CN110339173A - 一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，该片剂包括如下重量份数的原料：甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180‑250份，填充剂160‑240份，崩解剂40‑70份，粘合剂30‑60份，润滑剂2‑15份；还公开了甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法。本发明制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，溶出度较现有片剂提高约20‑30％，生物利用度更高，稳定性更好；便于包装、储存、运输及携带；便于吞服，服用方便，吸收性好，减少服用过程中药物损失。本发明制备工艺过程简单，对设备无特殊要求，容易实现，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，达到工业化生产的发明目标。

Description

一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂
技术领域
本发明涉及一种药物片剂，尤其是涉及一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
背景技术
甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate)，化学名称:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐。分子式为C21H16CLF3N4O3·C7H8SO，相对分子质量为637.03，熔点在225-228℃之间，其分子结构式如下：
甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate，SFN)是一种多激酶抑制剂，商品名为多吉美(Nexavar)。甲苯磺酸索拉非尼用于晚期肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)，具有强大的抑制肿瘤细胞的能力。甲苯磺酸索拉非尼可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖出现，其中MEK为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和(或)胞外信号器相关激酶(ERK)的激酶；还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，其中VEGF-2、VEGF-3为血管内皮生长因子，PDGF-β为血小板衍化生长因子。
甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，几乎不溶于水，在油中的溶解度也很低，是低溶解度高渗透性类药物，属于BCS(biopharmaceutics classification system)II类药物，此类药物的吸收速率取决于溶出速率。由于甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，目前没有国内上市的剂型。索拉非尼的相对生物利用度是38％-49％，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29％。
为提高甲苯磺酸索拉非尼口服液的生物利用度，科研人员做了大量的工作。例如，公开号为CN104888228A的中国发明专利申请文件中，公开了一种甲苯磺酸索拉非尼纳米固体分散体及其制备方法，该发明使用载体材料和甲苯磺酸索拉非尼一起组成了索拉非尼固体分散体，并使用此固体分散体制备了甲苯磺酸索拉非尼固体制剂，提高了甲苯磺酸索拉非尼的生物利用度，但是，其仍存在如下缺陷：使用了较多表面活性剂，毒性较大；药物浓度低，生产效率低。
公开号为CN103656656A的中国发明专利申请文件中，公开了一种甲苯磺酸索拉非尼药物组合物及其制备方法，该发明中使用乳糖，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，倍他环糊精，微粉硅胶组成了甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，得到的药物组合物稳定性好，但是，其仍存在如下缺陷：体外溶出相对较慢，并无明显优势。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。该片剂在30分钟范围内溶出速率大于等于80％，溶出度较现有片剂提高约20-30％，保证了在规定时间内的溶出速率。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法。
为解决上述第一个技术问题，采用如下技术方案：
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，包括如下重量份数的原料：
甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，填充剂160-240份，
崩解剂40-70份，粘合剂30-60份，润滑剂2-15份。
作为技术方案的进一步改进，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物中，甲苯磺酸索拉非尼纳米颗粒的平均粒径小于500nm，甲苯磺酸索拉非尼药物有效成分占片剂总量的30％-40％。
所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：甲苯磺酸索拉非尼70％-85wt％，辅料15％-30wt％；本发明需要使用特定的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，配合各种原料及相应的数量份数，才可以制得本发明需要的片剂。
作为技术方案的进一步改进，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
S01、分别配制甲苯磺酸索拉非尼药物溶液和辅料水溶液；
S02、将甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液；
S03、将甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液进行冻干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。
优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种。
优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或多种。
优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液的浓度为1g/L-150g/L；所述辅料水溶液的浓度为0.2g/L-5g/L。辅料水溶液的浓度过高会出现架桥现象因其药物颗粒团聚，辅料水溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率。在上述浓度条件下，甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼溶解度高，且有助于药物颗粒分散均匀以及晶体生长。
优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20。
优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.5-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求。更优选地，前述质量比为1:0.1-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1。
优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为1mL/min-15mL/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为20mL/min-300mL/min。
优选地，步骤S02中，所述超重力旋转填充床转速为500rpm-2840rpm，此时得到的悬浮液中颗粒的粒径更均一。
优选地，所述超重力旋转填充床为外循环超重力旋转填充床。例如，外循环超重力旋转填充床的结构组成及设备参数可与文献(Chen J F.et al.,IND ENG CHEM RES,2015,54(33):946-951.)一致。
优选地，步骤S03中，冷冻干燥处理的条件为搁板预冷温度-20℃～-65℃，在-20℃～-30℃停留三小时，然后用三小时降温至-50℃～-65℃，停留三小时后开始抽真空，用六小时抽至真空度为1～50pa，停留六小时后，用六小时升温至-20℃～-30℃，再停留六小时后，用八小时升温至-5℃～5℃，停留八小时后，再用八小时升温至5℃～15℃，停留八小时后，可得到产品甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，期间真空度一直保持不变。
优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物以无定型的形式存在；所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的平均粒径为50-400nm；更优选为100-300nm；最优选为150-250nm。
作为技术方案的进一步改进，所述填充剂选自可压淀粉、糊精、乳糖、轻质无水硅酸、微晶纤维素中的一种或多种。
优选地，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选地，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。
优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
作为技术方案的进一步改进，本发明一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，包括如下重量份数的原料：
甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，
微晶纤维素160-240份，
交联羧甲纤维素钠40-70份，
羟丙基甲基纤维素30-60份，
硬脂酸镁5-15份。
为解决上述第二个技术问题，采用如下技术方案：
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法，包括如下步骤：
S10、分别将填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂粉碎，过30-80目筛，然后与甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物按重量百分比混合，制成物理混合物；
S11、将步骤S10中的物理混合物加入到混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
优选地，所述压片的压力为18-22kN。
在本发明中，各种原料选择对和参数的设定对产品的溶出速率影响较大。本发明中的优选原料和工艺参数相互配合、相互协调，使制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂产品在30分钟范围内溶出速率大于等于80％，保证了在规定时间内的溶出速率，有了很好的技术效果。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
1、本发明制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，溶出度较现有片剂提高约20-30％，且制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂产品在30分钟范围内溶出速率大于等于80％，保证了在规定时间内的溶出速率，具有了意料不到的技术效果；生物利用度更高，稳定性更好；便于包装、储存、运输及携带；便于吞服，服用方便，吸收性好，减少服用过程中药物损失。
2、本发明制备工艺过程简单，对设备无特殊要求，容易实现，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，达到工业化生产的发明目标。
附图说明
图1示出实施例1甲苯磺酸索拉非尼原料药的扫描电镜图；
图2示出实施例1纳米悬浮液中药物颗粒的扫描电镜图；
图3示出实施例1所得甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物水再分散的扫描电镜图；
图4示出实施例1制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、物理混合粉体、与甲苯磺酸索拉非尼原料药的X射线衍射(XRD)图；
图5示出实施例1制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、物理混合粉体与甲苯磺酸索拉非尼原料药的溶出曲线图；
图6示出各种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的溶出曲线图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
S01、将甲苯磺酸索拉非尼原料药(扫描电镜图如图1所示)与甲醇配制成浓度为7mg/mL的甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶液10mL；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成1mg/mL的辅料水溶液200mL；
S02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2000rpm；开启进料泵，将甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶液进料速率为2mL/min、药物辅料水溶液进料速率为40mL/min，控制体系的温度为20℃，得到纳米悬浮液；
S03、将得到的纳米悬浮液(图2示出悬浮液中药物颗粒的扫描电镜图)进行冷冻干燥，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为200nm左右，粒径分布±20nm。
图3为所得甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物水再分散的扫描电镜图，从图中可知经冷冻干燥得到纳米粉体水再分性良好，较悬浮液中颗粒粒径有所增大。
作为对比，将甲苯磺酸索拉非尼与辅料按等量进行物理混合，得到物理混合粉体。
图4为所得甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、物理混合粉体与甲苯磺酸索拉非尼原料的X射线衍射(XRD)图。从图中可知本发明得到甲苯磺酸索拉非尼处于无定型状态。
甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的溶出速度测试：
测试方法为：分别取一定质量的上述得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、物理混合粉体以及甲苯磺酸索拉非尼原料药分别加入900mL水pH6.8磷酸缓冲溶液(加0.5％SDS(十二烷基硫酸钠))中，置37℃水浴中，转速75rpm缓慢搅拌，分别在预定时间点取样4mL，以0.45微米注射器过滤至离心管中，每次取样完成后加等温等量的溶出空白介质。为使测定得到的吸光度值在规定范围内，取样得到的澄清溶液用相应的空白介质稀释一定的倍数，在最大吸收波长处测定所制备溶液的吸光度。每个样品平行测定3次。取上述溶液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ)，在265nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。
图5示出采用上述制备方法制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、物理混合粉体与甲苯磺酸索拉非尼原料药的溶出曲线图。从图中可知制备得到的的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到90％。
实施例2
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
S01、将甲苯磺酸索拉非尼原料药与二甲基甲酰胺配制成浓度为15mg/mL的甲苯磺酸索拉非尼二甲基甲酰胺溶液10mL；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成1.5mg/mL的辅料水溶液200mL；
S02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2500rpm；开启进料泵，将甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶液进料速率为3mL/min、药物辅料水溶液进料速率为60mL/min，控制体系的温度为20℃，得到的纳米悬浮液；
S03、将得到的纳米悬浮液加入聚乙烯吡咯烷酮进行冷冻干燥，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为500nm左右，粒径分布±30nm。
按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到85％。
实施例3
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，步骤如下：
配料：
制备方法：
分别将甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、滑石粉粉碎，过30-80目筛后，按重量份数比混合，制成物理混合物；将粉末加入混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中，设置压片压力为20kN，粉末直接压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的溶出速度测试：
测试方法为：取6片的上述得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂分别加入900mLPh1.2盐酸溶液(加1％SDS(十二烷基硫酸钠))中，置37℃水浴中，转速75rpm缓慢搅拌，分别在预定时间点取样4mL，以0.45微米注射器过滤至离心管中，每次取样完成后加等温等量的溶出空白介质。为使测定得到的吸光度值在规定范围内，取样得到的澄清溶液用相应的空白介质稀释一定的倍数，在最大吸收波长处测定所制备溶液的吸光度。每个样品平行测定3次。取上述溶液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ)，在265nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。
从图6中可知，制备得到的的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂有效的改善了药物的溶出速度，30min的药物溶出度达到85％。
实施例4
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，步骤如下：
配料：
制备方法：
分别将甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁粉碎，过30-80目筛后，按重量份数比混合，制成物理混合物；将粉末加入混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中,设置压片压力为20kN，粉末直接压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
如实施例3的溶出速度测试结果显示，制备得到的的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂有效的改善了药物的溶出速度，30分钟药物溶出度达到了81％。
实施例5
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，步骤如下：
配料：
制备方法：
分别将甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、可压性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠粉碎，过30-80目筛后，按重量份数比混合，制成物理混合物；将粉末加入混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中,设置压片压力为20kN，粉末直接压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
如实施例3的溶出速度测试结果显示，制备得到的的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂有效的改善了药物的溶出速度，其30min的药物溶出度为90％。
实施例6
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，步骤如下：
配料：
分别将甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物、可压性淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠粉碎，过30-80目筛后，按重量份数比混合，制成物理混合物；将粉末加入混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中,设置压片压力为20kN，粉末直接压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
如实施例3的溶出速度测试结果显示，制备得到的的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂有效的改善了药物的溶出速度，其30min的药物溶出度为87％。
对比例1
重复实施例5，区别在于，将聚乙烯吡咯烷酮添加量改为65份，其余条件不变，制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂溶出速度测试结果为：30min的药物溶出度仅为75％。
对比例2
重复实施例5，区别在于，将聚乙烯吡咯烷酮添加量改为85份，其余条件不变，制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂溶出速度测试结果为：30min的药物溶出度仅为45％。
对比例3
重复实施例5，区别在于：将压片压力设置为25kN，其余条件不变，制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂溶出速度测试结果为：30min的药物溶出度仅为68％。
对比例4
重复实施例5，区别在于：直接使用甲苯磺酸索拉非尼原料药替代实施例2制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，制得的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂溶出速度测试结果为：30min的药物溶出度仅为30％。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (9)

1.一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料：
甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，填充剂160-240份，
崩解剂40-70份，粘合剂30-60份，润滑剂2-15份。
2.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物中，甲苯磺酸索拉非尼纳米颗粒的平均粒径小于500nm，甲苯磺酸索拉非尼药物有效成分占片剂总量的30％-40％。
3.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：甲苯磺酸索拉非尼70％-85wt％，辅料15％-30wt％。
4.根据权利要求3所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
S01、分别配制甲苯磺酸索拉非尼药物溶液和辅料水溶液；
S02、将甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液；
S03、将甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液进行冻干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。
5.根据权利要求4所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种；
优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或多种；
优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液的浓度为1g/L-150g/L；所述辅料水溶液的浓度为0.2g/L-5g/L；
优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20；
优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.5-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求；更优选地，前述质量比为1:0.1-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1；
优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为1mL/min-15mL/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为20mL/min-300mL/min；
优选地，步骤S02中，所述超重力旋转填充床转速为500rpm-2840rpm；
优选地，所述超重力旋转填充床为外循环超重力旋转填充床；
优选地，步骤S03中，冷冻干燥处理的条件为搁板预冷温度-20℃～-65℃，在-20℃～-30℃停留三小时，然后用三小时降温至-50℃～-65℃，停留三小时后开始抽真空，用六小时抽至真空度为1～50pa，停留六小时后，用六小时升温至-20℃～-30℃，再停留六小时后，用八小时升温至-5℃～5℃，停留八小时后，再用八小时升温至5℃～15℃，停留八小时后，可得到产品甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，期间真空度一直保持不变；
优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物以无定型的形式存在；所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的平均粒径为50-400nm；更优选为100-300nm；最优选为150-250nm。
6.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：所述填充剂选自可压淀粉、糊精、乳糖、轻质无水硅酸、微晶纤维素中的一种或多种；
优选地，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
优选地，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种；
优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，包括如下重量份数的原料：
甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，
微晶纤维素160-240份，
交联羧甲纤维素钠40-70份，
羟丙基甲基纤维素30-60份，
硬脂酸镁5-15份。
8.根据权利要求1-7任一所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S10、分别将填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂粉碎，过30-80目筛，然后与甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物按重量百分比混合，制成物理混合物；
S11、将步骤S10中的物理混合物加入到混合机中充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
9.根据权利要求8所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法，其特征在于：步骤S11中，所述压片的压力为18-22kN。
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