CN102225208B - 柠檬烯包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种柠檬烯包合物的制备方法，包括：将1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇均匀混合；基于1体积份的所述柠檬烯的含量，称量2重量份的β-CD；基于1重量份的所述β-CD的含量，取1重量份的β-CD，用4至10体积份的沸水溶解，并在室温下静置冷却；当冷却至10-30℃时，采用胶体磨法进行包合，缓慢加入步骤1的1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇的混合液；进一步加入1重量份的β-CD，继续采用所述胶体磨法包合30至80分钟，以得到包合液；将所述包合液在3至4℃下过夜静置，以使所述包合液静置分为固体层和液体层；将所述包合液减压抽滤，用乙醇洗涤滤饼，室温下减压干燥，得到柠檬烯包合物。本发明还提供了由本发明方法制备的柠檬烯包合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂制备领域，具体地涉及一种柠檬烯包合物及其制备方法。
背景技术
柠檬烯(limonene)又名苎烯，呈挥发性油状液体，是一种单萜类化合物。柠檬烯具有良好的镇咳、祛痰、抑菌作用。复方柠檬烯制剂在临床上可用于利胆、溶石、促进消化液分泌和排除肠内积气。
柠檬烯在保存过程中容易挥发散失、氧化变质。例如，将柠檬烯在40℃下放置10天后，其残留率仅有约27％。而且，柠檬烯暴露在空气中会很快被氧化。
通常，采用淀粉包合柠檬烯挥发油，但是柠檬烯在保存过程仍然会大量挥发。因此导致药物有效含量下降，进而影响药物的疗效。
β-CD(beta-cyclodextrin，以下简称β-CD)又称为环七糖和环麦芽七糖，其是一种环状低聚糖化合物。β-CD在胃中不易分解，而在肠道中受消化酶的作用开环形成低聚糖。低聚糖作为一种普通碳水化合物参与机体代谢，在体内不累积且无毒性作用。
β-CD的分子空间内径约70-80nm，大小适中，呈环形中空的筒状结构，使其能与其它化合物分子形成“超微囊”结构。β-CD对化学药物具有良好的包合性能。目前，β-CD在药物制剂中常被用于包合挥发性成分，这样可防止挥发性成分的逸散，提高制剂的稳定性。因此，β-CD是一种制药领域的理想载体。
然而，β-CD在水中的溶解度很低(20℃，18g/L)。因此，在本领域中， 为了使β-CD更易于进行包合，人们通常需要在较高温(40-60℃)下水中将β-CD溶解，并在较高温度下干燥。然而，高温会导致柠檬烯的挥发和氧化，进而影响包合物中柠檬烯的有效含量。
因此，需要一种改进的柠檬烯包合物及其制备方法，以防止柠檬烯的挥发和氧化，进而确保含柠檬烯的药物的疗效。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种柠檬烯包合物的制备方法，以防止含柠檬烯的药物中柠檬烯成分的挥发和氧化。
一方面，本发明提供了一种柠檬烯包合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇均匀混合，备用；
(2)基于1体积份的所述柠檬烯的含量，称量2重量份的环七糖，备用；
(3)基于1重量份的所述环七糖的含量，取步骤2的1重量份的环七糖，用4至10体积份的沸水溶解，并在室温下静置冷却；
(4)当冷却至10-30℃时，采用胶体磨法进行包合，缓慢加入步骤1的1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇的混合液，其中所述胶体磨法中定转子间隙为2μm，且固定转速为1500转/分钟；
(5)进一步加入步骤2的1重量份的环七糖，继续采用所述胶体磨法包合30至80分钟，以得到包合液；
(6)将所述包合液在3至4℃下过夜静置，以使所述包合液静置分为固体层和液体层；和
(7)将所述包合液减压抽滤，用乙醇洗涤滤饼，室温下减压干燥，得到柠檬烯包合物；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
在一个实施方式中，在步骤3中加入4至6体积份的沸水。
在一个实施方式中，在步骤3中加入4体积份的沸水。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至10-15℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至15-20℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至25-30℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤5中胶体磨法包合进行30分钟。
另一方面，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4至10体积份的水；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
在一个实施方式中，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4至6体积份的水。
在一个实施方式中，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4体积份的水。
本发明的柠檬烯包合物的制备方法得到的柠檬烯包合物具有产率高、柠檬烯含量高、稳定性高等优点。此外，本发明的方法工艺简单、成本低且适用于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式描述本发明。应理解的是，此描述并不意味着将本发明限制为下述示例性实施方式。
本发明人发现，通过改变包合工艺和包合条件，可实现在较低温度如10-30℃下用β-CD对柠檬烯进行包合，并通过对包合后干燥方式的优化，实现防止柠檬烯挥发和氧化的目的。
具体地，本发明采用先将β-CD用纯水煮沸，冷却至10-30℃，进行胶体磨法包合，再加入柠檬烯的乙醇溶液，这样整个体系相当于用柠檬烯的乙醇作为溶剂，增大了β-CD在水中的溶解度并提高了它包和能力。此外，虽然在10-30℃时β-CD略有析出，但由于采用胶体磨法进行包合，所以β-CD包合不受影响。
因此，一方面，本发明提供了一种柠檬烯包合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇均匀混合，备用；
(2)基于1体积份的所述柠檬烯的含量，称量2重量份的β-CD，备用；
(3)基于1重量份的所述环七糖的含量，取步骤2的1重量份的环七糖，用4至10体积份的沸水溶解，并在室温下静置冷却；
(4)当冷却至10-30℃时，采用胶体磨法进行包合，缓慢加入步骤1的1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇的混合液，其中所述胶体磨法中定转子间隙为2μm，且固定转速为1500转/分钟；
(5)进一步加入步骤2的1重量份的环七糖，继续采用所述胶体磨法包合30至80分钟，以得到包合液；
(6)将所述包合液在3至4℃下过夜静置，以使所述包合液静置分为固体层和液体层；和
(7)将所述包合液减压抽滤，用乙醇洗涤滤饼，室温下减压干燥，得到柠檬烯包合物；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
在一个实施方式中，在步骤3中加入4至6体积份的沸水。
在一个实施方式中，在步骤3中加入4体积份的沸水。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至10-15℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至15-20℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤4中冷却至25-30℃时进行胶体磨法包合。
在一个实施方式中，在步骤5中胶体磨法包合进行30分钟。
而且，通过反复试验，本发明人发现，当各成分按最佳比例称取各组分时，即柠檬烯∶β-CD∶乙醇∶水＝1∶2∶1∶4(体积∶质量∶体积∶体积)，利用胶体磨包合法，将得到的包合物采用减压常温干燥，最后即可获得高含油量的柠檬烯包合物。
因此，另一方面，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的 95％乙醇和4至10体积份的水；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
在一个实施方式中，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4至6体积份的水。
在一个实施方式中，本发明提供了一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4体积份的水。
本发明与一般工艺比较：按本发明操作得到的包合物中挥发油的含油率可以达到27％，而一般工艺的含油率最多也只有10％左右。
实施例
实施例1最佳包合条件的确定
以柠檬烯挥发油与β-CD配比、包合温度、乳化时间和干燥方式为因素，各取三个水平，并以挥发油的包合率为评价指标，进行L9(34)正交试验以筛选最佳的包合条件。因素水平见下表1：
表1柠檬烯包合物制备因素
试验方法：
量取一份量的柠檬烯置烧杯中，加入一定量的95％乙醇，搅匀。另量取一定量的沸腾纯水于烧杯中，加入一定量的β-CD，加热搅拌使完全溶解；室温放置冷却至15-20℃，此时溶液中有少许β-CD固体析出，溶液呈混浊液，保持此温度，置胶体磨中，控制滤膜粒径为2μm，固定转速为1500r/min，缓慢滴加柠檬烯的乙醇溶液，加完后，再加入与上述等质量的β-CD，继续研 磨30min至糊状。取出，于3-4℃静置过夜，静置后分为固液2层。将包合液减压抽滤，用适量无水乙醇洗涤2次，采用减压常温干燥，最后得到β-CD包合物。
包合物中柠檬烯挥发油的含量的测定参照《中国药典2005版(一部)》附录的XD挥发油测定甲法”进行测定：取制得的干燥包合物，精密称定，置装有沸石的500ml圆底烧瓶中，加热蒸馏水100ml，连接挥发油测定器，沸腾3小时，至油量不再增加时停止加热，放置1小时，至油呈清亮时读数，得到挥发油的量。
同时进行挥发油空白回收率测定，即用1ml移液管移取1ml挥发油置500ml圆底烧瓶中加100ml纯净水，加热，保持微沸3h，提取至挥发油量不再增加，停止加热，静置1h，读取挥发油量。计算挥发油提取回收率。结果回收率为91.2％。柠檬烯挥发油β-CD包合物制备正交实验结果见下表2。
表2柠檬烯挥发油β-CD包合物制备正交实验结果
柠檬烯油的密度：0.840～0.880g/mL
用综合评价确定包合方法，公式如下：综合评价：挥发油利用率得分×0.6+包合物收率得分×0.3+含油率得分×0.1
由表2可见，影响包合工艺的因素与油与β-CD的配比、包合温度和干燥方式密切相关。
由此得到的最佳包合条件为：
(1)β-CD的质量与柠檬烯挥发油的体积比为2∶1；
(2)包合温度：β-CD包合柠檬烯挥发油的温度控制在15-20℃；
(3)包合方式：采用胶体磨法，研磨时间为30min；
(4)干燥方式：采用常温减压干燥。
实施例2柠檬烯包合物的制备
量取20ml柠檬烯置250ml烧杯中，加入20ml 95％乙醇，搅匀。另量取80ml沸腾的纯化水，置于500ml烧杯中，加入20g β-CD，加热搅拌使其完全溶解；室温放置冷却至15-20℃，此时溶液中有少许β-CD固体析出，溶液呈混浊液，保持此温度，置胶体磨中，控制滤膜粒径为2μm，固定转速为1500r/min，缓慢滴加柠檬烯的乙醇溶液，加完后，再加入一定量的β-CD，继续研磨30min至糊状。取出，于3-4℃静置过夜，静置后分为固液2层。将包合液减压抽滤，用适量无水乙醇洗涤2次，采用减压常温干燥，最后得到β-CD包合物54g，包合物收得率：94.7％。
取制得的干燥包合物，置于装有沸石的500ml圆底烧瓶中，加热蒸馏水100ml，连接挥发油测定器，沸腾3小时，至油量不再增加时停此加热，放置1小时，至油呈清亮时读数，挥发油量：17.2mL，挥发油利用率：94.3％，含油量：27.1％。
实施例3柠檬烯包合物的制备
量取200ml柠檬烯挥发油置1L烧杯中，加入200ml 95％乙醇，搅匀。另量取800ml沸腾纯化水，置2L烧杯中，加入200g β-CD，加热搅拌使完全溶解；室温放置冷却至15-20℃，此时溶液中有少许β-CD固体析出，溶液呈混浊液，保持此温度，置胶体磨中，控制滤膜粒径为2μm，固定转速为1500r/min，缓慢滴加柠檬烯的乙醇溶液，加完后，再加入一定量的β-CD，继续研磨30min至糊状。取出，于3-4℃静置过夜，静置后分为固液2层。将包合液减压抽滤，用适量无水乙醇洗涤2次，采用减压常温干燥，最后得到β-CD包合物542g，包合物收得率：95.1％。
取制得的干燥包合物，置于装有沸石的500ml圆底烧瓶中，加热蒸馏水100ml，连接挥发油测定器，沸腾3小时，至油量不再增加时停此加热，放置1小时，至油呈清亮时读数，挥发油量：172.5mL，挥发油利用率：94.6％，含油量：27.1％。
从实施例2和3的测定结果可知，本发明以2倍于挥发油量的β-CD在15-20℃下采用乳化胶体磨法包合，胶体磨包合时间为60min，最后采用常温减压干燥得到包合物。β-CD包合柠檬烯挥发油，得到的包合物收率高，包合物中挥发油的利用率和含油率高，而且用时短、效率高、生产成本也很低；克服了挥发油容易被氧化、强挥发性等，而导致药物有效含量下降、疗效变差的缺点，因此该技术更适应于工业化生产的需要。
实施例4包合物的稳定性和成分考察
根据《中国药典2005版(一部)》附录药物稳定性试验，对本发明的包合物与淀粉包合物、挥发油和β-CD的混合物作了比较：分别称取适量的β-CD柠檬烯挥发油包合物、淀粉柠檬烯挥发油包合物、β-CD和柠檬烯挥发油的混合物(投料比与包合物制备方法相同)各5份，放于蒸发皿中，在40±10℃的温度、75±10℃湿度的恒温箱中放置，于第0、1、2、3、6个月取样，测定柠檬烯挥发油的含量，并计算挥发油的保留率。以第0个月的挥发 油含量值为100％，比较三者对热的稳定性情况。
用薄层层析法检测第0个月时包合物中挥发油成分的变化情况：将柠檬烯与包合物中回收后的柠檬烯挥发油加无水乙醇制成1％的溶液，β-CD及β-CD柠檬烯挥发油包合物加无水乙醇制成饱和溶液，分别取上述4种溶液点于同一硅胶薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15为展开剂，将上述薄层板展开，喷以5％香草醛硫酸溶液，柠檬烯与包合物中回收后的柠檬烯挥发油的班点一致，分别显3个相同颜色的斑点。β-CD和柠檬烯β-CD包合物都在原点不动，表明柠檬烯与β-CD形成的包合物不溶于无水乙醇，而且说明柠檬烯挥发油被β-CD包合后成分未发生变化。第1、2、3、6个月包合物中柠檬烯挥发油的成分变化采用此种方法检测。
表3稳定性和成分变化实验结果
从表3可以看出，本发明的包合物较稳定，柠檬烯成分在整个稳定性考察中也未有变化，说明柠檬烯挥发油经β-CD包合后，大大提高了制剂的稳定性和挥发油的利用率。
实施例5利胆动物药理试验
利胆试验：取体重约250gWistar大白鼠(雌雄兼用)，实验前禁食16小时。随机分为两组。第一组给蒸馏水，第二组给本发明包合物，由胃内注入。硫喷妥钠(2.5mg/100g)腹腔注射；苯巴比安钠(10mg/100g)皮注，作复合麻醉。剖腹，将细引流管插入胆总管，并将胆总管连同引流管一起结扎固定。分别收集并测定用药前1小时内及用药后1、2、3、4、5小时内的胆汁量。
结果表明：本发明包合物有显著促进大鼠胆汁分泌的作用(P＜0.05)，以4-5小时内作用最强(P＜0.01)；能加速小鼠胆囊排空，与生理盐水组相比，胆囊重量有显著差异(P＜0.05)；对小鼠耳壳肿胀有明显抑制作用。
综上所述，与传统工艺相比，本发明方法制备的挥发油包合物不但收率较高、稳定性也较好、包合物中挥发油的利用率和含油率也较高。采用本发明的β-CD包合柠檬烯技术，能提高制剂内药物有效成分的稳定性和生物利用度，从而大大提高了药物的治疗效果。
本发明的具体示例性实施方式的上述描述是为了例证和说明的目的。这些描述并不是穷尽的，或限制本发明为所公开的准确形式，很明显，在上述教导下可以进行许多修饰和变化。选择和描述这些示例性实施方式是为了解释本发明的某些原则和其实际应用，从而使本领域技术人员能够制备和利用本发明的各种示例性实施方式，并对其进行各种改变和修饰，并运用这些改变和修饰。本发明的范围由所附权利要求书及其等同物所限定。
Claims (10)
1.一种柠檬烯包合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇均匀混合，备用；
(2)基于1体积份的所述柠檬烯的含量，称取2重量份的环七糖，备用；
(3)基于1重量份的所述环七糖的含量，取步骤2的1重量份的环七糖，用4至10体积份的沸水溶解，并在室温下静置冷却；
(4)当冷却至10-30℃时，采用胶体磨法进行包合，缓慢加入步骤1的1体积份的柠檬烯和1体积份的95％乙醇的混合液，其中所述胶体磨法中定转子间隙为2μm，且固定转速为1500转/分钟；
(5)进一步加入步骤2的1重量份的环七糖，继续采用所述胶体磨法包合30至80分钟，以得到包合液；
(6)将所述包合液在3至4℃下过夜静置，以使所述包合液静置分为固体层和液体层；
(7)将所述包合液减压抽滤，用乙醇洗涤滤饼，室温下减压干燥，得到柠檬烯包合物；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3中加入4至6体积份的沸水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3中加入4体积份的沸水。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4中冷却至10-15℃时进行胶体磨法包合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4中冷却至15-20℃时进行胶体磨法包合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4中冷却至25-30℃时进行胶体磨法包合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤5中胶体磨法包合进行30分钟。
8.一种改进的柠檬烯包合物，所述柠檬烯包合物由以下成分制成：1体积份的柠檬烯、2重量份的环七糖、1体积份的95％乙醇和4至10体积份的水；
其中，所述体积份的单位为毫升，所述重量份的单位为克。
9.如权利要求8所述的柠檬烯包合物，其特征在于，所述水为4至6体积份。
10.如权利要求8所述的柠檬烯包合物，其特征在于，所述水为4体积份。
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