wzmocnić absorpcję .
PL 203 733 B1
Przedmiotem wynalazku jest układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia, charakteryzujący się tym, że zawiera rdzeń z pożądanym środkiem, nierozpuszczalny w wodzie polimer, pęczniejący w nastę pstwie ekspozycji na środowisko wodne a przy tym nie tworzący silnego żelu, substancję dezintegrującą oraz sztywną powłoczkę otaczającą rdzeń.
Powłoczka posiada zewnętrzną powierzchnię i zawiera osadzony w hydrofobowym polimerze nierozpuszczalny w wodzie ziarnisty materiał hydrofilowy tworzący kanały, od zewnętrznej powierzchni powłoczki do rdzenia. Ziarnisty materiał powłoczki zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalny w wodzie polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polisacharyd, nierozpuszczalną w wodzie sól polisacharydu z metalem, nierozpuszczalną w wodzie usieciowaną proteinę, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany peptyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks proteina : polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks peptyd : polisacharyd, polisacharyd lub proteinę lub peptyd nierozpuszczalny wskutek oddziaływania z poli-kationem lub poli-anionem i nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polimer hydrofilowy w postaci suchego proszku, które w kanałach kontrolują szybkość przenikania środowiska wodnego do rdzenia. Sztywność powłoczki jest taka, że obszar pod krzywą naprężenie-odkształcenie bez rozerwania powłoczki wynosi co najmniej 0,009MPa.
Korzystnie rdzeń jest wybrany z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę i pigułkę.
Korzystnie nierozpuszczalny w wodzie nośnik jest wybrany z grupy obejmującej: kopolimer dimetyloaminoetyloakrylano/etylometyloakrylanowy, kopolimer na bazie estrów kwasów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasów (met)akrylowych wynosi około 1:20, i kopolimer etylometakrylano/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy, oraz kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego wynosi 1:40, etylocelulozę, szelak i zeinę. Zewnętrzna powierzchnia powłoczki jest również korzystnie powleczona powłoczką dojelitową. Pęczniejący materiał rdzenia jest wybrany z grupy obejmującej polisacharyd, usieciowany kwas poliakrylowy i modyfikowaną celulozę.
Polisacharyd jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metali lub usieciowane pochodne alginianu, pektynę, żywicę guarową, żywicę tragakantową i karageninę, skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, ich sole z metalami i ich kowalencyjnie usieciowane pochodne.
Modyfikowana celuloza jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej usieciowane pochodne hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy oraz sole karboksymetylocelulozy z metalami. Polisacharyd materiału ziarnistego powłoczki korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metaliczne pektyny, karageniny, żywicy tragakantowej, i kwasu alginowego, oraz nierozpuszczalne usieciowane pochodne żywicy guarowej, dekstranu, karageniny, żywicy tragakantowej, pektyny, skrobi, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i kwasu alginowego, celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, nierozpuszczalnej skrobi i skrobi mikrokrystalicznej.
Nierozpuszczalna sól metaliczna kwasu alginowego wybrana jest korzystnie z grupy obejmującej alginian wapnia, alginian cynku, alginian glinu, alginian żelazowy i alginian żelazawy, a korzystnie nierozpuszczalna sól metaliczna pektyny jest wybrana z grupy obejmującej pektynian wapnia, pektynian cynku, pektynian glinu, pektynian żelazowy i pektynian żelazawy.
Usieciowanie polisacharydu materiału ziarnistego powłoczki jest dokonane reagentem sieciującym wybranym z grupy obejmującej formaldehyd, glutaraldehyd, epichlorohydrynę, dichlorek kwasowy, bezwodnik kwasowy, diizocyjaniany, diaminy i boraks.
Nierozpuszczalna w wodzie usieciowana proteina materiału ziarnistego powłoczki jest wybrana z grupy obejmują cej usieciowaną glutaraldehydem hydrolizowan ą ż elatynę , usieciowaną formaldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną glutaraldehydem żelatynę, usieciowaną formaldehydem żelatynę, usieciowany glutaraldehydem kolagen i usieciowany formaldehydem kolagen.
Korzystnie nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest karbomer lub Crospovidon.
Nierozpuszczalnym w wodzie nośnikiem jest etyloceluloza, a nierozpuszczalnym w wodzie ziarnistym materiałem hydrofilowym jest pektynian wapnia.
Korzystnie jelitową powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu metylu lub etyloakrylanowy kopolimer anionowy oparty na i) kwasie metakrylowym i metakrylanie metylu lub ii) na
PL 203 733 B1 kwasie metakrylowym i akrylanie etylu, w którym stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi 1:1. Środek dezintegrujący wybrany jest korzystnie z grupy obejmującej krospowidon i skrobię mikrokrystaliczną a rdzeń zawiera ponadto ś rodek zwię kszają cy twardość.
Korzystnie środek zwiększający twardość jest wybrany spośród grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę o niskiej masie molowej i hydroksypropylometylocelulozę o niskiej masie molowej.
Pożądanym uwalnianym środkiem jest środek diagnostyczny lub terapeutyczny.
Korzystnie środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), leki steroidowe, środki antykoncepcyjne, hormony steroidowe, czynniki tłumiące odporność, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciw dusznicy, leki obniżające ciśnienie, leki znoszące stany skurczowe, środki przeciw zapaleniu okrężnicy, środki przeciwarytmiczne, leki przeciwnowotworowe, leki białkowe lub peptydowe, hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmigrenowe, glibenklamid, agonistę receptora 5-hydroksytryptaminy typ 1A, antagonistę receptora 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyk, analogi prostaglandyny E, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, antagonistę dopaminy oraz odwracalny inhibitor acetylo-cholinoesterazy.
Korzystnie środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej środek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego i odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy, przy czym korzystniej gdy środkiem terapeutycznym jest odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy lub niesteroidowy środek przeciwzapalny.
Odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy jest wybrany z grupy obejmującej bromek pirydostygminy, neostygminę, bromek neostygminy, metylosiarczan neostygminy, fizostygminę, salicylan fizostygminy i siarczan fizostygminy. Niesteroidowy środek przeciwzapalny jest wybrany z grupy obejmującej diklofenak, flurbiprofen i sulindak.
Zastosowanie układu według wynalazku do wytwarzania leku do dostarczania pożądanego środka do przewodu żołądkowo-jelitowego zwierzęcia. Korzystnie fragment przewodu żołądkowo-jelitowego, w którym środek jest uwalniany, jest wybrany z grupy obejmującej żołądek, jelito cienkie, okrężnicę i odbytnicę, przy czym układ jest podawany doustnie.
Wynalazek dotyczy układu dostarczania docelowego kierowania do jednego lub więcej konkretnych miejsc w przewodzie pokarmowym.
Układ dostarczania zawiera rdzeń i powłoczkę. Rdzeń zawiera lek w połączeniu z materiałem nośnikowym. Ten materiał nośnikowy ma właściwość pęcznienia w środowisku wodnym jakie znajduje się w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu rdzeń ma zasadniczą właściwość zdolności absorbowania dużej ilości wody i znacznego spęcznienia. Tym niemniej rdzeń ma też zasadniczą właściwość ulegania gwałtownej dezintegracji po zerwaniu powłoczki. Powłoczka stosowana w wynalazku zapobiega uwalnianiu leku przed czasem z góry ustalonym, zanim materiał ziarnisty w powłoczce nie spę cznieje do tego stopnia, ż eby umożliwić wniknię cie wodnego ś rodowiska do rdzenia. Rdzeń pęcznieje i rozsadza powłoczkę. Następnie odsłonięty rdzeń ulega dezintegracji uwalniając zawarty w nim lek.
Stosownie to tego, w pierwszym przykładzie rdzeń zawiera następujące składniki: nierozpuszczalny w wodzie polimer, który ulega znacznemu spęcznieniu ale nie tworzy mocnego żelu (to jest hydrożelu), środek dezintegrujący i utwardzacz.
Użyteczne polimery nierozpuszczalne w wodzie obejmują, nie ograniczając zakresu, nierozpuszczalne sole metalu i polisacharydu, takiego jak pektynian wapnia albo alginian wapnia, lub mocno usieciowany polisacharyd taki jak aldehyd glutarowy sieciowany z żywicą guarową, pektyną, kwasem alginowym lub inną żywicą roślinną. W korzystnych przykładach praktycznej realizacji polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest pektynian wapnia.
Użyteczne środki dezintegrujące obejmują, nie ograniczając zakresu, Crosspovidon. Inne środki dezintegrujące są też znane w tej dziedzinie.
Użyteczne utwardzacze obejmują, nie ograniczając zakresu mikrokrystaliczną celulozę. W korzystnym przykładzie rdzeń występuje w postaci tabletek i pastylek, szczególnie tabletek sprasowanych i tabletek szkieletowych.
Powłoczka składa się z materiału, który nie jest rozpuszczalny lub jest minimalnie rozpuszczalny w środowisku wodnym, w którym jest osadzony hydrofilowy, nierozpuszczalny w wodzie materiał ziarnisty. Zasadniczymi cechami powłoczki są względnie sztywny polimer hydrofobowy, na którym osadzone są cząstki nierozpuszczalnego polimeru hydrofilowego, który umożliwia wniknięcie wody
PL 203 733 B1 pod kontrolą. Korzystnie cząstki posiadają zdolność pęcznienia. Powłoczka służy do kontrolowania szybkości wnikania płynu do tabletki. Czynniki, które wpływają na szybkość przyjmowania płynu to: procent wagowy cząstek hydrofilowych, rozmiar cząstek, właściwość pęcznienia cząstek i stopień hydrofilowości. Rdzeń może także wpływać na szybkość przyjmowania wody dla danej grubości powłoczki. Stosunkowo wysokie stężenie rozpuszczalnych w wodzie soli w rdzeniu (względem otoczenia tabletki) wywołuje wysoki osmotyczny gradient poprzez powlekającą membranę, wzmagając pobieranie płynu.
Taki projekt pozwala na kontrolowane wprowadzenie wody lub środowiska wodnego, takiego jak strefa żołądkowo-jelitowa, do urządzenia. Jeśli środowisko wodne oddziałuje z substancją ziarnistą, to ta substancja ziarnista ulega spęcznieniu. Ostatecznie ziarna tworzą kanaliki z zewnętrznej części urządzenia do rdzenia zawierającego lek. Rdzeń nasiąka płynem i następnie pęcznieje, rozrywa powłoczkę, ulega dezintegracji a całość lub większość leku jest uwalniana z efektem rozsadzania. Można zaprojektować rdzeń o różnych szybkościach pęcznienia, na przykład szybkie pęcznienie, średnio szybkie, wolne etc. Zgodnie z tym miejsce uwalniania leku jest kontrolowane przez zmianę konkretnych parametrów, takich jak grubość zewnętrznej powłoczki, ilość cząstek osadzonych w powłoczce, typ cząstek osadzonych w powłoczce, rozkład wielkości cząstek substancji ziarnistej osadzonej w powłoczce, nośnik rdzenia, szybkość pęcznienia rdzenia, zdolność pęcznienia substancji ziarnistej w powłoczce, hydrofilowość substancji ziarnistej w powłoczce, szybkość pęcznienia rdzenia oraz stężenie soli w rdzeniu.
Układ dostarczania leku według wynalazku dotyczy sposobu dojelitowego podawania leku lub innego związku bioaktywnego pacjentowi potrzebującemu takiego leku kiedykolwiek jest to niezbędne lub pożądane, aby taki lek był dostarczony w konkretne miejsce w strefie żołądkowo-jelitowej. W wynalazku lek nie jest uwalniany wyłącznie poprzez kanaliki wytworzone w powłoczce, lecz jest uwalniany poprzez efekt rozsadzanie w czasie z góry ustalonym, w którym powłoczka będzie rozerwana i tabletka ulegnie dezintegracji z jednoczesnym uwalnianiem cał oś ci lub wię kszoś ci leku.
Z tego powodu obecny wynalazek jest uż yteczny przy miejscowym lub docelowym dostarczaniu leku, gdzie powolne uwalnianie jest niepożądane lub gdzie niezbędne jest maksymalne stężenie. Korzystne jest również polepszenie wchłaniania leków trudno wchłanianych przez dostarczenie wysokiego gradientu stężenia przez światło przewodu w punkcie rozważanym jako odpowiedni - czy to w jelicie cienkim czy też w okrężnicy, chociaż w korzystnych przykładach praktycznej realizacji miejscem uwalniania leku jest okrężnica.
Korzystne obszary leczenia obejmują, nie ograniczając zakresu, jelito kręte i okrężnicę.
Dalej układ dostarczania leku zapewnia sposób osiągania skutecznych poziomów jednego lub więcej leków przeznaczonych do miejscowego leczenia chorób konkretnych rejonów przewodu pokarmowego. Choroby te obejmują, nie ograniczając zakresu, chorobę Crohn'a, zapalenie okrężnicy, biegunki, syndrom podrażnionego jelita (IBS), miejscowe działania spazmolityczne, owrzodzenia śluzówki, biegunki, zaparcia, polipy, rak, cysty, zaburzenia infekcyjnych i zaburzenia pasożytnicze. Układ dostarczania leku dotyczy sposobu doustnego uodpornienia albo poprzez kępki Peyera albo przez okrężnicę.
Dodatkowo, układ dostarczania leku stwarza możliwość docelowego dostarczania miejscowego środków do terapii fotodynamicznej.
Układ dostarczania leku dotyczy ogólnoustrojowego dostarczania efektywnego poziomu leków poprzez wybrane obszary układu pokarmowego. Leki, które są lepiej wchłaniane i/lub wykazują mniejsze działanie uboczne w odległych częściach przewodu pokarmowego mogą być kierowane do tych właśnie miejsc. Układ dostarczania umożliwia dostarczenie leku do dwunastnicy, jelita czczego, jelita krętego, okrężnicy wstępującej, poprzecznicy i okrężnicy zstępującej jako miejsca dla ogólnoustrojowego dostarczania leku.
Poza tym wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania układu dostarczania leku. Korzystny sposób uzyskanie zawiesiny hydrofilowej, nierozpuszczalnej w wodzie substancji ziarnistej w alkoholowym roztworze polimeru hydrofobowego. Ta zawiesina jest powlekana natryskowo na rdzeniu tabletki lub kapsułki przy zastosowaniu zwyczajowych technologii powlekania.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony na rysunku, na którym
Fig. 1. przedstawia Diklofenak uwalniany z tabletek 229-76/A (10% CPV), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
Fig. 2. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-99/A (5% CPV), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
PL 203 733 B1
Fig. 3. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-93/B (twardość 11-13), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
Fig. 4. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-93/A (twardość 5-6), powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
Fig. 5. Salicylan sodu uwalniany z tabletek 229-113 powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
Fig. 6. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-129 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (stosunek 1:1).
Fig. 7. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (40% CaP).
Fig. 8. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (45% CaP).
Fig. 9. Diklofenak uwalniany z tabletek 263-123 (krystaliczny CaP + CPV + EC, krystaliczny diklofenak + CPV + EC; 50% Emcocel; D=7mm), powlekany etocelem 20/CaP (55% CaP).
Fig. 10. Diklofenak uwalniany z tabletek 229-76/A powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 3:7).
Fig. 11. Bromek pirydostygminy uwalniany z tabletek 350-80 (10 mg leku/tabletkę) powlekany etylocelulozą/CaP (stosunek 1:1).
Szczegółowy opis korzystnych przykładów praktycznej realizacji
Definicje
Wiele pojęć używanych w farmakologii jest tu szeroko stosowanych zaproponowano więc następujące definicje w celu lepszego i prawidłowego zrozumienia wyszczególnienia i zastrzeżeń oraz zakresu przedstawionych z użyciem tych pojęć. Jeśli nie stwierdzono tego konkretnie, pojęcia tu zastosowane są zgodne z ich normalnym i/lub rozpoznawanym w tej dziedzinie znaczeniem.
Na przykład, pojęcia okrężnica, jelito grube, jelito cienkie, żołądek, odbytnica, i jelito kręte wszystkie one są używane zgodnie z ich rozpoznawanym w tej dziedzinie znaczeniem.
Pod pojęciem urządzenie do dostarczania lub układ dostarczania należy rozumieć preparat, który pozwala uskutecznić dostarczanie żądanego środka, takiego jak lek. Preparat może być kombinacją prostych lub złożonych preparatów chemicznych z lub bez zaróbek. Dostarczanie może być kontrolowane tak, że miejsce, czas, szybkość uwalniania i/lub właściwe uwalnianie i dostarczenie żądanego środka może być zadane przez skład preparatu. Taka kontrola może być zrealizowana środkami fizycznymi i/lub chemicznymi. W kontekście obecnego wynalazku urządzenie do dostarczania i układ dostarczania są wymienne.
Pod pojęciem lek należy rozumieć środek farmaceutyczny lub fizjologiczny, skład, związek bioaktywny lub ich kombinację użyteczne w diagnozowaniu, leczeniu, łagodzeniu, traktowaniu lub zapobieganiu chorobie lub w każdym innym celu medycznym. Zamierzone jest aby pojęcie lek interpretować szeroko i nie rozpatrywać go w kategoriach składu chemicznego lub czynności biologicznej.
Pod pojęciem rdzeń należy rozumieć dowolną środkową część czegokolwiek. W odniesieniu do obecnego wynalazku pojęcie rdzeń w szczególności odnosi się do części układu dostarczania leku, który jest otoczony przez powłoczkę zawierającą substancję ziarnistą i który zawiera lek, który będzie uwolniony z układu dostarczania.
Pod pojęciem substancji ziarnistej należy rozumieć kompozycję składającą się z oddzielnych cząsteczek. W kontekście obecnego wynalazku te oddzielne cząsteczki osadzone są w substancji powlekającej otaczającej rdzeń. Pobieranie płynu przez te cząsteczki z utworzeniem kanalików, porów lub siatek umożliwia spęcznienie rdzenia. Podczas pęcznienia nierozpuszczalnego polimeru jego poszczególne cząsteczki pęcznieją ale pozostają indywidualnymi cząsteczkami. Nie ulegają one koalescencji do monożelu (tj. żelu spójnego), co zapobiegało by dezintegracji tabletki (tj. zachowania jako hydrożelu).
W kontekś cie obecnego wynalazku otoczka, powł oczka, film, warstwa, pokrywanie i im podobne są zamienne.
Pod pojęciem nierozpuszczalne w wodzie należy rozumieć brak podatności na rozpuszczenie. W kontekście obecnego wynalazku właściwość nierozpuszczalności w wodzie jest ważna jak następuje. Zarówno film hydrofobowy jak i cząstka hydrofilowa są nierozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w płynach przewodu pokarmowego. Właściwość ta jest ważna dla powłoczki hydrofobowej ponieważ zapobiega ona przedwczesnemu rozpuszczeniu powłoczki i następującemu po nim niekontrolowanemu uwolnieniu leku. Ta właściwość jest ponadto ważna dla cząsteczki hydrofilowej, ponieważ utworzone kanaliki pozostają nietknięte i w dalszym ciągu pozwalają aby przepływ płynu kontro12
PL 203 733 B1 lował czasowe uwalnianie leku. Wynikiem rozpuszczenia cząstki byłyby puste kanaliki, które spowodowałyby niepożądaną przyspieszoną absorpcję wody i/lub przedwczesne uwalnianie leku.
W przeciwieństwie do tego, pod pojęciem rozpuszczalne w wodzie należy rozumieć podatność na rozpuszczenie. Pojęcie hydrofobowy zastosowane do filmu oznacza, poza swoją normalną definicją, względnie nieprzepuszczalny dla wody i dla związków rozpuszczalnych w wodzie. Pojęcie hydrofilowy zastosowane do filmu oznacza, poza swoją normalną definicją, względnie przepuszczalny dla wody i dla związków rozpuszczalnych w wodzie.
Pod pojęciem osadzony lub osadzenie należy rozumieć trwałe umocowanie materiału w środowisku. W kontekście obecnego wynalazku pojęcie to odnosi się do substancji ziarnistej związanej ze środowiskiem powlekającym.
Pojęcia mikrokapsułka, mikrocząsteczka i mikropęcherzyk używane są w znaczeniu rozpoznawanym w tej dziedzinie jako cząsteczki kuliste lub częściowo kuliste w zakresie od poniżej mikrometra do około 1000 mikrometrów. Korzystne zakresy są od 1 do 200 mikrometrów, a w szczególności od 2 do 100 mikrometrów.
Termin „kanalik należy rozumieć jako połączenie, którym może przepłynąć płyn. W kontekście wynalazku połączenie to jest tworzone na skutek absorpcji wody i spęcznienia substancji ziarnistej w powłoczce tak, że istnieje ciągłe oddziaływanie pomiędzy napęczniałą substancją ziarnistą z wytworzeniem przewodów, przez które wnika wodne środowisko z zewnątrz układu lub urządzenia dostarczania i jest ostatecznie w kontakcie z substancją rdzenia w urządzeniu.
Pod pojęciem podawanie należy rozumieć wprowadzenie urządzenia lub układu dostarczania według wynalazku do obiektu. Jeżeli podawanie jest celem leczenia, podawanie może być albo profilaktyczne albo z powodów terapeutycznych. Jeśli substancja podawana jest profilaktycznie to jest ona dostarczana przed pojawieniem się objawów. Profilaktyczne podawanie substancji ma za zadanie zapobiegać lub osłabiać występujące potem objawy. Jeśli substancja podawana jest leczniczo to jest ona dostarczana na początku lub krótko po wystąpieniu objawów. Lecznicze podawanie tej substancji służy do osłabienia właściwych symptomów.
Pod pojęciem zwierzę rozumiane jest każde żyjące stworzenie, w którym urządzenie według wynalazku może być skuteczne. Układ dostarczania i sposoby według wynalazku nie ograniczają zakresu do podawania leku ludziom i w szczególności są użyteczne w weterynaryjnym podawaniu leków zwierzęciu, obejmując ale nie ograniczając, zwierzęta domowe takie jak psy, koty, konie, ryby i ptaki, zwierzęta z ZOO, kontrolę dzikich zwierząt i ich leczenie oraz rolniczo ważne zwierzęta przemysłu spożywczego i przetwórstwa mlecznego, takie jak bydło, krowy mleczne, trzoda chlewna i drób.
Obecny wynalazek dotyczy układu dostarczania lub urządzenia dodosiarczania, który zawiera nierozpuszczalną w wodzie lub względnie nierozpuszczalną w wodzie powłoczkę wokół ulegającego pęcznieniu rdzenia zawierającego lek. Powłoczka składa się z hydrofobowego polimeru odpornego na wniknięcie wody do tabletki z hydrofilowymi, nierozpuszczalnymi cząstkami, zdolnymi do spęcznienia (ale nie koniecznie), przez które roztwór wodny, pod kontrolą, wnika do tabletki. Powłoczka służy do kontrolowania szybkości wnikania płynu do tabletki. Projekt polega na tym, że powłoczka określa szybkość absorpcji wody podczas pęcznienia rdzenia, która zależy od szybkości absorpcji wody i od własności pęcznienia rdzenia, wyznaczając szybkość zerwania powłoczki.
Własności rdzenia dalej dają mu właściwość ulegania dezintegracji po zerwaniu powłoczki, dając uwalnianie leku z efektem rozsadzania we wcześniej ustalonym miejscu w strefie żołądkowo-jelitowej. Lek może być umieszczony w substancji rdzenia lub inaczej związany z substancją rdzenia, np. przez suchą domieszkę lub przez granulowanie na mokro. Rdzeń może występować w postaci tabletki szkieletowej lub kapsułki zawierającej lek. Rdzeń może występować w postaci pastylek czystego leku. Alternatywnie, rdzeń może zawierać pastylki leku ułożonego warstwowo w oddzielną substancję rdzenia. Alternatywnie, rdzeń może zawierać mikrokapsułki, które zawierają substancję leku. Więcej niż jedna z tych form może być obecna i więcej niż jeden lek może być dostarczany w tym samym układzie dostarczania. We wszystkich tych postaciach uwalnianie leku z rdzenia jest efektywne.
Rdzeń posiada zasadniczą właściwość bycia zdolnym do absorbowania wystarczającej ilości płynu do znacznego spęcznienia i gwałtownej dezintegracji po zerwaniu powłoczki. Przez znaczne spęcznienie” należy rozumieć, że zachodzi wystarczające spęcznienie do wywołania ciśnienia, które inicjuje i/lub inaczej ułatwia dezintegrację. Przez gwałtowną dezintegrację należy rozumieć, że dezintegracja zachodzi zasadniczo z efektem rozsadzania a rozsadzanie to jest wystarczające do uwalniania efektywnej ilości leku z urządzenia lub układu dostarczania.
PL 203 733 B1
Zasadniczymi składnikami rdzenia są (1) nierozpuszczalny polimer, który jest zdolny do znacznego spęcznienia, ale który nie tworzy mocnego żelu, (2) środek dezintegrujący i (3) utwardzacz. Przykład użytecznego nierozpuszczalnego w wodzie polimeru obejmuje, nie ograniczając zakresu stosowania, nierozpuszczalną w wodzie sól metalu i polisacharydu. W korzystnym przykładzie realizacji, polimer stanowi pektynian wapnia lub alginian wapnia. W najbardziej korzystnym przykładzie najbardziej korzystnym jest pektynian wapnia. Jeśli stosowany jest pektynian wapnia to jest on obecny w rdzeniu korzystnie w zakresie okoł o 20-70% (wag./wag.) bardziej korzystnie 30-60%.
Innym przykładem użytecznego nierozpuszczalnego w wodzie polimeru jest mocno usieciowany polisacharyd. Korzystne przykłady praktycznej realizacji takich polisacharydów obejmują aldehyd glutarowy usieciowany żywicą guarową, pektyną i kwasem alginowym. Inne użyteczne polimery obejmują inne usieciowane żywice roślinne.
Jeśli polimer jest usieciowany, to usieciowanie to powinno być takie, że polimer pęcznieje znacznie ale nie tworzy spójnego żelu. Właściwy stopień usieciowania (tj. duży w kontekście wynalazku) oznacza, że duży procent jednostek monomerowych jest usieciowany lub alternatywnie, że istnieje wiele wiązań poprzecznych w łańcuchu polimeru. Stopień bezwzględny usieciowania jest zmienny i jest oparty na żądanym wyniku. Takie usieciowanie może być skorelowane z tworzeniem hydrożelu drogą oznaczeń znanych w tej dziedzinie.
Środki dezintegrujące obejmują, nie ograniczając zakresu, Crospovidon i skrobię mikrokrystaliczną, chociaż jakikolwiek inny odpowiedni środek dezintegrujący jest właściwy. Powinny one być znane wykwalifikowanym w tej dziedzinie. Odnośnik zawierający listę środków dezintegrujących i innych rodzajów składników dawki leku można znaleźć, na przykład, w Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., wyd. drugie, Marcell Dekker Inc., Nowy Jork, NY (1984). W najbardziej korzystnym przykł adzie praktycznej realizacji, korzystnym ś rodkiem jest Crospovidon. Crospovidon korzystnie jest obecny w rdzeniu w zakresie około 5-12% (wag./wag.) a najbardziej korzystnie około 10%.
Rdzeń zawiera także utwardzacz. Użyteczne utwardzacze obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, mikrokrystaliczną celulozę (Emcocel™), skrobię, poliwinylopropylidon, hydroksypropylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym i hydroksypropylometylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym. W korzystnym przykładzie celuloza mikrokrystaliczna (MCC) stanowi utwardzacz. MCC jest korzystnie obecne w rdzeniu w zakresie około 20-50% (wag./wag.) i najbardziej korzystnie 30-40%.
Rdzeń zawiera ewentualnie środki smarne takie jak stearynian magnezu, talk, środki poślizgowe takie jak krzemionka spalana, środki wiążące dla granulatów, takie jak etyloceluloza, poliwinylopropylidon i pektyna, z etylocelulozą (NF-7) jako środkiem wiążącym. Inne środki wiążące są również znane w tej dziedzinie (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, wol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., wyd. drugie, Marcell Dekker Inc., Nowy Jork, NY (1984)). Dzięki temu rdzeń może zawierać normalnie stosowane dodatki farmaceutyczne i zaróbki (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wydanie, Wade, A. I Weller, P. J., wyd. American Pharmaceutical Association (1994)).
Kombinacje materiałów są również użyteczne w rdzeniu. Na przykład, dodatkowe użyteczne materiały rdzenia obejmują, nie ograniczając zakresu kombinację pektynianu wapnia, skrobię mikrokrystalicznej, skrobię, poliwinylopropylidon, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapnia i usieciowaną żywicę guarową. W korzystnych przykładach praktycznej realizacji materiał rdzenia obejmuje kombinację pektynianu wapnia, skrobi mikrokrystalicznej, skrobi, celulozy mikrokrystalicznej i fosforanu wapnia.
W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji materiał rdzenia obejmuje pektynian wapnia, Crospovidon, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię lub skrobię mikrokrystaliczną lub każdą ich kombinację. Inne materiały rdzenia obejmują, nie ograniczając zakresu, karboksymetylocelulozę, alginian wapnia, usieciowaną żywicę guarową, usieciowany polisacharyd, usieciowana żywicę roślinną, usieciowany polimer hydrofilowy, kwas alginowy, alginian sodu, karagen lub każdą inną standardową zaróbkę stosowaną w tabletkach znaną specjalistom w tej dziedzinie (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-gie wyd., Wade, A. I Weller, P. J., wyd., American Pharmaceutical Association (1994)).
Powłoczka jest mieszaniną nierozpuszczalnego w wodzie hydrofilowego materiału ziarnistego osadzonego i zdyspergowanego w nierozpuszczalnym w wodzie materiale. Powłoczka nie musi być całkowicie nierozpuszczalna w wodzie. Ważnym parametrem jest to, że pozwala on na powolne wprowadzenie wody lub środowiska wodnego jakie znajduje się w strefie żołądkowo-jelitowej. Kiedy płyn dociera do osadzonych cząstek hydrofilowych to wchłaniają one ten płyn. W końcu cząstki te
PL 203 733 B1 tworzą kanaliki z zewnętrznej części urządzenia do rdzenia zawierającego lek. Środowisko wodne wnika poprzez kanaliki pod kontrolą, powodując spęcznienie rdzenia. Powłoczka jest rozerwana w czasie z góry ustalonym i rdzeń nastę pnie ulega dezintegracji. Rdzeń ulega spę cznieniu do takiego momentu, w którym integralność powłoczki jest zniszczona i całość lub większość leku jest uwalniana z efektem rozsadzania (krótki czas) w miejscu rozerwania. Powł oczka jest tak zaprojektowana, aby ulegała rozerwaniu w czasie z góry ustalonym tak, że rdzeń ulega dezintegracji i całość lub większość leku jest uwalniane w żądanym miejscu rozerwania.
Zasadniczą cechą powłoczki (1) jest względnie sztywny polimer hydrofobowy i (2) cząstki nierozpuszczalnego hydrofilowego polimeru, który korzystnie ulega spęcznieniu w płynie, co pozwala na kontrolowane wniknięcie płynu do rdzenia przy pomocy utworzonych w nim kanalików. Polimer powinien być dostatecznie sztywny, tak aby w przypadku zastosowania go jako filmu zawierającego nierozpuszczalną, hydrofilową cząstkę, parametr twardości, który jest powierzchnią pod krzywą nacisk-naprężenie, pod którym polimer nie ulega rozdarciu (jednostkami są energia/powierzchnia), wynosił co najmniej 0,009 Mpa, w zakresie 0,009-0,21.
Użyteczne, względnie sztywne polimery hydrofobowe obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, etylocelulozę, Eudragit RL™, Eudragit™, szelak i zeinę. Korzystnym polimerem jest celuloza. Najbardziej korzystnym polimerem jest etyloceluloza NE-20. Eudragit RL™ stanowi kopolimer dimetyloaminoetyloakrylanu/etylometyloakrylanu, kopolimeru na bazie estrów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych. Stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych (met)akrylowych estrów wynosi 1:20. Polimer ten odpowiada USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer Type A.
Eudragit RS™ stanowi etylometakrylan/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy kopolimer, kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. Stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych (met)akrylowych estrów wynosi 1:40. Polimer ten odpowiada USP/NF Ammonio Methacrylate Copolymer Type B.
Eudragit L™ stanowi kopolimer kwasu metakrylowo/metylometakrylowego lub etyloakrylowego, anionowy kopolimer oparty na kwasie akrylowym i metylometakrylowym lub na kwasie metakrylowym i etyloakrylanie. Stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi w przybliż eniu 1:1. Polimer ten odpowiada USP/NF Methacrylic Acid Copolymer Type A i Type C.
Nierozpuszczalne cząstki hydrofilowe w powłoczce korzystnie są cząstkami, które ulegną spęcznieniu. Przykłady użytecznych substancji stanowiących takie cząstki obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, polisacharydy. Takie polisacharydy obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, cząstki pektynianu wapnia, alginianu wapnia, ksantogenianu wapnia; każdą sól metalu i polisacharydu zawierającego grupę kwasową, która to sól powoduje nierozpuszczalność polisacharydu w wodzie, skrobię mikrokrystaliczną, skrobię nierozpuszczalną, każdy polisacharyd nierozpuszczalny w wodzie (np. celuloza lub celuloza mikrokrystaliczna), każ dy polisacharyd uczyniony nierozpuszczalnym przez oddziaływanie z poli-kationem lub poli-anionem oraz każdy kowalencyjnie usieciowany polisacharyd, w którym usieciowanie powoduje nierozpuszczalność polisacharydu w wodzie. Takie środki sieciujące obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, aldehyd glutarowy, aldehyd mrówkowy, epichlorohydryna, chlorki dikwasów, diizocyjaniany, bezwodniki dikwasów i diaminy. W najbardziej korzystnym przykładzie substancję cząstkową stanowi lub zawiera pektynian wapnia.
Materiał powlekający może ewentualnie zawierać plastyfikator dla poprawienia jego właściwości, co jest znane w tej dziedzinie.
Powłoczka, która sąsiaduje z rdzeniem i otacza rdzeń może być ewentualnie powlekana swoją własną, zewnętrzną powłoczką, w szczególności powłoczką dojelitową, co jest znane w tej dziedzinie. W szczególności jest to użyteczne, jeśli materiał powlekający rdzeń lub cząstki w nim osadzone jest narażony na szkodliwy wpływ warunków kwasowych panujących w żołądku. Dodatkowe powłoczki zewnętrzne obejmują, bez ograniczania zakresu stosowania, powłoczki, które ułatwiają przełykanie lub maskują smak.
W korzystnych przykładach praktycznej realizacji, materiał powlekający, który sąsiaduje z rdzeniem i w którym cząstki są osadzone, zawiera pektynian wapnia (jako hydrofilowe cząstki nierozpuszczalne) i Eudragit RL™ lub Eudragit RS™ (jako film hydrofobowy), Crospovidone i Eudragit RL™ lub Eudragit RS™ lub pektynian wapnia i etylocelulozę. W najbardziej korzystnym przykładzie praktycznej realizacji materiał powlekający zawiera pektynian wapnia i etylocelulozę, najbardziej korzystnie etylocelulozę NE-20.
PL 203 733 B1
Nośnik nierozpuszczalny w wodzie może zawierać lub nie zawierać plastyfikator, zgodnie z normalnymi w ł asnoś ciami filmu, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie.
W korzystnych przykładach praktycznej realizacji, materiał powlekający obejmuje, nie ograniczając zakresu stosowania, każdą kombinację polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, usieciowanego polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, sól metalu i polisacharydu nierozpuszczalnego w wodzie, nierozpuszczalnego w wodzie usieciowanego biał ka lub peptydu, nierozpuszczalnego w wodzie usieciowanego hydrofilowego polimeru w postaci suchego proszku jako substancji ziarnistej i każdego polimeru hydrofobowego do powlekania, znanego w tej dziedzinie jako nośnika nierozpuszczalnego w wodzie. Konkretne przykłady użytecznych materiałów ziarnistych obejmują, nie ograniczając zakresu stosowania, nierozpuszczalną skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, chitosan, alginian wapnia lub cynku, ksantogenian wapnia, kompleks boraks-żywica guarowa, żywicę guarową usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, dekstran usieciowany aldehydem glutarowym lub mrówkowym, rozpuszczalną skrobię usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, dekstran usieciowany epichlorohydryną, skrobię rozpuszczalną usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydrolizowaną żelatynę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, kolagen usieciowany aldehydem glutarowym lub mrówkowym, każdy nierozpuszczalny kompleks polisacharydu i białka lub peptydu, hydroksypropylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydroksyetylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym, hydroksypropylometylocelulozę usieciowaną aldehydem glutarowym lub mrówkowym lub każdy z karbomerów (polimerów usieciowanych kwasem akrylowym). Konkretne przykłady nierozpuszczalnego w wodzie nośnika obejmują, nie ograniczając zakresu, Eudragit RL™, Eudragit RS™, etylocelulozę, szelak i zeinę.
W korzystnym przykładzie praktycznej realizacji według wynalazku, układ dostarczania lub urządzenie dostarczania stanowi tabletka, która zawiera materiał rdzenia, który jest tabletką ulegającą dezintegracji. Tabletka jest otrzymywana z zastosowaniem standardowych sposobów granulacji i tabletkowania a powlekana z zastosowaniem technologii panwiowego powlekania. Zamiast roztworem tabletki natryskiwane są zawiesiną materiału ziarnistego w roztworze lub delikatną zawiesiną polimerowego materiału powlekającego. Zawiesina jest mieszana celem utrzymania jej względnej homogeniczności. Powietrze ciepłe lub zimne jest przepuszczane ponad tabletkami, tak aby umożliwić utworzenie filmu i wysuszenie tabletek. Odpowiednie rozpuszczalniki do takich polimerowych roztworów lub zawiesin to typowe rozpuszczalniki znane specjalistom z dziedziny natryskowego powlekania tabletek i obejmują one, nie ograniczając zakresu, wodę, etanol, aceton i izopropanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol.
Jednak należy stwierdzić, że każdy materiał ulegający spęcznieniu jest możliwie użyteczny jako materiał rdzenia. Wymaganie funkcyjne jest takie, że rdzeń pod wpływem środowiska wodnego w strefie żo łądkowo-jelitowej i nastę pującym po tym działaniu kanalików utworzonych przez substancję ziarnistą, która zaabsorbowała wodę spęcznieje na tyle, aby rozerwać powłoczkę i ulec dezintegracji na tyle, aby pozwolić całości lub większości leku obecnego w rdzeniu, aby był uwolniony w efekcie rozsadzania. Każdy materiał moż e być zastosowany, jak sprawdzono to doświadczalnie, aby spowodować niezbędny stopień spęcznienia.
Jednak należy także stwierdzić, że każdy materiał może utworzyć osadzoną cząstkę. Wymaganie funkcyjne jest takie, że materiał absorbuje substancję wodną w strefie żołądkowo-jelitowej, potem następuje utworzenie kanalików lub siatki, przez które substancja wodna może wpływać do rdzenia i umoż liwić jego spę cznienie.
Uwalnianie leku jest kontrolowane przez zmianę następujących parametrów: (1) wymiaru substancji ziarnistej, (2) grubości powłoczki, (3) rodzaju materiału tworzącego substancję ziarnistą, (4) stosunku substancji ziarnistej, (5) materiału tworzącego nierozpuszczalny film, (6) spęcznienia substancji ziarnistej, (7) hydrofilowości własnej substancji ziarnistej, (8) szybkości spęcznienia rdzenia i (9) stężenia soli w rdzeniu.
Średnica rdzenia może leżeć w zakresie od 1 mm do 15 mm, a korzystnie od 6 do 9 mm. Poziom powlekania może leżeć w zakresie od 2 do 50 mg/cm2, a korzystnie od 4 do 20 mg/cm2. Procent substancji ziarnistej w powłoczce może leżeć w zakresie od 1 do 95%, a korzystnie 50-70%. Wymiar cząsteczki substancji ziarnistej może leżeć w zakresie od 0,1 do 500 mikrometrów, a korzystnie od 1 do 150 mikrometrów.
W szczególnie korzystnych przykładach praktycznej realizacji, układ lub urzą dzenie dostarczania stanowi 9 mm tabletka leku (np. salicylanu sodu lub sól sodowa diklofenaku), polimer, który ulega
PL 203 733 B1 spęcznieniu (np. pektynian wapnia), środek zapewniający dezintegrację tabletki (np. Crospovidon) i utwardzacz (np. celuloza mikrokrystaliczna) pokryta zawiesiną jednej części pektynianu wapnia i jedną częścią etylocelulozy w 20-30 częściach etanolu. Najlepsze wyniki otrzymano z pektynianem wapnia o wymiarze cząsteczki <149 μ powłoczką filmu 13 mg/cm2. Ten przykład praktycznej realizacji umożliwia dostarczanie rozpuszczalnego leku do okrężnicy, ponieważ pozwala to na w przybliżeniu czterogodzinne spowolnienie w uwalnianiu leku w warunkach in vitro USP Intestinal TS (jelitowy roztwór testowy) (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, str. 1789 (1990) jeśli używano aparatu rozpuszczającego 2 (U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, str. 1579 (1990)).
Korzystnym przykładem praktycznej realizacji jest powlekanie przy zastosowaniu Eudragit L™ jako otoczki dojelitowej w celu ochrony pektynianu wapnia przed wpływem kwasowego pH żołądka. Otoczka dojelitowa rozpuszcza się w górnej części jelita cienkiego. Cząstka pektynianu wapnia ulega powoli spęcznieniu w miarę wnikania do powłoczki płynu jelitowego. Po około czterech godzinach tworzą się kanaliki, rdzeń ulega spęcznieniu i lek jest uwalniany w efekcie rozsadzania po dezintegracji tabletki. Cieńsza otoczka zmniejsza opóźnienie w uwalnianiu leku i umożliwia dostarczanie leku do odległej części jelita cienkiego.
W ten sposób układ dostarczania służy jako sposób docelowego dostarczania leków podawanych dojelitowo do różnych rejonów strefy żołądkowo-jelitowej. Zgodnie z tym podmiot wymagający leczenia żądanym środkiem może być poddany leczeniu spożywając podane doustnie kompozycje według wynalazku.
Przykłady środków użytecznych w dostarczaniu dookrężniczym obejmują niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) takie jak sulindak, diklofenak, flurbiprofen, indometacyna i aspiryna, leki steroidowe, takie jak deksametazon, budezonid, beklometazon, flutikazon, tioksokortol i hydrokortizon, środki antykoncepcyjne lub hormony steroidowe takie jak estrogen, estradiol, i testosteron, leki zmniejszające odczyny immunologiczne takie jak cyklosporyna, leki rozszerzające oskrzela takie jak teofilina i salbutamol, leki przeciw dusznicy i leki obniżające ciśnienie takie jak diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu, nitrogliceryna, nifedypina, oksprenolol, diltiazem, kaptopryl, atenolol, benazepryl, metoprolol, i wazopryl, leki znoszące stany skurczowe takie jak bromek cimetropium, środki przeciwzapalne takie jak kwas 5-aminosalicylowy, środki przeciwarytmiczne takie jak chinidyna, werapamil, prokainamid i lidokaina, leki cytostatyczne takie jak metotreksat, tamoksyfen, cyklofosfamid, merkaptopuryna i etopozyd, leki białkowe lub peptydowe takie jak insulina, hormon wzrostu, interleukina II, interferon, kalcytonina, leuprorelina, czynnik martwicy nowotworów, czynnik wzrostu kości, hormon stymulujący melanocyty, kaptopryl, analog oktapeptydu somatostatyny, cyklosporyna, inhibitor reniny, dysmutaza nadtlenkowa, inne hormony i szczepionki, białka lub peptydy zawierające antygeny tkanek pod działaniem autoimmunizacyjnym do absorpcji przez kępki Peyer'a (Cardenas, L. I Clements, J. D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328-342 (1992)), leki przeciwzakrzepowe takie jak heparyna lub krótkołańcuchowa heparyna, środki przeciwmigrenowe takie jak ergotamina, glibenklamid, gepiron-agonista receptorów 5-hydroksytryptaminy typ1A, ondansetron- antagonista receptorów 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyki takie jak neomycyna, β-laktamy takie jak ampicylina i amoksycylina, cefalosporyny takie jak cefaleksyna i kloksacylina oraz makrolidy takie jak erytromycyna, analogi PGE1 do ochrony śluzówki żołądkowo-dwunastniczej przed uszkodzeniem NSAID, takie jak mizoprostol, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego takie jak metoklopramid i cyzapryd, agoniści cholinergiczni tacy jak betanechol, karbachol, methacholine i pilokarpina, antagoniści dopaminy takie jak metoklopramid i domperidon, odwracalne receptory acetylocholinoesterazy takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole i bromek pirydostygminy.
Leki białkowe takie jak LH-RH i insulina, mogą przetrwać dłużej i być lepiej zaabsorbowane z okrężnicy niż z jelita cienkiego. Wykazano, że inne leki posiadają absorpcję okrężniczą, takie jak diklofenak, chinidyna, teofilina, diazotan izosorbidu, nifedypina, oksprenolol, metoprolol, glibenklamid, gepiron- receptor agonistyczny 5-hydroksytryptaminy typ1A, ondansetron- antagonista receptorów 5HT3, metkefamid, mentol, benazepryl (inhibitor ACE).
Przykłady leków użytecznych w leczeniu różnych innych rejonów przewodu pokarmowego są następujące: Gastro Esophagal Reflux Disease - antagoniści receptorów H2 (np. Tagamet, Zantac), inhibitory pompy protonowej (np. Omeprazole), Candida esophagitis - nystatyna lub klotrimazol, Duodendal Ulcer - antagoniści receptorów H2, prostaglandyny, (np. Cytotec, Prostin), inhibitory pompy protonowej (np. Prilosec, Omeprazole, Sukralfat), agoniści receptora H2 Pathological Hypersecretory Conditions, Zolinger-Ellison Syndrom; agoniści receptora H2 Gastritis, analogi PGE1 do ochrony śluzówki żołądkowo-dwunastniczej przed urazami NSAID takie jak mizoprostol, leki GHR-IH do leczenia
PL 203 733 B1 zapalenia trzustki, takie jak somatostatyna i leki znoszące stany skurczowe do leczenia miejscowych stanów skurczowych takie jak bromek cimetropium.
Terapeutyczne zalety układu dostarczania zależą od jego zdolności do dostarczania efektywnego poziomu leków do konkretnego miejsca w strefie żołądkowo-jelitowej. Umożliwia to leczenie miejscowe chorób obejmujących, nie ograniczając ich zakresu, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, rak okrężnicy, zapalenie przełyku, Candida esophagitis, wrzody dwunastnicy, wrzody żołądka, zespół Zollingera-Ellisona (nowotwór wydzielający gastrynę), nieżyt żołądka, przewlekłe zaparcia, biegunki, zapalenie trzustki, skurcze miejscowe, infekcje miejscowe, pasożyty oraz inne zmiany w strefie żołądkowo-jelitowej będące wynikiem zaburzeń ogólnoustrojowych (np. stany zapalne, zakaźne i nowotworowe naczyń).
Bezpośrednie dostarczanie leków do tych rejonów zwiększa ilość leku zaabsorbowanego w tym rejonie i ilość leku, na którego działanie są bezpośrednio wystawione komórki w tym rejonie. Bezpośrednie dostarczanie lub docelowe kierowanie leków zmniejsza także układową dystrybucję leków i przez to zmniejsza niepożądane a przez to szkodliwe efekty uboczne.
Wysokie stężenia leku otrzymane przez bezpośrednie jego uwalnianie w, z góry ustalonej, części strefy żołądkowo-jelitowej może zwiększać absorpcję trudno wchłanianych leków na drodze zwiększonego gradientu stężenia.
Układ dostarczania lub urządzenie dostarczania jest także użyteczne dla celów diagnostycznych, takich jak dostarczanie docelowe środków cieniujących do badań rentgenodiagnostycznych (np. siarczanu baru, Amidotryzonianu sodu lub innych środków cieniujących zawierających jod) środków cieniujących do badań ultrasonograficznych (np. mikropęcherzyki zawierające powietrze), środki cieniujące lub wzmacniające do obrazowania w diagnostyce rezonansu magnetycznego, tomografii lub emisji pozytonowej. Układ dostarczania lub urządzenie dostarczania są także użyteczne dla dostarczania znaczników przeciwciał monoklonalnych w przypadku nowotworów.
Konkretne przykłady praktycznej realizacji otrzymanych preparatów kompozycji według wynalazku, obejmują na przykład tabletki szkieletowe, w szczególności tabletki otrzymane przez sprasowanie, pastylki szkieletowe jako takie albo umieszczone w kapsułce żelatynowej albo umożliwiające w każ dy inny sposób podawanie doustne, nanoczą stki leku osadzone na szkielecie, jako takie albo umieszczone w kapsułce żelatynowej albo umożliwiające w każdy inny sposób podawanie doustne oraz tabletki wielowarstwowe, kapsułki powlekane, mikrokapsułki powlekane, pastylki lub mikropastylki powlekane, pastylki lub mikropastylki powlekane w kapsułce, pastylki lub mikropastylki powlekane w powlekanej kapsułce, powlekane pastylki, mikropastylki lub mikrokapsułki sprasowane w tabletkę i nastę pnie powlekane. Wszystkie metody otrzymywania takich preparatów są znane specjalistom w tej dziedzinie.
Ilość leku może zmieniać się jak to jest wymagane dla efektywnego dostarczania żądanego leku i w zależności od wieku pacjenta, płci, stanu fizycznego, choroby i innych kryteriów medycznych. Dodatkowo, ilość leku dostarczanego przez układ według wynalazku zależeć będzie od względnej skuteczności leku. Ilość konkretnego leku koniecznego do uzyskania skutecznych rezultatów w układzie dostarczania i sposoby według wynalazku mogą być oszacowane według metod znanych w tej dziedzinie. Na przykład, zalecane dawki takie jak przyjęte w tej dziedzinie (na przykład, patrz Physicians' Desk Reference, (E.R. Barnhart, wydawca), The Merck Index, Merck&Co., New Jersey, i The Pharmological Basis of Therapeutics, A.G. Goodman et al., wyd. Pergamon Press, New York), dostarczają podstaw do oszacowania ilości leku, która była uprzednio wymagana do zapewnienia efektywnego poziomu aktywności.
Przykłady leków, których ilości efektywne do użycia w układzie dostarczania według wynalazku mogą być tak określone, obejmują środki przeciwzapalne obejmujące niesteroidowe leki przeciwzapalne takie jak sulindak, indometacyna, diklofenak, flurbiprofen, aspiryna, deksametazon, budezonid, beklometazon, flutikazon, tioksokortol i hydrokortyzon, leki zmniejszające odczyny immunologiczne takie jak cyklosporyna, leki rozszerzające oskrzela takie jak salbutamol i teofilina, leki przeciw dusznicy i leki obniżające ciśnienie takie jak diltiazem, kaptopryl, nifedypina, diazotan izosorbidu, oksprenolol, leki znoszące stany skurczowe takie jak bromek cimetropium, środki przeciwnowotworowe takie jak metotreksat, tamoksyfen, cyklofosfamid, merkaptopuryna i etopozyd, środki przeciw zapaleniu okrężnicy takie jak kwas 5-aminosalicylowy, środki przeciwarytmiczne takie jak chinidyna, werapamil, prokainamid i lidokaina, leki białkowe lub peptydowe takie jak insulina, ludzki hormon wzrostu, interleukina-II, interferon, kalcytonina, leuprorelina, czynnik martwicy nowotworów, czynnik wzrostu kości, hormon stymulujący melanocyty, kaptopryl, somatostatyna, analog oktapeptydu somatostatyny, cyklo18
PL 203 733 B1 sporyna, inhibitor reniny, dysmutaza nadtlenkowa, inne hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe takie jak heparyna lub krótkołańcuchowa heparyna, środki przeciwmigrenowe takie jak ergotamina, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego takie jak metoklopramid i cyzapryd, agoniści cholinergiczni tacy jak betanechol, karbachol, metacholina i pilokarpina, antagoniści dopaminy takie jak metoklopramid i domperidon, i odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy takie jak neostygmina i jej sole, fizostygmina i jej sole i bromek pirydostygminy.
Tabletki i kapsułki mogą być otrzymywane i badane metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie, na przykład, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, w szczególnoś ci w rozdziale 89, farmaceutyczna preparacja i wytwarzanie „Tablets, Capsules and Pills. We wszystkich przykładach praktycznej realizacji, jeśli trzeba więcej niż jeden lek może być dostarczany pacjentowi na tym samym szkielecie.
W przykładach realizacji dotyczących tabletek, na przykład, kompozycja według wynalazku może dostarczać szerokiego zakresu ilości leku, na przykład, ilość leku może zmieniać się od około 0,01-95% wagowych.
W innym przykł adzie realizacji, sprasowana tabletka jest tak wytwarzana, aby zawierać efektywne poziomy żądanego leku(ów) lub związku(ów) farmaceutycznego jak w przykładzie realizacji dotyczącym tabletek i ilości składników według wynalazku, które umożliwiają dezintegrację tabletki i uwalnianie leku(ów) po poddaniu tabletki dział aniu jednego lub więcej mikroorganizmów obecnych w okrężnicy. Inne odpowiednie przyk łady realizacji znane bę d ą specjalistom w tej dziedzinie.
Następujące przykłady dalej opisują materiały i sposoby używane w realizacji wynalazku. Nie jest zamierzone ograniczenie w żaden sposób przykładów według wynalazku.
P r z y k ł a d y 1-7 Materiały i sposoby
Proszek pektynianu wapnia zawierający 4% wapnia (klasa żywności) był dostarczony przez Genu-Copenhagen Pectin (Dania). Do otrzymania zawiesiny powlekającej pektynian wapnia poddano frakcjonowaniu używając wstrząsarki sitowej (Levy Laboratory Equipment, LTD) i sita 149 μ (ASTM 100,8 średnica) w celu otrzymania frakcji o wymiarze cząsteczki <149 u. Emcocel 90 M (mikrokrystaliczna celuloza) (klasa BP), Eudragit E 100(Eud.E), etyloceluloza EC-N100 NF 0100 (EC), stearynian magnezu (klasa USP), usieciowany poliwinylopirolidon (klasa USP) (CPVP lub Crospovidone), diklofenak sodu (klasa BP) i salicylan sodu (klasa USP) zakupiono odpowiednio od Mendel, Rohm Pharma (Niemcy), Aqualon (Holandia), Merck (Niemcy), Basf, AmoliOrganics (Indie) i Merck (Niemcy). Bromek pirydostygminy zakupiono od Orgasynth Industries (Francja).
Alkohol etylowy był klasy USP.
Granulację lub sposób mieszania na sucho użyto do otrzymania mieszanek do sprasowania w prasie tabletkowej. W sposobie mieszania na sucho wszystkie skł adniki preparatu oprócz stearynianu magnezu mieszano ręcznie w czasie 20-30 minut w worku polietylenowym. Następnie dodano stearynian magnezu i mieszankę poddano dodatkowemu mieszaniu w czasie 2-3 minut. Granulacja będzie opisana dla każdego indywidualnego eksperymentu.
Dwuwypukłe rdzenie o średnicy 8 mm sprasowano automatycznie używając jednostemplowej prasy do tabletkowania Korsh EK 0 obsługiwanej przez jednostkę napędową Erweka (AR 400). Waga rdzeni mieściła się w zakresie 220-300mg w zależności od preparatu rdzenia. Twardość rdzeni testowano używając Schleninger-2E Hardness Tester.
Dwuwypukłe rdzenie o średnicy 9 mm sprasowano także automatycznie używając Kilian RLS-15 piętnastostemplowej prasy do tabletkowania wyposażonej przez jednostkę kontrolną typu ROF-M. Twardość rdzeni w tym przypadku zmierzono używając przyrządu do badań twardości Vankel VK200RC.
Zawiesinę powlekającą otrzymano przez rozpuszczenie etylocelulozy (4% w/w)(8g EC/200 mg roztworu) w etanolu i następnie dodanie proszku pektynianu wapnia do uzyskania żądanego stosunku wagowego. Podczas procesu powlekania utrzymywano stale mieszanie zawiesiny powlekającej aby zapobiec wytrącaniu się pektynianu wapnia. Układ do powlekania składa się z polietylenowej panwi do powlekania (średnica około 12 cm), Heidolph (RZR 2051, elektroniczne) silnik napędowy, pompa perystaltyczna (Masterflex, Digital Consol Drive, Cole-Palmer Instrument Company) i dyszy składającej się z rury łączącej w kształcie „Y zamocowanej z jednej strony na układzie dostarczającym powietrze a na drugim końcu połączonej z pompą perystaltyczną zawierającą zawiesinę powlekając ą i końcówkę ze stali nierdzewnej 1,2 mm umieszczoną na wejściu rury łączącej. Warunki powlekania takie jak temperatura, szybkość natryskiwania (szybkość przepływu zawiesiny), ciśnienie powietrza (dla zawiesin
PL 203 733 B1 natryskowych), szybkość przepływu powietrza z wentylatora, szybkość obrotowa wentylatora są stałe w czasie procesu powlekania.
Badania rozpuszczalności przeprowadzono w płynie jelitowym TS (roztwór testowy) (bufor fosforanowy, pH 7,5 bez enzymów) używając przyrządu do badań rozpuszczalności Vankel 7000. Jedną tabletkę umieszczono w 900 ml płynu jelitowego TS i mieszano mieszadłem z szybkością 50 obrotów na minutę. Roztwory utrzymywano w temperaturze 37°C urządzeniu Vankel VK 650A grzejnik/cyrkulator. Próbki 3 ml pobierano używając Vankel VK 8000 Autosampler (urządzenie próbkujące) w przedziałach czasu od 30 minut do 4 godzin, następnie w przedziałach czasu od 1 godziny do 12 godzin i ostatecznie w przedziałach czasu od 2 do 20 godzin. Właściwe oznaczenie uwalniania leków (wyniki rozpuszczania) z zarówno powlekanej jak i niepowlekanej tabletki przeprowadzono używając HP 8452A Diode-Array Spectrophotometer. Leki uwalniane z powlekanych jak i niepowlekanych tabletek określono ilościowo używając krzywej kalibracyjnej otrzymanej z roztworu standardowego, roztworze jelitowym TS, w zakresie stężenia 0-50 ppm.
P r z y k ł a d 1
Kontrolowanie czasu rozsadzania przez ciężar (grubość) powłoczki
Tabletki otrzymano stosując mieszanie na sucho składników. Preparaty rdzenia są podane w tabeli 1 (229-76A). Rdzenie posiadały średnicę 8 mm i twardość 11-12 Kp. Rdzenie niepowlekane ulegały dezintegracji w płynie jelitowym TS w czasie paru sekund uwalniając cały diklofenak. Rdzenie były powlekane natryskowo z różnymi ilościami etylocelulozy : pektynianu wapnia (1:1 w/w). Wyniki przedstawiono na Fig. 1. Powłoczka 8 mg na tabletkę daje spowolnienie 2 godzinne, 11 mg daje spowolnienie 4 godzinne, 17 mg daje spowolnienie 9 godzinne, 20 mg daje spowolnienie 12 godzinne. W każdym przypadku tabletki uległy całkowicie dezintegracji po czasie spowolnienia.
Zmniejszenie ilości Crospovidonu do 5% (preparat 229-99A) dało zasadniczo identyczne wyniki. Na Fig. 2, 7 mg na powłoczkę tabletki daje w wyniku spowolnienie 2 godzinne, 12 mg daje w wyniku spowolnienie 4 godzinne, 17 mg daje w wyniku spowolnienie 8 godzinne, zanim lek zostaje uwolniony w efekcie rozsadzania. Preparaty bez Crospovidonu w ogóle nie dawały efektu rozsadzania.
T a b l i c a 1: Preparaty rdzenia tabletki
229-76A | 229-99A | |
pektynian Ca % | 59 | 59 |
Emmocel % | 20 | 25 |
CPVP % | 10 | 5 |
diklofenak-Na % | 10 | 10 |
stearynian-Mg % | 1 | 1 |
średnica mm | 8 | 8 |
twardość kp | 12 | 12 |
ciężar mg | 259,4 | 256,5 |
P r z y k ł a d 2
Wpływ twardości tabletki
Rdzenie tabletek otrzymano używając sposobu mieszania na sucho i sprasowania z różną siłą ściskania, tak aby wytworzyć tabletki o różnej twardości. Preparat był identyczny do 229-76A (tablica 1). Rdzenie tabletki 229-93B dają twardość 11-13 kp podczas gdy rdzenie tabletki 229-93A dają twardość 5-8 kp. Rdzenie były powlekane natryskowo z etylocelulozą : pektynianem wapnia w stosunku w/w 1:1 tak jak w przykładzie 1.
Badania rozpuszczalności tabletek powlekanych 229-93B, pokazanych na Fig. 3 wykazały, że 12 mg powłoczka na tabletkę daje pięciogodzinne spowolnienie zanim lek zostaje uwolniony z rozsadzaniem. Tabletki powlekane 229-93A nie wykazują rozsadzenia podczas uwalniania leku. Spowolnienie 7-8 godzinne dla poziomu powłoczki około 10 mg na tabletkę spowodowało uwalnianie leku w powolny sposób (Fig. 4).
PL 203 733 B1
P r z y k ł a d 3
Wpływ utwardzacza (Emcocel) i składnika spęczniającego (pektynian wapnia)
Rdzenie tabletki wytwarzano albo bez Emcocel (preparat 229-99B, patrz tablica 2), albo bez polimeru spęczniającego pektynianu wapnia (preparat 229-99C, patrz tablica 2). Tabletki otrzymano w warunkach ś ciskania co dało im prawie identyczną twardość.
T a b l i c a 2: Preparaty rdzenia tabletki
229-99B | 229-99C | |
pektynian Ca % | 79 | 0 |
Emmocel % | 0 | 79 |
CPVP % | 10 | 10 |
diklofenak-Na % | 10 | 10 |
stearynian-Mg % | 1 | 1 |
Średnica mm | 8 | 8 |
twardość kp | 12 | 12,5 |
ciężar mg | 255,4 | 224,1 |
Tabletki były powlekane natryskowo jak w przykładzie 1. W obu przypadkach tabletki nie wykazały czystego efektu rozsadzania podczas uwalniania leku. Po spowolnieniu uwalniania leku, które jest zależne od ciężaru powłoczki, lek był uwalniany z efektem rozsadzania częściowej zawartości leku a pozostała część była uwalniana powoli.
P r z y k ł a d 4
Wpływ rozpuszczalności leku na układ
Tabletki były wytwarzane z użyciem dobrze rozpuszczalnego leku salicylanu sodu zamiast częściowo rozpuszczalnego diklofenaku sodu. Użyty preparat opisano w tablicy 3. Tabletki były powlekane natryskowo ze zróżnicowaną grubością etylocelulozy: do pektynianu wapnia (1:1) jak w przykładzie 1.
Na Fig. 5 pokazano wyniki rozpuszczania tych tabletek w jelitowym TS. Salicylan sodu będąc bardziej rozpuszczalnym powoduje szybsze wnikanie wody do tabletki wywołując zmniejszenie czasów opóźnienia dla danej grubości powłoczki (porównaj Fig. 1 i 5). Powłoczka 15 mg dała czas spowolnienia tylko jedną godzinę, powłoczka 19 mg na tabletkę dała czas spowolnienia rozsadzenia leku dwie godziny, podczas gdy powłoczka 24 mg dała spowolnienie 2,5-3 godzinne. Siła osmotyczna dla wniknięcia wody jest wyższa jeżeli lek (sól) jest obecny w większym stężeniu w tabletce. Dla udowodnienia tego wyjaśnienia otrzymaliśmy podobne wyniki tworząc tabletki diklofenaku sodu z dodatkiem chlorku wapnia (tablica 3).
Tabletki te były również powlekane natryskowo jak w przykładzie 1. Powłoczka 19 mg dała spowolnienie rozsadzenia o jedną godzinę jeśli porównywane do spowolnienia 9 godzinnego dla 17 mg powłoczki obserwowanego w przykładzie 1.
T a b l i c a 3: Preparaty rdzenia tabletki
229-113 | 229-85B | |
pektynian Ca % | 59 | 59 |
Emmocel % | 20 | 25 |
CPVP % | 10 | 0 |
CaCl2 % | 0 | 5 |
diklofenak-Na % | 0 | 10 |
salicylan sodu % | 10 | 0 |
stearynian-Mg % | 1 | 1 |
średnica mm | 8 | 8 |
twardość kp | 12 | 9,5 |
ciężar mg | 262,7 | 293,8 |
PL 203 733 B1
P r z y k ł a d 5
Rdzenie otrzymywane przez granulację
Rdzenie tabletek wytwarzano używając sposobu mokrej granulacji. Zaletą mokrej granulacji w stosunku do suchego mieszania jest polepszona jednorodność zawartości dla niskiego stężenia potencjalnych leków i zwiększonej powtarzalności procesu przechodząc od szarży do szarży. Granulacja poprawia również plastyczność prasowniczą proszku i twardość otrzymanych tabletek.
Granulację przeprowadzono następująco: 5,4 g etylocelulozy o niskiej lepkości (np. nf-7) rozpuszczono w 90 ml etanolu, 265 g pektynianu wapnia zmieszano z 15,75 g Crospovidonu. Dodano powoli roztwór etylocelulozy. Mieszaninę dobrze zmieszano w moździerzu tłuczkiem i następnie suszono w 60-65 stopni w czasie 1,5 godziny i w 40 stopniach przez noc.
Etylocelulozę o niskiej lepkości (0,9 g) rozpuszczono w 15 ml etanolu. Diklofenak (45 g) zmieszano z 2,7 g Crospovidonu i dodano roztwór etylocelulozy. Mieszaninę zmieszano w moździerzu tłuczkiem i suszono przez noc w 40 stopniach. Następnie zmieszano granulaty z pozostałymi składnikami i tabletki sprasowano.
T a b l i c a 4: Preparaty rdzenia tabletki
263-129 | |
pektynian Ca, granulat % | 28,3 |
Emmocel (90M) % | 50 |
CPVP % | 10 |
diklofenak-Na, granulat % | 10,7 |
stearynian-Mg % | 1 |
średnica mm | 7 |
twardość kp | 10 |
ciężar mg | 204,7 |
Granulowany pektynian wapnia pęcznieje bardziej efektywnie niż pektynian wapnia w postaci proszku, co pozwala obniżyć procentową zawartość pektynianu wapnia w preparacie. Tabletki preparatu 263-129 (tablica 4) zostały sprasowane i powleczone etylocelulozą i pektynianem wapnia (1:1). Rozpuszczalność badano w jelitowym TS. Wyniki są pokazane na Fig. 6. Tabletki powlekane 8 mg na tabletkę dało jednogodzinne spowolnienie rozsadzenia. Tabletki powlekane 11 mg dają spowolnienie 2,5-3 godzinne. Tabletki powlekane 17 mg dają spowolnienie 4-4,5 godzinne, 25 mg dają 7,5-8 godzinne spowolnienie.
P r z y k ł a d 6
Kontrolowanie czasu rozsadzenia przez zmianę stosunku EC:CaP
Alternatywnym sposobem kontrolowania czasu spowolnienia uwalniania leku w efekcie rozsadzania przez grubość powłoczki jest kontrolowanie ilości pektynianu wapnia w powłoczce. Rdzenie tabletek preparatu 263-129 (tablica 4) powlekano etylocelulozą:pektynianem wapnia, z zawartoś cią pektynianu wapnia w zakresie od 40% do 55%. Na Fig. 7 przedstawiono wyniki otrzymane dla powłoczki zawierającej 40% pektynianu wapnia, na Fig. 8 dla 45%, na Fig. 29 dla 50% i na Fig. 9 dla 55%. Wyniki pokazują, że dla każdego typu powłoczki okres spowolnienia uwalniania leku z efektem rozsadzania może być kontrolowany przez grubość powłoczki. Wyniki pokazują, że dla danej grubości powłoczki istnieje krótszy czas spowolnienia jeśli w powłoczce stężenie pektynianu wapnia jest wyższe. Tablica 5 jest zbiorem danych dla czasu spowolnienia jako funkcji % pektynianu wapnia.
T a b l i c a 5:
Spowolnienie uwalniania leku jako funkcja % CaP w powłoczce
ciężar powłoczki (mg) | % pektynianu wapnia | spowolnienie (godziny) |
1 | 2 | 3 |
12 | 40 | 7 |
12 | 45 | 6 |
PL 203 733 B1 cd. tablicy 5
1 | 2 | 3 |
11 | 50 | 3 |
12 | 55 | 1,5 |
15 | 40 | 10 |
14 | 45 | 9 |
17 | 50 | 4 |
15 | 55 | 3,5 |
25 | 50 | 8 |
23 | 55 | 5 |
Ponadto, tabletki preparatu 229-76A (tablica 1) powlekano filmami o zawartości pektynianu wapnia 50% i 70%. Wyniki spowolnienia uwalnianiu leku dla 50% pektynianu wapnia w powłoczce pokazano na Fig. 1, a dla 70% na Fig. 10. Z zawartością 70% pektynianu wapnia w powłoczce potrzebowano grubej powłoczki aby umożliwić otrzymanie spowolnienie 4 godzinne.
P r z y k ł a d 7
Tabletki bromku pirydostygminy o spowolnionym całkowitym uwalnianiu (szarża 350-80)
Eudragit S100, 1,6 grama rozpuszczono w 10 ml etanolu.
Bromek pirydynostygminy 2,5 gm dodano do roztworu etanolowego, który mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Pektynian wapnia, 40 gm, zmieszano z 2,4 gm Crospovidone w moździerzu z tł uczkiem podczas powolnego dodawania etanolowego roztworu eudragit S100 i bromku pirydynostygminy. Po dobrym zmieszaniu mieszaniny suszono ją w 40°C w czasie 16 godzin i następnie w 80°C w czasie 8 godzin.
Granulki przesiano i użyto frakcji <420 μ.
Granulki zawierające pirydynostygminę zmieszano z 1,4 gm dwutlenku krzemu, Aerosil R972, w czasie 5 minut celem polepszenia ich plastycznoś ci prasowniczej. Mieszaninę przeniesiono do worka polietylenowego i dodano 14 gm crosspovidone i 68,6 gm mikrokrystalicznej celulozy i Emcocel 90M. Mieszankę mieszano w czasie 20-30 minut. Dodano stearynian magnezu 1,24 gm i mieszankę mieszano w czasie następnych 2-3 minut. Dwuwypukłe rdzenie 8 mm sprasowano automatycznie w jednostemplowej prasie do tabletkowania Wick Ges.mbh. Rdzenie waż y ł y 250 mg i posiadał y twardość 10 Kp.
Rdzenie powlekano etylocelulozą: pektynianem wapnia 1:1 jak opisano w poprzednich przykładach i badano pod względem ich rozpuszczania w płynie jelitowym TS. Wyniki próby rozpuszczania przedstawiono na Fig. 11. Tabletki powlekane powłoczką 21,5 mg dały 4 godzinne spowolnienie bezpośredniego uwalniania zawartości leku. Tabletki powlekane powłoczką 31 mg dały 6,5 godzinne spowolnienie uwalniania leku w efekcie rozsadzania, podczas gdy tabletki powlekane powłoczka 44,2 mg dały 13 godzinne spowolnienie dostarczenia leku w efekcie rozsadzania.
Omówienie przykładowego materiału
Cząsteczki pektynianu wapnia w etylocelulozowym filmie są zdolne do radykalnej zmiany właściwości bariery filmowej i nadania nowego wymiaru kontroli uwalniania rozpuszczalnych leków ze szkieletu. Tabletka ulegająca dezintegracji nie jest zdolna do docelowego dostarczania leku bez odpowiedniej powłoczki. Powłoczka ta musi zapobiegać dyfuzji leku z tabletki i kontrolować pobieranie płynu do rdzenia tak, aby kontrolować czas i miejsce dezintegracji tabletki. Rdzeń musi być zdolny do rozerwania powłoczki w czasie z góry ustalonym i następnie ulegać dezintegracji.
W celu umoż liwienia docelowego dostarczania rozpuszczalnych leków konieczne jest stworzenie bariery dla dyfuzji. Taka bariera musi pozwolić na kontrolę uwalniania leku do ustalonego w czasie punktu, takiego, w którym lek uwalniany jest w małym stopniu albo wcale zanim to żądane. Kombinacja nierozpuszczalnych w wodzie ale hydrofilowych, cząstek w hydrofobowej powłoczce umożliwia kontrolę wnikania wody do tabletki i przez to kontrolowanie czasu dezintegracji. Wykazano, że można sterować kontrolowaniem kilku parametrów (procent cząsteczek, wymiar cząsteczek, grubość filmu,
PL 203 733 B1 tożsamość polimeru, tożsamość materiału ziarnistego i kompozycja rdzenia), czasem uwalniania leku z tabletki bezpośredniego dostarczania ulegającej dezintegracji.
Główny kierunek jest następujący;
1. Kompozycja rdzenia: im lepiej rozpuszczalne składniki, niezależnie od tego czy jest to lek czy sole, w rdzeniu, tym wyższe ciśnienie osmotyczne płynu przechodzącego przez membranę i tym szybciej płyn przechodzi przez kanaliki w membranie do rdzenia.
2. Procent cząstek: im większy procent hydrofilowych, nie rozpuszczalnych cząstek ziarnistych osadzonych w polimerze hydrofobowym, tym wcześniejsze uwalnianie leku. Uważa się, że wytwarzane jest więcej kanalików, przez które płyn może wnikać do rdzenia.
3. Wielkość ziarna cząstki: im mniejszy wymiar cząstki tym szybsze uwalnianie leku dla danego procentu cząstek. Mniejsze cząstki oznaczają, że liczbowo jest więcej cząstek dla danego procentu wagowego. Cząstki posiadają również większą powierzchnię właściwą, co umożliwia większe oddziaływanie cząstek osadzonych w filmie, co prawdopodobnie prowadzi do większej ilości kanalików dla wniknięcia płynu do rdzenia.
4. Grubość filmu: im grubszy film tym wolniejsze uwalnianie rozpuszczalnego leku. Grubszy film wymaga dłuższego czasu do spęcznienia hydrofilowych nierozpuszczalnych cząstek poprzez całkowity przekrój poprzeczny hydrofobowej bariery filmu.
5. Tożsamość polimeru i materiału ziarnistego: im bardziej hydrofobowy polimer tym dłuższy czas uwalniania jeśli wszystkie inne parametry są stałe. Utworzenie hydrofilowych kanalików wymaga więcej czasu jeśli polimer jest bardziej hydrofobowy. Im bardziej hydrofilowa i zdolna do spęcznienia substancja ziarnista tym szybsze uwalnianie, jeśli wszystkie inne parametry są stałe, ponieważ płyn wnika do rdzenia poprzez spęczniałe hydrofilowe kanaliki powodując spęcznienie rdzenia i rozsadzanie powłoczki. Im bardziej pęcznieje materiał ziarnisty tym większe kanaliki. Im bardziej hydrofilowa substancja ziarnista tym szybsze wytwarzanie kanalików i tym większa ich skuteczność w umożliwianiu dyfuzji płynu przez te kanaliki.
Ważne jest posiadanie wielu parametrów pozwalających na kontrolę bezpośredniego, całkowitego uwalniania leku, ponieważ każda kombinacja lek-szkielet jest specyficzna i cechy charakterystyczne różnych miejsc w strefie żołądkowo-jelitowej są również specyficzne.
Obecny wynalazek umożliwia dopasowanie projektu powlekania filmem do potrzeb każdego układu.
Claims (28)
1. Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia, znamienny tym, że zawiera:
a. rdzeń zawierający pożądany środek, nierozpuszczalny w wodzie polimer, pęczniejący w następstwie ekspozycji na środowisko wodne a przy tym nie tworzący silnego żelu oraz substancję dezintegrującą,
b. sztywną powłoczkę otaczającą rdzeń, przy czym powłoczka posiada zewnętrzną powierzchnię i zawiera osadzony w hydrofobowym polimerze nierozpuszczalny w wodzie ziarnisty materiał hydrofilowy tworzący kanały, od zewnętrznej powierzchni powłoczki do rdzenia, przy czym ziarnisty materiał powłoczki zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalny w wodzie polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polisacharyd, nierozpuszczalną w wodzie sól polisacharydu z metalem, nierozpuszczalną w wodzie usieciowaną proteinę, nierozpuszczalny w wodzie usieciowany peptyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks proteina : polisacharyd, nierozpuszczalny w wodzie kompleks peptyd : polisacharyd, polisacharyd lub proteinę lub peptyd nierozpuszczalny wskutek oddziaływania z poli-kationem lub poli-anionem i nierozpuszczalny w wodzie usieciowany polimer hydrofilowy w postaci suchego proszku, które w kanałach kontrolują szybkość przenikania środowiska wodnego do rdzenia, przy czym sztywność powłoczki jest taka, że obszar pod krzywą naprężenie-odkształcenie bez rozerwania powłoczki wynosi co najmniej 0,009MPa.
2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń jest wybrany z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę i pigułkę.
3. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalny w wodzie nośnik jest wybrany z grupy obejmującej: kopolimer dimetyloaminoetyloakrylano/etylometyloakrylanowy, kopo24
PL 203 733 B1 limer na bazie estrów kwasów akrylowych i metakrylowych z niską zawartością czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasów (met)akrylowych wynosi około 1:20 i kopolimer etylometakrylano/chlorotrimetyloamoniometylometakrylowy, kopolimer oparty na estrach kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, w którym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów kwasu (met)akrylowego wynosi 1:40, etylocelulozę, szelak i zeinę.
4. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że zewnętrzna powierzchnia powłoczki jest również powleczona powłoczką dojelitową.
5. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że pęczniejący materiał rdzenia jest wybrany z grupy obejmującej polisacharyd, usieciowany kwas poliakrylowy i modyfikowaną celulozę.
6. Układ według zastrz. 5, znamienny tym, że polisacharyd jest wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metali lub usieciowane pochodne alginianu, pektynę, żywicę guarową, żywicę tragakantową i karageninę, skrobię, skrobię mikrokrystaliczną, celulozę mikrokrystaliczną, ich sole z metalami i ich kowalencyjnie usieciowane pochodne.
7. Układ według zastrz. 5, znamienny tym, że modyfikowana celuloza jest wybrana z grupy obejmującej usieciowane pochodne hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy oraz sole karboksymetylocelulozy z metalami.
8. Układ według zastrz.1, znamienny tym, że polisacharyd materiału ziarnistego powłoczki jest wybrany z grupy obejmującej nierozpuszczalne sole metaliczne pektyny, karageniny, żywicy tragakantowej, i kwasu alginowego oraz nierozpuszczalne usieciowane pochodne żywicy guarowej, dekstranu, karageniny, żywicy tragakantowej, pektyny, skrobi, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetylocelulozy i kwasu alginowego, celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, nierozpuszczalnej skrobi i skrobi mikrokrystalicznej.
9. Układ według zastrz. 8, znamienny tym, że nierozpuszczalna sól metaliczna kwasu alginowego jest wybrana z grupy obejmującej alginian wapnia, alginian cynku, alginian glinu, alginian żelazowy i alginian żelazawy.
10. Układ według zastrz. 8, znamienny tym, że nierozpuszczalna sól metaliczna pektyny jest wybrana z grupy obejmującej pektynian wapnia, pektynian cynku, pektynian glinu, pektynian żelazowy i pektynian żelazawy.
11. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że usieciowanie polisacharydu materiału ziarnistego powłoczki jest dokonane reagentem sieciującym wybranym z grupy obejmującej formaldehyd, glutaraldehyd, epichlorohydrynę, chlorki dikwasów, bezwodniki dikwasów, diizocyjaniany, diaminy i boraks.
12. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalna w wodzie usieciowana proteina materiału ziarnistego powłoczki jest wybrana z grupy obejmującej usieciowaną glutaraldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną formaldehydem hydrolizowaną żelatynę, usieciowaną glutaraldehydem żelatynę, usieciowaną formaldehydem żelatynę, usieciowany glutaraldehydem kolagen i usieciowany formaldehydem kolagen.
13. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest karbomer.
14. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że nierozpuszczalnym w wodzie usieciowanym polimerem hydrofilowym jest Crospovidon.
15. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie nośnikiem jest etyloceluloza, nierozpuszczalnym w wodzie ziarnistym materiałem hydrofilowym jest pektynian wapnia, a dojelitową powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego/metakrylanu metylu lub etyloakrylanowy kopolimer anionowy oparty na i) kwasie metakrylowym i metakrylanie metylu lub ii) na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu, w którym stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi 1:1.
16. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że środek dezintegrujący jest wybrany z grupy obejmującej krospowidon i skrobię mikrokrystaliczną.
17. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń zawiera ponadto środek zwiększający twardość.
18. Układ według zastrz. 17, znamienny tym, że środek zwiększający twardość jest wybrany spośród grupy obejmującej celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, poliwinylopirolidon, hydroksypropylocelulozę o niskiej masie molowej i hydroksypropylometylocelulozę o niskiej masie molowej.
PL 203 733 B1
19. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że pożądanym uwalnianym środkiem jest środek diagnostyczny lub terapeutyczny.
20. Układ według zastrz. 19, znamienny tym, że środek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), leki steroidowe, środki antykoncepcyjne, hormony steroidowe, czynniki tłumiące odporność, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciw dusznicy, leki obniżające ciśnienie, leki znoszące stany skurczowe, środki przeciw zapaleniu okrężnicy, środki przeciwarytmiczne, leki przeciwnowotworowe, leki białkowe lub peptydowe, hormony, szczepionki, leki przeciwzakrzepowe, środki przeciwmigrenowe, glibenklamid, agonistę receptora 5-hydroksytryptaminy typ 1A, antagonistę receptora 5HT3, metkefamid, mentol, antybiotyk, analogi prostaglandyny E, leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, antagonistę dopaminy oraz odwracalny inhibitor acetylo-cholinoesterazy.
21. Układ według zastrz. 20, znamienny tym, że ś rodek terapeutyczny jest wybrany z grupy obejmującej środek pobudzający motorykę przewodu pokarmowego, agonistę cholinergicznego, odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy.
22. Układ według zastrz. 21, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy.
23. Układ według zastrz. 22, znamienny tym, że odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy jest wybrany z grupy obejmującej bromek pirydostygminy, neostygminę, bromek neostygminy, metylosiarczan neostygminy, fizostygminę, salicylan fizostygminy i siarczan fizostygminy.
24. Układ według zastrz. 20, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest niesteroidowy środek przeciwzapalny.
25. Układ według zastrz. 24, znamienny tym, że niesteroidowy środek przeciwzapalny jest wybrany z grupy obejmującej diklofenak, flurbiprofen i sulindak.
26. Zastosowanie układu określonego w zastrz.1 do wytwarzania leku do dostarczania pożądanego środka do przewodu żołądkowo-jelitowego zwierzęcia.
27. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że fragment przewodu żołądkowo-jelitowego, w którym środek jest uwalniany, jest wybrany z grupy obejmującej żołądek, jelito cienkie, okrężnicę i odbytnicę.
28. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że układ jest podawany doustnie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94823597A | 1997-10-09 | 1997-10-09 | |
US16320298A | 1998-09-30 | 1998-09-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL339861A1 PL339861A1 (en) | 2001-01-15 |
PL203733B1 true PL203733B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=26859435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL339861A PL203733B1 (pl) | 1997-10-09 | 1998-10-01 | Układ do natychmiastowego uwalniania pożądanego środka miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym zwierzęcia i zastosowanie |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1021171B1 (pl) |
JP (1) | JP2001519379A (pl) |
KR (1) | KR20010031034A (pl) |
CN (1) | CN100548279C (pl) |
AT (1) | ATE238774T1 (pl) |
AU (1) | AU740757B2 (pl) |
BR (1) | BR9815240A (pl) |
CA (1) | CA2305762C (pl) |
CZ (1) | CZ301028B6 (pl) |
DE (1) | DE69814122T2 (pl) |
DK (1) | DK1021171T3 (pl) |
ES (1) | ES2198756T3 (pl) |
HU (1) | HUP0004945A3 (pl) |
IL (1) | IL135502A (pl) |
NO (1) | NO20001829L (pl) |
NZ (1) | NZ503820A (pl) |
PL (1) | PL203733B1 (pl) |
PT (1) | PT1021171E (pl) |
TR (1) | TR200000944T2 (pl) |
WO (1) | WO1999018938A1 (pl) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534263A (en) | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
US6231888B1 (en) * | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
EP1203590B1 (en) | 1999-08-09 | 2007-07-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Solid preparations containing chitosan powder and process for producing the same |
CN1285333C (zh) * | 2000-06-07 | 2006-11-22 | 张昊 | 结肠定位释放的口服制剂及其制备方法 |
EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
PT1377276E (pt) * | 2001-04-10 | 2011-12-30 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Composição de libertação temporizada por pulso |
TW200303919A (en) * | 2001-12-05 | 2003-09-16 | Hiroyuki Ohno | Cytotoxic protein and the use |
NO20021592D0 (no) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Fmc Biopolymer As | Polysakkaridkapsler og fremgangsmåte ved fremstilling derav |
KR100592511B1 (ko) * | 2002-12-30 | 2006-07-03 | 안경섭 | 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법 |
BRPI0409652A (pt) | 2003-04-24 | 2006-04-25 | Jagotec Ag | tablete, embalagem farmacêutica, método de tratamento de doenças, e, método de preparação de um tablete |
TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
KR100645019B1 (ko) * | 2004-06-03 | 2006-11-14 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 비수용성 무기화합물이 포집되어 있는 고분자 비드, 이의제조방법 및 용도 |
EP1846042A2 (en) * | 2005-01-05 | 2007-10-24 | Board of Regents, The University of Texas System | Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications |
EP1909765A1 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-16 | Dow Gloval Technologies Inc. | Oral drug compliance monitoring using sound detection |
EP1916995B2 (en) | 2005-07-29 | 2022-06-29 | Stichting Groningen Centre for Drug Research | Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
JP5372525B2 (ja) | 2006-03-03 | 2013-12-18 | エフ エム シー コーポレーション | カプセルの製造方法および該製造方法により製造されるカプセル |
JP2007284483A (ja) * | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Daito Kasei Kogyo Kk | 吸湿性顔料およびそれを含有する化粧料 |
JP2009537548A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ウイルス感染症の治療のための方法および組成物 |
UA96457C2 (ru) | 2006-08-03 | 2011-11-10 | Нитек Фарма Аг | Лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами с отсроченным высвобождением |
WO2008044236A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Improved release of statins in the intestine |
US8865692B2 (en) | 2007-11-13 | 2014-10-21 | Meritage Pharma, Inc | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
HUE038452T2 (hu) | 2007-11-13 | 2018-10-29 | Meritage Pharma Inc | Gyomor és bélrendszeri gyulladások kezelésére szolgáló kompozíciók |
US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
EP2179727B1 (en) * | 2008-10-27 | 2013-05-29 | Roquette Freres | Water insoluble polymer: modified starch derivative-based film coatings for colon targeting |
BR112013029199B1 (pt) | 2011-05-13 | 2022-02-08 | Eb Ip Hybritabs B.V. | Dispositivo de distribuição de dois fármacos |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
ES2841248T3 (es) | 2014-02-21 | 2021-07-07 | Principia Biopharma Inc | Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK |
EP3131546B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-02-16 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs) |
CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
EP3236953B1 (en) * | 2014-12-24 | 2020-11-11 | Principia Biopharma Inc. | Site specific dosing of a btk inhibitor |
TW201718572A (zh) | 2015-06-24 | 2017-06-01 | 普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
GB201511284D0 (en) * | 2015-06-26 | 2015-08-12 | Univ Witwatersrand Jhb | An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein |
CN105434403A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-03-30 | 成都医学院 | 一种溴吡斯的明包衣缓释微丸及其制备方法 |
EP3478273A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-05-08 | Principia Biopharma Inc. | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
JP6780412B2 (ja) * | 2016-09-28 | 2020-11-04 | ライオン株式会社 | コーティング組成物ならびにコーティング製剤及びその製造方法 |
CN112544964B (zh) * | 2020-12-28 | 2024-03-19 | 苏州大学 | 一种可服用胶囊及其制备方法与应用 |
CN115176879B (zh) * | 2022-09-09 | 2022-11-18 | 山东新和成氨基酸有限公司 | 一种过瘤胃蛋氨酸的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
EP0408496A3 (en) * | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
NZ242065A (en) * | 1991-03-26 | 1996-06-25 | Csl Ltd | Delayed release implant having a degradable or rupturable polymeric coating |
US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
US5534263A (en) * | 1995-02-24 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands |
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
DE19603019C2 (de) * | 1996-01-17 | 1998-10-15 | Lancaster Group Gmbh | Kosmetisches Hautreinigungsmittel auf Basis natürlicher Wirkstoffe |
US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
JP2000053316A (ja) * | 1998-08-06 | 2000-02-22 | Sony Corp | フィルム剥離装置 |
-
1998
- 1998-10-01 WO PCT/US1998/020779 patent/WO1999018938A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-01 ES ES98949742T patent/ES2198756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 CA CA002305762A patent/CA2305762C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 TR TR2000/00944T patent/TR200000944T2/xx unknown
- 1998-10-01 DE DE69814122T patent/DE69814122T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 KR KR1020007003850A patent/KR20010031034A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-01 BR BR9815240-8A patent/BR9815240A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 AT AT98949742T patent/ATE238774T1/de active
- 1998-10-01 CZ CZ20001256A patent/CZ301028B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 JP JP2000515574A patent/JP2001519379A/ja active Pending
- 1998-10-01 DK DK98949742T patent/DK1021171T3/da active
- 1998-10-01 HU HU0004945A patent/HUP0004945A3/hu unknown
- 1998-10-01 IL IL135502A patent/IL135502A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 NZ NZ503820A patent/NZ503820A/en unknown
- 1998-10-01 CN CNB988099853A patent/CN100548279C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-01 PT PT98949742T patent/PT1021171E/pt unknown
- 1998-10-01 PL PL339861A patent/PL203733B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 AU AU96001/98A patent/AU740757B2/en not_active Ceased
- 1998-10-01 EP EP98949742A patent/EP1021171B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-07 NO NO20001829A patent/NO20001829L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100548279C (zh) | 2009-10-14 |
HUP0004945A2 (hu) | 2001-08-28 |
AU740757B2 (en) | 2001-11-15 |
NO20001829D0 (no) | 2000-04-07 |
HUP0004945A3 (en) | 2005-03-29 |
ES2198756T3 (es) | 2004-02-01 |
TR200000944T2 (tr) | 2000-11-21 |
PL339861A1 (en) | 2001-01-15 |
CZ301028B6 (cs) | 2009-10-14 |
EP1021171B1 (en) | 2003-05-02 |
NZ503820A (en) | 2004-02-27 |
CZ20001256A3 (cs) | 2000-10-11 |
CA2305762C (en) | 2006-09-26 |
WO1999018938A1 (en) | 1999-04-22 |
BR9815240A (pt) | 2001-10-30 |
AU9600198A (en) | 1999-05-03 |
EP1021171A1 (en) | 2000-07-26 |
KR20010031034A (ko) | 2001-04-16 |
CN1274280A (zh) | 2000-11-22 |
IL135502A0 (en) | 2001-05-20 |
DK1021171T3 (da) | 2003-08-25 |
DE69814122D1 (de) | 2003-06-05 |
DE69814122T2 (de) | 2004-03-18 |
JP2001519379A (ja) | 2001-10-23 |
PT1021171E (pt) | 2003-10-31 |
CA2305762A1 (en) | 1999-04-22 |
IL135502A (en) | 2006-07-05 |
ATE238774T1 (de) | 2003-05-15 |
NO20001829L (no) | 2000-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6531152B1 (en) | Immediate release gastrointestinal drug delivery system | |
EP1021171B1 (en) | Delayed total release gastrointestinal drug delivery system | |
US5840332A (en) | Gastrointestinal drug delivery system | |
CA2375714C (en) | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system | |
US11744803B2 (en) | PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof | |
US20100233253A1 (en) | Extended release gastro-retentive oral drug delivery system for valsartan | |
JP2002533380A (ja) | 多孔性粒子を含む剤形 | |
JP2003521507A (ja) | ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形 | |
CA2243863C (en) | Gastrointestinal drug delivery system | |
MXPA00003438A (en) | Delayed total release gastrointestinal drug delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111001 |