CN108553421B - 一种海参皂苷纳米脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及食品营养领域，具体涉及一种替代胆固醇的海参皂苷脂质体及其制备方法和应用，以磷脂类物质和海参皂苷为壁材，采用薄膜分散‑超声法，经溶解、混匀、真空除溶剂、水合洗膜、超声处理制备海参皂苷纳米脂质体。本发明制备的纳米脂质体即克服了传统脂质体中胆固醇的不良作用，又赋予脂质体海参皂苷的有益生理活性，而且制得的脂质体性质稳定，平均粒度为130‑200nm，分散系数小于0.2，包封率可达50％以上，稳定性良好，可将其应用于脂质体药物传输体系中。

Description

一种海参皂苷纳米脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及食品营养领域，具体涉及一种替代胆固醇的海参皂苷脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
海参为棘皮动物门海参纲生物，是高蛋白、低脂肪、低胆固醇的食物，具有很高的营养价值和食补作用，自古就被列为八珍之一。在海参体壁和内脏中，能分泌出一些活性很强的物质，即海参皂苷，它是海参的主要次生代谢产物，也是其进行化学防御的物质基础。药理实验表明，海参皂苷大都具有强烈的生理活性。到目前为止，已经报道的主要生物活性包括抗肿瘤活性、脂质代谢调节活性、糖代谢调节活性、溶血活性、抗菌活性、免疫增强活性、保护造血系统功能活性、降低血尿酸等。
脂质体是由磷脂等双亲性分子在水相溶液中形成的具有细胞膜类似结构的优良载体，可以包裹亲水、亲脂和两亲性的药物和营养因子，既可保护药物和营养因子，降低其毒副作用，达到缓释目的，又可提高药物的靶向性和生物利用度。脂质体的制备方法主要有薄膜分散法、超声分散法、乙醇注入法、超临界法等。目前广泛使用的方法为薄膜分散法和超声分散法。薄膜分散法是将磷脂和胆固醇等类脂溶于有机溶剂，然后将溶液置于圆底烧瓶中，旋转减压蒸干有机溶剂，从而在烧瓶内壁上挂上一层类脂分子膜；随后加入缓冲溶液，充分震荡烧瓶使脂质膜水化脱落得到脂质体。如此制得的脂质体粒径在0.2-5μm之间，需要在后续步骤中将其在压力下多次通过具有100-200nm孔径的滤膜，从而制备成为平均粒径为100-200nm的均匀的脂质体。如果在旋转减压蒸干有机溶剂获得类脂分子膜后，加入缓冲液，将该溶液经超声波处理也能制备脂质体。脂质体中均需要加入胆固醇提高其稳定性，但血清胆固醇过高是引发冠心病的主要危险因素。人体血清总胆固醇每降低1％，冠心病发生的危险性可降低2％-3％。因此，控制胆固醇的摄入，降低脂质体中胆固醇的含量成为研究热点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是脂质体的制备过程中均需要加入胆固醇提高其稳定性，但血清胆固醇过高是引发冠心病的主要危险因素。人体血清总胆固醇每降低1％，冠心病发生的危险性可降低2％-3％。因此，控制胆固醇的摄入，降低脂质体中胆固醇的含量成为研究热点。
为解决上述问题，本发明提供了一种安全、功能性质优良的代替胆固醇的海参皂苷空白脂质体及其制备方法，这种代替胆固醇的海参皂苷空白脂质体是指没有包封待包封药物但脂质体膜材料中含有海参皂苷，脂质体粒径小、分布窄且稳定性好，可以用于脂质体药物传输，构建药物传输体系。
为达到上述目的，本发明采取的具体技术方案为：
一种海参皂苷纳米脂质体，所述参皂苷纳米脂质体指没有包封待包封药物但脂质体膜材料中含有海参皂苷，其中海参皂苷空白脂质体的膜材料组分及其重量百分比为：磷脂类物质66.7％-83.3％，海参皂苷16.7％-33.3％，不含胆固醇；平均粒度为130-200nm，分散系数小于0.2，包封率为50％以上。
胆固醇由一个刚性的环状结构、一个短的烷基链分支和一个羟基构成。环状结构具有亲脂性，极性的羟基具有亲水性，所以胆固醇是一种表面活性剂。海参皂苷具有类似的化学结构，由苷元、一个短的烷基链分支和寡糖链三部分组成，含有5个角甲基，苷元的3位上有羟基取代，与糖通过β-O-糖苷键结合成苷。与胆固醇相比，结构不同的苷元具有不同程度的亲脂性，糖链具有更强的亲水性，表面活性剂的特点更突出。部分亲水糖链会从脂质双层中伸出，覆盖于双层表面，形成“立体屏障”型脂质体。如此海参皂苷与磷脂能更好相融，对提高脂质体的稳定性、调节脂质体脂膜的流动性和通透性方面表现更优异。但是过量的海参皂苷会使双分子层超过可容纳的限度，造成分子层的破坏，使脂质体失去稳定的结构，最终导致破裂，所以如何控制磷脂类物质和海参皂苷的添加量就至关重要。
一种上述海参皂苷纳米脂质体的制备方法，为薄膜分散-超声法，薄膜分散法制备的脂质体包封率较高，但一般粒径较大；超声法制备的脂质体粒径小，但包封率较低，且结构不稳定。采取两种方法结合可以制备粒径小、包封率高、结构稳定的单室脂质体，从而提高脂质体的靶向性，延缓其在体内的消除速率。具体包括如下步骤：
(1)将海参经真空冷冻干燥粉碎后，制成粉末；用50％-70％乙醇水溶液冷浸4-6次，每次3天，料液比为1:3-1:8，将滤液合并后减压浓缩，得到粗海参皂苷样品；
(2)将大孔树脂装柱后并进行预处理；将步骤(1)得到的粗海参皂苷样品溶解于水中，缓慢倒入大孔树脂柱中，依次用20％、40％、60％、80％乙醇溶液洗脱，收集80％乙醇洗脱液，洗脱液进行薄层硅胶板层析(TLC)，确认后减压浓缩去除残留有机溶剂即得到海参粗皂苷；
(3)制备代替胆固醇的海参皂苷空白脂质体，所述的代替胆固醇的海参皂苷空白脂质体是指没有包封待包封药物但脂质体膜材料中含有海参皂苷。海参皂苷空白脂质体的膜材料组分及其重量百分比为：磷脂类物质66.7％-83.3％，海参皂苷16.7％-33.3％。按上述重量比例分别称取磷脂类物质与海参皂苷，在40℃条件下，将磷脂类物质和海参皂苷溶于20mL无水乙醇，完全溶解各组分；如上所述，海参皂苷与磷脂能更好相融，对提高脂质体的稳定性、调节脂质体脂膜的流动性和通透性方面表现更优异。但是过量的海参皂苷会使双分子层超过可容纳的限度，造成分子层的破坏，使脂质体失去稳定的结构，最终导致破裂，所以如何控制磷脂类物质和海参皂苷的添加量就至关重要，所以本发明将磷脂类物质与海参皂苷的配比限定在此区间内，保证得到最大程度的包封率、较合适的粒径范围且结构稳定的单室脂质体。同时，选用无水乙醇溶解，既可以保证脂质薄膜的快速形成，又可避免残存溶剂的毒性。
(4)将步骤(3)所得溶液于真空旋转蒸发仪上于40℃除去无水乙醇，形成均匀薄膜；
(5)按4％脂质浓度(磷脂类物质与海参皂苷总量占缓冲溶液体积的百分比)加入生理盐水，置于超声波细胞破碎仪中间歇超声30min，得乳白色混悬液，形成粗脂质体悬浊液；
(6)将制备好的粗脂质体混悬液10000g离心10min，除去体系中未形成脂质体的杂质，上清液即为替代胆固醇的海参皂苷空白纳米脂质体。
进一步的，步骤(3)中所述磷脂类物质为卵磷脂、豆磷脂或药用合成磷脂。
一种上述的海参皂苷纳米脂质体的用途，其特征在于：用于药物传输体系。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种新的替代胆固醇的海参皂苷脂质体，即克服了传统脂质体中胆固醇的不良作用，又赋予脂质体海参皂苷的有益生理活性，
(2)利用本发明方法制得的脂质体性质稳定，平均粒度为130-200nm，分散性好，包封率可达50％以上，可将其应用于脂质体药物传输体系中。
(3)制备的海参皂苷脂质体可以用来包埋药物，例如海参皂苷或其他化合物，用于药物传输。
附图说明
图1为实施例1中海参皂苷主要成分Holothrium A(HA)的分子结构。
图2为实施例1中海参皂苷主要成分Echinoside A(EA)的分子结构。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
一种上述海参皂苷纳米脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将市售的干制革皮氏海参(Pearsonothuria graeffei)磨成粉末(200目)；取海参干粉10kg，加入50L 60％乙醇水溶液，冷浸3天，期间不断搅拌，过滤，收集浸提液，残渣再次加入50L 60％乙醇水溶液浸提，重复3次，每次3天；合并浸提液，经减压浓缩得到粗海参皂苷样品。
(2)将HP-20型大孔树脂倒入洁净的分离柱中，加入相当于树脂体积0.4-0.5倍的乙醇(或甲醇)浸泡24h，然后用树脂体积的2-3倍的乙醇(或甲醇)与水交替反复洗脱2-3次，直至醇洗脱液加水不显混浊。最终以水洗脱后，保持分离使用前的状态。
将步骤(1)得到的粗海参皂苷样品分散于水中，过上述预处理后的HP-20型大孔树脂，依次以20％、40％、60％、80％乙醇溶液洗脱，收集80％乙醇洗脱液，洗脱液进行薄层硅胶板层析(TLC)，确认后减压浓缩去除残留有机溶剂即得到海参皂苷。
其中，样品的鉴定采用TLC法，将硅胶板置于110℃烘箱中活化20min，点样后以氯仿/甲醇/水(7:3:0.3，v/v)为展开剂展开，展开完毕后，吹干，将显色剂(10％硫酸-乙醇溶液)均匀喷洒于已干燥的薄层板上，并置于110℃烘箱5min，直至TLC板上呈现出紫色斑点。海参皂苷的主要成分为Holothrium A(HA)和Echinoside A(EA)，结构式见图1。
(3)准确称量0.6g卵磷脂和0.2g海参皂苷，完全溶解于12mL无水乙醇中。
(4)旋转蒸发除去无水乙醇，温度设为40℃，在瓶壁上形成均匀的脂质薄膜。
(5)加入20mL生理盐水溶液，置于超声波细胞破碎仪中超声30min，得到乳白色混悬液，即得海参皂苷粗脂质体混悬液。
(6)将海参皂苷粗脂质体混悬液10000g离心10min，除去体系中未形成脂质体的杂质。上清液即制备得到的海参皂苷空白脂质体。
一种按上述步骤生产的海参皂苷纳米脂质体，为乳白色溶液，平均粒径为188.5nm，分散系数为0.195，稳定性良好，4℃下保存10天以上，可以达到胆固醇空白脂质体相等的稳定性。
实施例2：
其中，步骤(3)为准确称量1.0g卵磷脂和0.2g海参皂苷，完全溶解于20mL无水乙醇中。
步骤(5)为加入30mL生理盐水溶液，置于超声波细胞破碎仪中超声30min，得到乳白色混悬液，即得海参皂苷粗脂质体混悬液。
其余均与实施例1相同。
一种按上述步骤生产的海参皂苷纳米脂质体，为乳白色溶液，平均粒径为137.2nm，分散系数为0.173，稳定性良好，4℃下保存10天以上，可以达到胆固醇空白脂质体相等的稳定性。
实施例3：
其中，步骤(5)为加入溶有海参皂苷的20mL生理盐水溶液，制备得到包封有海参皂苷的粗脂质体混悬液，其他均与实施例1相同。即实现了包埋海参皂苷、用于海参皂苷传输的作用。
制得的包封海参皂苷的纳米脂质体为乳白色溶液，平均粒径为192.3nm，分散系数为0.187，包封率为53.2％，稳定性良好，4℃下保存10天以上，可以达到包封海参皂苷的胆固醇纳米脂质体相等的稳定性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种海参皂苷纳米脂质体，其特征在于：所述海参皂苷纳米脂质体指没有包封待包封药物但脂质体膜材料中含有海参皂苷，其中海参皂苷空白脂质体的膜材料组分及其重量百分比为：磷脂类物质66.7％-83.3％，海参皂苷16.7％-33.3％，不含胆固醇；平均粒度为130-200nm，分散系数小于0.2。
2.一种权利要求1中所述的海参皂苷纳米脂质体的制备方法，其特征在于：为薄膜分散-超声法。
3.如权利要求2所述的海参皂苷纳米脂质体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)按比例分别称取磷脂类物质与海参皂苷，在40℃条件下，按1g磷脂类物质溶于20mL无水乙醇的比例，完全溶解磷脂类物质和海参皂苷各组分；
(2)将步骤(1)所得溶液于真空旋转蒸发仪上除去无水乙醇，形成均匀薄膜；
(3)以磷脂类物质与海参皂苷总量占缓冲溶液体积的百分比计，按4％的脂质浓度加入生理盐水，置于超声波细胞破碎仪中间歇超声30min，得乳白色混悬液，形成粗脂质体悬浊液；
(4)将制备好的粗脂质体混悬液10000g离心10min，除去体系中未形成脂质体的杂质，上清液即为替代胆固醇的海参皂苷纳米脂质体。
4.如权利要求3所述的海参皂苷纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述海参皂苷的制备方法如下：
(1)将海参经真空冷冻干燥粉碎后，制成粉末；用50％-70％乙醇水溶液冷浸4-6次，每次3天，料液比为1:3-1:8，将滤液合并后减压浓缩，得到粗海参皂苷样品；
(2)将大孔树脂装柱后并进行预处理；将步骤(1)得到的粗海参皂苷样品溶解于水中，缓慢倒入大孔树脂柱中，依次用20％、40％、60％、80％乙醇溶液洗脱，收集80％乙醇洗脱液，洗脱液进行薄层硅胶板层析，确认后减压浓缩去除残留有机溶剂即得到海参皂苷。
5.如权利要求3所述的海参皂苷纳米脂质体的制备方法，其特征在于：所述磷脂类物质包括卵磷脂、豆磷脂或药用合成磷脂中的一种或一种以上的混合物。
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