MXPA05001865A - Formulacion y metodo de complejo de aripiprazol. - Google Patents
Formulacion y metodo de complejo de aripiprazol.Info
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Abstract
Se proporciona una formulacion de aripiprazol que incluye un agente antisicotico en la forma de un complejo de inclusion en una ¦-ciclodextrina, preferiblemente ¦-ciclodextrina de eter sulfobutilo (SBECD), que en la forma de un inyectable produce generalmente reversible irritacion minima a moderada en el sitio de inyeccion intramuscular. Se proporcionan un metodo para minimizar o reducir la irritacion causada por el aripiprazol en un sitio de inyeccion intramuscular y un metodo para tratar esquizofrenia mediante el empleo de la formulacion anterior.
Description
FORMULACION Y METODO DE COMPLEJO DE ARIPIPRAZOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un complejo de inclusión de aripiprazol con una ß-ciclodextrina sustituida, una formulación de aripiprazol que incluye aripiprazol en la forma del complejo de inclusión anterior, una formulación inyectable que contiene el complejo anterior de aripiprazol, un método para reducir irritación normalmente causada por aripiprazol en una sitio de inyección intramuscular en el que se utiliza la formulación inyectable anterior y un método para tratar esquizofrenia en el que se utiliza la formulación anterior . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente de E.U.A. No.5,006,528 para Oshiro et al., describe 7- [ (4-fenilpiperazin) -butoxi] carbostirilos, que incluyen aripiprazol, como ' antagonistas neurotransmisores activado por medio de dopamina. La aripiprazol que tiene la estructura:
es un agente antisicótico atípico útil en el
REF.-' 161874 tratamiento de esquizofrenia. Tiene solubilidad acuosa pobre (<l ]iq/mL a temperatura ambiente) . Cuando se formula como una solución inyectable intramuscular (IM) , se ha encontrado que el aripiprazol causa irritación de tej ido inaceptable (moderado a severo) en el sitio muscular con muchos sistemas co- solventes miscible en agua y solvente no miscible en agua y sistemas co-solventes tal como ácido hexonoico: triglicérido de cadena media (10:90) , polietilenglicol 400 : etanol : ácido láctico (35:15:50), alcohol bencílico ; aceite de ajonjolí (10:90), alcohol bencílico : triglicérido de cadena media (10 : 90) , lcohol bencílico : tributirina (5 : 95) y polisorbato 80 en 25 mM ácido tartárico. Las ciclodextrinas son conocidas por su uso en el incremento de solubilidad en fármacos; funcionan mediante la formación de complejos de inclusión con moléculas hidrófobas. Desafortunadamente, existen muchos fármacos para los cuales la formación de complejos de ciclodextrina ya sea que no es posible o produce ventajas no aparentes como se describe por J.Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations : Parte II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Agosto de 1991. Las patentes de E.U.A. Nos .5 , 134 , 127 y 5,376,645 cada una para Stella et al., describen derivados de ciclodextrina de éter sulfoalquilo y su uso como agentes solubilizantes para fármacos insolubles en agua para administración oral, intranasal o parenteral que incluyen intravenoso e intramuscular. Stella et al., describe un complejo de inclusión del fármaco insoluble en agua y del derivado de ciclodextrina de éter sulfoalquilo y composiciones farmacéuticas que contienen lo mismo. Ejemplos de derivados de ciclodextrina de éter sulfoalquilo descritos incluyen ß-ciclodextrina de éter mono-sulfobutilo y ß-ciclodextrina de éter monosulfopropilo . Ejemplos de fármacos insolubles en agua son señalados en columna 7 que empieza en la línea 25 y que incluye, entre otros, benzodiazepinas , cloropromazina, diazepam, meforbarbital , metbarbital, nitrazepam y fenobarbital . La patente de E.U.A. No.6, 232, 304 para Kim et al., describe complejos de inclusión de sales arilo heterocíclicas tal como la sal de tartrato de ziprasidona en una ciclodextrina tal como ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo (SBECD) e hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPBCD) y el uso de tales complejos de inclusión en formulaciones orales y parenterales . La solicitud de patente de Japón No .09301867A2 con fecha del 25 de Noviembre de 1997, describe composiciones antidepresivas en la forma de tabletas que contienen aripiprazol . EP1145711A1 con fecha del 17 de Octubre de 2001 (con base en la solicitud de patente de E.U.A. No. de Serie 2000-547948, presentada el 12 de Abril de 2000) describe formulación de dosificación oral de fusión rápida que contiene aripiprazol . La patente de E.U.A. No.5, 904, 929 para Uekama et al., describe composiciones farmacéuticas transdérmicas y trans-mucosidad que contienen un fármaco y una ciclodextrina peracilada como un agente solubilizante . Ejemplos de fármacos que incluyen antidepresivos tal como clorhidrato de amitriptilina, amoxapina, clorhidrato de butriptilina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de dotiepina, clorhidrato de doxepina, fluoxetina, gepirona, imipramina, carbonato de litio, clorhidrato de mianserina, milnacipran, clorhidrato de nortriptilina y clorhidrato de paroxetina; agentes antimuscarínicos tales como sulfato de atropina y hioscina; agentes sedantes tales como alprazolam, clorhidrato de buspirona, clorhidrato de clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazemp, clorhidrato de flupentioxol , flufenazina, flurazepam, loazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina, riperidona, selfotel, seroquel, sulpirida, tamazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperxdol y ziprasidona; fármacos anti-migraña tal como alniditan y sumatriptan; agentes bloqueadores de beta-adrenoreptor tales como atenolol, caredilol, metroprolol, nebivolol y propranolol ; fármacos anti-Parkinsón tal como mesilato de bromocriptina, levodopa y clorhidrato de selegilina,- analgésicos opoides tales como clorhidrato de buprenorfina, codeína, dextromoramida y dihidrocodeín ; parasimpatomiméticos tales como galantamina, neostigmina, fisostimina, tacrina, donepezilo, ENA 713 (exelona) y xanomelina; y vasodilatadores tales como amlodipina, buflomedilo, nitrito de amilo, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, oxpentifilina y tetranitrato de pentaeritritol . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona un complejo de inclusión de aripiprazol en una beta-ciclodextrina sustituida. Se ha encontrado que el complejo de inclusión de aripiprazol es sustancialmente más soluble en agua en relación con el aripiprazol no complejo. De manera sorprendente e inesperada, se ha encontrado que cuando se compone aripiprazol con una ß-ciclodextrina sustituida tal como ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo puede ser formulada como un inyectable que suministra aripiprazol al sitio muscular con irritación inesperadamente disminuida comparado con inyectables que contienen aripiprazol no complej a . Además, de conformidad con la presente invención, una formulación farmacéutica se proporciona, que se forma de un complejo de inclusión de aripiprazol y una ß-ciclodextrina sustituida y un vehículo f rmacéuticamente aceptable por esto. En una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de la invención estará en la forma de una formulación acuosa parenteral o inyectable. Sin embargo, la formulación farmacéutica de la invención puede estar en otras formas de dosificación tales como inyectable liofilizado, oral (por ejemplo, tabletas, cápsulas, elixires y similares), formas transdérmicas o trans-mucosidad o formas de inhalación. Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para administrar aripiprazol inyectable sin causar irritación inaceptable en el sitio de inyección en donde la formulación inyectable descrita arriba se administra, preferiblemente de forma intramuscular, a un paciente en necesidad de tratamiento. Además aún de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para tratar esquizofrenia .que incluye la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tratamiento la formulación descrita arriba, preferiblemente en forma inyectable, sin causar irritación indebida en el sitio de inyección, tanto al ser en un sitio muscular u otro sitio . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El aripiprazol tiene solubilidad pobre en agua y de esta manera es difícil formularlo como un inyectable acuoso . De conformidad con la presente invención, se ha encontrado que la solubilidad en agua de aripiprazol puede ser suficientemente incrementada para permitirle ser formulada como un inyectable acuoso mediante la complexión de aripiprazol con una ß-ciclodextrina sustituida. En efecto, la ciclodextrina inhibe precipitación del aripiprazol en el sitio de inyección. La formulación inyectable acuosa que contiene el complejo de aripiprazol y la ß-ciclodextrina sustituida se puede administrar de preferencia intramusculármente sin causar irritación inaceptable en el sitio muscular. Esto es ciertamente sorprendente e inesperado ya que, como se indicó arriba, un huésped de sistemas co-solventes miscibles en agua y sistemas co-solventes inmiscibles en agua se ha encontrado que son inaceptables como vehículos para formulaciones de aripiprazol inyectable debido al perfil de irritación inaceptable de tales formulaciones. Por otro lado, la formulación inyectable acuosa de la invención suministra aripiprazol sin causar irritación inaceptable en el sitio de inyección. Como se observará en lo sucesivo, la formulación de aripiprazol en la forma de un inyectable acuoso incluirá un regulador de pH ácido y una base para ajustar pH a niveles deseados . La ß-ciclodextrina sustituida adecuada para usarse en la presente se refiere a ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo (SBECD) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD) , con SBECD siendo preferida. El término "irritación indebida" o "irritación inaceptable" en el sitio de inyección o en el sitio muscular se refiere a irritación moderada o severa que es inaceptable para el paciente y con lo cual impacta desfavorablemente en la conformidad del paciente. El término "irritación reducida" en el sitio de inyección o en el sitio muscular se refiere generalmente a irritación mínima a moderada que es aceptable para el paciente y no impacta desfavorablemente en la conformidad del paciente . El aripiprazol formará un complejo con la ß-ciclodextrina sustituida, complejo que puede ser disuelto en agua para formar una formulación inyectable . Sin embargo, mezclas físicas de aripiprazol y la ß-ciclodextrina sustituida están dentro del alcance de la presente invención también. El complejo o la mezcla física se puede también comprimir en una tableta o se puede rellenar dentro de cápsulas . Las formulaciones aripiprazol de la invención se pueden formar de mezclas físicas secas de aripiprazol y la ß-ciclodextrina sustituida o complejos de inclusión secos de los mismos que por encima de la adición de agua son reconstituidos para formar una formulación inyectable acuosa. Como alternativa, la formulación inyectable acuosa se puede refrigerar seca y después reconstituirse con agua. De esta manera, el complejo de inclusión de conformidad con la invención, se puede preformar, formar in situ o formar in vivo (en el tracto gastrointestinal o la cavidad bucal) . Todo lo anterior se contempla por la presente invención. La formulación de aripiprazol de la invención en la forma de un inyectable acuoso incluirá un regulador de pH ácido para ajusfar pH de la inyección acuosa dentro de la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5. Ejemplos de reguladores de pH ácidos adecuados para su uso en la presente incluyen ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido etansulfónico y similares. Las sales ácidas de los ácidos anteriores también se pueden emplear. Los ácidos preferidos son ácido tartárico, ácido cítrico y ácido clorhídrico. El ácido más preferido es el tartárico. La formulación inyectable de la invención tendrá un pH dentro de la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 4.6 y mas preferiblemente de aproximadamente 4.3. En la formulación del inyectable, si es necesario, el pH se puede ajustar con una base tal como hidróxido de metal álcali tal como NaOH, KOH o LiOH, preferiblemente NaOH, o un hidróxido de metal alcalinotérreo, tal como Mg (OH) 2 o CA(OH)2- En la preparación de la formulación inyectable acuosa de la invención, la ß-ciclodextrina sustituida se empleará en una proporción de peso al aripiprazol dentro de la escala de aproximadamente 5:1 a 400:1 a, preferiblemente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1. Cada tipo de ciclodextrina empleada requiere una escala diferente para inhibir o prevenir precipitación del aripiprazol en el sitio de inyección. En modalidades preferidas del inyectable acuoso de la invención, la ß-ciclodextrina sustituida será SBECD que será empleada en una proporción de peso para aripiprazol dentro de la escala de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 400:1, preferiblemente de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 40:1. La ciclodextrina puede estar presente en una cantidad mayor que la necesitada para completar la aripiprazol ya que la ciclodextrina adicional puede ayudar en la disolución del aripiprazol. El aripiprazol estará presente en la formulación inyectable acuosa en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2.5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1.5% en peso con base en la formulación inyectable total . En modalidades preferidas, el aripiprazol estará presente en la formulación inyectable acuosa para proporcionar de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/ml de formulación, preferiblemente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8 mg/ml de formulación. En modalidades más preferidas, las formulaciones proveerán 2 mg de aripiprazol/ml , 5 mg/ml y 7.5 mg/ml. Los volúmenes llenos serán preferiblemente de 0.5 mi y 2 mi . Una formulación inyectable preferida es como sigue: 1) aripiprazol- en una cantidad para proporcionar de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8 mg/ml de solución. 2) SBECD- en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg/ml de solución. 3) regulador de pH ácido (preferiblemente ácido tartárico) - en una cantidad de aproximadamente 7 a aproximadamente 9 mg/ml de solución para ajustar el pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5. 4) base para ajustar el pH, preferiblemente un hidróxido de metal álcali, preferiblemente NaOH- en una cantidad para ajustar el pH de aproximadamente 4 a 4.6. 5) agua es para 1 mi. La formulación inyectable de aripiprazol de la invención se puede preparar como sigue: ácido tartárico u otro regulador de pH ácido se disuelve en agua para inyección. La ß-ciclodextrina sustituida (preferiblemente SBECD) se disuelve en la solución del regulador de pH ácido-agua. El aripiprazol se disuelve entonces en la solución. El pH de la solución se ajusta dentro de la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5, preferiblemente 4.3 mediante la adición de una base, tal como hidróxido de sodio u otro metal álcali o hidróxido de metal alcalinotérreo . Se añade agua adicional para inyección para obtener el volumen de lote deseado. La solución resultante se filtra asépticamente, por ejemplo, a través de un filtro de membrana 0.22µ y se rellena dentro de frascos. Los frascos son detenidos y sellados y definiti amente sellados . La formulación inyectable acuosa de la invención proporcionará una cantidad de aripiprazol de por lo menos 2 mg de aripiprazol/mi , preferiblemente por lo menos 5 mg de aripiprazol/mi , cuando la cantidad de aripiprazol provista por el complejo se mide en una concentración de ciclodextrina de 5% de p/v en agua. Las formulaciones de aripiprazol de la invención son usadas para tratar esquizofrenia en pacientes humanos. La dosis preferida empleada para formulación inyectable de la invención será una inyección de 2 mi que contenga 7.5 mg de aripiprazol/mi o una dosis de 15 mg suministrada tres veces diarias en intervalos de dos horas. La formulación inyectable se administra preferiblemente intramuscularmente aunque también son efectivas inyecciones subcutáneas e intravenosas .
El siguiente ejemplo representa una modalidad preferida de la invención. EJEMPLO Una solución inyectable de aripiprazol incolora transparente (2 mg de aripiprazol/mi , 4 mg/frasco) esencialmente libre de materia granulosa por inspección visual se preparó como sigue: Un recipiente de dosificación de acero inoxidable se cargó con una cantidad adecuada de agua para inyección USP. Con agitación continua,- se añadieron 78 g de ácido tartárico granular USP y 1500 g de ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo (SBECD) al recipiente de dosificación y se disolvió en el agua. Se añadió 20 g de aripiprazol al recipiente de dosificación y la agitación fue continua hasta que se disolvió el aripiprazol . Se añadió hidróxido de sodio 1N a la solución anterior para ajustar el pH de la misma a aproximadamente 4.3. Se añadió agua adicional para inyección USP a la solución anterior para ajustar al tamaño de lote final a 101 con agitación. La solución anterior se filtró asépticamente a través de un filtro de membrana 0.22 µ? dentro de un contenedor esterilizado 4 mg de cantidades de la solución anterior fueron asépticamente rellenadas dentro de frascos esterilizados que fueron entonces asépticamente tapados con tapones esterilizados para sellar los frascos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (24)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un complejo de inclusión de aripiprazol en una beta-ciclodextrina . 2. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la ß-ciclodextrina es ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo (SBECD) o hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) .
- 3. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque, la ciclodextrina es SBECD .
- 4. Una formulación farmacéutica, caracterizado porque comprende aripiprazol y una ß-ciclodextrina sustituida.
- 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque, es en forma de una formulación inyectable .
- 6. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque, la ß-ciclodextrina sustituida es ß-ciclodextrina de éter sulfobutilo (SBECD) o hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) .
- 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende una formulación inyectable acuosa que tiene un pH dentro de la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.
- 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque que incluye un regulador de pH ácido.
- 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el regulador de pH ácido es ácido tartárico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido clorhídrico o una sal del mismo, ácido acético o una sal del mismo, ácido maleico o una sal del mismo, ácido málico o una sal del mismo, ácido sulfúrico o una sal del mismo, ácido toluensulf nico o una sal del mismo, ácido bencensulfónico o una sal del mismo, ácido naftalensulfónico o una sal del mismo, o ácido etansulfónico o una sal del mismo .
- 10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque además incluye una base para ajustar el pH de la formulación acuosa a dentro de la escala de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.
- 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la ß-ciclodextrina sustituida se emplea en una proporción de peso al aripiprazol dentro de la escala de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100 : 1.
- 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el regulador de pH ácido se emplea en una proporción al aripiprazol dentro de la escala de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1.
- 13. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el aripiprazol está presente en una cantidad para proporcionar una dosis de aproximadamente 1 a 10 mg de aripiprazol/mi .
- 14. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la ß-ciclodextrina sustituida es SBECD y está presente en una proporción de peso al aripiprazol dentro de la escala de 20:1 a aproximadamente 40 :1.
- 15. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque, el aripiprazol y la ß-ciclodextrina sustituida están en la forma de un complejo de inclusión.
- 16. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque, la formulación produce irritación mínima en el sitio de inyección.
- 17. Una formulación inyectable acuosa, caracterizada porque comprende aripiprazol, SBECD, ácido tartárico, hidróxido de sodio y agua, la formulación que tiene un pH dentro de la escala de aproximadamente 4 a aproximadamente 4.6.
- 18. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque comprende aripiprazol en una cantidad para proveer de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8 mg/ml de formulación, SBECD en una cantidad en la escala de 100 a aproximadamente 200 mg/ml; ácido tartárico en una cantidad dentro de la escala de aproximadamente 7 a aproximadamente 9 mg/ml de hidróxido de sodio es para ajustar el pH dentro de la escala de aproximadamente 4 a aproximadamente 4.6; y agua es para 1 mi.
- 19. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el aripiprazol y el SBECD forman un complejo de inclusión.
- 20. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque está diseñada para administración intramuscular sin causar irritación inaceptable .
- 21. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el complejo de inclusión proporciona una cantidad de aripiprazol de por lo menos 2 mg de aripiprazol/mi cuando la cantidad de aripiprazol proporcionada por el complejo, se mide a una concentración de ß-ciclodextrina sustituida de 5% p/v en agua .
- 22. Un método para administrar aripiprazol inyectable a un paciente en necesidad de tratamiento sin causar irritación inaceptable en el sitio de inyección, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento la formulación como se definió en la reivindicación 17.
- 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación se administra intramusculármente .
- 24. Un método de tratamiento de esquizofrenia, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento la formulación como se definió en la reivindicación 5, sin causar irritación indebida en el sitio de administración.
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UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
WO2006113310A2 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising prostaglandin derivatives |
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US20090036406A1 (en) * | 2005-06-13 | 2009-02-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Injection |
US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
NZ568700A (en) | 2005-11-28 | 2012-03-30 | Marinus Pharmaceuticals | Solid stabilized particulate formulations comprising ganaxolone |
GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN101322709B (zh) * | 2007-06-12 | 2011-03-02 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法 |
LT2170279T (lt) * | 2007-07-31 | 2018-03-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai |
US8501740B2 (en) * | 2007-10-09 | 2013-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors |
EP2268265A2 (en) * | 2008-03-21 | 2011-01-05 | Elan Pharma International Limited | Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use |
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WO2011023796A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox for treating addiction |
KR101125210B1 (ko) * | 2009-09-11 | 2012-03-19 | 주식회사 대웅제약 | 아리피프라졸-벤토나이트-aea 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법 |
US20110140304A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Molecular Imprints, Inc. | Imprint lithography template |
US8592427B2 (en) | 2010-06-24 | 2013-11-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
US8383663B2 (en) * | 2010-07-19 | 2013-02-26 | Supratek Pharma Inc. | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions |
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TW201332572A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β-環糊精之藥物製劑 |
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KR101571670B1 (ko) | 2012-08-08 | 2015-11-25 | 주식회사 씨엠지제약 | 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제 |
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WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
GR1008186B (el) | 2013-04-22 | 2014-05-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
JP6203682B2 (ja) * | 2013-07-10 | 2017-09-27 | 共和薬品工業株式会社 | アリピプラゾール含有水性液剤 |
US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
US20150086408A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | General Electric Company | Method of manufacturing a component and thermal management process |
EP3086793B1 (en) | 2013-12-24 | 2022-05-11 | Virginia Commonwealth University | Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) for the treatment of kidney dysfunction |
GR1008442B (el) | 2014-01-16 | 2015-03-05 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης |
EP3119399A4 (en) | 2014-03-20 | 2017-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
CN105078910B (zh) * | 2015-09-22 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法 |
US10780099B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-09-22 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles |
CN105616344A (zh) * | 2016-01-06 | 2016-06-01 | 万全万特制药江苏有限公司 | 阿立哌唑注射液及其制备方法 |
AU2017305239C1 (en) * | 2016-08-02 | 2022-08-18 | Durect Corporation | Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25HC3S) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide |
KR20230050474A (ko) | 2016-08-11 | 2023-04-14 | 오비드 테라퓨틱스 인크. | 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
CA3043979A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions |
US11033506B2 (en) | 2017-11-21 | 2021-06-15 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | External skin preparation comprising a core-shell structure |
US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
JP2022543837A (ja) | 2019-08-05 | 2022-10-14 | マリナス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン |
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Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
JP2893175B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1999-05-17 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
JPH07165616A (ja) * | 1993-12-09 | 1995-06-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法 |
US5646131A (en) | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
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GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB9915231D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
MY129350A (en) * | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
SE0200301D0 (sv) * | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
CA2495864C (en) * | 2002-08-20 | 2011-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
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