PL212428B1 - Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie - Google Patents

Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL212428B1
PL212428B1 PL374798A PL37479803A PL212428B1 PL 212428 B1 PL212428 B1 PL 212428B1 PL 374798 A PL374798 A PL 374798A PL 37479803 A PL37479803 A PL 37479803A PL 212428 B1 PL212428 B1 PL 212428B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aripiprazole
formulation
cyclodextrin
acid
formulation according
Prior art date
Application number
PL374798A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374798A1 (pl
Inventor
Manoj Nerurkar
Vijay Naringrekar
Mark Dominick
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212428(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL374798A1 publication Critical patent/PL374798A1/pl
Publication of PL212428B1 publication Critical patent/PL212428B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierający ten kompleks i jego zastosowanie. Tak więc, wynalazek dotyczy inkluzyjnego kompleksu aripiprazolu z podstawioną β-cyklodekstryną, preparatu aripiprazolu, który zawiera aripiprazol w postaci powyższego kompleksu inkluzyjnego, preparat do wstrzykiwania, który zawiera powyższy kompleks aripiprazolu, sposób zmniejszenia podrażnienia, typowo wywołanego przez aripiprazol w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, wykorzystujący powyższy dający się wstrzykiwać preparat i sposób leczenia schizofrenii z zastosowaniem powyższego preparatu.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5006528, Oshiro i inni ujawniają 7-[(4-fenylopiperazyno)butoksy]karbostyryle, które obejmują aripiprazol, jako antagonistów neurotransmitera dopaminergicznego.
Aripiprazol o wzorze ci jest nietypowym, przeciw-psychotycznym środkiem użytecznym w leczeniu schizofrenii. Posiada on słabą rozpuszczalność w wodzie (< 1 μg/ml w temperaturze pokojowej). Stwierdzono, że aripiprazol, jeśli przygotowany w postaci dającego się wstrzykiwać domięśniowo (IM) roztworu, wywołuje nie akceptowalne (umiarkowane do poważnych) podrażnienia tkanki mięśniowej w miejscu wstrzyknięcia, z wieloma układami mieszających się z wodą ko-rozpuszczalników, i rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą i układów ko-rozpuszczalnika takich jak kwas heksanowy: trigliceryd o średnim łańcuchu (10:90), glikol polietylenowy 400: etanol: kwas mlekowy (35:15:50), alkohol benzylowy: olej sezamowy (10:90), alkohol benzylowy: trigliceryd o średnim łańcuchu (10:90), alkohol benzylowy: tributyrin (5:95) i polysorbat 80 w 25 mM kwasie winowym.
Cyklodekstryny są znane z ich zastosowania do zwiększania rozpuszczalności leków. Działają one poprzez tworzenie kompleksów inkluzyjnych z cząsteczkami hydrofobowymi. Niestety istnieje wiele leków, dla których kompleksowanie cyklodekstrynowe albo nie jest możliwe lub nie dostarcza oczywistych korzyści jak ujawnione przez J Szejtli, „Cyklodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology”, 24-38, sierpień, 1991.
Opisy patentowe St. Zjedn. Am. o numerach 5134127 i 5376645, każdy dla Stella i wsp., ujawniają pochodne eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i ich zastosowanie jako środków rozpuszczających dla nierozpuszczalnych w wodzie leków do podawania doustnego, donosowego lub pozajelitowego, obejmującego podawanie dożylne i domięśniowe. Stella i inni ujawniają kompleks inkluzyjny leku nie rozpuszczalnego w wodzie i pochodnej eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Przykłady ujawnionych pochodnych eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny obejmują eter monosulfobutylowy β-cyklodekstryny i eter mono-sulfopropylowy β-cyklodekstryny. Przykłady nierozpuszczalnych w wodzie leków przedstawiono w kolumnie 7 rozpoczynając od linii 25 i obejmują one, między innymi, benzodiazepiny, chlorpromazynę, diazepam, meforbarbital (mebaral), 2 metbarbital, nitrazepam i fenobarbital.
Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 6232304, Kim i wsp., ujawnia kompleks inkluzyjny soli aryloheterocyklicznych, takich jak sól winowa zyprazydonu w cyklodekstrynie, takiej jak eter sulfobutylowy cyklodekstryny (SBECD) i hydroksypropylo-e-cyklodekstryna (HPBCD) i zastosowanie takich kompleksów inkluzyjnych w preparatach doustnych i pozajelitowych.
Japońskie zgłoszenie patentowe nr 09301867A2, datowane 25 listopada, 1997 ujawnia kompozycje antydepresyjne w postaci tabletek, zawierających aripiprazol.
EP-1145711A1 datowane 17 października, 2001 (oparte na zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr seryjny 2000-547948 wydane 12 kwietnia, 2000) ujawnia preparaty dawki doustnej „flash-melt, zawierające aripiprazol.
Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5904929, Uekama i wsp. ujawnia działające przez błonę śluzową i przezskórne kompozycje farmaceutyczne, zawierające lek i peracetylowaną cyklodekstrynę jako środek rozpuszczający. Przykłady leków obejmują leki antydepresyjne, takie jak amitryptylina
PL 212 428 B1
HCl, amoksapina, butriptylina HCl, klomipramina HCl, dezypramina HCl, dotiepin HCl, doksepina HCl, fluoksetyna, gepiron, imipramina, węglan litu, mianseryna HCl, milnacipran, nortryptylina HCl i paroksetyna HCl; środki antymuskarynowe, takie jak siarczan atropiny i hioscyna; środki uspokajające, takie jak alprazolam, buspiron HCl, chlordiazepoksid HCl, chlorpromazyna, klozapina, diazepam, flupentyksol HCl, flufenazyna, flurazepam, lorazepam, mazapertyna, olanzapina, oksazepam, pimozyd, pipamperon, piracetam, promazyna, risperidon, selfotel, seroąuel, sulpiryd, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol i zyprazydon; leki przeciw-migrenowe, takie jak alniditan i sumatryptan; beta-adrenolityczne, takie jak atenolol, karwedylol, metoprolol, nebiwolol i propranolol; leki do leczenia choroby Parkinsona, takie jak mesylan bromokryptyny, lewodopa i selegilina HCl; opioidowe środki przeciwbólowe, takie jak buprenorfina HCl, kodeina, dekstromoramid i dihydrokodeina; parasympatomimetyki, takie jak galantamina, neostygmina, physostymine (fizostygmina), takryna (tacrine), donepezyl, ENA 713 (ekselon) i ksanomelina; i środki rozszerzające naczynia, takie jak amlodypina, buflomedil, azotan amylu, diltiazem, dipirydamol, triazotan glicerylu, diazotan izosorbidu, lidlazyna, molsidomina, nikardypina, nifedypina, okspentifylline i pentaerytrytolu tetraazotan.
Wynalazek dotyczy kompleksu inkluzyjnego aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie.
Korzystny według wynalazku jest kompleks inkluzyjny, w którym podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfo-butylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-e-cyklodekstryna (HPBCD).
Szczególnie korzystny według wynalazku jest kompleks inkluzyjny, w którym cyklodekstrynę stanowi SBECD.
Dalszym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie wstępnie utworzony lub utworzony in situ albo in vivo.
Korzystny według wynalazku jest preparat w postaci preparatu do wstrzykiwania.
Korzystnie, w preparacie według wynalazku, podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera wodny preparat do wstrzykiwania o pH w zakresie od 3,5 do 5.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera bufor kwasowy.
Szczególnie korzystnie, w preparacie według wynalazku, bufor kwasowy stanowi kwas winowy lub jego sól, kwas cytrynowy lub jego sól, kwas solny lub jego sól, kwas octowy lub jego sól, kwas maleinowy lub jego sól, kwas jabłkowy lub jego sól, kwas siarkowy lub jego sól, kwas toluenosulfonowy lub jego sól, kwas benzenosulfonowy lub jego sól, kwas naftalenosulfonowy lub jego sól, lub kwas etanosulfonowy lub jego sól.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera ponadto zasadę do ustalenia pH wodnego preparatu w zakresie od 3,5 do 5.
W preparacie według wynalazku, korzystnie, stosunek wagowy podstawionej β-cyklodekstryny do aripiprazolu wynosi w zakresie od 10:1 do 100:1.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera bufor kwasowy w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 2:1 do około 10:1.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej dawkę od około 1 do około 10 mg aripiprazolu/ml.
Korzystnie, w preparacie według wynalazku, podstawioną cyklodekstrynę stanowi SBECD, która jest obecna w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od 20:1 do 40:1.
Preparat według wynalazku zawiera aripiprazol i podstawioną cyklodekstrynę w postaci kompleksu inkluzyjnego.
Korzystnie, preparat według wynalazku wytwarza minimalne podrażnienie w miejscu wstrzykiwania.
Korzystny preparat według wynalazku jest w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania, który zawiera aripiprazol i SBECD w postaci kompleksu inkluzyjnego, kwas winowy, wodorotlenek sodu i wodę, przy czym preparat ten wykazuje odczyn pH w zakresie od 4 do 4,6.
Korzystny preparat według wynalazku zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej od 1,5 do 8 mg/ml preparatu, SBECD w ilości w zakresie od 100 do 200 mg/ml, kwas winowy w zakresie w ilości od 7 do 9 mg/ml, wodorotlenek sodu w ilości wystarczającej do ustalenia pH od 4 do 4,6; i wodę, w uzupełnieniu do 1 ml.
W preparacie według wynalazku, aripiprazol i SBECD tworzą kompleks inkluzyjny.
PL 212 428 B1
Korzystnie, preparat według wynalazku jest przeznaczony do podawania domięśniowego, bez wywołania niepożądanego podrażnienia.
Korzystny preparat według wynalazku zawiera kompleks inkluzyjny, który dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, przy czym ilość aripiprazolu dostarczona przez wymieniony kompleks jest zmierzona przy stężeniu podstawionej β-cyklodekstryny wynoszącej 5% wagowo/objętościowo w wodzie.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego preparatu wytwarzania leku do leczenia schizofrenii bez wywołania nadmiernego podrażnienia w miejscu podawania.
Stwierdzono, że kompleks inkluzyjny aripiprazolu jest znacznie bardziej rozpuszczalny w wodzie względem nie skompleksowanego aripiprazolu.
Ze zdziwieniem i nieoczekiwanie stwierdzono, że jeśli aripiprazol jest skompleksowany z podstawioną β-cyklodekstryną, taką jak eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny, może być przygotowany jako nadający się do wstrzykiwania, dostarczając aripiprazol w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, z nieoczekiwanie zmniejszonym podrażnieniem, w porównaniu do preparatów dających się wstrzykiwać, zawierających nie skompleksowany aripiprazol.
W korzystnej praktycznej realizacji, farmaceutyczny preparat według wynalazku jest w postaci wodnego preparatu pozajelitowego lub do wstrzykiwania. Preparat farmaceutyczny według wynalazku może jednak występować w innych postaciach dawki, takich jak postacie liofilizowane, do wstrzyknięcia, doustne (na przykład tabletki, kapsułki, eliksiry i podobne), przezskórne lub przenikające przez błonę śluzową lub postacie do inhalacji.
Tak więc, preparat według wynalazku, przeznaczony jest do podawania aripiprazolu przez wstrzykiwanie, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania domięśniowego, w którym pacjentowi potrzebującemu tego podawany jest powyżej opisany preparat, korzystnie domięśniowo.
Preparat według wynalazku, znajduje zastosowanie do leczenia schizofrenii, które obejmuje etap podawania potrzebującemu takiego leczenia wyżej opisanego preparatu, korzystnie w postaci do wstrzykiwania, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania, niezależnie od tego, czy jest to miejsce umięśnione czy inne.
Aripiprazol posiada słabą rozpuszczalność w wodzie i z tego względu jest trudny do otrzymania w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania. Według wynalazku, stwierdzono, że rozpuszczalność w wodzie aripiprazolu może być wystarczająco zwiększona, umożliwiając otrzymania go w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania na drodze skompleksowania aripiprazolu z podstawioną β-cyklodekstryną. Faktycznie cyklodekstryna hamuje wytrącanie aripiprazolu w miejscu wstrzykiwania. Wodny preparat do wstrzykiwania, zawierający kompleks aripiprazolu i podstawionej β-cyklodekstryny może być podawany korzystnie domięśniowo, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania domięśniowego. Jest to rzeczywiście zadziwiające i nieoczekiwane, ponieważ jak wskazano powyżej, stwierdzono, że mnóstwo układów ko-rozpuszczalników mieszających się z wodą i układów ko-rozpuszczalników nie mieszających się z wodą nie daje się zaakceptować jako nośniki dla preparatów aripiprazolu do wstrzykiwania, z powodu nie dającego się zaakceptować profilu podrażnienia tych preparatów. Z drugiej strony, wodny preparat do wstrzykiwania według wynalazku dostarcza aripiprazol, bez wywołania nie dającego się zaakceptować podrażnienia w miejscu wstrzykiwania.
Jak przedstawiono poniżej preparat aripiprazolu w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania obejmuje bufor kwasowy i zasadę do ustalenia pożądanych poziomów pH.
Podstawiona β-cyklodekstryna, odpowiednia do zastosowania w niniejszym wynalazku, oznacza eter sulfobutylowy cyklodekstryny (SBECD) i hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę (HPBCD), korzystna jest SBECD.
Określenie „nadmierne podrażnienie lub „nie dające się zaakceptować podrażnienie w miejscu wstrzykiwania lub w miejscu mięśniowym oznacza umiarkowane do silnego podrażnienie, które jest nie akceptowalne dla pacjenta i w ten sposób wpływa niekorzystnie na podatność pacjenta.
Określenie „zmniejszone podrażnienie w miejscu wstrzykiwania lub w miejscu mięśniowym oznacza minimalne do łagodnego podrażnienie, które jest akceptowalne dla pacjenta i w ten sposób nie wpływa niekorzystnie na podatność pacjenta.
Aripiprazol tworzy kompleks z podstawioną β-cyklodekstryną, który to kompleks może rozpuszczać się w wodzie tworząc preparat do wstrzykiwania. Kompleks lub fizyczna mieszanina mogą być również sprasowane w tabletkę lub mogą być umieszczone w kapsułce.
PL 212 428 B1
Preparaty aripiprazolu można wytworzyć w postaci suchych fizycznych mieszanin aripiprazolu i podstawionej β -cyklodekstryny lub ich suchych kompleksów inkluzyjnych wedł ug wynalazku, które po dodaniu wody są odtwarzane tworząc wodne preparaty do wstrzykiwania. Alternatywnie, wodny preparat do wstrzykiwania może być lioflizowany i następnie odtwarzany z wodą. W ten sposób kompleks inkluzyjny według wynalazku, może być wcześniej utworzony, utworzony in situ lub utworzony in vivo (w przewodzie pokarmowym lub jamie ustnej). Wszystkie z powyższych są uwzględnione w niniejszym wynalazku.
Preparat aripiprazolu według wynalazku w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania obejmuje bufor kwasowy do ustalenia pH wodnego preparatu do wstrzykiwania w zakresie od około 3,5 do około 5. Przykłady buforów kwasowych, odpowiednich do zastosowania niniejszym, obejmują kwasy takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy i podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas etanosulfonowy i podobne. Można również zastosować kwasowe sole powyższych kwasów. Korzystne kwasy to kwas winowy, kwas cytrynowy i kwas solny. Najbardziej korzystny jest kwas winowy.
Preparat do wstrzykiwania według wynalazku posiada pH w zakresie od około 3,5 do około 5, korzystnie od około 4 do około 4,6, i najbardziej korzystnie około 4,3. Podczas tworzenia preparatu do wstrzykiwania, jeśli to konieczne pH można ustalić z zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, taką jak NaOH, KOH, lub LiOH, korzystnie NaOH, lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, taki jak Mg(OH)2 lub Ca(OH)2.
Do otrzymania wodnego preparatu do wstrzykiwania według wynalazku, stosuje się podstawioną β-cyklodekstrynę w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 5:1 do 15 400:1, korzystnie od około 10:1 do około 100:1. Każdy rodzaj zastosowanej cyklodekstryny wymaga innego stosunku, aby hamować lub zapobiegać wytrącaniu aripiprazolu w miejscu wstrzyknięcia. W korzystnych praktycznych realizacjach wodnego preparatu do wstrzykiwania według wynalazku, podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi SBECD, którą stosuje się w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 5:1 do około 400:1, korzystnie od około 20:1 do około 40:1. Cyklodekstryna może być obecna w ilości większej niż ta potrzebna do skompleksowania aripiprazolu, ponieważ dodatkowa cyklodekstryna powinna pomóc w rozpuszczaniu aripiprazolu.
Aripiprazol jest obecny w wodnym preparacie do wstrzykiwania w ilości w zakresie od około 0,1 do około 2,5% wagowo, korzystnie od około 0,2 do około 1,5% wagowo w oparciu o całość preparatu do wstrzykiwania.
W korzystnych praktycznych realizacjach, aripiprazol jest obecny w wodnym preparacie do wstrzykiwania dostarczając od około 1 do około 20 mg/ml preparatu, korzystnie od około 1,5 do około 8 mg/ml preparatu.
W bardziej korzystnych praktycznych realizacjach, preparaty według wynalazku dostarczają 2 mg aripiprazolu/ml, 5 mg/ml i 7,5 mg/ml. Objętości wypełnienia korzystnie wynoszą 0,5 ml i 2 ml.
Korzystny preparat do wstrzykiwania jest następujący:
(1) aripiprazol - w ilości dostarczającej od około 1,5 do około 8 mg/ml roztworu;
(2) SBECD - w ilości od około 100 do około 200 mg/ml roztworu;
(3) bufor kwasowy (korzystnie kwas winowy) - w ilości od około 7 do około 9 mg/ml roztworu dla ustalenia pH od około 3,5 do około 5;
(4) zasada dla ustalenia pH, korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie NaOH w ilości dla ustalenia pH od około 4 do 4,6;
(5) woda, w uzupełnieniu do 1 ml.
Preparat do wstrzykiwania aripiprazolu według wynalazku można otrzymać następująco: kwas winowy lub bufor kwasowy rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań. Podstawioną β-cyklodekstrynę (korzystnie SBECD) rozpuszcza się w roztworze bufor kwasowy - woda. Aripiprazol rozpuszcza się następnie w roztworze. Ustala się pH roztworu w zakresie od około 3,5 do około 5, korzystnie około 4,3 dodając zasadę, taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek innego metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych. Dodaje się dodatkową wodę celem otrzymania pożądanej objętości szarży.
Uzyskany roztwór sączy się aseptycznie, na przykład, przez filtr membranowy 0,22 μ i wypełnia nim fiolki. Fiolki zamyka się korkami i uszczelnia i na koniec wyjaławia się.
PL 212 428 B1
Wodny preparat do wstrzykiwania według wynalazku dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, korzystnie co najmniej 5 mg aripiprazolu/ml, jeśli ilość aripiprazolu dostarczona przez kompleks jest zmierzona przy stężeniu cyklodekstryny 5% wagowo/objętościowo w wodzie.
Preparaty aripiprazolu według wynalazku są stosowane do leczenia schizofrenii u ludzi jako pacjentów. Korzystne dawkowanie zastosowane dla preparatów do wstrzykiwania według wynalazku to 2 ml iniekcja zawierająca 7,5 mg aripiprazolu/ml lub dawka 15 mg podawana trzy razy dziennie w dwugodzinnych przedziałach czasowych. Preparat do wstrzykiwania jest podawany korzystnie domięśniowo, chociaż iniekcje podskórne i dożylne są również skuteczne.
Następujący przykład przedstawia korzystną praktyczną realizację wynalazku
P r z y k ł a d
Klarowny, bezbarwny roztwór aripiprazolu do wstrzykiwania (2 mg aripiprazolu/ml, 4 mg/fiolkę), zasadniczo wolny od substancji ziarnistej po badaniu wizualnym, otrzymano jak następuje.
Naczynie ze stali nierdzewnej, do wytwarzania partii (szarży leku) napełniono odpowiednią ilością wody do iniekcji USP.
Stale mieszając dodano do naczynia do wytwarzania partii (szarży leku) 78 g kwasu winowego granulowanego USP i 1500 g eteru sulfobutylowego β-cyklodekstryny (SBECD) i rozpuszczono w wodzie.
Aripiprazol 20 g dodano do naczynia do wytwarzania partii (szarży leku) i mieszanie kontynuowano do rozpuszczenia aripiprazolu.
Wodorotlenek sodu 1N dodano do powyższego roztworu, celem ustalenia pH do około 4,3.
Do powyższego roztworu dodano dodatkową wodę do iniekcji USP, mieszając, celem ustalenia końcowej wielkości szarży na 10 l.
Powyższy roztwór przesączono aseptycznie przez filtr membranowy 0,22 μ do jałowego pojemnika w ilości 4 mg powyższego roztworu i aseptycznie napełniano nimi wyjałowione fiolki, które następnie aseptycznie zamykano sterylizowanymi korkami, aby uszczelnić fiolki.

Claims (22)

1. Kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie.
2. Kompleks inkluzyjny według zastrz. 1, w którym podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).
3. Kompleks inkluzyjny według zastrz. 2, w którym cyklodekstrynę stanowi SBECD.
4. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie wstępnie utworzony lub utworzony in situ lub in vivo.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jest w postaci preparatu do wstrzykiwania.
6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).
7. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera wodny preparat do wstrzykiwania o pH w zakresie od 3,5 do 5.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera bufor kwasowy.
9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że bufor kwasowy stanowi kwas winowy lub jego sól, kwas cytrynowy lub jego sól, kwas solny lub jego sól, kwas octowy lub jego sól, kwas maleinowy lub jego sól, kwas jabłkowy lub jego sól, kwas siarkowy lub jego sól, kwas toluenosulfonowy lub jego sól, kwas benzenosulfonowy lub jego sól, kwas naftalenosulfonowy lub jego sól, lub kwas etanosulfonowy lub jego sól.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera ponadto zasadę do ustalenia pH wodnego preparatu w zakresie od 3,5 do 5.
11. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stosunek wagowy podstawionej β-cyklodekstryny do aripiprazolu wynosi w zakresie od 10:1 do 100:1.
12. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera bufor kwasowy w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 2:1 do około 10:1.
13. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej dawkę od około 1 do około 10 mg aripiprazolu/ml.
PL 212 428 B1
14. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że podstawioną cyklodekstrynę stanowi SBECD, która jest obecna w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od 20:1 do 40:1.
15. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera aripiprazol i podstawioną cyklodekstrynę w postaci kompleksu inkluzyjnego.
16. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że preparat wytwarza minimalne podrażnienie w miejscu wstrzykiwania.
17. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania zawiera aripiprazol i SBECD w postaci kompleksu inkluzyjnego, kwas winowy, wodorotlenek sodu i wodę, przy czym preparat ten wykazuje odczyn pH w zakresie od 4 do 4,6.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej od 1,5 do 8 mg/ml preparatu, SBECD w ilości w zakresie od 100 do 200 mg/ml, kwas winowy w zakresie w ilości od 7 do 9 mg/ml, wodorotlenek sodu w ilości wystarczającej do ustalenia pH od 4 do 4,6; i wodę, w uzupełnieniu do 1 ml.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że aripiprazol i SBECD tworzą kompleks inkluzyjny.
20. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania domięśniowego, bez wywołania niepożądanego podrażnienia.
21. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera kompleks inkluzyjny, który dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, przy czym ilość aripiprazolu dostarczona przez wymieniony kompleks jest zmierzona przy stężeniu podstawionej β-cyklodekstryny wynoszącej 5% wagowo/objętościowo w wodzie.
22. Zastosowanie preparatu jak określono zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii bez wywołania nadmiernego podrażnienia w miejscu podawania.
PL374798A 2002-08-20 2003-08-14 Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie PL212428B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40471302P 2002-08-20 2002-08-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374798A1 PL374798A1 (pl) 2005-10-31
PL212428B1 true PL212428B1 (pl) 2012-09-28

Family

ID=31946748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374798A PL212428B1 (pl) 2002-08-20 2003-08-14 Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7115587B2 (pl)
EP (1) EP1542668B1 (pl)
JP (1) JP4729306B2 (pl)
KR (1) KR101043866B1 (pl)
CN (1) CN100335047C (pl)
AR (2) AR040887A1 (pl)
AT (1) ATE428423T1 (pl)
AU (1) AU2003269965B2 (pl)
BR (1) BR0313602A (pl)
CA (1) CA2495864C (pl)
CY (1) CY1110331T1 (pl)
DE (1) DE60327225D1 (pl)
DK (1) DK1542668T3 (pl)
ES (1) ES2322953T3 (pl)
GE (1) GEP20063996B (pl)
HR (1) HRP20050149B1 (pl)
IL (1) IL166623A (pl)
IS (1) IS2878B (pl)
MX (1) MXPA05001865A (pl)
MY (1) MY140793A (pl)
NO (1) NO333458B1 (pl)
NZ (1) NZ537995A (pl)
PE (1) PE20040895A1 (pl)
PL (1) PL212428B1 (pl)
PT (1) PT1542668E (pl)
RS (1) RS51903B (pl)
RU (1) RU2342931C2 (pl)
SI (1) SI1542668T1 (pl)
TW (1) TWI307626B (pl)
UA (1) UA79984C2 (pl)
WO (1) WO2004017897A2 (pl)
ZA (1) ZA200501064B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
WO2004017897A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
ES2315721T5 (es) 2003-10-23 2012-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento
ES2374922T3 (es) * 2003-12-16 2012-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol.
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
EP1903039A4 (en) * 2005-06-13 2010-09-22 Takeda Pharmaceutical INJECTION
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
AU2006318349B2 (en) 2005-11-28 2010-08-19 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
UA97286C2 (ru) 2007-07-31 2012-01-25 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ изготовления суспензии арипипразола и лиофилизированного состава
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
EP3309151A1 (en) 2009-06-25 2018-04-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
JP5848761B2 (ja) 2010-06-24 2016-01-27 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
RU2627469C2 (ru) 2011-03-18 2017-08-08 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита
CA2858787C (en) 2011-12-15 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of tertiary amine compounds
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
PL3702374T3 (pl) 2012-02-15 2022-11-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania pochodnych cyklodekstryny
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) * 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
JP6654042B2 (ja) 2012-09-19 2020-02-26 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
SI3086793T1 (sl) 2013-12-24 2022-10-28 Virginia Commonwealth University Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
CA2943213C (en) 2014-03-20 2022-07-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
CA3001722A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
CA3031224A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Shunlin Ren Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
MX2019001669A (es) 2016-08-11 2019-09-27 Ovid Therapeutics Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos.
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN110022857A (zh) 2016-11-18 2019-07-16 艾库里斯抗感染治疗有限公司 基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途
JP6603815B2 (ja) * 2017-11-21 2019-11-06 積水化学工業株式会社 皮膚外用剤
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
WO2021026124A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
JP2023503928A (ja) 2019-12-06 2023-02-01 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) * 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
WO2004017897A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
WO2004037224A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension

Also Published As

Publication number Publication date
MY140793A (en) 2010-01-15
WO2004017897A2 (en) 2004-03-04
IL166623A (en) 2011-07-31
US7115587B2 (en) 2006-10-03
MXPA05001865A (es) 2005-06-03
RS20050118A (en) 2007-06-04
CN1674882A (zh) 2005-09-28
DE60327225D1 (de) 2009-05-28
EP1542668A4 (en) 2007-10-17
NZ537995A (en) 2007-11-30
GEP20063996B (en) 2006-12-11
HRP20050149B1 (hr) 2014-09-12
AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
US20130045981A1 (en) 2013-02-21
AU2003269965B2 (en) 2008-02-21
PT1542668E (pt) 2009-06-09
AR102101A2 (es) 2017-02-01
AR040887A1 (es) 2005-04-20
NO333458B1 (no) 2013-06-10
IS7701A (is) 2005-02-18
ES2322953T3 (es) 2009-07-02
RU2342931C2 (ru) 2009-01-10
TWI307626B (en) 2009-03-21
US20040077594A1 (en) 2004-04-22
US20140235574A1 (en) 2014-08-21
IS2878B (is) 2014-04-15
ZA200501064B (en) 2006-12-27
KR101043866B1 (ko) 2011-06-22
IL166623A0 (en) 2006-01-15
CN100335047C (zh) 2007-09-05
DK1542668T3 (da) 2009-07-20
NO20050661L (no) 2005-03-16
US20110160224A1 (en) 2011-06-30
UA79984C2 (en) 2007-08-10
WO2004017897A3 (en) 2004-12-02
EP1542668A2 (en) 2005-06-22
US20120053145A1 (en) 2012-03-01
SI1542668T1 (sl) 2009-08-31
EP1542668B1 (en) 2009-04-15
PL374798A1 (pl) 2005-10-31
ATE428423T1 (de) 2009-05-15
CA2495864A1 (en) 2004-03-04
US20150328335A1 (en) 2015-11-19
BR0313602A (pt) 2005-06-21
HRP20050149A2 (en) 2005-10-31
CA2495864C (en) 2011-09-27
TW200405813A (en) 2004-04-16
JP2006501240A (ja) 2006-01-12
PE20040895A1 (es) 2004-11-20
US20090186903A1 (en) 2009-07-23
JP4729306B2 (ja) 2011-07-20
US7550445B2 (en) 2009-06-23
US8999952B2 (en) 2015-04-07
RS51903B (sr) 2012-02-29
RU2005107471A (ru) 2005-09-10
US20060234979A1 (en) 2006-10-19
CY1110331T1 (el) 2015-01-14
KR20050040927A (ko) 2005-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212428B1 (pl) Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie
JP6246715B2 (ja) ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤
EP3354283A2 (en) Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin
NZ626379B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta - cyclodextrin