CN100391458C - 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了齐拉西酮或其盐包合物制备方法，它包括步骤：(a)提供一齐拉西酮或其盐的溶液，所述溶液含有齐拉西酮或其盐和溶媒，并且在78±1.5℃回流加热所述溶液，使得齐拉西酮或其盐溶解；(b)过滤去除溶液中的不溶性物质，然后挥干溶媒，制得齐拉西酮或其盐的水溶性包合物。所述的包合方法简易、快速，有利于药物的稳定，降低了染菌的几率，同时产物纯白，有利于降低成本及大规模的生产。

Description

齐拉西酮或其盐包合物制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及甲磺酸齐拉西酮包合物的制备方法。

背景技术

包合技术是现代药剂学领域常用的手段。它可以用如环糊精及衍生物为载体，通过不同的方法将难溶性的药物包合在其分子螺旋结构的内部空间。这种包合物可以明显提高药物的水溶性，制成多种剂型。

在包合技术中，包合方法的不同会给包合物的溶解性、稳定性带来不同的结果。齐拉西酮的水溶性很低，必须采用包合技术。现有技术中是将羟丙基-β-环糊精(HPBCD)或硫代丁基醚-β-环糊精(SBECD)制成40％水溶液，加入甲磺酸齐拉西酮，在室温下搅拌4天，使其达到包合平衡点。这个方法包合时间长达4天，如此长的制备时间明显降低了效率，特别在规模化大生产时，如此长时间，很难达到实用的效果；齐拉西酮在水溶液中很不稳定，制备过程中用水为介质加上很长的包合时间，会造成药物还未完全包合就发生水解的情况；用水为介质加上很长的包合时间也容易引起染菌，导致水变质，不符合GMP的要求。

现有技术中有将齐拉西酮或其盐投入含环糊精及其衍生物的有机溶媒中，于80℃加热回流2小时制得包合物，但齐拉西酮或其盐容易氧化，在80℃下会因为氧化使包合物颜色加深，导致产物不纯。

因此，本领域迫切需要提供一种制备齐拉西酮或其盐的方法，该方法耗时短、效率高、成本低，有利于大规模生产及药物的稳定。

发明内容

本发明的目的是提供一种齐拉西酮或其盐的制备方法。

本发明的另一个目的是提供由上述方法制得的齐拉西酮或其盐的药物组合物。

在本发明的第一个方面，提供了一种齐拉西酮或其盐的水溶性包合物的制备方法，它包括步骤：

(a)提供一齐拉西酮或其盐的溶液，所述溶液含有齐拉西酮或其盐和溶媒，并且在78±1.5℃回流加热所述溶液，使得齐拉西酮或其盐溶解；

(b)过滤去除溶液中的不溶性物质，获得滤液，然后挥干溶媒，制得齐拉西酮或其盐的水溶性包合物；

所述的溶媒的沸点为76-80℃，更佳地所述溶媒的沸点为78±1.5℃。

在另一优选例中，所述的有机溶剂中溶解有15-20％(如约18.81％)环糊精及其衍生物。

在另一优选例中，在加热回流所述溶液时通入氮气。

在另一优选例中，步骤a中的加热回流温度为78±1.0℃。

在另一优选例中，步骤a中的加热回流时间为2±1小时，更佳地2±0.5小时。

在另一优选例中，溶媒选自：

(i)乙醇(沸点为78.3℃)；

(ii)乙醇与其他溶剂(如乙腈、丙酮、异丙醇(82.3℃)、四氢呋喃)的混合溶剂；

(iii)乙醇与水的混合溶剂；

(iv)由(ii)和(iii)构成的混合溶剂。

在另一优选例中，所述的溶媒是乙醇或乙醇水溶液，其中溶媒中乙醇的体积百分比为90-100％。

在另一优选例中，所述的溶媒中乙醇的体积百分比为95-100％，更佳地为99-100％，最佳地为无水乙醇。

在另一优选例中，所述的环糊精及其衍生物和齐拉西酮或其盐的摩尔比为(1.87±1.5)∶1。

在另一优选例中，所述的环糊精及其衍生物和齐拉西酮或其盐的摩尔比为(1.87±0.5)∶1

在上述的制备方法中，所述的环糊精及其衍生物选自：α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物或γ-环糊精及其衍生物中的一种或多种。

在另一优选例中，所述的环糊精及其衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

在上述的制备方法中，所述的齐拉西酮或其盐选自：齐拉西酮的甲磺酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐或天冬氨酸盐。其中所述的盐可以是无水合物、半水合物、一水合物或多水合物。

在另一优选例中，所述的齐拉西酮及其盐是甲磺酸齐拉西酮或其半水合物。

在本发明的第二个方面，提供了一种药物组合物，它包含：

(i)治疗有效量的(如0.05-50wt％)用上述的制备方法所制得的齐拉西酮或其盐的水溶性包合物；

(ii)余量的药学上可接受的载体。

上述的药物组合物是水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂。

本发明提供的制备齐拉西酮或其盐的方法，耗时短、效率高、成本低，有利于大规模生产及药物的稳定。

具体实施方式

通常为了快速制备齐拉西酮或其盐的包合物，可以采用升高温度的方法，但由于齐拉西酮或其盐较易发黄，对外观不利，80℃以上更会使颜色剧烈变深。发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现一齐拉西酮或其盐的溶液，所述溶液含有齐拉西酮或其盐和溶媒，并且在78±1.5℃回流加热所述溶液，使得齐拉西酮或其盐溶解，这样既能在短时间内使药物完全溶解，又能使药物颜色加深的程度降至最低，从而使制得的包合物溶解性好，颜色白，纯度高。

本发明所称的药物，除非特别说明，均是指“齐拉西酮或其盐”。

本发明所用术语“环糊精”和“环糊精及其衍生物”可互换使用，都指环糊精化合物本身或者能够与齐拉西酮或其盐形成包合物的环糊精衍生物。

制备方法

本发明所述的制备方法是将齐拉西酮或其盐原料和环糊精及其衍生物加入溶媒中，于78±1.0℃加热回流至药物完全溶解；挥干溶媒，制得齐拉西酮或其盐的水溶性包合物。

药物和环糊精的配比影响包合物的质量，本发明中药物和环糊精的摩尔比为1.87±1.5∶1，优选1.87∶1。

本发明使用的溶媒选自：(i)乙醇(沸点为78.3℃)；(ii)乙醇与其他溶剂(如乙腈、丙酮、异丙醇(82.3℃)、四氢呋喃)的混合溶剂；(iii)乙醇与水的混合溶剂；(iv)由(ii)和(iii)构成的混合溶剂。优选乙醇水溶液，其中乙醇的体积百分比为90-100％，较佳地乙醇的体积百分比为95-100％，更佳地为99-100％。

本发明在78±1.0℃加热回流2±1小时使药物完全溶解。温度低，包合时间延长，不利于药物的稳定；高于80℃，药物容易氧化，所得的溶液颜色深。

齐拉西酮或其盐包括齐拉西酮的甲磺酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐或天冬氨酸盐。其中，所述的盐是无水合物、半水合物、一水合物或多水合物。优选甲磺酸齐拉西酮或其半水合物。

本发明所述的环糊精是常规的环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种或多种。优选羟丙基-β-环糊精(HPBCD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)。

在另一优选方法中是将甲磺酸齐拉西酮或其半水合物和HPBCD(或SBECD)溶解在无水乙醇中，加热到78℃回流2小时至药物全部溶解，减压浓缩至恒重，得到包合物。

药物组合物

本发明的药物组合物包含：治疗有效量的齐拉西酮或其盐的水溶性包合物和余量的药学上可接受的载体。所述治疗有效量的齐拉西酮或其盐的水溶性包合物为药物组合物总量的2％-50％，优选为5％-25％。

本发明所述的药物组合物可以是水溶液、冻干剂、片剂、胶囊、颗粒剂、胶丸、栓剂或吸入粉剂。

本发明所述的药学上可接受的载体可以选自一种或多种稀释剂，崩解剂，黏合剂和润滑剂。所述的崩解剂可以选自淀粉乙醇酸钠，交联羧甲纤维素钠和玉米淀粉中的一种或多种。所述的稀释剂可以选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉的一种或多种。所述的黏合剂可以选自纤维素衍生物，树胶，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖类中的一种或多种。所述的润滑剂可以是硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。

药学上可接受的载体还可以包括填充剂、甜味剂、着色剂、芳香剂或其混合物等。

本发明所述的粉末都是将上述的包合物在水中复溶后冻干制得。

本发明的主要优点在于：

1.所述的包合方法简易、快速，从现有技术的4天缩短至2小时，大大提高了制备时间，避免了因齐拉西酮在水溶液中很不稳定，而造成的药物还未完全包合就发生水解的情况；

2.药物在有机溶媒中往往比在以水为介质中有较好的稳定性且降低了染菌的几率，有利于符合GMP的要求；

3.达到了溶解时间快及不使颜色变黄的平衡，能制得颜色白、纯度高的包合物，有利于降低成本及大规模的生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。

通用方法：

用高效液相法检查有关物质与降解产物：

材料：甲醇(色谱纯，Tedia美国)，醋酸钠(分析纯)，冰醋酸(色谱纯，Tedia美国)，超纯水。

色谱仪：Agilent 1100型高效液相色谱仪，包括G1311A 四元泵，G1315BDAD紫外检测器，惠普色谱工作站。

色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：醋酸钠缓冲液(醋酸钠4.1g用水稀释至1000ml，用冰醋酸调节pH为6.0)为流动相；梯度洗脱：流动相A为甲醇，流动相B为醋酸钠缓冲液。流动相A：0-5min，58％-80％；5-25min，80％，检测波长254nm；柱温25℃；流速1.0ml/min；理论板数齐拉西酮计算，应不低于2000。齐拉西酮与中间体之间的分离度符合要求。

实施例1

包合物的制备

将25.09克甲磺酸齐拉西酮半水合物和752.7克HPBCD加无水乙醇至4升，于78℃水浴中加热回流2小时，使其充分溶解并过滤，减压浓缩至恒重，得到药物-HPBCD包合物。将上述包合物加水溶解，并用水加至3升，经0.2微米微孔滤膜过滤后，罐装，冻干，即得注射用甲磺酸齐拉西酮。

结果表明，所得的包合物颜色白，纯度高(＞99.7％)。

实施例2-4

包合物的制备

	实施例2	实施例3	实施例4	对比例1	对比例2
						甲磺酸齐拉西酮半水合物原料中的杂质含量％	6‰	6‰	3‰	3‰	3‰
回流温度(℃)	77	78	79	76	80
						回流时间	2小时	2小时	2小时	3小时	2小时
包合物颜色	浅	浅	浅	浅	深
						包合物中的杂质含量％	4‰	4‰	5‰	6‰	9‰

将上述表格中不同含量的25.09克甲磺酸齐拉西酮半水合物和752.7克HPBCD加无水乙醇至4升，于上述列表的温度下在水浴中加热回流2小时，使其充分溶解，减压浓缩至恒重，得到药物-HPBCD包合物。将上述包合物加水溶解，并用水加至3升，经0.2微米微孔滤膜过滤后，罐装，冻干，即得注射用甲磺酸齐拉西酮。

结果

对比例1中，加热回流温度较低(76℃)，为了充分包合，不得不延长时间，这不利于药物的稳定，另一方面增加了能耗(增加约30％)，降低了设备利用率(下降50％)。

对比例2中，加热回流温度较高(80℃)，导致药物容易氧化，所得的溶液颜色深，且杂质含量增加(与实施例1-3相比增加约100％)。

而实施例1-3中，加热回流温度控制在78±1.0℃，可在2小时内使包合物完全溶解，并且所得的包合物颜色白，纯度高(均＞99.5％)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种齐拉西酮或其盐的水溶性包合物的制备方法，其特征在于，它包括步骤：

(a)提供一齐拉西酮或其盐的溶液，所述溶液含有齐拉西酮或其盐、环糊精及其衍生物和溶媒，并且在78±1.5℃回流加热所述溶液，使得齐拉西酮或其盐溶解；

(b)过滤去除溶液中的不溶性物质，获得滤液，然后挥干溶媒，制得齐拉西酮或其盐的水溶性包合物；

所述的溶媒是乙醇或乙醇水溶液，其中溶媒中乙醇的体积百分比为90-100％；所述的溶媒的沸点为76-80℃。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶媒的沸点为78±1.5℃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中的加热回流温度为78±1.0℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的环糊精及其衍生物和齐拉西酮或其盐的摩尔比为(1.87±1.5)∶1。

5.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述的环糊精及其衍生物选自：α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物或γ-环糊精及其衍生物中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的环糊精及其衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。

7.如权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述的齐拉西酮盐选自：齐拉西酮的甲磺酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲磺酸盐或天冬氨酸盐，上述盐是无水合物、半水合物、一水合物或多水合物。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的齐拉西酮盐是甲磺酸齐拉西酮或其半水合物。