KR20050071611A - 현탁액 형태의 아릴헤테로환 활성제의 저장 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아릴헤테로환 약학적 화합물, 예컨대 자이프라시돈의 주사가능한 저장 제형을 제조하기 위한 약학적 키트 및 이러한 저장 제형을 제조하는 방법을 개시한다.

Description

현탁액 형태의 아릴헤테로환 활성제의 저장 제형{DEPOT FORMULATIONS OF ARYLHETEROCYCLIC ACTIVE AGENTS IN THE FORM OF A SUSPENSION}

본 발명은 아릴헤테로환 화합물, 예컨대 자이프라시돈을 비롯한 아릴피페라지닐-C₂ 및 -C₄ 알킬렌헤테로환 화합물의 주사가능한 저장 제형; 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 주사가능한 저장 제형은 예를 들어 근육내(IM) 주사를 통해 환자에게 투여된 후 장기간에 걸쳐 활성 아릴헤테로환 물질의 조절된 방출성을 유지한다. 특정한 태양에서 본 발명은 주사가능한 저장 제형으로서 유용한 자이프라시돈의 현탁액으로부터 제조될 수 있는 약학적 키트에 관한 것이다.

특정한 아릴헤테로환 화합물은 향정신적 효과를 갖는다고 알려져 있다. 자이프라시돈은 특히 정신분열증의 치료를 위해 종종 규정되는 부정형 항-향정신제인 클로로옥시인돌류 아릴헤테로환이다. 부정형 항-향정신제, 예컨대 자이프라시돈은 보다 낮은 부작용, 예컨대 추체외로증후군(EPS)의 발생과 관련함에 있어서 전형적인 항-향정신성 약제에 비하여 구별되는 장점을 제공하며, 보다 전형적인 약물 치료에 대해 다르게 반응하지 않는 환자의 치료에 있어서 보다 높은 효율을 부여한다. 특정한 병, 예컨대 정신분열증은 특히 모든 환자가 동일한 치료요법에 대해 유사하게 반응하지 않으므로 이종 질병이라고 고려될 정도로 치료하기가 어렵다 할 수 있다. 이를 더욱 악화시키는 것은 일반적으로 정신분열증은 장기간의 치료가 수반된다는 문제; 즉, 이러한 투약 스케줄을 갖는 환자에 의한 비순응도의 문제이다. 실제, 통상적으로 상당한 수의 정신분열증 환자는 이들의 약물치료에 대해 순응하지 않거나 단지 부분적으로만 순응한다고 사료된다. 빈약한 순응도는 정신병 증상의 퇴보를 유발할 수 있으며, 이에 따라 첫단계 치료에 의해 수득된 이점을 무산시킬 수 있다.

환자 순응도가 제기될 때 약물치료시 장기간 작용하는 투약 형태를 갖는 것이 요구된다. 즉, 단일 투여가 증가된 기간에 걸쳐 약물치료의 서방성을 유도하는 투약 형태가 요구된다. 이는, 바꾸어 말해, 환자가 고수하는 투약 요법을 간단하게 하여 보다 엄격한 스케줄로 인한 비순응성의 기회를 줄이는 것이다. 이러한 투약 형태 중에는 저장 제형이 있으며, 이는 근육내 주사를 비롯한 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 저장 투약 주사는 특히 종종 수일 또는 수주동안 환자 시스템에서 동일한 정도의 치료적 효과를 유지하면서 동시에 투여 부위로부터 약물의 느린 흡수를 제공하도록 제형화된다. 그러나, 저장 형태의 사용이 가능하지 않은 경우도 있다. 예를 들어, 실제로 자이프라시돈은 하루에 1회 또는 2회 정신분열증의 급성 및 장기간 치료를 위한 즉방성(IR) 캡슐의 형태로 투여되거나; 또는 정신분열증 환자의 혼란의 급성 조절을 위한 근육내 즉방성 주사 형태로 투여된다.

자이프라시돈은 빈약한 가용성이다. 실제, 전술된 근육내 즉방성 제형을 위해 특히 일반적으로 기타 공지된 자이프라시돈 염에 비하여 가용성인 자이프라시돈 메실레이트는 보다 효율적으로 되기 위해 본원의 참조로서 전체로서 인용된 미국 특허 제 6,232,304 호에 개시된 바와 같은 사이클로덱스트린의 사용으로 가용화시킨다.

이러한 자이프라시돈의 경우, 약물이 너무 가용적이지 않아야 하고(파열을 피하기 위함) 방출이 지속적이여야 하는 저장 제형에 대한 순응성을 제시하는 이의 빈약한 가용성은 저장 제형에서와 같이 구성될 때 적절한 약물동력학적 노출을 실제 제공하지 않는다는 것이 발혀졌다.

결과적으로, 예를 들어 인간을 포함하는 포유동물에서 정신분열증의 치료에 효과적인 농도로 증가된 기간에 걸쳐 약물 전달을 제공할 수 있는 아릴헤테로환 화합물, 예컨대 자이프라시돈의 주사가능한 저장 제형이 요구되고 있다. 특히, 이러한 저장 제형을 제조하는데 통상적으로 사용될 수 있는 약학적 키트가 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 전형적으로 즉방성과 관련된(또는 보다 높은 정도로 방출하는) 아릴헤테로환의 가용화된 유형이 놀랍게도 저장 제형으로 가공화될 수 있다는 것의 발견을 전제로 한다. 하나의 태양에서, 본 발명은 가용화되거나 비가용화된 아릴헤테로환 화합물, 예컨대 자아프라사이돈; 및 점성제로 이루어진 구성 액체 비히클을 포함하되, 상기 아릴헤테로환 화합물이 비가용화된 경우 상기 수성 액체가 가용화제를 추가로 포함하는 약학적 키트에 관한 것이다.

본 발명의 약학적 키트는 통상적으로 제형에서 아릴헤테로환 약물의 유의적으로 보다 높은 가용성을 갖는 주사가능한 저장 제형을 제공한다. 본 발명의 키트는 점성제와 함께 가용화제를 사용함으로써 이러한 향상된 약물 적재 및 전달성을 달성하여 저장 효과를 대표하는 조절된 방출성을 수득한다.

본 발명은 정신성 병, 예컨대 정신분열증에 대한 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에서 상기 병을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 자이프라시돈 투여에 의해 촉진되는 치료에서 질병 및 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 본원에서 그 전체로서 참조로 인용하는 미국 특허 제 6,245,766 호, 제 6,245,765 호, 제 6,387,904 호, 제 5,312,925 호 및 제 4,831,031 호, 및 1999년 3월 17일자로 공개된 유럽 특허 제 0901789 호에 개시된 바와 같이 자이프라시돈의 사용이 지시되는 곳에서의 적용을 갖는다.

본 발명에서 사용하기 위해 고려되는 약물 화합물은 아릴헤테로환, 바람직하게는 약리학적 활성, 예를 들어 정신병증 효과를 갖는 것이다. 제한없이 본 발명을 실시하기 위한 아릴헤테로환 화합물의 예는 하기 화학식 1을 갖는다:

상기 식에서,

Ar은 벤조아이소티아졸일 또는 이의 옥사이드 또는 다이옥사이드이고, 각각 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 시아노 또는 니트로에 의해 선택적으로 치환되고;

n은 1 또는 2이고,

X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 벤조티아졸일, 2-아미노벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 인다졸일, 3-하이드록시인다졸일, 인돌일, 1 내지 3개의 (C₁-C₃) 알킬 또는 1개의 클로로, 플루오로 또는 페닐(선택적으로 1개의 클로로 또는 플루오로로 치환됨)로 선택적으로 치환된 옥신돌일, 벤족사졸일, 2-아미노벤조옥사졸일, 벤조옥사졸로닐, 2-아미노벤조옥사졸리닐, 벤조티아졸로닐, 벤조이미다졸로닐, 또는 벤조트라이아졸일을 형성한다.

전술된 정의의 범위내에 있는 대표적인 화합물의 예는 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제 4,831,031 호에 개시되어 있다.

하나의 실시에서, 본 발명은 바람직하게 상기 화합물(여기에서 X 및 Y는 이들이 부착된 페닐과 함께 옥신돌을 형성하고, 보다 바람직하게 옥신돌 잔기는 6-클로로옥신돌-5-일이다)에 적용된다. 또다른 바람직한 실시에서, Ar은 벤조아이소티아졸일이고, 또다른 바람직한 실시에서, n은 1이다. 특히 본 발명에 관한 바람직한 아릴헤테로환은 하기 화학식을 갖는 자이프라시돈, 5-[2-4-(1,2-벤즈아이소티아졸-3-일)-1-피페라진일]에틸]-6-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온이다.

본원에 개시된 아릴 헤테로환 화합물은 유리 염기로서 구성될 수 있으나, 아릴헤테로환 화합물이 약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 경우 바람직하다. 이에 관하여 "염"이라는 용어는 자이프라시돈을 비롯한 아릴헤테로환의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다. 본 발명의 키트 또는 제형을 제조하기 위하여 염은 무수물이거나 또는 하나 이상의 용매화물, 예컨대 이의 혼합물을 비롯한 하이드레이트의 형태일 수 있다. 염은 또한 상이한 중합성 형태일 수 있다. 단지 예시를 통해 아릴 헤테로환 자이프라시돈의 메실레이트 염은 본원에서 참조로서 인용된 미국 특허 제 6,110,918 및 제 6,245,765 호에 개시된 바와 같이 다이하이드레이트 또는 트라이하이드레이트 형태로 존재할 수 있다. 제한없이, 바람직한 염은 토실레이트, 타르트레이트, 나프실레이트, 베실레이트, 아스파테이트, 에실레이트 및 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시에서, 아릴 헤테로환은 자이프라시돈 메실레이트이며, 보다 바람직하게는 키트 또는 제형을 제조하기 위한 목적으로 트라이하이드레이트 형태이다. 본원에서 사용되는 "자이프라시돈"은 달리 언급이 없는 한 모든 자이프라시돈의 형태, 즉, 자이프라시돈 유 -염기 뿐만 아니라 이러한 염의 무수물 및 수산화 형태를 비롯한 자이프라시돈의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 약학적 키트는 증가된 기간, 즉, 즉방성 주사 시스템에 의해 수득되는 이상의 기간에 동안 정신분열증과 같은 병의 치료에 효과적인 농도로 아릴헤테로환 활성제를 전달하기 위한 주사가능한 저장 제형을 제공한다. 따라서, 추가의 정의를 통해, 본 발명의 주사가능한 저장 제형은 예를 들어 약 8시간 이상동안 전형적인 주사액 부피, 예를 들어 약 0.1 내지 약 3ml, 통상적으로 약 1 내지 약 2ml를 사용하여 활성제의 효과적인 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게 본 발명에 의해 제공되는 증가된 기간은 약 24시간 이상, 보다 바람직하게는 약 1주일 이하, 보다 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2주 또는 전술된 주사액 부피를 사용하는 약 8주 이하이다. 예를 들어 자이프라시돈의 경우, 본 발명의 실시는 약 0.5 내지 약 350mgA/ml 저장 제형 이상으로 전달될 수 있다. 따라서, 주사액 당 약 1 내지 2ml, 약 1 내지 약 700mgA의 주사액 부피를 사용하여 증가된 기간에 걸쳐 전달된다. 또다른 실시태양에서, 약 10mgA 내지 약 560mgA 자이프라시돈이 증가된 기간에 걸쳐 전달된다. 또다른 실시태양에서, 주사액당 약 10mgA(예를 들어 5mgA/ml) 내지 약 420mgA(예를 들어 210mgA/ml) 자이프라시돈이 증가된 기간에 걸쳐 전달된다. 또다른 실시태양에서 주사액당 약 10mgA(예를 들어 5mgA/ml) 내지 약 280mgA(예를 들어 140mgA/ml) 자이프라시돈이 증가된 기간 동안 전달된다. 또다른 실시태양에서, 주사액당 약 10mgA 내지 약 140mgA(예를 들어 70mgA/ml) 자이프라시돈이 증가된 기간에 걸쳐 전달된다. 주사에 의해 이러한 자이프로사이돈의 양이 전달되는 바람직한 기간은 전술된 바와 같으며, 즉, 약 8시간 이상, 바람직하게는 약 24시간 이상, 보다 바람직하게는 약 1 주 이상 약 2주 이하, 또한 바람직하게는 약 4주 이하 약 8주 이하이다.

본 발명의 약학적 키트는 두 개 이상의 상이한 성분: 1) 가용화되거나 비가용화된 아릴헤테로환 화합물, 및 2) 주사가능한 제형에 아릴헤테로환 화합물을 구성시키기 위한 액체 비히클로 구성된다. 액체 비히클은 점성제를 함유하며, 아릴헤테로환이 본원에서 정의된 바와 같이 비가용화된 경우, 가용화제를 추가로 함유한다. 키트의 두 개의 성분이 접촉될 때 가용화제는 본원에서 고려되는 저장 효과를 제공하는 제형을 수득하기에 충분하도록 아릴헤테로환을 가용화시키는 작용을 한다. 두 개의 성분은 하나의 구조, 예를 들어 이중 챔버 실체 등의 부분일 수 있으며, 보다 바람직하게 이들은 상이한 패키지, 예컨대 당분야에 공지된 바와 같은 용기 등으로 제공된다. 따라서, 예를 들어 제 1 패키지(package), 예를 들어 용기는 아릴헤테로환을 함유하며, 제 2 패키지, 예를 들어 용기는 필요에 따라 점성제 및 가용화제를 갖는 액체 비히클을 함유한다. 패키지는 바람직하게 다른 쪽에 하나의 내용물을 혼합시키도록 구성된다. 바람직한 실시에서, 용기는 유리 또는 수지로 제조되며 투명하거나 예를 들어 호박색으로 채색되어 있다. 아릴헤테로환 화합물에 대해서는 보다 바람직하게 호박색을 갖는 유리가 바람직하다. 본 발명의 키트를 포함하는 두 개의 성분이 또한 추가로 개시될 것이다.

본 발명의 키트의 실시에서, 아릴헤테로환 화합물은 가용화되거나 비가용화된다. 본원에서 사용되는 "가용화된"이란 용어 및 이와 관련된 변형된 용어는 헤테로환이 본 발명에 의해 의도되는 치료적 농도로 활성제의 체계적 노출의 지연된(저장) 기간을 제공하기에 충분한 정도로 이의 유리 또는 염 형태의 과량으로 존재하는 물에서 가용성을 갖는 것을 의미한다. 제한없이, 헤테로환은 본원에서 고려되는 증가된 가용성을 수득하기 위해 사이클로덱스트린 또는 기타 가용화제를 사용하여 "가용화"될 수 있다. 따라서, 헤테로환은 부분적으로 또는 전체적으로 가용화되고 "가용화된"이란 정의를 충족한다. 반대로, 본원에서 사용되는 "비가용화된"의 용어 및 이와 관련된 변형된 용어는 헤테로환이 의도되는 바와 같은 전술된 저장 효과를 제공하기에 불충분한 성질 및/또는 정도로 가용성을 갖는 것을 의미한다. 아릴헤테로환이 비가용화된 조건하에서 점성제를 포함하는 액체 비히클은 가용화제를 추가로 함유한다. 이러한 실시에서, 충분한 양의 가용화제가 목적하는 저장을 위해 가용성이 되도록 비가용화된 헤테로환을 충분히 가용화시키도록 액체 비히클 중에 존재한다.

본 발명의 키트의 다양한 실시태양은 입수가능하며, 이 모두는 본 발명의 예기내에 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 아릴헤테로환 화합물은 목적으로 하는 저장 효과를 제공하도록 충분히 가용화되고; 이러한 경우 액체 비히클은 필수적이지는 않지만 임의의 추가의 가용화제를 함유할 수 있다. 이와 관련하여 가용화된 아릴헤테로환은 본원에서 개시된 예와 같이 사이클로덱스트린과 예비-형성된 복합체의 형태일 수 있다. 또다른 실시태양에서, 아릴헤테로환은 목적하는 효과를 달성하기에 충분하지는 않으나 부분적으로 가용화될 수 있다. 즉, 헤테로환은 본 명세서의 목적을 위해 "비가용화"된다. 이러한 경우, 액체 비히클은 목적하는 효과를 제공하도록 잔류하는 비가용화된 헤테로환의 충분한 가용화를 위해 상이성을 만들도록 적어도 충분한 가용화제를 함유한다. 또다른 실시태양은 아릴헤테로환이 실제로 모두 가용화되지 않은, 즉 본 명세서의 목적을 위해 "비가용화"된 것이다. 이 경우, 액체 비히클은 저장 효과를 수득하기 위해 모든 헤테로환이 실제로 가용화되지 않은 경우 충분히 가용화되도록 충분한 가용화제를 함유한다. 아릴헤테로환이 비가용화되고 액체 비히클이 유형 및 양에서 필수적인 가용화제를 함유하는 실시에서, 액체 비히클이 수득된 저장 제형을 주사하기 이전에 헤테로환의 효과적인 가용화를 위해 충분한 기간동안 접촉이 일어나는 아릴헤테로환 화합물과 접촉되는 때가 바람직하다. 예를 들어, 두 개의 성분이 약 15분 이상 동안 접촉되어야 하며, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 45분이 주사 이전에 충분한 가용화를 위해 경과되어야 한다. 당분야의 숙련가들에게 예시될 수 있는 바와 같이, 이러한 시간은 가열에 의해 및/또는 초음파기, 진동기, 혼합기 등의 사용에 의해 15분 미만으로 줄일 수 있다. 주사 직전에 구성된 현탁액을 약 1분 이상, 예를 들어 약 2분동안 교반, 예를 들어 흔드는 것이 또한 바람직하다.

편의상, 본 발명은 아릴헤테로환 화합물로서 자이프라시돈을 예시로 하여 추가로 개시될 것이다. 하기 토의는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니며, 아하 기술된 기술은 본원에 개시된 바와 같이 아릴헤테로환류에 속하며 이에 적합할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 개시된 목적을 수득하는 기타 기술도 실시될 수 있으며 이는 본 발명의 실시내의 것으로서 의도된다.

본원에서 사용되는 "mgA/ml"란 용어는 이 용어가 적용되는 조성물의 ml당 아릴헤테로환 화합물, 예를 들어 자이프라시돈의 중량(mg 단위)을 의미한다. 자이프라시돈 유리 염기의 분자량은 412.9이다.

하나의 실시태양에서, 자이프라시돈 농도는 본 발명의 귀속되는 용액 및 현탁액 중에 양을 포함할 수 있는 저장 제형 중 약 0.5mgA/ml 내지 약 350mgA/ml, 예를 들어 약 60mgA/ml 이상이다. 자이프라시돈에 대하여 보다 바람직하게 농도는 약 140mgA/ml 내지 약 210mgA/ml의 저장 제형을 포함하는 약 70mgA/ml 내지 약 280mgA/ml 저장 제형이며; 보다 높은 농도도 본 발명의 실시 범주내에 있다. 이러한 농도를 수득하기 위해 자이프라시돈을 가용화시키는 다양한 기술은 비제한적으로 사이클로덱스트린 및 기타 가용화제의 사용을 포함한다.

바람직한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 사이클로덱스트린은 외부 표면에 하이드록실 기를 갖고 중앙에 무익한 공동을 갖는 환형 올리고사카라이드이다. 외부 표면은 대개 친수성이며, 이에 따라 사이클로덱스트린은 물에서 가용성이다. 반면, 공동은 전형적으로 소수성이다. 사이클로덱스트린은 유입된 분자, 예컨대 자이프라시돈과 복합체를 형성하는 능력을 갖는다. 본 발명에 의해 예기되는 사이클로덱스트린은 제한없이 α, β, γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린(HEBCD), 하나 또는 둘의 글루코스 또는 말토즈가 효소적으로 사이클로덱스트린 고리, 에틸- 및 에틸-카복시메틸 사이클로덱스트린, 다이하이드로프로필 사이클로덱스트린 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 예컨대 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(SBECD)에 부착된되는 분지된 사이클로덱스트린이다. 사이클로덱스트린은 당분야에 공지된 바와 같이 비치환되거나 전체 또는 일부가 치환될 수 있으며, 사이클로덱스트린 혼합물도 사용가능하다. 본 발명의 저장 제형을 위한 바람직한 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린, HPBCD, SBECD 또는 이들의 혼합물을 포함하며, SBECD가 가장 바람직하다.

자이프라시돈과 사이클로덱스트린 복합체는 상기에서 참조로서 인용된 미국 특허 제 6,232,304 호에 개시된 바와 같이 물에 수용성일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 사이클로덱스트린 및 자이프라시돈의 예비-형성된(고체) 복합체는 본 발명의 키트의 제 1 성분으로서 사용될 수 있으며, 사이클로덱스트린은 자이프라시돈을 가용화시키기 위하여 예컨대 키트의 제 2 성분의 일부로서 점성제 또는 기타 성분과 혼합된 사이클로덱스트린을 첨가함으로써 저장 제형에 분리적으로 존재할 수 있다.

키트의 제 2 성분에 사용되는 점성제로는 당분야에 공지된 것, 예컨대 점성화된 물, 약학적으로 허용가능한 오일 및 오일 기재 시약, 중합제 및 기타 비수성 점성 비히클이 있다. 바람직한 점성제로는 셀룰로즈 유도체, 폴리바이닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리악타이트, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리유레테인, 폴리에스터아마이드, 폴리오르토에스터, 폴리다이옥세인, 폴리아세탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리카보네이트, 폴리(말레산), 폴리(아미노산), 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 이들의 공중합체 및 삼원공중합체, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 셀룰로즈 유도체는 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(NaCMC) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 포함한다.

바람직한 폴리악타이드, 폴리글리콜라이드, 이들의 공중합체 및 삼원공중합체는 폴리-락틱-코-글리콜산(PLGA)을 포함한다. 또한 본 발명에 대하여 점성제로서 예기되는 것은 젤화 시스템, 예를 들어 스테아르산(SA) 및 N-메틸 피롤리돈(NMP) 조합, 슈크로즈 아세테이트 아이소부티레이트 및 PLGA 자체이다.

제 1 가용화 실시태양에서, 자이프라시돈은 사이클로덱스트린, 예컨대 SBECD를 사용하여 가용화되며, 이 때 사이클로덱스트린은 약 60%(중량/부피) 이하의 농도, 보다 바람직하게는 약 40%(중량/부피)의 농도, 보다 더욱 바람직하게는 약 30%의 농도로 존재한다. 또다른 실시태양에서, 저장 제형은 약 5 내지 약 35%, 특히 약 10 내지 약 20% 농도의 사이클로덱스트린, 예를 들어 SBECD를 포함한다. 바람직한 태양에서, 이와 관련한 저장 제형은 수성 현탁액의 형태를 유발하며, 이 때 점성제, 예를 들어 NaCMC 등은 물, 예를 들어 주사용 멸균수에 3.2cps, 바람직하게는 약 20 내지 약 200cps, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 165cps의 점성을 유발하기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어 NaCMC는 약 0.1 내지 약 3%(중량/부피), 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2%(중량/부피)의 양으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 계면활성제가 선택적으로 사용될 수 있으며; 이와 관련한 계면활성제는 예를 들어 약 1%(중량/부피) 이하, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1%의 양으로 존재할 수 있으며, 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터, 바람직하게는 폴리솔베이트 80(트윈 80)이다.

제 2 가용화 실시태양에서, 자이프라시돈 및 사이클론덱스트린의 복합체가 형성되고 고체로서 단리된다. 이어서, 이러한 가용화된 고체 복합체는 자이프라시돈-사이클로덱스트린 복합체가 가용적이지 않은 비수성 점성제를 포함하는 적합한 점도 비히클에서 현탁될 수 있다. 제한없이, 복합체 예비형성된 고체는 전술된 제 2 실시태양의 높은 농도 용액을 동결건조함으로써 수득될 수 있다. 동결건조된 복합체는 비수성 점성제, 예를 들어 이에 한정되지는 않으나 알루미늄 모노스테아레이트(ALMS) 젤화 참깨 종자 오일을 포함하는 참깨 종자 오일, 및 자체 젤화 시스템, 예컨대 스테아르산 및 NMP 조합을 포함하는 비수성 점성제에 현탁된다.

본 발명의 키트의 액체 비히클(제 2) 성분은 사용되는 가용화 기술에서 주어진 선택에 따라 수성 또는 비수성일 수 있다. 바람직한 실시에서, 액체 비히클은 수성이며, 예를 들어 주사용 물을 포함한다. 액체 비히클은 전술된 하나 이상의 점성제를 함유한다. 제 1 성분으로서 비가용화된 자이프라시돈이 사용되는 본 발명의 키트의 실시태양에서, 액체 비히클이 수성이고 셀룰로즈 유도된 점성제를 함유하는 경우가 바람직하며; 액체 비히클이 가용화제로서 사이클로덱스트린을 함유하는 경우가 또한 바람직하다. 점성제 및 가용화제의 양은 예를 들어 본원에서 개시된 투여 매개변수에 의해 변화될 수 있으나, 키트로부터 저장 제형의 최종 점도가 3.2cps 초과, 바람직하게는 약 30 내지 약 165cps이 되어야 한다.

바람직한 실시태양에서, 약학적 키트는 약 1 내지 약 3ml, 바람직하게는 약 1 내지 2ml의 보통 주사액 부피를 고려하여 약 8시간 이상, 보다 바람직하게는 약 24시간 이상, 보다 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2주동안 약 10 내지 30mg/일의 자이프라시돈을 제공하기에 충분한 양으로 자이프라시돈 분말을 함유하는 제 1 패키지를 포함한다. 자이프라시돈은 바람직하게 자이프라시돈 메실레이트, 보다 바람직하게는 자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트이다. 일반적으로, 아릴헤테로환 화합물이 실제로 건조 형태, 예를 들어 분말 형태, 보다 특히 미분화된 분말 형태로 존재할 경우가 바람직하다. 제 1 패키지의 내용물이 제한없이 조사 또는 전자빔에 의한 멸균화를 포함하는 멸균화에 의해 멸균화되는 경우가 바람직하다. 특히 자이프라시돈 메실레이트에 대해서는 감마 또는 전자빔 조사에 의한 멸균화가 바람직하며, 가장 바람직하게는 감마 조사, 보다 더욱 바람직하게는 약 40kGy, 예를 들어 약 15 내지 약 35kGy, 바람직하게는 약 25kGy의 양으로 감마 조사되어 멸균화된다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 제 2 패키지는 약 60%(중량/부피) 이하의 농도의 사이클로덱스트린; 약 0.1 내지 약 3%(중량/부피), 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3%(중량/부피) 농도의 셀룰로즈 유도된 점성제의 수성 용액을 함유한다. 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 선택적으로 예를 들어 약 1%(중량/부피) 이하의 농도로 제 2 패키지내에 존재할 수도 있다. 아릴헤테로환이 자이프라시돈인 때 점성제는 바람직하게 약 0.1 내지 약 3%, 바람직하게 약 0.5 내지 약 2%(중량/부피) 농도의 NaCMC이다. 액체 비히클은 수성, 바람직하게는 주사용 멸균수이다. 가용화제는 바람직하게 SBECD이며, 상기 물의 약 5 내지 약 35%(중량/부피)의 농도로 존재하며, 선택적인 계면활성제가 존재하며, 이는 이에 한정되지는 않으나 바람직하게 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터, 예컨대 폴리솔베이트 80, 트윈 80이며, 보다 바람직하게는 계면활성제는 주사액당 약 0.01 내지 약 0.1%(중량/부피)의 농도로 존재한다. 주사용 물은 바람직하게 주사액당 약 1 내지 약 3ml의 주사액 부피를 제공하기 위한 양으로 존재한다. 제 2 패키지 및 이의 내용물은 적합한 방법, 예를 들어 약 121℃에서 약 15분동안 증기(오토클레이빙(autoclaving) 멸균화에 의해 멸균된다.

하나의 실시태양에서, 본 발명의 약학적 키트는 멸균되고 미분화된 분말로서 바람직하게 약 239mg(약 175mgA의 자이프라시돈과 등량임)의 (비가용화된) 자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트의 제 1 용기; 및 주사용 멸균수, 약 30%(중량/부피)의 SBECD, 약 0.5%(중량/부피) NaCMC 및 약 0.02% 폴리솔베이트 80(트윈 80)을 포함하는 수성 비히클의 제 2 용기로 구성되며; 제 2 용기 중에 포함된 수성 비히클의 총 부피는 약 3ml이다. 본 실시의 약학적 키트는 2.5ml의 70mgA/ml 자이프라시돈 수성 현탁액을 제조하도록 제시될 수 있다.

예를 들어 근육내 저장 주사액용으로 유용한 70mgA/ml 자이프라시돈의 수성 현탁액으로부터 주사용 물 중에 비가용화된 자이프라시돈(용기 1) 및 가용화제(SBECD) 및 선택적으로 계면활성제(트윈 80)로 구성된 키트인 본 발명의 다양의 실시태양은 하기 표 1에 제시되어 있다. 하기 표 2는 140mgA/ml 자이프라시돈 및 210mgA/ml 자이프라시돈을 포함하는, 예를 들어 근육내 주사용 수성 현탁액용 키트인 본 발명의 실시태양을 제공한다.

하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 본 발명의 범주 또는 범위를 한정하는 것으로서 해석되지 않는다.

실시예 1

본 발명에 의해 예기되는 약학적 키트의 실시태양은 하기와 같이 제조된다:

용기-1: 예비세척된 10ml의 호박색 유리 용기에 약 239그람의 자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트를 수동으로 첨가하였다(용기당 약 175mgA과 등량임). 용기의 구멍을 막고 크림핑(crimping)한 후 25kGy±10% 양으로 감마 조사하였다. 본 발명에 준하여 구성된 바와 같은 용기-1은 175mgA의 자이프라시돈과 등량인 239mg의 멸균된 자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트를 함유한다.

용기-2: 점성제 및 가용화제를 함유하는 수성 액체를 하기와 같이 제조하였다: 약 15mg의 NaCMC 7H3SF를 실온에서 완전한 용해화 및 NaCMC의 수산화가 달성될 때까지 2시간에 걸쳐 350RPM에서 교반하면서 주사용 물 약 1600mg에 분산시켰다. 이후 약 900mg의 SBECD를 교반시키면서 NaCMC 용액에 용해시켰다. 약 0.6mg의 양의 폴리솔베이트 80을 가하고 주사용 물을 약 2441.4mg으로 사용되는 주사용 물의 총량이 되도록 가하였다. 생성된 용액을 10㎛ 폴리프로필렌 여과기 및 6㎛ 폴리프로필렌 여과기로 구성된 연속 여과기를 통해 여과시켰다. 초기 여과물을 제거하고 후속 여과물을 모았다. 약 3ml의 후속 여과물을 10ml의 플린트(Flint) 유형 1 모델화 유리 용기에 가하였다. 용기의 구멍을 막고 봉한 다음 약 121℃에서 약 15분동안 오토클레이빙시킴으로써 멸균시켰다. 본 발명에 준하여 구성된 용기-2는 30%(중량/부피) SBECD, 0.5%(중량/부피) NaCMC 및 0.02% 폴리솔베이트 80(트윈 80)을 함유하는 수성 비히클(3ml)이었다.

실시예 2

본 실시예는 구성 후 시간에 다른 용액 중 농도에 있어서의 자이프라시돈의 용해 프로파일을 보여준다. 15개의 약학적 키트의 제 1 세트를 실시예 1에 따라 제조하였다. 본 발명의 또다른 실시태양을 대표하는 15개의 약학적 키트의 제 2 세트를 점성제로서 NaCMC 7H3SF 대신에 NaCMC 7LF를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 개시된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. NaCMC 7LF는 NaCMC 7H3SF보다 낮은 점도를 갖는다.

각 키트를 하기와 같이 주사가능한 수성 현탁액 저장 제형으로 구성하였다. 용기-2로부터 약 2.3ml의 수성 비히클을 자이프라시돈 분말을 함유하는 용기-1에 주입하였다. 용해 프로파일을 각 실시태양에 대해 전술된 15개의 키트를 사용하여 각각 3개의 키트 프로토콜에서 상이한 5시점, 즉, 초기, 15분, 30분, 60분 및 24시간에서 측정하였다. 각 시점에서 3개의 키트로부터 현탁액을 0.22㎛ 막여과기를 통해 여과시켜 분석을 위한 투명한 상등액을 수득하였다. 구성후 "초기" 시점 용기로서 고안된 용기를 즉시 HPLC 분석을 위해 한번에 제조하였다. 수득된 용해 프로파일을 하기 표 3에 나타내었다.

표 3에서 보는 바와 같이, 15 내지 60분에서 약 21 내지 22mgA/ml로 농도 상승이 멈추었고, 이후 비히클의 점도에 상관없이 단지 용액중 자이프라시돈의 농도가 약간 증가하였다. 따라서, 고점도 용액은 자이프라시돈의 가용성에 영향을 주지 않는다. 구성되면, 현탁액 저장 제형을 임의의 유의적인 상이성없이 환자가 수용하는 용액 중 약물의 양으로 15 내지 60분부터 투약할 수 있다. 자이프라시돈 농도는 15분 후 유의적으로 변화하지 않으므로 본 발명의 실시태양을 위한 바람직한 실시는 투여 이전에 현탁액의 하기 구성물을 약 15 내지 약 60분, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 45분의 균형기간을 사용하는 것이 바람직하다.

실시예 3

본 실시예는 140mgA/ml 및 210mgA/ml를 갖는 본 발명에 따른 주사가능한 자이프라시돈 수성 현탁액의 용해 프로파일을 보여준다.

각 키트(140mgA/ml 자이프라시돈 및 210mgA/ml 자이프라시돈)를 하기와 같이 주사가능한 수성 현탁액 저장 제형으로 구성하였다: 959mg으로 충진된 용기를 4.4ml의 비히클로 구성시켜 5ml의 140mgA/ml의 현탁액을 수득하고, 1438mg으로 충진된 용기를 4.2ml의 비히클로 구성시켜 5md의 210mgA/ml의 현탁액을 수득하였다. 비히클을 18G 바늘이 장착된 5cc 주사기를 사용하여 가한 후, 각 용기를 2분 동안 손으로 흔들고 요구되는 기간동안 주변에 두었다. 시료를 모으기 전에, 시료를 추가의 2분동안 흔들었다(초기 제외). 시료를 초기, 15분, 45분, 3시간, 6시간 및 24시간 시점에서 모았다. 두 개의 키트 또는 한쌍의 용기를 각 시점 및 정제 형성에 사용하였다. 시료를 5000rmp에서 5분동안 25℃에서 원심분리시켰다. 상등액을 모으고 0.45㎛ 여과기(10% SBECD를 갖는 비히클)를 통해 여과시키거나 1㎛를 통해 먼저 여과시킨 다음 0.45㎛(고점도로 인해 20% SBECD를 갖는 비히클)로 여과시켰다. 투명한 상등액을 HPLC 시료를 제조하는데 사용하고 가용성으로서 용액중 약물 농도에 대해 분석하였다. 하기 결과에서 보는 바와 같이, 제형에서 자이프라시돈의 용액 농도는 자이프라시돈 메실레이트의 가용성보다 유의적으로 높았다.

실시예 4

본 실시예는 실시예 1에 따라 제조된 약학적 키트를 사용하여 수득된 저장 제형의 약학적 프로파일을 보여준다. 실시예 1의 키트를 2.5ml의 70mgA/ml 자이프라시돈 수성 현탁액을 제공하도록 용기-1에 용기-2의 수성 비히클 약 2.3ml를 주입함으로써 구성하였다. 구성 후, 용기를 약 1분동안 흔들고, 약 15분동안 주변에 방치한 후 약 1분동안 다시 흔들었다. 점도는 약 31 내지 165cps였다. 22게이지, 1 내지 1.5인치 바늘을 2ml의 저장 제형을 사용하여 적재시켜 약 140mg의 자이프라시돈의 투여량을 제고하도록 구성시켰다.

본 발명의 키트로부터 수득된 전술된 수성 현탁액 저장 제형의 약물동력학적(PK) 프로파일을 비글(beagle) 개에서 조사하고 하기와 같이 비교하였다: 비교 시료 (1): 점성제를 함유하지 않고 가용화된 자이프라시돈을 함유하는 즉방성 제형; 및 비교 시료 (2): 점성제(SBECD) 및 비가용화된 자이프라시돈을 함유하는 수성 현탁액.

결과는 다음과 같다: 비교 시료 (1)은 저장효과를 나타내지 않았다. 즉 자이프라시돈의 혈청 농도를 48시간 이후 정량할 수 없었으며, 증가된 혈청 농도가 없었다. 비교 시료 (2)는 4.6±2.4ng/ml(12 내지 336시간동안의 평균값)의 자이프라시돈 혈청농도를 나타냈다. 한편, 본 발명은 12.9±3.7ng/ml의 자이프라시돈 혈청 농도를 나타내었으며, 이는 다음으로 밀접한 시료, 비교 시료(2)의 것보다 약 280%의 저장 효과의 증가를 나타낸다.

실시예 5

하기 표 6은 본 발명에 따른 약학적 키트를 사용하여 140mgA/ml 및 210mgA/ml의 자이프라시돈을 갖는 수성 현탁액 저장 제형의 약물동력학적 프로파일을 나타낸다. 자이프라시돈에 더하여, 0.1% 트윈 80을 포함하는 제형; 10% SBECD 및 추가로 1.5% NaCMC 7LF를 포함하는 제형; 20% SBECD 및 추가로 0.5% NaCMC 7H3SF를 포함하는 제형이 있다. 이들 프로파일은 지시된 저장 제형을 실시예 4와 유사한 방법으로 주입한 비글 개의 6개 군(군 A 내지 F)으로부터 수득하였다. 그 결과는 ng 자이프라시돈/ml 혈장으로 표시하였다.

실시예 6

본 실시예는 본 발명의 약학적 키트의 실시태양에서 사용하기 위한 가용화된 자이프라시돈의 제조를 보여준다. 본 경우 가용화된 자이프라시돈은 자이프라시돈 및 사이클로덱스트린의 예비형성된 복합체이다.

자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트 및 사이클로덱스트린 SBECD의 단리된 예비형성된 복합체를 하기와 같이 제조하였다. 고체 형태의 단리된 자이프라시돈-SBECD 복합체를 본 발명의 약학적 키트의 성분으로서 제공할 수 있다. 동일한 하나의 실시태양에서 키트의 기타 성분은 상기 복합체가 가용성이지 않아서 키트가 저장 제형으로 구성될 때 가용화된 자이프라시돈의 비수성 현탁액을 형성하는 액체 비히클을 함유한다.

용액의 1095.3그람 배치를 80℃ 수욕에서 제조하였다. 주사용 멸균수(SWFI)에 SBECD를 용해시킨 후 자이프라시돈 메실레이트 트라이하이드레이트를 생성된 용액에 가하였다. 전체 과정 동안, 용액을 자기적으로 교반하였다. 약물 용액(82mgA/ml)을 0.45㎛ 여과기를 통해 여과시키고 2ml의 액적을 20ml의 용기에 피펫으로 옮겼다.

상기 제조된 용액의 용기를 동결건조하여 동결건조된 고체로서 자이프라시돈-SBECD 복합체를 수득하였다. 동결건조화 순환은 하기 조건으로 사용하였다: 1) 동결건조 단계: 온도 -55℃에서 1℃/분 속도; 2) 1차 건조: -55 내지 -32℃에서 0.05℃/분의 속도로 건조한 후 -32℃에서 7일동안 100m토르의 진공에서 유지시킴; 3) 2차 건조: -32 내지 약 8℃에서 0.1℃/분의 속도로 건조한 후 8℃에서 20시간동안 70m토르의 진공에서 유지시킨 다음 80 내지 30℃에서 0.1℃/분의 속도로 건조한 후 30℃에서 20시간동안 70m토르의 진공에서 유지시킴. 복합체는 약 80mgA/ml 자이프라시돈 및 약 56% SBECD를 포함한다.

동결건조된 복합체의 시료를 다양한 생체적합성 서방성 비수성 비히클에 현탁시켰다. 이러한 제형 및 비글 개에 이들의 투여에 의해 후속으로 수득되는 자이프라시돈 혈청 농도는 하기 표 7에 나타내었다.

실시예 7

본 실시예는 본 발명의 키트의 실시태양을 사용하여 다양한 대표적인 투약 실시를 보여준다. 실시예 1에 따라 제조된 키트를 제공한다. 주사가능한 저장 제형을 제조하기 위한 동일한 구성은 하기와 같다:

22G 1 또는 1.5인치 바늘이 장착된 3ml의 루어-락(Luer-Lok) 주사기를 사용하여 용기-2에서 2.5ml의 액체 비히클을 취하였다. 공기 버블(bubble)을 제거하였다(예를 들어 트래핑(trapping)에 의해). 액체 비히클의 부피를 주사기에서 2.3ml가 되도록 표시하였다. 용기-1을 교반시켜(예를 들어 트랩핑됨) 용기의 바닥에 자이프라시돈이 존재하도록 하였다. 주사액 중의 액체 비히클을 직립 위치로 된 용기-1에 주입하였다. 용기-1을 다시 교반시켜(트랩핑됨) 용기의 바닥 주위의 크리스(crease)로부터 임의의 자이프라사오돈을 유리시켰다. 바늘을 갖는 주사기를 용기-1로부터 제거하기 전에 주사기 흡입기를 방출시켜 용기 내부에 형성된 양성 압력을 감소시켰다. 바늘을 갖는 주사기를 흡입기의 가압없이 제거하였다. 생성된 현탁액을 2분동안 교반(예를 들어 혼합, 흔들음)하였다. 이어서, 용기를 30±15분동안 주변에 방치하였다. 투여 직전에, 구성된 현탁액의 용기를 2분동안 교반(예를 들어 흔들음)하였다. 투여량으로 22G 1 또는 1.5인치 바늘(또는 16 내지 21게이지 바늘)이 장착된 적절한 주사기를 사용하여 균일한 현탁액의 적절한 부피를 취하였다. 트랩핑된 공기 버블을 주사기의 베럴(barrel)을 트랩핑함으로써 제거할 수 있다. 주사기 중의 현탁액 부피를 하기 표 8에 대표적으로 나타낸 바와 같이 7 내지 140mgA의 전달 투여량으로 적절히 표시하였다.

Claims (15)

1. (i) 가용화되거나 비가용화된 아릴헤테로환 화합물; 및

   (ii) 점성제를 함유하는 액체 비히클(단, 상기 아릴헤테로환 화합물이 비가용화된 경우, 상기 액체 비히클은 가용화제를 추가로 함유함)을 포함하는 약학적 키트.
2. 제 1 항에 있어서,

   아릴헤테로환 화합물이 자이프라시돈인 약학적 키트.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   가용화제가 사이클로덱스트린인 약학적 키트.
4. 제 3 항에 있어서,

   사이클로덱스트린이 γ-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, HPBCD, SBECD 또는 이들의 혼합물인 약학적 키트.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

   점성제가 셀룰로즈 유도체, 폴리바이닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리악타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리유레테인, 폴리에스터아마이드, 폴리오르토에스터, 폴리다이옥사논, 폴리아세탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리카보네이트, 폴리(말레산), 폴리(아미노산), 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 이들의 공중합체 또는 삼원공중합체, 슈크로즈 아세테이트 아이소부티레이트, PLGA, 스테아르산/NMP 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 키트.
6. 제 5 항에 있어서,

   셀룰로즈 유도체가 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 포함하고, 폴리악타이드, 폴리글리콜라이드, 또는 이들의 공중합체 또는 삼원공중합체가 폴리락틱-코-글리콜산을 포함하는 약학적 키트.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   액체 비히클(ii)이 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 추가로 함유하는 약학적 키트.
8. 제 7 항에 있어서,

   계면활성제가 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터인 약학적 키트.
9. (i) 자이프라시돈을 함유하는 제 1 패키지(package); 및

   (ii) 사이클로덱스트린, 셀룰로즈 유도된 점성제 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 수용액을 함유하는 제 2 패키지를 포함하는 주사가능한 저장 제형용 약학적 키트.
10. 제 9 항에 있어서,

    자이프라시돈이 ml당 약 0.5 내지 약 350mg 이상의 자이프라시돈을 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 사이클로덱스트린이 약 60%(중량/부피) 이하의 농도를 형성하기에 충분한 양으로 존재하고, 셀룰로즈 유도된 점성제가 약 0.5 내지 약 3%(중량/부피)의 농도로 존재하고, 계면활성제가 선택적으로 약 1%(중량/부피)의 농도를 형성하기에 충분한 양으로 존재하는 주사가능한 저장 제형용 약학적 키트.
11. 제 10 항에 있어서,

    자이프라시돈이 저장 제형 ml당 약 10 내지 약 210mgA 이상의 자이프라시돈을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 주사가능한 저장 제형용 약학적 키트.
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,

    자이프라시돈이 자이프라시돈 메실레이트이고, 사이클로덱스트린이 SBECD이고, 셀룰로즈 유도된 점성제가 NaCMC이고, 선택적인 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터인 주사가능한 저장 제형용 약학적 키트.
13. (i) 멸균된 미분화 자이프라시돈 메실레이트를 함유하는 제 1 패키지; 및

    (ii) 주사에 적합한 물, 저장 주사 제형의 약 5 내지 약 35%(중량/부피)의 농도를 형성하기에 충분한 양의 SBECD, 저장 주사 제형의 약 0.1 내지 약 3%(중량/부피)의 농도를 형성하기에 충분한 양의 NaCMC, 및 저장 주사 제형의 약 1%(중량/부피) 이하의 농도를 형성하기에 충분한 양의 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스터의 용액을 함유하는 제 2 패키지를 포함하는, 자이프라시돈의 근육내 저장 주사 제형을 제조하기 위한 약학적 키트로서, 상기 (ii)의 용액이 약 1 내지 약 3ml 주사액 부피를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 (i)의 자이프라시돈이 상기 주사액 부피 중에 약 1 내지 약 2주동안 약 10 내지 약 30mg/일의 자이프라시돈을 전달하기에 효과적인 양으로 존재하는 약학적 키트.
14. 가용화되거나 비가용화된 실질적으로 건조 아릴헤테로환 화합물을 점성제 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 함유하는 수성 액체와 접촉시켜 현탁액을 형성시키되, 상기 아릴헤테로환 화합물이 비가용화된 경우 a) 상기 수성 액체가 가용화제를 추가로 함유하고, b) 저장 제형을 주사하기 전에 상기 아릴헤테로환 화합물을 가용화하기에 충분한 기간동안 가용화제와 접촉시키는 주사가능한 저장 제형의 제조방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    아릴헤테로환 화합물이 비가용화된 자이프라시돈이고, 가용화제가 사이클로덱스트린이고, 점성제가 셀룰로즈 유도체인 방법.