PL212428B1 - Kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierajacy ten kompleks i jego zastosowanie - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompleks aripiprazolu, preparat farmaceutyczny zawierający ten kompleks i jego zastosowanie. Tak więc, wynalazek dotyczy inkluzyjnego kompleksu aripiprazolu z podstawioną β-cyklodekstryną, preparatu aripiprazolu, który zawiera aripiprazol w postaci powyższego kompleksu inkluzyjnego, preparat do wstrzykiwania, który zawiera powyższy kompleks aripiprazolu, sposób zmniejszenia podrażnienia, typowo wywołanego przez aripiprazol w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, wykorzystujący powyższy dający się wstrzykiwać preparat i sposób leczenia schizofrenii z zastosowaniem powyższego preparatu.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5006528, Oshiro i inni ujawniają 7-[(4-fenylopiperazyno)butoksy]karbostyryle, które obejmują aripiprazol, jako antagonistów neurotransmitera dopaminergicznego.

Aripiprazol o wzorze ci jest nietypowym, przeciw-psychotycznym środkiem użytecznym w leczeniu schizofrenii. Posiada on słabą rozpuszczalność w wodzie (< 1 μg/ml w temperaturze pokojowej). Stwierdzono, że aripiprazol, jeśli przygotowany w postaci dającego się wstrzykiwać domięśniowo (IM) roztworu, wywołuje nie akceptowalne (umiarkowane do poważnych) podrażnienia tkanki mięśniowej w miejscu wstrzyknięcia, z wieloma układami mieszających się z wodą ko-rozpuszczalników, i rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą i układów ko-rozpuszczalnika takich jak kwas heksanowy: trigliceryd o średnim łańcuchu (10:90), glikol polietylenowy 400: etanol: kwas mlekowy (35:15:50), alkohol benzylowy: olej sezamowy (10:90), alkohol benzylowy: trigliceryd o średnim łańcuchu (10:90), alkohol benzylowy: tributyrin (5:95) i polysorbat 80 w 25 mM kwasie winowym.

Cyklodekstryny są znane z ich zastosowania do zwiększania rozpuszczalności leków. Działają one poprzez tworzenie kompleksów inkluzyjnych z cząsteczkami hydrofobowymi. Niestety istnieje wiele leków, dla których kompleksowanie cyklodekstrynowe albo nie jest możliwe lub nie dostarcza oczywistych korzyści jak ujawnione przez J Szejtli, „Cyklodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology”, 24-38, sierpień, 1991.

Opisy patentowe St. Zjedn. Am. o numerach 5134127 i 5376645, każdy dla Stella i wsp., ujawniają pochodne eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i ich zastosowanie jako środków rozpuszczających dla nierozpuszczalnych w wodzie leków do podawania doustnego, donosowego lub pozajelitowego, obejmującego podawanie dożylne i domięśniowe. Stella i inni ujawniają kompleks inkluzyjny leku nie rozpuszczalnego w wodzie i pochodnej eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Przykłady ujawnionych pochodnych eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny obejmują eter monosulfobutylowy β-cyklodekstryny i eter mono-sulfopropylowy β-cyklodekstryny. Przykłady nierozpuszczalnych w wodzie leków przedstawiono w kolumnie 7 rozpoczynając od linii 25 i obejmują one, między innymi, benzodiazepiny, chlorpromazynę, diazepam, meforbarbital (mebaral), 2 metbarbital, nitrazepam i fenobarbital.

Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 6232304, Kim i wsp., ujawnia kompleks inkluzyjny soli aryloheterocyklicznych, takich jak sól winowa zyprazydonu w cyklodekstrynie, takiej jak eter sulfobutylowy cyklodekstryny (SBECD) i hydroksypropylo-e-cyklodekstryna (HPBCD) i zastosowanie takich kompleksów inkluzyjnych w preparatach doustnych i pozajelitowych.

Japońskie zgłoszenie patentowe nr 09301867A2, datowane 25 listopada, 1997 ujawnia kompozycje antydepresyjne w postaci tabletek, zawierających aripiprazol.

EP-1145711A1 datowane 17 października, 2001 (oparte na zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr seryjny 2000-547948 wydane 12 kwietnia, 2000) ujawnia preparaty dawki doustnej „flash-melt, zawierające aripiprazol.

Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5904929, Uekama i wsp. ujawnia działające przez błonę śluzową i przezskórne kompozycje farmaceutyczne, zawierające lek i peracetylowaną cyklodekstrynę jako środek rozpuszczający. Przykłady leków obejmują leki antydepresyjne, takie jak amitryptylina

PL 212 428 B1

HCl, amoksapina, butriptylina HCl, klomipramina HCl, dezypramina HCl, dotiepin HCl, doksepina HCl, fluoksetyna, gepiron, imipramina, węglan litu, mianseryna HCl, milnacipran, nortryptylina HCl i paroksetyna HCl; środki antymuskarynowe, takie jak siarczan atropiny i hioscyna; środki uspokajające, takie jak alprazolam, buspiron HCl, chlordiazepoksid HCl, chlorpromazyna, klozapina, diazepam, flupentyksol HCl, flufenazyna, flurazepam, lorazepam, mazapertyna, olanzapina, oksazepam, pimozyd, pipamperon, piracetam, promazyna, risperidon, selfotel, seroąuel, sulpiryd, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol i zyprazydon; leki przeciw-migrenowe, takie jak alniditan i sumatryptan; beta-adrenolityczne, takie jak atenolol, karwedylol, metoprolol, nebiwolol i propranolol; leki do leczenia choroby Parkinsona, takie jak mesylan bromokryptyny, lewodopa i selegilina HCl; opioidowe środki przeciwbólowe, takie jak buprenorfina HCl, kodeina, dekstromoramid i dihydrokodeina; parasympatomimetyki, takie jak galantamina, neostygmina, physostymine (fizostygmina), takryna (tacrine), donepezyl, ENA 713 (ekselon) i ksanomelina; i środki rozszerzające naczynia, takie jak amlodypina, buflomedil, azotan amylu, diltiazem, dipirydamol, triazotan glicerylu, diazotan izosorbidu, lidlazyna, molsidomina, nikardypina, nifedypina, okspentifylline i pentaerytrytolu tetraazotan.

Wynalazek dotyczy kompleksu inkluzyjnego aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie.

Korzystny według wynalazku jest kompleks inkluzyjny, w którym podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfo-butylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-e-cyklodekstryna (HPBCD).

Szczególnie korzystny według wynalazku jest kompleks inkluzyjny, w którym cyklodekstrynę stanowi SBECD.

Dalszym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie wstępnie utworzony lub utworzony in situ albo in vivo.

Korzystny według wynalazku jest preparat w postaci preparatu do wstrzykiwania.

Korzystnie, w preparacie według wynalazku, podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera wodny preparat do wstrzykiwania o pH w zakresie od 3,5 do 5.

Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera bufor kwasowy.

Szczególnie korzystnie, w preparacie według wynalazku, bufor kwasowy stanowi kwas winowy lub jego sól, kwas cytrynowy lub jego sól, kwas solny lub jego sól, kwas octowy lub jego sól, kwas maleinowy lub jego sól, kwas jabłkowy lub jego sól, kwas siarkowy lub jego sól, kwas toluenosulfonowy lub jego sól, kwas benzenosulfonowy lub jego sól, kwas naftalenosulfonowy lub jego sól, lub kwas etanosulfonowy lub jego sól.

Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera ponadto zasadę do ustalenia pH wodnego preparatu w zakresie od 3,5 do 5.

W preparacie według wynalazku, korzystnie, stosunek wagowy podstawionej β-cyklodekstryny do aripiprazolu wynosi w zakresie od 10:1 do 100:1.

Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera bufor kwasowy w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 2:1 do około 10:1.

Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej dawkę od około 1 do około 10 mg aripiprazolu/ml.

Korzystnie, w preparacie według wynalazku, podstawioną cyklodekstrynę stanowi SBECD, która jest obecna w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od 20:1 do 40:1.

Preparat według wynalazku zawiera aripiprazol i podstawioną cyklodekstrynę w postaci kompleksu inkluzyjnego.

Korzystnie, preparat według wynalazku wytwarza minimalne podrażnienie w miejscu wstrzykiwania.

Korzystny preparat według wynalazku jest w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania, który zawiera aripiprazol i SBECD w postaci kompleksu inkluzyjnego, kwas winowy, wodorotlenek sodu i wodę, przy czym preparat ten wykazuje odczyn pH w zakresie od 4 do 4,6.

Korzystny preparat według wynalazku zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej od 1,5 do 8 mg/ml preparatu, SBECD w ilości w zakresie od 100 do 200 mg/ml, kwas winowy w zakresie w ilości od 7 do 9 mg/ml, wodorotlenek sodu w ilości wystarczającej do ustalenia pH od 4 do 4,6; i wodę, w uzupełnieniu do 1 ml.

W preparacie według wynalazku, aripiprazol i SBECD tworzą kompleks inkluzyjny.

PL 212 428 B1

Korzystnie, preparat według wynalazku jest przeznaczony do podawania domięśniowego, bez wywołania niepożądanego podrażnienia.

Korzystny preparat według wynalazku zawiera kompleks inkluzyjny, który dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, przy czym ilość aripiprazolu dostarczona przez wymieniony kompleks jest zmierzona przy stężeniu podstawionej β-cyklodekstryny wynoszącej 5% wagowo/objętościowo w wodzie.

Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego preparatu wytwarzania leku do leczenia schizofrenii bez wywołania nadmiernego podrażnienia w miejscu podawania.

Stwierdzono, że kompleks inkluzyjny aripiprazolu jest znacznie bardziej rozpuszczalny w wodzie względem nie skompleksowanego aripiprazolu.

Ze zdziwieniem i nieoczekiwanie stwierdzono, że jeśli aripiprazol jest skompleksowany z podstawioną β-cyklodekstryną, taką jak eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny, może być przygotowany jako nadający się do wstrzykiwania, dostarczając aripiprazol w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, z nieoczekiwanie zmniejszonym podrażnieniem, w porównaniu do preparatów dających się wstrzykiwać, zawierających nie skompleksowany aripiprazol.

W korzystnej praktycznej realizacji, farmaceutyczny preparat według wynalazku jest w postaci wodnego preparatu pozajelitowego lub do wstrzykiwania. Preparat farmaceutyczny według wynalazku może jednak występować w innych postaciach dawki, takich jak postacie liofilizowane, do wstrzyknięcia, doustne (na przykład tabletki, kapsułki, eliksiry i podobne), przezskórne lub przenikające przez błonę śluzową lub postacie do inhalacji.

Tak więc, preparat według wynalazku, przeznaczony jest do podawania aripiprazolu przez wstrzykiwanie, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania domięśniowego, w którym pacjentowi potrzebującemu tego podawany jest powyżej opisany preparat, korzystnie domięśniowo.

Preparat według wynalazku, znajduje zastosowanie do leczenia schizofrenii, które obejmuje etap podawania potrzebującemu takiego leczenia wyżej opisanego preparatu, korzystnie w postaci do wstrzykiwania, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania, niezależnie od tego, czy jest to miejsce umięśnione czy inne.

Aripiprazol posiada słabą rozpuszczalność w wodzie i z tego względu jest trudny do otrzymania w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania. Według wynalazku, stwierdzono, że rozpuszczalność w wodzie aripiprazolu może być wystarczająco zwiększona, umożliwiając otrzymania go w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania na drodze skompleksowania aripiprazolu z podstawioną β-cyklodekstryną. Faktycznie cyklodekstryna hamuje wytrącanie aripiprazolu w miejscu wstrzykiwania. Wodny preparat do wstrzykiwania, zawierający kompleks aripiprazolu i podstawionej β-cyklodekstryny może być podawany korzystnie domięśniowo, bez wywołania niepożądanego podrażnienia w miejscu wstrzykiwania domięśniowego. Jest to rzeczywiście zadziwiające i nieoczekiwane, ponieważ jak wskazano powyżej, stwierdzono, że mnóstwo układów ko-rozpuszczalników mieszających się z wodą i układów ko-rozpuszczalników nie mieszających się z wodą nie daje się zaakceptować jako nośniki dla preparatów aripiprazolu do wstrzykiwania, z powodu nie dającego się zaakceptować profilu podrażnienia tych preparatów. Z drugiej strony, wodny preparat do wstrzykiwania według wynalazku dostarcza aripiprazol, bez wywołania nie dającego się zaakceptować podrażnienia w miejscu wstrzykiwania.

Jak przedstawiono poniżej preparat aripiprazolu w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania obejmuje bufor kwasowy i zasadę do ustalenia pożądanych poziomów pH.

Podstawiona β-cyklodekstryna, odpowiednia do zastosowania w niniejszym wynalazku, oznacza eter sulfobutylowy cyklodekstryny (SBECD) i hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę (HPBCD), korzystna jest SBECD.

Określenie „nadmierne podrażnienie lub „nie dające się zaakceptować podrażnienie w miejscu wstrzykiwania lub w miejscu mięśniowym oznacza umiarkowane do silnego podrażnienie, które jest nie akceptowalne dla pacjenta i w ten sposób wpływa niekorzystnie na podatność pacjenta.

Określenie „zmniejszone podrażnienie w miejscu wstrzykiwania lub w miejscu mięśniowym oznacza minimalne do łagodnego podrażnienie, które jest akceptowalne dla pacjenta i w ten sposób nie wpływa niekorzystnie na podatność pacjenta.

Aripiprazol tworzy kompleks z podstawioną β-cyklodekstryną, który to kompleks może rozpuszczać się w wodzie tworząc preparat do wstrzykiwania. Kompleks lub fizyczna mieszanina mogą być również sprasowane w tabletkę lub mogą być umieszczone w kapsułce.

PL 212 428 B1

Preparaty aripiprazolu można wytworzyć w postaci suchych fizycznych mieszanin aripiprazolu i podstawionej β -cyklodekstryny lub ich suchych kompleksów inkluzyjnych wedł ug wynalazku, które po dodaniu wody są odtwarzane tworząc wodne preparaty do wstrzykiwania. Alternatywnie, wodny preparat do wstrzykiwania może być lioflizowany i następnie odtwarzany z wodą. W ten sposób kompleks inkluzyjny według wynalazku, może być wcześniej utworzony, utworzony in situ lub utworzony in vivo (w przewodzie pokarmowym lub jamie ustnej). Wszystkie z powyższych są uwzględnione w niniejszym wynalazku.

Preparat aripiprazolu według wynalazku w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania obejmuje bufor kwasowy do ustalenia pH wodnego preparatu do wstrzykiwania w zakresie od około 3,5 do około 5. Przykłady buforów kwasowych, odpowiednich do zastosowania niniejszym, obejmują kwasy takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy i podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas etanosulfonowy i podobne. Można również zastosować kwasowe sole powyższych kwasów. Korzystne kwasy to kwas winowy, kwas cytrynowy i kwas solny. Najbardziej korzystny jest kwas winowy.

Preparat do wstrzykiwania według wynalazku posiada pH w zakresie od około 3,5 do około 5, korzystnie od około 4 do około 4,6, i najbardziej korzystnie około 4,3. Podczas tworzenia preparatu do wstrzykiwania, jeśli to konieczne pH można ustalić z zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, taką jak NaOH, KOH, lub LiOH, korzystnie NaOH, lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, taki jak Mg(OH)2 lub Ca(OH)2.

Do otrzymania wodnego preparatu do wstrzykiwania według wynalazku, stosuje się podstawioną β-cyklodekstrynę w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 5:1 do 15 400:1, korzystnie od około 10:1 do około 100:1. Każdy rodzaj zastosowanej cyklodekstryny wymaga innego stosunku, aby hamować lub zapobiegać wytrącaniu aripiprazolu w miejscu wstrzyknięcia. W korzystnych praktycznych realizacjach wodnego preparatu do wstrzykiwania według wynalazku, podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi SBECD, którą stosuje się w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 5:1 do około 400:1, korzystnie od około 20:1 do około 40:1. Cyklodekstryna może być obecna w ilości większej niż ta potrzebna do skompleksowania aripiprazolu, ponieważ dodatkowa cyklodekstryna powinna pomóc w rozpuszczaniu aripiprazolu.

Aripiprazol jest obecny w wodnym preparacie do wstrzykiwania w ilości w zakresie od około 0,1 do około 2,5% wagowo, korzystnie od około 0,2 do około 1,5% wagowo w oparciu o całość preparatu do wstrzykiwania.

W korzystnych praktycznych realizacjach, aripiprazol jest obecny w wodnym preparacie do wstrzykiwania dostarczając od około 1 do około 20 mg/ml preparatu, korzystnie od około 1,5 do około 8 mg/ml preparatu.

W bardziej korzystnych praktycznych realizacjach, preparaty według wynalazku dostarczają 2 mg aripiprazolu/ml, 5 mg/ml i 7,5 mg/ml. Objętości wypełnienia korzystnie wynoszą 0,5 ml i 2 ml.

Korzystny preparat do wstrzykiwania jest następujący:

(1) aripiprazol - w ilości dostarczającej od około 1,5 do około 8 mg/ml roztworu;

(2) SBECD - w ilości od około 100 do około 200 mg/ml roztworu;

(3) bufor kwasowy (korzystnie kwas winowy) - w ilości od około 7 do około 9 mg/ml roztworu dla ustalenia pH od około 3,5 do około 5;

(4) zasada dla ustalenia pH, korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie NaOH w ilości dla ustalenia pH od około 4 do 4,6;

(5) woda, w uzupełnieniu do 1 ml.

Preparat do wstrzykiwania aripiprazolu według wynalazku można otrzymać następująco: kwas winowy lub bufor kwasowy rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań. Podstawioną β-cyklodekstrynę (korzystnie SBECD) rozpuszcza się w roztworze bufor kwasowy - woda. Aripiprazol rozpuszcza się następnie w roztworze. Ustala się pH roztworu w zakresie od około 3,5 do około 5, korzystnie około 4,3 dodając zasadę, taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek innego metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych. Dodaje się dodatkową wodę celem otrzymania pożądanej objętości szarży.

Uzyskany roztwór sączy się aseptycznie, na przykład, przez filtr membranowy 0,22 μ i wypełnia nim fiolki. Fiolki zamyka się korkami i uszczelnia i na koniec wyjaławia się.

PL 212 428 B1

Wodny preparat do wstrzykiwania według wynalazku dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, korzystnie co najmniej 5 mg aripiprazolu/ml, jeśli ilość aripiprazolu dostarczona przez kompleks jest zmierzona przy stężeniu cyklodekstryny 5% wagowo/objętościowo w wodzie.

Preparaty aripiprazolu według wynalazku są stosowane do leczenia schizofrenii u ludzi jako pacjentów. Korzystne dawkowanie zastosowane dla preparatów do wstrzykiwania według wynalazku to 2 ml iniekcja zawierająca 7,5 mg aripiprazolu/ml lub dawka 15 mg podawana trzy razy dziennie w dwugodzinnych przedziałach czasowych. Preparat do wstrzykiwania jest podawany korzystnie domięśniowo, chociaż iniekcje podskórne i dożylne są również skuteczne.

Następujący przykład przedstawia korzystną praktyczną realizację wynalazku

P r z y k ł a d

Klarowny, bezbarwny roztwór aripiprazolu do wstrzykiwania (2 mg aripiprazolu/ml, 4 mg/fiolkę), zasadniczo wolny od substancji ziarnistej po badaniu wizualnym, otrzymano jak następuje.

Naczynie ze stali nierdzewnej, do wytwarzania partii (szarży leku) napełniono odpowiednią ilością wody do iniekcji USP.

Stale mieszając dodano do naczynia do wytwarzania partii (szarży leku) 78 g kwasu winowego granulowanego USP i 1500 g eteru sulfobutylowego β-cyklodekstryny (SBECD) i rozpuszczono w wodzie.

Aripiprazol 20 g dodano do naczynia do wytwarzania partii (szarży leku) i mieszanie kontynuowano do rozpuszczenia aripiprazolu.

Wodorotlenek sodu 1N dodano do powyższego roztworu, celem ustalenia pH do około 4,3.

Do powyższego roztworu dodano dodatkową wodę do iniekcji USP, mieszając, celem ustalenia końcowej wielkości szarży na 10 l.

Powyższy roztwór przesączono aseptycznie przez filtr membranowy 0,22 μ do jałowego pojemnika w ilości 4 mg powyższego roztworu i aseptycznie napełniano nimi wyjałowione fiolki, które następnie aseptycznie zamykano sterylizowanymi korkami, aby uszczelnić fiolki.

Claims (22)

1. Kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie.

2. Kompleks inkluzyjny według zastrz. 1, w którym podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).

3. Kompleks inkluzyjny według zastrz. 2, w którym cyklodekstrynę stanowi SBECD.

4. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną kompleks inkluzyjny aripiprazolu w podstawionej β-cyklodekstrynie wstępnie utworzony lub utworzony in situ lub in vivo.

5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jest w postaci preparatu do wstrzykiwania.

6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że podstawioną β-cyklodekstrynę stanowi eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny (SBECD) lub hydroksypropylo-cyklodekstryna (HPBCD).

7. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera wodny preparat do wstrzykiwania o pH w zakresie od 3,5 do 5.

8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera bufor kwasowy.

9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że bufor kwasowy stanowi kwas winowy lub jego sól, kwas cytrynowy lub jego sól, kwas solny lub jego sól, kwas octowy lub jego sól, kwas maleinowy lub jego sól, kwas jabłkowy lub jego sól, kwas siarkowy lub jego sól, kwas toluenosulfonowy lub jego sól, kwas benzenosulfonowy lub jego sól, kwas naftalenosulfonowy lub jego sól, lub kwas etanosulfonowy lub jego sól.

10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera ponadto zasadę do ustalenia pH wodnego preparatu w zakresie od 3,5 do 5.

11. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stosunek wagowy podstawionej β-cyklodekstryny do aripiprazolu wynosi w zakresie od 10:1 do 100:1.

12. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera bufor kwasowy w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od około 2:1 do około 10:1.

13. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej dawkę od około 1 do około 10 mg aripiprazolu/ml.

PL 212 428 B1

14. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że podstawioną cyklodekstrynę stanowi SBECD, która jest obecna w stosunku wagowym do aripiprazolu w zakresie od 20:1 do 40:1.

15. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera aripiprazol i podstawioną cyklodekstrynę w postaci kompleksu inkluzyjnego.

16. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że preparat wytwarza minimalne podrażnienie w miejscu wstrzykiwania.

17. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że w postaci wodnego preparatu do wstrzykiwania zawiera aripiprazol i SBECD w postaci kompleksu inkluzyjnego, kwas winowy, wodorotlenek sodu i wodę, przy czym preparat ten wykazuje odczyn pH w zakresie od 4 do 4,6.

18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera aripiprazol w ilości dostarczającej od 1,5 do 8 mg/ml preparatu, SBECD w ilości w zakresie od 100 do 200 mg/ml, kwas winowy w zakresie w ilości od 7 do 9 mg/ml, wodorotlenek sodu w ilości wystarczającej do ustalenia pH od 4 do 4,6; i wodę, w uzupełnieniu do 1 ml.

19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że aripiprazol i SBECD tworzą kompleks inkluzyjny.

20. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania domięśniowego, bez wywołania niepożądanego podrażnienia.

21. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera kompleks inkluzyjny, który dostarcza ilość aripiprazolu, co najmniej 2 mg aripiprazolu/ml, przy czym ilość aripiprazolu dostarczona przez wymieniony kompleks jest zmierzona przy stężeniu podstawionej β-cyklodekstryny wynoszącej 5% wagowo/objętościowo w wodzie.

22. Zastosowanie preparatu jak określono zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii bez wywołania nadmiernego podrażnienia w miejscu podawania.