CN101239040B - 雷公藤红素脂质体及其制备方法 - Google Patents

雷公藤红素脂质体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，涉及中药单体成分的脂质体及其制备方法，具体为雷公藤红素的脂质体及其制备方法，以重量分数计，本发明的雷公藤红素的脂质体含雷公藤红素1份、磷脂20～60份、胆固醇或脱氧胆酸钠2～10份。本发明的雷公藤红素脂质体制剂质量稳定，包封率大于80％，脂质体平均粒径小于250nm。

Description

雷公藤红素脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，涉及中药单体成分的脂质体及其制备方法，具体为雷公藤红素的脂质体及其制备方法。
背景技术
雷公藤红素的英文名：Celastrol；化学式：C29H38O4，结构式：
Figure G2008100196539D00011
雷公藤红素是中药雷公藤中三萜类成分，不溶于水，易溶于DMSO、氯仿、丙酮和乙醚。
中科院武汉植物园与美国科学家合作开展的中药雷公藤抗癌研究成果，近日发表在国际著名学术杂志《癌症研究》上。中美两国科学家经体内、体外抗癌机理研究证实，雷公藤红素是抗癌活性成分，实验已证明其可有效抑制裸鼠前列腺癌的增生，抑瘤作用高达65％～93％，远远超过紫杉醇。研究成果表明，雷公藤红素是通过控制癌细胞蛋白酶体，进而诱发癌细胞凋亡的抑制剂。
蛋白酶体抑制剂是目前抗癌新药的热点，雷公藤红素作为蛋白酶体抑制剂的抗癌新药研究还有多项课题有待开展，高效低毒的结构优化和剂型研究是下一步的重点。
发明内容
本发明公开了一种雷公藤红素的脂质体制剂，其质量稳定，包封率大于80％，脂质体平均粒径小于250nm。
本发明的雷公藤红素脂质体含下列组分及重量份数比：
雷公藤红素          1
磷脂                20～60
胆固醇或脱氧胆酸钠    2～10。
上述组分优选的重量份数比为：
雷公藤红素            1
磷脂                  25～50
胆固醇或脱氧胆酸钠    2～6。
研究发现，处方中加入胆固醇或脱氧胆酸钠可以调节脂质体的流动性，提高稳定性，以雷公藤红素为1份重量计，当不加脱氧胆酸钠或胆固醇的份数小于2时，脂质体在5℃放置2天即有沉淀析出；当脱氧胆酸钠的份数大于1份或胆固醇的份数大于2份时，脂质体在5℃放置10天未有沉淀析出。综合稳定性、包封率(见表2、表4)等因素，处方中雷公藤红素与胆固醇或脱氧胆酸钠的重量比为1∶2～10。
研究还发现，不同药脂比导致雷公藤红素脂质体包封率和粒径的差异性，胆固醇或脱氧胆酸钠加入量的不同同样会导致包封率和粒径的变化，下面是一些试验数据：
表1配方由雷公藤红素、磷脂和胆固醇组成，当磷脂∶胆固醇＝10∶1固定时，不同药脂比时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径如下表所示：
表1不同药脂比时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径
  药物∶磷脂   1∶5   1∶10   1∶20   1∶30   1∶40   1∶50   1∶60   1∶70
  包封率   29.41％   64.54％   82.49％   84.04％   85.88％   86.93％   87.32％   87.41％
  粒径   153.0nm   172.3nm   179.4nm   184.6nm   188.0nm   195.7nm   203.8nm   226.5nm
由表1可知：当雷公藤红素固定时，磷脂的量越大，雷公藤红素脂质体的包封率越高，粒径也增大。以药物为1份重量计，当磷脂的份数小于10时，包封率明显太低；而当磷脂份数高于60时，包封率提高不明显。综合考虑制备成本、包封率和粒径等参数，在制备雷公藤红素脂质体时，以雷公藤红素与磷脂的重量比为1∶20～1∶60较佳。
研究还发现，胆固醇的量对雷公藤红素脂质体的包封率和粒径也有一定的影响。表2是以药物∶磷脂＝1∶30，不同药物与胆固醇比例时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径的变化：
表2不同药物与胆固醇比例时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径
  药物∶胆固醇   1∶1   1∶2   1∶4   1∶6   1∶8   1∶10   1∶12
  包封率   85.07％   84.33％   83.40％   82.77％   80.54％   80.14％   77.08％
  粒径   192.5nm   181.2nm   186.9nm   184.9nm   187.3nm   187.5nm   204.8nm
由表2可知：当雷公藤红素固定时，胆固醇的量越大，雷公藤红素脂质体的包封率减小，粒径变化不明显。以药物为1份重量计，当胆固醇的份数大于10时，包封率偏低；而当胆固醇份数低于2份时，脂质体的稳定性较差，5℃放置2天即有沉淀析出，其余处方的脂质体5℃放置10天均未有沉淀析出。综合考虑制备成本、包封率和稳定性等参数，在制备雷公藤红素脂质体时，雷公藤红素与胆固醇的重量比选择1∶2～1∶10，其中1∶2～1∶6较佳。
同样地，当脱氧胆酸钠替代胆固醇时，不同的药脂比及脱氧胆酸钠的量对雷公藤红素脂质体的包封率和粒径也有一定的影响。
当磷脂∶脱氧胆酸钠＝15∶1，不同药脂比时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径如表3所示：
表3不同药脂比时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径
  药物∶磷脂   1∶5   1∶10   1∶20   1∶30   1∶40   1∶50   1∶60   1∶70
  包封率   18.64％   55.56％   80.93％   81.77％   82.56％   83.49％   83.87％   83.91％
  粒径   157.4nm   164.5nm   167.9nm   170.3nm   179.6nm   186.8nm   200.0nm   219.8nm
由上表可知：当雷公藤红素固定时，磷脂的量越大，雷公藤红素脂质体的包封率越高，粒径也增大。以药物为1份重量计，当磷脂的份数小于10时，包封率明显太低；而当磷脂份数高于60时，包封率提高不明显。综合考虑制备成本、包封率和粒径等参数，在制备雷公藤红素脂质体时，以雷公藤红素与磷脂的重量比为1∶20～1∶60较佳。
同样的，研究还发现，脱氧胆酸钠的量对雷公藤红素脂质体的包封率和粒径也有一定的影响。表4是以药物∶磷脂＝1∶30，不同药物与脱氧胆酸钠比例时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径的变化：
表4不同药物与脱氧胆酸钠比例时雷公藤红素脂质体的包封率和粒径
  药物∶脱氧胆酸钠   1∶1   1∶2   1∶4   1∶6   1∶8   1∶10   1∶12
  包封率   67.23％   82.13％   83.40％   86.39％   86.54％   87.11％   87.18％
  粒径   206.3nm   197.4nm   181.5nm   173.5nm   158.0nm   150.3nm   132.1nm
由表4可知：当雷公藤红素固定时，脱氧胆酸钠的量越大，雷公藤红素脂质体的包封率增加，粒径减小。以药物为1份重量计，当脱氧胆酸钠份数低于1份时，脂质体的包封率明显较低；而当脱氧胆酸钠的份数高于10份时，脂质体的包封率提高不明显。综合考虑制备成本、包封率和粒径等参数，在制备雷公藤红素脂质体时，雷公藤红素与脱氧胆酸钠的重量比选择1∶2～1∶10。
本发明的雷公藤红素脂质体，其中雷公藤红素原料药含量高于90％。
磷脂优选为大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。
本发明的雷公藤红素脂质体的制备方法如下：
1)取雷公藤红素、磷脂和胆固醇或脱氧胆酸钠，溶于氯仿和/或甲醇溶剂中，除去有机溶剂；再加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或枸橼酸缓冲盐；形成混悬液，匀化；或者
2)取雷公藤红素、磷脂和胆固醇，溶于乙醚溶剂中，除去有机溶剂；加入乙醚复溶；再逐渐加入pH6-8的磷酸盐缓冲液或枸橼酸缓冲盐；减压除去有机溶剂，形成混悬液，匀化；或者
3)取雷公藤红素、磷脂和胆固醇，溶于乙醇溶剂中；将上述乙醇溶液注入至pH6-8的磷酸盐缓冲液或枸橼酸缓冲盐；减压除去有机溶剂，形成混悬液，匀化。
本发明雷公藤红素脂质体中优选：每ml脂质体混悬液含有0.1-1mg雷公藤红素。采用pH6-8的磷酸缓冲盐或枸橼酸缓冲盐有利于提高雷公藤红素在脂质体中的包封率和稳定性。
本发明的脂质体可采用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸发法等方法制备，有利于工业化大生产的实现。
本发明的雷公藤红素脂质体具有稳定的载药量，包封率高，稳定性较好。
具体实施方式
雷公藤红素可用文献方法从中药雷公藤中提取，也可购买。原料药中雷公藤红素的含量高于90％。
实施例1
称取2mg雷公藤红素、60mg大豆磷脂(纯度＞90％磷脂酰胆碱)和6mg胆固醇溶解于15ml氯仿/甲醇(2∶1)混合溶剂中，将该溶液置于100ml磨口原底烧瓶中，于30℃恒温水浴上100rpm旋转减压蒸发除去有机溶剂至形成均匀薄膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置5小时备用；加入10ml，pH7.4磷酸盐缓冲液，于37℃恒温水浴上旋转水合2小时，使脂质体膜脱落，得黄色混悬液；冰浴下探头超声2秒，间歇3秒，重复60次，功率为200W；过孔径为0.45μm微孔滤膜，即得雷公藤红素脂质体。
将雷公藤红素脂质体5℃放置10天后，未有沉淀析出，雷公藤红素的含量为98.3％，包封率为84.62％，粒径为182.4nm。
实施例2
称取2mg雷公藤红素、50mg大豆磷脂(纯度＞90％磷脂酰胆碱)和4mg胆固醇溶解于15ml氯仿/甲醇(2∶1)混合溶剂中，将该溶液置于100ml磨口原底烧瓶中，于30℃恒温水浴上100rpm旋转减压蒸发除去有机溶剂至形成均匀薄膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置5小时备用；加入10ml，pH6.6枸橼酸缓冲液，于37℃恒温水浴上旋转水合2小时，使脂质体膜脱落，得黄色混悬液；冰浴下探头超声2秒，间歇3秒，重复60次，功率为200W；过孔径为0.45μm微孔滤膜，即得雷公藤红素脂质体。
将雷公藤红素脂质体5℃放置10天后，未有沉淀析出，雷公藤红素的含量为97.7％，包封率为82.32％，粒径为171.1nm。
实施例3
称取2mg雷公藤红素、60mg大豆磷脂(纯度＞90％磷脂酰胆碱)和4mg脱氧胆酸钠溶解于15ml氯仿/甲醇(2∶1)混合溶剂中，将该溶液置于100ml磨口圆底烧瓶中，于30℃恒温水浴上100rpm旋转减压蒸发除去有机溶剂至形成均匀薄膜，置于真空干燥器中，室温条件下放置5小时(4小时-12小时)备用；加入10ml，pH7.4磷酸盐缓冲液，于37℃恒温水浴上旋转水合2小时，使脂质体膜脱落，得黄色混悬液；冰浴下探头超声2秒，间歇3秒，重复60次，功率为200W；过孔径为0.45μm微孔滤膜，即得雷公藤红素脂质体。
将雷公藤红素脂质体5℃放置10天后，未有沉淀析出，雷公藤红素的含量为96.6％，包封率为81.26％，粒径为168.1nm。
实施例4
称取2mg雷公藤红素、70mg卵磷脂和6mg胆固醇溶解于30ml乙醚溶剂中，将该溶液置于100ml磨口圆底烧瓶中，于25℃恒温水浴上100rpm旋转减压蒸发除去有机溶剂至形成均匀薄膜；加入30ml乙醚复溶，使膜重新溶解；于超声仪中匀速缓慢加入10ml，pH7.0磷酸盐缓冲液，得W/O型乳剂；将上述乳剂于25℃恒温水浴上旋转减压蒸发除去有机溶剂，大部分有机溶剂除去后，呈高粘性凝胶状，进一步完全除去残留有机溶剂，形成脂质体混悬液；冰浴下探头超声3秒，间歇3秒，重复60次，功率为500W；过孔径为0.45μm微孔滤膜，即得雷公藤红素脂质体。
将雷公藤红素脂质体5℃放置10天后，未有沉淀析出，雷公藤红素的含量为95.4％，包封率为82.31％，粒径为139.8nm。
实施例5
称取2mg雷公藤红素、50mg大豆磷脂和8mg胆固醇溶解于7ml乙醇溶剂中，于37℃恒温磁力搅拌将上述乙醇溶液用注射器缓慢均匀注入到10ml，pH6.8磷酸盐缓冲液，注入完成后继续搅拌30分钟，55℃恒温水浴上旋转减压蒸发除去有机溶剂，得到黄色混悬液；高压乳匀两次；过孔径为0.45μm微孔滤膜，即得雷公藤红素脂质体。
将雷公藤红素脂质体5℃放置10天后，未有沉淀析出，雷公藤红素的含量为94.3％，包封率为80.99％，粒径为192.0nm。

Claims (4)

1.一种雷公藤红素脂质体，其特征在于含下列组分及重量份数比：
雷公藤红素    1
磷脂          20～60
脱氧胆酸钠    2～10。
2.权利要求1的雷公藤红素脂质体，含下列组分及重量份数比：
雷公藤红素    1
磷脂          25～50
脱氧胆酸钠    2～6。
3.权利要求1或2的雷公藤红素脂质体，其中雷公藤红素原料药含量高于90％。
4.权利要求1或2的雷公藤红素脂质体，其中磷脂是大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。
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