MX2007015309A - Formulaciones de mesilato de imatinib en nanoparticulas. - Google Patents

Formulaciones de mesilato de imatinib en nanoparticulas.

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Gary G Liversidge
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a composiciones en nanoparticulas de mesilato de imatinib, o una sal o derivado de esta, que tienen mejores perfiles farmacocineticas y menor variabilidad en un estado de ayuno/ sin ayuno; las particulas de mesilato de imatinib en nanoparticulas de la composicion tienen un tamano promedio de particula efectivo de menos de alrededor de 2000 nm y son utiles en el tratamiento de leucemia mieloide cronica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas.

Description

FORMULACIONES DE MESILATO DE IMATINIB EN NANOPARTICULAS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/687,146, presentada el 3 de junio de 2005, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN En términos generales, la invención se refiere a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas. Las composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de 2000 nm aproximadamente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedentes con respecto a mesilato de imatinib El mesilato de imatinib, conocido químicamente como metanosulfonato de 4-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida, tiene una fórmula molecular de C29H3?N7O CH4S03) y un peso molecular de 589.7. El mesilato de imatinib tiene la siguiente estructura química: El mesilato de imatinib es un polvo cristalino de color de blanco a blanquecino, o parduzco o amarillento. El mesilato de imatinib es soluble en amortiguadores acuosos a pH <5.5, y ligeramente soluble a insoluble en amortiguadores acuosos neutros a alcalinos. En disolventes no acuosos, el mesilato de imatinib es libremente soluble a muy ligeramente soluble en sulfóxido de dimetilo, metanol y etanol, pero es insoluble en n-octanol, acetona y acetonitrilo. El mesilato de imatinib está disponible con la marca Gleevec® como tabletas recubiertas con película, fabricadas por Novartis Pharma Stein AG (Stein, Suiza), y distribuida por Novartis Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, Nueva Jersey). Gleevec® está disponible en concentraciones de mesilato de imatinib equivalentes a 100 mg o 400 mg de base libre de imatinib. El Gleevec® contiene ingredientes inactivos que incluyen dióxido de silicio coloidal; crospovidona; hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de magnesio; y celulosa microcristalina con recubrimientos de tableta que tienen óxido férrico rojo; óxido férrico amarillo; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol y talco. El mesilato de imatinib está indicado en el tratamiento de leucemia mieloide crónica positiva (CML) del cromosoma Filadelfia y tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST) no resecables o metastásicos positivos de Kit (CD117). El Gleevec® generalmente se prescribe a dosis de 400 mg/día a los pacientes adultos en CML de fase crónica, y 600 mg/día a los pacientes adultos en fase acelerada o crisis de ráfaga. Adicionalmente, el Gleevec® se recomienda a dosis de 400 mg/día o 600 mg/día para pacientes adultos con GIST maligno no resecable o metastásico. El Gleevec® generalmente se prescribe para su administración oral con una comida y un vaso grande de agua, a dosis de 400 mg o 600 mg administrados una vez al día, o dosis de 800 mg administrados como 400 mg dos veces al día. Se han descrito compuestos de mesilato de imatinib, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 5,521 ,184, de Zimmermann, titulada "Pyrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof", y la solicitud de patente de EE. UU. No. 2004/0127571 de Bhalla y otros, titulada "Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoilanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesilate". Estas dos se incorporan aquí como referencia. El mesilato de imatinib tiene un alto valor terapéutico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. Sin embargo, como las tabletas convencionales de mesilato de imatinib que no son de nanopartículas son apenas ligeramente solubles en agua a 37 °C, la disolución de las tabletas convencionales de mesilato de imatinib se reduce en la condición de ayuno en comparación con la condición con alimento. De esta manera, el mesilato de imatinib tiene una biodisponibilidad limitada en la condición de ayuno en comparación con la condición con alimento que limita el resultado terapéutico de todos los tratamientos que requieren mesilato de imatinib.
B. Antecedentes con respecto a las composiciones de aqente activo en nanopartículas Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE. UU. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble que tiene en su superficie adsorbido un estabilizador de superficie no entrelazado. La patente '684 no describe composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas. Los métodos de fabricación de composiciones de agente activo en nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, tituladas "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". También se describen composiciones de agente activo en nanopartículas por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 5,298,262, titulada "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 , titulada "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552, titulada "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404, titulada "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507, titulada "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564, titulada "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702, titulada "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957, titulada "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459, titulada "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas tituladas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401 ,492, titulada "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824, titulada "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710, titulada "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451 ,393, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738, titulada "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521 ,218, titulada "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160, titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 , titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188, titulada "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448, titulada "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571 ,536, titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750, titulada "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783, titulada "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579, titulada "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(etilene oxide) Polymers"; 5,585,108, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143, titulada "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591 ,456, titulada "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657, titulada "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938, titulada "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 , titulada "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919, titulada "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 , titulada "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025, titulada "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858, titulada "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225, titulada "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506, titulada "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221 ,400, titulada "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficíency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922, titulada "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989, titulada "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806, titulada "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029, titulada "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814, titulada "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431 ,478, titulada "Small Scale Mili"; y 6,432,381 , titulada "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"; 6,592,903, titulada "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"; 6,582,285, titulada "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504, titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6,742,734, titulada "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962, titulada "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811 ,767, titulada "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; y 6,908,626, titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; 6,969,529, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pirrolidone and vinil acétate as surface stabilizers"; 6,976,647, titulada "System and Method for Milling Materials", todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Además, la publicación de patente de EE. UU. 20020012675 A1 , titulada "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20050276974, titulada "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20050238725, titulada "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. 20050233001 , titulada "Nanoparticulate megestrol formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20050147664, titulada "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; publicación de patente de EE. UU. 20050063913, titulada "Novel metaxalone compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20050042177, titulada "Novel compositions of sildenafil free base"; publicación de patente de EE. UU. 20050031691 , titulada "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20050019412, titulada "Novel glipizide compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20050004049, titulada "Novel griseofulvin compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040258758, titulada "Nanoparticulate topiramate formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20040258757, titulada "Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; publicación de patente de EE. UU. 20040229038, titulada "Nanoparticulate meloxicam formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20040208833, titulada "Novel fluticasone formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20040195413, titulada "Compositions and method for milling materials"; publicación de patente de EE. UU. 20040156895, titulada "Solid dosage forms comprising pullulan"; publicación de patente de EE. UU. 20040156872, titulada "Novel nimesulide compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040141925, titulada "Novel triamcinolone compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040115134, titulada "Novel nifedipine compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040105889, titulada "Low viscosity liquid dosage forms"; publicación de patente de EE. UU. 20040105778, titulada "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; publicación de patente de EE. UU. 20040101566, titulada "Novel benzoyl peroxide compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040057905, titulada "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; publicación de patente de EE. UU. 20040033267, titulada "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. 20040033202, titulada "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; publicación de patente de EE. UU. 20040018242, titulada "Nanoparticulate nystatin formulations"; publicación de patente de EE. UU. 20040015134, titulada "Drug delivery systems and methods"; publicación de patente de EE. UU. 20030232796, titulada "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; publicación de patente de EE. UU. 20030215502, titulada "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; publicación de patente de EE. UU. 20030185869, titulada "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. 20030181411 , titulada "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. 20030137067, titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; publicación de patente de EE. UU. 20030108616, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; publicación de patente de EE. UU. 20030095928, titulada "Nanoparticulate insulin"; publicación de patente de EE. UU. 20030087308, titulada "Method for high throughput screening using a small scale mili or microfluídics"; publicación de patente de EE. UU. 20030023203, titulada "Drug delivery systems & methods"; publicación de patente de EE. UU. 20020179758, titulada "System and method for milling materials; y publicación de patente de EE. UU. 20010053664, titulada "Apparatus for sanitary wet milling", describen composiciones de agente activo en nanopartículas y se incorporan específicamente como referencia.
Nanopartículas de superficie modificada y composiciones de las mismas, útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades neoplásicas, se han descrito por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 5,399,363 y 5,494,683, ambas tituladas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles". Composiciones de partículas amorfas pequeñas se describen por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 4,783,484, titulada "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689, titulada "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-lnsoluble Organic Compounds"; 4,997,454, titulada "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741 ,522, titulada "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, titulada "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Existe la necesidad de formulaciones de mesilato de imatinib que superen la variabilidad de absorción por la condición de ayuno / con alimento, junto con otros problemas observados con las formas de dosis convencionales de mesilato de imatinib. La presente invención, que supera dichos problemas, se refiere a una composición de nanopartículas que comprende mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente incluyen normalmente nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de 2000 nm aproximadamente, y por lo menos un estabilizador de superficie. El estabilizador de superficie normalmente se encuentra adsorbido sobre la superficie de las nanopartículas de mesilato de imatinib, o se asocia con dicha superficie. Opcionalmente, las composiciones pueden ¡ncluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier excipiente adecuado. Las composiciones que aquí se describen de nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, pueden ser efectivas en el tratamiento de varias enfermedades o condiciones que incluyen, sin limitación, leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas de un mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, por lo menos un estabilizador de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado.
Una modalidad de la invención abarca una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas, en donde el perfil farmacocinético del mesilato de imatinib en nanopartículas no es afectado por la condición de ayuno o con alimento de un sujeto que toma la composición. En otra modalidad, la invención abarca una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto alimentado. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas que comprenden uno o más compuestos adicionales útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. Esta invención también revela un método de preparación de la composición de mesilato de imatinib en nanopartículas. Dicho método comprende poner en contacto las nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, con al menos un estabilizador de superficie, durante un periodo y bajo condiciones suficientes para obtener una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas con un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Los estabilizadores de superficie se pueden poner en contacto con el mesilato de imatinib, ya sea antes, durante o después de la reducción de tamaño de las partículas de mesilato de imatinib.
La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento que incluyen, sin limitación, el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas, usando las composiciones novedosas de mesilato de imatinib en nanopartículas. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, en nanopartículas. Otros métodos de tratamiento que usan las composiciones de nanopartículas de la invención son conocidos para los expertos en la materia. Se entiende que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son ejemplares y explicativas, y tienen la intención de proveer una explicación de la invención reclamada. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán muy evidentes para el experto en la materia de la siguiente descripción detallada de al invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a composiciones de nanopartículas que comprenden un mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo. Las composiciones comprenden un mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, y de preferencia por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre la superficie del fármaco o asociado con dicha superficie. Las partículas del mesilato de imatinib, o de una sal o derivado del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de 2000 nm, aproximadamente. Las ventajas de las composiciones de la invención de mesilato de imatinib en nanopartículas, en comparación con una composición convencional de nanopartículas de la misma formulación de mesilato de imatinib, incluyen, sin limitación: (1 ) un tamaño menor de tableta o de otra forma de dosis sólida; (2) se requieren dosis más bajas de fármaco para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) mayor biodisponibilidad; (4) los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de mesilato de imatinib son sustancialmente similares cuando se administran en condición de ayuno o con alimento; (5) la bioequivalencia de las composiciones de mesilato de ímatinib; (6) una mayor velocidad de disolución de las composiciones de mesilato de imatinib; (7) las nanopartículas de mesilato de imatinib de la presente invención se redispersan después de añadirse a una solución; y (8) las composiciones de mesilato de imatinib se pueden usar en conjunto con otros agentes activos útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. La presente invención también incluye composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, en nanopartículas, junto con uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, tópica, etcétera. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis sólidas ejemplares incluyen, sin limitación, tabletas, cápsulas, obleas, pastillas, polvos, pildoras o granulos, y la forma de dosis sólida puede ser por ejemplo una forma de dosis de rápida fusión, forma de dosis de liberación controlada, forma de dosis liofilizada, forma de dosis de liberación retardada, forma de dosis de liberación prolongada, forma de dosis de liberación pulsátil, forma de dosis mixta de liberación inmediata y liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación sólida de tableta. La presente invención se describe aquí usando varias definiciones como se exponen más abajo y en toda la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm", como se usa aquí, significa que por lo menos 50% de las nanopartículas del mesilato de imatinib tienen un tamaño en peso (o en otra medida adecuada, tal como en número, volumen, etc.), menor de aproximadamente 2000 nm, medido por ejemplo mediante fraccionamiento de flujo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, centrifugación en disco, y otras técnicas conocidas para el experto en la materia.
Como se usa aquí, "aproximadamente" será entendido por los expertos en la materia y varía en cierto grado según el contexto en el que se utilice. Si hay usos del término que no fueran claros para los expertos en la materia dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significará mas o menos el 10% del término particular. Como se usa aquí con respecto a nanopartículas estables de mesilato de imatinib, "estables" denota sin limitación uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) las partículas no floculan ni se aglomeran apreciablemente debido a fuerzas de atracción entre las partículas, ni su tamaño de partícula aumenta significativamente con el tiempo; (2) la estructura física de las partículas no se altera con el tiempo, por ejemplo por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas son químicamente estables; y/o (4) cuando el mesilato de imatinib no ha sido sometido a un paso de calentamiento hasta el punto de fusión del mesilato de imatinib, o por encima del mismo, en la preparación de las nanopartículas de la invención. El término agente activo "convencional" o "que no está en forma de nanopartículas" significa un agente activo que está solubilizado o que tiene un tamaño de partícula efectivo mayor que aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos en nanopartículas como se definen aquí tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. La frase "fármacos escasamente solubles en agua", como se usa aquí, se refiere a los fármacos que tienen una solubilidad en agua menor de aproximadamente 30 mg/ml, menor de aproximadamente 20 mg/ml, menor de aproximadamente 10 mg/ml, o menor de aproximadamente 1 mg/ml. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco, en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Es de notar que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco administrada a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva en el tratamiento de las condiciones/enfermedades aquí descritas, aunque dicha dosis sea considerada como una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la materia.
A. Características preferidas de las composiciones de la invención de mesilato de imatinib en nanopartículas 1. Mayor biodisponibilidad Se propone que las formulaciones de la invención de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, exhiben una mayor biodisponibilidad y requieren dosis más bajas en comparación con las formulaciones de mesilato de imatinib convencionales. En una modalidad de la invención, la composición de mesilato de ¡matinib en nanopartículas, después de su administración a un mamífero, produce resultados terapéuticos a una dosis menor que la de una forma de dosis que no está en forma de nanopartículas de la misma composición de mesilato de imatinib. 2. Perfiles farmacocinéticos mejorados También, la invención provee preferiblemente composiciones que comprenden mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, incluye preferiblemente, sin limitación: (1 ) una Cma? para el mesilato de imatinib, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que la Cma? para una formulación del mismo mesilato de imatinib que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis; y/o (2) una ABC para el mesilato de imatinib, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es mayor que el ABC para una formulación del mismo mesilato de imatinib que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis; y/o (3) una Tma? para el mesilato de imatinib, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es menor que la Tmax para una formulación del mismo mesilato de imatinib que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis. En una modalidad, una composición que comprende un mesilato de imatinib en nanopartículas, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación que no es de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib administrada a la misma dosis, exhibe una Tma? no mayor de aproximadamente 90%, no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de aproximadamente 70%, no mayor de aproximadamente 60%, no mayor de aproximadamente 50%, no mayor de aproximadamente 30%, no mayor de aproximadamente 25%, no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 15%, no mayor de aproximadamente 10%, o no mayor de aproximadamente 5% de la Tmax exhibida por la formulación de mesilato de imatinib que no es de nanopartículas. En otra modalidad, la composición que comprende un mesilato de imatinib en nanopartículas, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación que no es de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib administrada a la misma dosis, exhibe una Cmax que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación de mesilato de imatinib que no es de nanopartículas.
En otra modalidad, la composición que comprende un mesilato de imatinib en nanopartículas, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación que no es de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib administrada a la misma dosis, exhibe un ABC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por o menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por o menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por o menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por o menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por o menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por o menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por o menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 750%, por o menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por o menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por o menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1 100%, por lo menos aproximadamente 1150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que el ABC exhibida por la formulación de mesilato de imatinib que no es de nanopartículas.
En una modalidad de la invención, la Tma del mesilato de imatinib, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero, es menor de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas. En otras modalidades de la invención, la Tmax del mesilato de imatinib es menor de aproximadamente 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de aproximadamente 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de aproximadamente 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, o menor de aproximadamente 30 minutos después de su administración. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial del mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo. Las composiciones se pueden formular de cualquier manera como se describe en la presente y como es conocido para los expertos en la materia. 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención no son afectados por la condición de ayuno o con alimento del sujeto que toma las composiciones. La invención abarca composiciones de mesilato de imatinib en las cuales el perfil farmacocinético del mesilato de imatinib sustancialmente no es afectado por la ingestión de alimento o el ayuno del sujeto que toma la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbido ni en la velocidad de absorción de fármaco cuando las composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas se administran en una condición de ayuno en comparación con una condición con alimento.
Con las formulaciones convencionales de mesilato de imatinib, esto es, con GLEEVEC®, la absorción del mesilato de imatinib aumenta cuando se administra con alimentos. Esta diferencia de absorción observada con las formulaciones convencionales de mesilato de imatinib es indeseable. Las formulaciones de mesilato de imatinib de la invención superan este problema, ya que las formulaciones de mesilato de imatinib reducen, o de preferencia eliminan sustancialmente, las diferencias de absorción cuando se administran en condiciones de ayuno o en condiciones con alimento. Los beneficios de una forma de dosis que elimina sustancialmente el efecto de los alimentos, incluyen un incremento en la conveniencia de uso para el sujeto, aumentando así el acatamiento de la terapia por parte del sujeto, ya que no necesita asegurarse de tomar la dosis con o sin alimentos. Esto es significativo, puesto que si el sujeto no cumple con la terapia se puede observar un incremento de la condición médica para la cual se prescribe el fármaco. 4. Bioequivalencia de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención cuando se administran en condición de ayuno o con alimento La invención también provee una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas con la que la administración de la composición a un sujeto en una condición de ayuno, es bioequivalente a su administración en una condición con alimento. La diferencia de absorción de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención cuando se administran en una condición con alimento con respecto a una condición de ayuno, preferiblemente es menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 55%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 45%, menor de aproximadamente 40%, menor de aproximadamente 35%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, o menor de aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden por lo menos una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en condición de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición al sujeto en condición con alimento, en particular como lo definen las guías de Cma? y ABC dadas por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU. (US FDA) y la agencia reguladora europea correspondiente (EMEA). Conforme a las guías US FDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (Cl) de 90% para ABC y Cma? están entre 0.80 y 1.25 (las mediciones de Tmax no son revelantes para la bioequivalencia para fines reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guías EMEA de Europa, el Cl 90% para ABC debe estar entre 0.80 y 1.25, y el Cl 90% para Cmax debe estar entre 0.70 y 1.43. 5. Perfiles de disolución de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención Se propone que las composiciones de la invención de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, tienen perfiles de disolución inesperadamente notables. Es preferible una disolución rápida de un agente activo administrado, ya que una disolución más rápida generalmente produce un inicio de acción más rápido y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del mesilato de imatinib, sería útil aumentar la disolución del fármaco de modo que se obtenga un valor cercano al 100%. Preferiblemente, las composiciones de mesilato de imatinib de la invención tienen un perfil de disolución tal que por lo menos aproximadamente 20% de la composición se disuelve en el transcurso de 5 minutos aproximadamente. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 30% o por lo menos aproximadamente 40% de la composición de mesilato de imatinib se disuelve en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, o por lo menos aproximadamente 80% de la composición de mesilato de imatinib se disuelve en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, de preferencia por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 100% de la composición de mesilato de imatinib se disuelve en el transcurso de aproximadamente 20 minutos. Preferiblemente, la disolución se mide en un medio que es discriminador. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos, es decir, el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el agente tensoactivo laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede efectuar mediante espectrofotometría. Para determinar la disolución se puede usar el método de cuchilla rotativa (Farmacopea Europea). 6. Perfiles de redispersabilidad de las composiciones de mesilato de imatinib de la invención Una característica adicional de las composiciones de la invención de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, es que las composiciones se redispersan de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersas de mesilato de imatinib es menor de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que si después de la administración las composiciones de mesilato de imatinib de la invención no se redispersan a un tamaño sustancial de nanopartícula, entonces la forma de dosis perderá los beneficios obtenidos al formular el mesilato de imatinib en un tamaño de nanopartícula. Esto es porque las composiciones de agente activo en nanopartículas se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se redispersa en tamaños de partícula pequeños después de la administración, entonces se forman "terrones" o partículas aglomeradas de agente activo, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema de nanopartículas y la fuerza de impulso termodinámico para obtener una reducción general de energía libre. La biodisponibilidad de la forma de dosis podría decaer con la formación de dichas partículas aglomeradas. Además, las composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas de la invención exhiben una notable redispersión de las partículas de mesilato de imatinib después de su administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersas de la composición de mesilato de imatinib es menor de aproximadamente 2 mieras. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y el pH deseados, que forman la base de la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseadas son aquellas que son representativas de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser por ejemplo soluciones acuosas de electrolito o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados.
El pH biorrelevante es muy conocido. Por ejemplo, en el estómago el pH varía de poco menos de 2 (pero normalmente mayor de 1 ) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es muy conocida. El fluido gástrico en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente OJ M, mientras que el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0J 4. Véase por ejemplo Lindahl y otros, "Characterízation of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es mas crítico que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener valores apropiados de pH y fuerza iónica mediante muchas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de conjugados ácido-base individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Las soluciones de electrolito representativas pueden ser, sin limitación, soluciones de HCl que varían en concentración de aproximadamente 0.001 N a aproximadamente 0J N, y soluciones de NaCI que varían en concentración de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0J M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones de electrolito pueden ser, sin limitación, HCl aproximadamente 0J N o menor, HCl aproximadamente 0.01 N o menor, HCl aproximadamente 0.001 N o menor, NaCI aproximadamente 0J M o menor, NaCI aproximadamente 0.01 M o menor, NaCI aproximadamente 0.001 M o menor, y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrolito son más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas el HCl 0.01 M y/o el NaCI 0J M, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal proximal. Las concentraciones de electrolito de HCl 0.001 N, HCl 0.01 N y HCl 0J N corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1 , respectivamente. De esta manera, una solución de HCl 0.01 N simula las condiciones acidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCI 0J M provee una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores de 0.1 M para simular las condiciones con alimento dentro del tracto Gl humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases, o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen sin limitación, ácido fosfórico /sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético /sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico /sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico /sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y sodio. En otras modalidades de la invención, las partículas redispersas del mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo de la invención (redispersas en agua, un medio biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Tales métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos por el experto en la materia. La redispersabilidad se puede analizar usando cualquier medio adecuado conocido. Véase por ejemplo las secciones de ejemplo de la patente de EE. UU. No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate". 7. Composiciones de mesilato de imatinib utilizadas en conjunto con otros agentes activos Las composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas, o las composiciones de mesilato de imatinib se pueden administrar en conjunto con dicho compuesto. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, sin limitación, agentes anticancerosos tales como inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. Por ejemplo, los compuestos adicionales pueden incluir gefitinib, pertuzamib, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, bevacizumab, temozolomida, sutent, leflunomida, docetaxel, imatinib, laptinib, canertinib, doxorrubicina, vatalanib, sorafenib, leucovorina, capecitabina, cetixuimab, y combinaciones de los mismos.
B. Composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas La invención provee composiciones que comprenden partículas de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, y por lo menos un estabilizador de superficie. El estabilizador de superficie preferiblemente se encuentra adsorbido sobre la superficie de las partículas de mesilato de imatinib o se asocia con dicha superficie. De preferencia, los estabilizadores de superficie especialmente útiles en la presente se adhieren físicamente sobre la superficie de las nanopartículas de mesilato de imatinib o se asocian con la misma, pero no reaccionan químicamente ni con las partículas de mesilato de imatinib ni con ellos mismos. Las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizador de superficie están esencialmente libres de entrelazamientos intermoleculares. La presente invención también incluye composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes inocuos fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o de aerosol, para administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, tópica, etcétera. 1. Derivados de mesilato de imatinib Las composiciones de la invención comprenden mesilato de imatinib, un derivado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo. Las partículas de mesilato de imatinib o de una sal o derivado del mismo, pueden estar en una fase cristalina, una fase semicristalina, una fase amorfa, una fase semiamorfa, o una combinación de las mismas. El mesilato de imatinib tiene la fórmula molecular (fórmula I): Los derivados de mesilato de imatinib pueden incluir cualquier compuesto de fórmula II: En algunas modalidades, los derivados de mesilato de imatinib pueden ¡ncluir un compuesto que tiene la fórmula II, en donde cada sustituyente R1-R23 puede ser igual o diferente, y se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo que consiste en -H; -OH; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; alquilo- y dialquilamino; alquilo lineal o ramificado de C?-6, alquenilo de C2.6 y alquinilo; aralquilo; alcoxi lineal o ramificado de C-|.6; ariloxi; aralcoxi; (alquilen)oxi(alquilo); -CN; -N02; -COOH; -COO(alquilo); -COO(arilo); -C(0)NH(alquilo de d-e); -C(0)NH(arilo); sulfonilo; (alquilo de C?.6)sulfonilo); ariisulfonilo; sulfamoilo, (alquilo de C?-6)sulfamoilo; (alquilo de C?-6)tio; (alquilo de C?-6)sulfonamida; arilsulfonamida; -NHNH2; -NHOH; arilo; y heteroarilo; y en donde cada porción alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; alquilo- y dialquilamino; alquilo lineal o ramificado de C?-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo; aralquilo; alcoxi lineal o ramificado de C-?-6; ariloxi; aralcoxi; (alquilen)oxi(alquilo); -CN; -N02; -COOH; -COO(alquilo); -COO(arilo); -C(0)NH(alquilo de C?-6); -C(0)NH(arilo); sulfonilo; (alquilo de C?-6)sulfonilo); ariisulfonilo; sulfamoilo, (alquilo de C?-6)sulfamoilo; (alquilo de C?-6)tio; (alquilo de C?.6)sulfonamida; arilsulfonamida; -NHNH2; y -NHOH. 2. Estabilizadores de superficie Se pueden usar combinaciones de mas de un estabilizador de superficie en la invención. Los estabilizadores de superficie adecuados incluyen, sin limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensoactivos. Los estabilizadores de superficie ejemplares incluyen compuestos o agentes tensoactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie ¡ncluyen, sin limitación, hidroxipropilmeticelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, los productos Tween® disponibles comercialmente, tales como por ejemplo Tween® 20 y Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax® 3550 y 934 (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 J ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol, superione y tritón), poloxámeros (por ejemplo Pluronic® F68 y F108, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo Tetronic® 908, conocido también como Poloxamine® 908, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Nueva Jersey)); Tetronic® 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation); Tritón® X-200, que es un poliétersulfonato de alquil-arilo ((Rohm and Haas); Crodesta® F-1 10, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), conocido también como Olin®-IOG o Surfactant® 10-G (Olin Chemicals, Stamford, Connecticut); Crodestas® SL-40 (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil-ß-D-glucopiranósido; n-decil-ß-D-maltopiranósido; n-dodecil-ß-D-glucopiranósido; n-dodecil-ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil-ß-D-tioglucósido; n-hexil-ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil-ß-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, tales como Plasdone® S630, y similares. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, sin limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitterónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrilato bromuro de trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y metacrilato dimetiisulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, sin limitación, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-d¡(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetilhidroxietilamonio de C12-15, cloruro o bromuro de coco-dimetil-hidroxietílamonio, metiisulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-(etenoxi) -amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C . i8)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alquil(Ci2-?4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(C?2-?4)dimetil-1 -naftilmetilamon¡o y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquil-bencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, C15, C-|7, cloruro de dodecilbencil-trietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, esteres de colina (tales como esteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas protonadas cuaternarias; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil-dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinil-piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, "Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation" (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), "Cationic Surfactants: Physical Chemistry" (Marcel Dekker, 1991 ); y J. Richmond, "Cationic Surfactants: Organic Chemistry" (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NRi R2R3R4(+)- Para los compuestos de la fórmula NRT R2R3R4(+): (i) ninguno de RrR4 es CH3; (ii) uno de R R es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos los RrR son CH3; (v) dos de RrR4 son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de R?-R es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de RrR4 son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de R?-R es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de RrR son CH3 y uno de R R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de RrR4 son CH3, uno de R-?-R4 es C6H5CH2, y uno de R?-R4 comprende por lo menos un heteroátomo; (ix) dos de R?-R4 son CH3, uno de R R es C6H5CH2, y uno de R R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de R R son CH3, uno de R R es C6H5CH2, y uno de R R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (xi) dos de RrR son CH3 y uno de R R es un anillo de fenilo; o (xii) dos de RrR4 son CH3 y dos de RrR4 son fragmentos puramente alifáticos. Tales compuestos incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium 15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium 5), cloruro de dodecil-dimetiletilbencilamonio (Quaternium 14), Quaternium 22, Quaternium 26, Quaternium 18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetil cloruro, clorhidrato de cisteína, éter-fosfato de oletilo de dietanolamonio POE (10), éter-fosfato de oleilo de dietanolamonio POE (3), cloruro de seboalconio, dimetil-dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauritrimonio, clorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HCl, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium 1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconio hectorita, difluorhidrato de estearil-trihidroxietil- propilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetilamonio. Los estabilizadores de superficie están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante las técnicas conocidas. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen detalle en el "Handbook of Pharmaceutical Excípients", publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan específicamente aquí como referencia. La composición de mesilato de imatinib y el estabilizador de superficie pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente en cualquier proporción adecuada (p/p). Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen la composición de mesilato de imatinib y el estabilizador de superficie en una proporción de aproximadamente 20:1 , 15:1 , 10:1 , 8:1 , 7:1 , 6:1 , 5:1 , 4:1 , 3:1 , 2:1 (p/p), o cualquier escala definida por dichas proporciones (por ejemplo, sin limitación, aproximadamente 20:1 -2:1 , aproximadamente 10:1 -4:1 , y aproximadamente 8:1-5:1 ). 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes de mojado, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes son muy conocidos. Los ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir; son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante artificial, tales como sacarosa, xilitol, sacarosa de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame. Los ejemplos de saborizantes son Magnasweet® (marca de MAFCO), sabor de goma de mascar, sabores de fruta, etcétera. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos como fenol, o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio. Los diluentes adecuados ¡ncluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa como lactosa monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio como Emcompress®; manitol; almidón, sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los desintegrantes adecuados ¡ncluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen por ejemplo ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos de ácidos y sales. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen por ejemplo carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, glicina carbonato de sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente puede estar presente solo el componente bicarbonato de sodio del par efervescente. 4. Tamaño de partícula del mesilato de imatinib en nanopartículas Las composiciones de la invención comprenden nanopartículas de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía y otros métodos apropiados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo de menor de aproximadamente 2000 nm" se entiende que por lo menos 50% de las partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de partícula menor del promedio efectivo en peso (o en otra medición adecuada, tal como en ejemplo en volumen, número, etc.), es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide mediante las técnicas anteriormente indicadas. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 99% de las partículas de mesilato de imatinib tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor de D50 de una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas es el tamaño de partícula debajo del cual están 50% de las partículas del mesilato de imatinib, en peso (o en cualquier otra medición adecuada, tal como en volumen, número, etc.). Similarmente, el valor D90 es el tamaño de partícula debajo del cual están 90% de las partículas de mesilato de imatinib, en peso (o en cualquier otra medición adecuada, tal como en volumen, número, etc.). 5. Concentración de mesilato de imatinib y estabilizadores de superficie Las cantidades relativas de mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, y uno o más estabilizadores de superficie, pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales pueden depender, por ejemplo, del mesilato de imatinib particular seleccionado, el balance hidrofílico lipofílico (HLB), el punto de fusión, y la tensión superficial de las soluciones de agua del estabilizador, etc. La concentración del mesilato de imatinib puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basado en el peso seco total combinado de mesilato de imatinib y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes. La concentración del estabilizador de superficie (por lo menos uno) puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, basado en el peso seco total combinado de mesilato de imatinib y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes. 6. Formulaciones de tableta ejemplares de mesilato de imatinib en nanopartículas A continuación se dan varias formulaciones de tableta ejemplares de mesilato de imatinib. Estos ejemplos no se consideran limitativos de las reivindicaciones en aspecto alguno, sino que más bien proveen formulaciones de tableta ejemplares de mesilato de imatinib que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Dichas tabletas ejemplares también pueden comprender un agente de recubrimiento.
C. Métodos de preparación de las composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas Las composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, se pueden hacer por ejemplo por medio de técnicas de molienda, homogeneización, precipitación, criogénicas, o de emulsión de molde. Los métodos ejemplares de fabricación de composiciones de agentes activos en nanopartículas se describen en la patente '684. Métodos de preparación de composiciones de agentes activos en nanopartículas también se describen en la patente de EE. UU. No. 5,518,187, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,862,999, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,665,331 , titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la patente de EE. UU. No. 5,662,883, titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la patente de EE. UU. No. 5,560,932, titulada "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; la patente de EE. UU. No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; la patente de EE. UU. No. 5,534,270, titulada "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y la patente de EE. UU. No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan aquí específicamente como referencia. Las composiciones o dispersiones de mesilato de imatinib en nanopartículas resultantes se pueden utilizar en formulaciones de dosis sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. 1. Molienda para obtener dispersiones de mesilato de imatinib en nanopartículas La molienda de un mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, para obtener una dispersión de nanopartículas, comprende dispersar las partículas de mesilato de imatinib en un medio de dispersión líquido en el que el mesilato de imatinib es escasamente soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medio de molienda para reducir el tamaño de partícula del mesilato de imatinib al tamaño de partícula promedio deseado. El medio de dispersión puede ser por ejemplo agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol.
Un medio de dispersión preferido es el agua. El tamaño de las partículas de mesilato de imatinib se puede reducir en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de imatinib se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la abrasión. Durante el proceso de reducción de tamaño se pueden añadir a la composición de mesilato de imatinib/estabilizador de superficie otros compuestos, tales como un diluente. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. 2. Precipitación para obtener composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es por medio de microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles, en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensoactivos coloides mejoradores de la estabilidad, libres de cualquier traza de disolvente tóxico o impurezas de metales pesados solubilizadas. Dicho método comprende, por ejemplo, (1 ) disolver el mesilato de imatinib en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación del paso (1 ) a una solución que comprende por lo menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) usando un no disolvente apropiado. El método se puede complementar con la remoción de cualquier sal formada, si estuviera presente, por diálisis o diafiltración, y la concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homogeneización para obtener composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas Los métodos de homogeneización ejemplares para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas se describen en la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Dicho método comprende dispersar partículas de un mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, en un medio de dispersión líquido, y después someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula de un mesilato de imatinib al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de mesilato de imatinib se pueden reducir de tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de mesilato de imatinib se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie antes o después de la abrasión. Durante o después del proceso de reducción de tamaño se pueden añadir a la composición de mesilato de imatinib /estabilizador de superficie otros compuestos, tales como un diluente. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. 4. Metodología criogénica para obtener composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es mediante congelación de atomización en líquido (SFL). Esta tecnología comprende el uso de una solución orgánica u orgánico-acuosa de mesilato de imatinib con estabilizadores, que se inyecta en un líquido criogénico tal como nitrógeno líquido. Las gotas de la solución de mesilato de imatinib se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partícula, formando así partículas de mesilato de imatinib nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema disolvente y las condiciones de procesamiento, las partículas de mesilato de imatinib en nanopartículas pueden tener una morfología de partícula variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y el disolvente son removidos bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de mesilato de imatinib. Como una tecnología complementaria a la SFL, también se puede usar congelación ultrarrápida (URF) para crear partículas de mesilato de imatinib nanoestructuradas equivalentes, con un área de superficie muy aumentada. La URF comprende una solución orgánica u orgánico-acuosa de mesilato de imatinib con estabilizadores en un substrato criogénico. 5. Metodología de emulsión para obtener composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es mediante emulsión de molde. La emulsión de molde crea partículas de mesilato de imatinib nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlado y disolución rápida. El método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, después se hincha con una solución no acuosa que comprende el mesilato de imatinib y estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de mesilato de imatinib es un resultado directo del tamaño de las gotas de emulsión antes de cargar el mesilato de imatinib, una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este proceso. Además, mediante el uso de disolventes y estabilizadores seleccionados se estabiliza la emulsión sin maduración de Ostwald. Subsiguientemente, el disolvente y el agua se remueven y las partículas de mesilato de imatinib nanoestructuradas estabilizadas se recuperan. Mediante el control adecuado de las condiciones de procesamiento se pueden obtener diversas morfologías de partícula de mesilato de imatinib. La solicitud de patente internacional publicada No. WO 97/144407 de Pace y otros, publicada el 24 de abril de 1997, describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño de partícula promedio de 100 nm a 300 nm que se preparan disolviendo el compuesto en una solución y después atomizando la solución en un gas comprimido, líquido, o fluido supercrítico, en presencia de modificadores de superficie adecuados.
D. Métodos de uso de las composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas de la invención La invención provee un método para aumentar la concentración plasmática de un mesilato de imatinib o un derivado o sal del mismo en un sujeto. Dicho método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición de acuerdo con la invención que comprende composiciones de mesilato de imatinib en nanopartículas. En una modalidad de la invención, la composición de mesilato de imatinib de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, produce preferiblemente un perfil de concentración plasmática máxima en menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora, o menos de aproximadamente 30 minutos, después de la dosis inicial de la composición. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. Las composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo de la invención, se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier medio convencional que incluye, sin limitación, por vía oral, rectal, óptica, ocular, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como una atomización bucal o nasal. Como se usa aquí, el término "sujeto" se entiende como un animal, de preferencia un mamífero, que incluye un humano. Los términos paciente y sujeto se pueden usar intercambiablemente. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos adecuados de vehículos, diluentes o disolventes acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etc.), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y usando agentes tensoactivos. Las composiciones de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, también pueden comprender adyuvantes tales como conservadores, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La forma farmacéutica inyectable se puede hacer de absorción prolongada utilizando agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólidas el agente activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o vehículos) inertes, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; (b) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes como glicerol; (e) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución como parafina; (g) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (i) absorbentes como caolín y bentonita; y (j) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de un mesilato de imatinib, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluentes inertes usados comúnmente, tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes. Los emulsionantes ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites tales como aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, etcétera. Además de dichos diluentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes tales como agentes de mojado, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" con respecto a un mesilato de imatinib, significa la dosis que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el mesilato de imatinib, en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Es de notar que una "cantidad terapéuticamente efectiva" administrada a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades aquí descritas, aunque dicha dosis sea considerada como una "cantidad terapéuticamente efectiva" por los expertos en la materia. Además, se entiende que en casos particulares las dosis de mesilato de imatinib son medidas como dosis orales o con respecto a concentraciones del fármaco medidas en la sangre. El experto en la materia apreciará que las cantidades efectivas de un mesilato de imatinib se pueden determinar empíricamente, y que se puede usar en forma pura o, cuando existen dichas formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Las escalas de dosis reales de un mesilato de imatinib en las composiciones de nanopartículas de la invención se pueden variar, para obtener una cantidad de mesilato de imatinib que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. Por lo tanto, la escala de dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del mesilato de imatinib administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos conforme se vayan a usar para hacer la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que se quiere lograr; la actividad del agente o composición específica empleada; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares muy conocidos en el área médica. El siguiente ejemplo profético se da para ilustrar la invención. Sin embargo, se debe entender que el espíritu y alcance de la invención no están limitados a las condiciones o detalles específicos descritos en este ejemplo, sino que solo se limitan por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias citadas, que incluyen patentes de EE. UU., se incorporan aquí expresamente como referencia.
EJEMPLO 1 La finalidad de este ejemplo fue preparar una composición que comprende un mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas. Una dispersión acuosa de mesilato de imatinib al 5% (p/p), combinada con uno o más estabilizadores de superficie, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y dioctilsulfosuccinato (DOSS), se pueden moler en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pensilvania; véase por ejemplo, patente de EE. UU. No. 6,431 ,478), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical Co.) (por ejemplo, a una carga de medio de 89%). En un proceso ejemplar, la mezcla se puede moler a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de moler, el tamaño de partícula de las partículas de mesilato de imatinib se puede medir en agua destilada desionizada utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Para una composición exitosa, se espera que el tamaño de partícuñla medio inicial y/o D50 del mesilato de imatinib molido sea menor de 2000 nm. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esta manera, se considera que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, estable, que comprende: (a) partículas de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas de mesilato de imatinib se seleccionan del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa, y mezclas de las mismas. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de mesilato de imatinib se selecciona del grupo que consiste en: menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1 100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm. 4.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque se formula: (a) para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, local, bucal, nasal y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones liofilizadas, tabletas y cápsulas; (c) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada; o (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c). 5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque: (a) el mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basado en el peso seco total combinado del mesilato de imatiníb o una sal o derivado del mismo y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes; (b) el estabilizador de superficie está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco total combinado de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo y por lo menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos. 7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende por lo menos un estabilizador de superficie primario y por lo menos un estabilizador de superficie secundario. 8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie no iónico, un estabilizador de superficie zwitteriónico, y un estabilizador de superficie iónico. 9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monostearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodecil-trimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico de sodio, lauriisulfato de sodio, polietersulfonatos de alquil-arilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil-ßD-glucopiranósido; n-decil-ß-D-maltopiranósido; n-dodecil-ß-D-glucopiranósido; n-dodecil-ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil-ß-D-tioglucósido; n-hexil-ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil-ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un material celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato-trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato dimetiisulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de dimetilhidroxietilamonio de C12-15, cloruro bromuro de dimetilhidroxietilamonio de C12-.5, cloruro de cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metiisulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)4-amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil(C12-i8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C?2-?4)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil(Ci2-? )dimetil-1-naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilada, una sal de trialquilamonio etoxilada, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(C12-? )-dimetil-1 -naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C?2, bromuros de trimetilamonio de C15, bromuros de trimetilamonio de C?7, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio, cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de halogenuro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico. 10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque es bioadhesiva. 1 1.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque no produce una absorción significativamente diferente cuando se administra en una condición con alimento en comparación con una condición de ayuno. 12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizada además porque la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición al sujeto en una condición con alimento. 13.- Una composición que comprende mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, en donde después de su administración a un humano en una condición con alimento, se obtiene una absorción que no es significativamente diferente de la absorción de la composición cuando se administra en una condición de ayuno. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la administración de la composición a un sujeto en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición al sujeto en una condición con alimento. 15.- Una composición de nanopartículas estable de mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, que comprende: (a) partículas de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie; en donde después de su administración a un mamífero, la composición produce resultados terapéuticos a una dosis que es menor que la de una forma de dosis que no es de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo. 16.- Una composición de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, que comprende mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, que tiene: (a) una Cma? para el mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es mayor que la Cmax para una formulación del mismo mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (b) una ABC para el mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es mayor que el ABC para una formulación del mismo mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (c) una Tmax para el mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, que es menor que la Tmax para una formulación del mismo mesilato de imatinib, o una sal o derivado del mismo, que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c). 17.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. 19.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores estromales gastrointestinales y enfermedades relacionadas. 20.- Un método para preparar una composición de mesilato de imatinib o una sal o derivado del mismo, que comprende poner en contacto partículas del mesilato de imatinib, o la sal o derivado del mismo, con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo las condiciones suficientes para obtener una composición de mesilato de imatinib en nanopartículas, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el contacto comprende moler, moler en húmedo, homogeneizar, congelar, hacer una emulsión de molde, precipitar, o una combinación de dichas técnicas.
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