CN103533936B - 含有吡咯并喹啉醌和糖的脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种能够扩大吡咯并喹啉醌发挥细胞增殖促进功能的浓度范围的组合物及其有效的制造方法。根据本发明，提供一种含有吡咯并喹啉醌或其盐、和糖，并且1～10μm粒径的脂质体的含量在50％以上的脂质体组合物及其制造方法。
Description
相关申请的参考
本申请享有2011年5月17日提出的日本申请特愿2011－110639的优先权。引用这些在先申请中全部公开内容作为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及含有吡咯并喹啉醌的脂质体的技术。具体而言，涉及能够扩大吡咯并喹啉醌发挥功能的浓度范围的脂质体组合物及其制造方法。
背景技术
吡咯并喹啉醌（以下也记作PQQ）被提出存在作为新的维生素的可能性，在增强营养功能的食品、健康辅助食品、化妆品等中作为有用物质而备受瞩目。并且，PQQ不仅存在于细菌中，也存在于真核生物的霉、酵母中，作为辅酶发挥重要的作用。并且，对于PQQ而言，迄今为止已知细胞的增殖促进作用、抗白内障作用、预防治疗肝脏疾病的作用、治愈创伤的作用、抗过敏作用、逆转录酶抑制作用和乙二醛酶I抑制作用－抗癌作用等多种生理活性。
该PQQ可以通过下述方法获得：将通过有机化学合成法或发酵法等方法获得的PQQ供给到色谱中，将流出液中的PQQ成分浓缩，通过晶析形成晶体，并进行干燥。
脂质体通常是指由磷脂质构成的脂质的膜所形成的囊状结构，其中密封有水相。磷脂质的分子为松叶状的形状，具备头的部分呈亲水性、看上去像叶的部分呈疏水性的两种性质，因此放置在水中时，亲水性的部分与水相互吸引，形成脂质体。脂质体能够将水溶性的成分密封于其亲水性的部分，将油溶性的成分密封于其疏水性的部分。脂质体作为投予药剂的方法而主要在医学领域备受瞩目，通常已知其具有提高吸收性和提高分散性、提高稳定性等的优点，广泛用于口服、涂覆于皮肤的用途。
目前已知通过将PQQ添加于纤维芽细胞的培养液中，对于DNA的合成、增殖是有效的（非专利文献1、2）。该增殖作用是细胞的活性化，期待着在化妆品、食品领域中的应用。该作用在一定的浓度范围发挥作用，但是需求降低该浓度以及在宽范围中的使用。如果能够在宽范围内使用，管理就会变得容易，使得化妆品、食品、培养基等的组成的设计变得容易。例如，当细胞的种类改变时，发挥其有用性的浓度就会发生变化，必须与使用相应地改变浓度，但是这种操作耗费劳力，并且在化妆品等领域中该灵活使用是困难的。此外，以高浓度使用时，抑制增殖的危险性增高，特别是在提高吸收的脂质体中寻求能够降低其危险性的技术。
脂质体化用于提高通常使用的药剂的吸收率。但是，尚不清楚浓度范围的扩大，特别是PQQ特有的对于增强细胞增殖性的效果是未知的。
迄今为止，开发出了使用PQQ作为电子媒介体、将酶以脂质体固定的燃料电池（专利文献1）。另外提案有作为用于向哺乳类投予S-亚硝酰化合物的组合物，但是没有具体的示例，也没有记载制造方法（专利文献2）。还有记载了同样使PQQ形成脂质体进行给予或者形成脂质体添加的文献（专利文献3、4、5）。但是，没有具体的示例，这些文献不能解决本发明要解决的技术问题。磷脂质本身的粘度高，为了形成脂质体，通常采用溶解在氯仿那样的溶剂中、在烧瓶内部形成液膜并利用超声波进行分散的方法，但是这种方法的生产率低、还存在溶剂残留的危险性。于是，需求提供含有PQQ的脂质体以及由此提高功能性的组合物、其制造方法。该需求进一步提高PQQ的吸收能力以及提高功能性。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2006－508519号公报
专利文献2：日本特表2001－518096号公报
专利文献3：日本特开2009―221206号公报
专利文献4：日本特开2006―335651号公报
专利文献5：日本特表2005―530786号公报
非专利文献
非专利文献1:LifeScience,Vol52,p1902-1915(1993)
非专利文献2:Int.J.MolecularMed.,vol19,765-770(2007)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明人发现，通过调制含有吡咯并喹啉醌、糖和脂质成分的40℃以上的溶液而获得的、在脂质体中含有吡咯并喹啉醌和糖、并且1～10μm粒径的脂质体为45％以上的脂质体组合物，能够在宽的浓度范围内发挥细胞增殖促进功能。本发明是基于该见解完成的。
本发明的目的在于提供一种能够扩大吡咯并喹啉醌发挥功能的浓度范围的脂质体组合物及其有效的制造方法。
解决技术问题的手段
本发明提供以下的发明。
（1）一种脂质体组合物，其特征在于：该脂质体组合物中的脂质体含有下述式（1）所示的吡咯并喹啉醌或其盐、和糖，并且1～10μm粒径的脂质体为45％以上。
（2）如上述（1）所述的脂质体组合物，其特征在于：脂质体的体积平均粒径为0.5～20μm。
（3）如上述（1）所述的脂质体组合物，其特征在于：糖选自单糖、二糖、寡糖、多糖和糖醇。
（4）如上述（1）所述的脂质体组合物，其特征在于：糖为山梨糖醇或木糖醇。
（5）一种食品，其特征在于：含有上述（1）～（4）中任一项所述的脂质体组合物。
（6）一种医药品，其特征在于：含有上述（1）～（4）中任一项所述的脂质体组合物。
（7）一种培养基，其特征在于：含有上述（1）～（4）中任一项所述的脂质体组合物。
（8）一种脂质体组合物的制造方法，其特征在于：包括调制含有下述式（1）所示的吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的40～190℃的溶液的步骤。
（9）如上述（8）所述的制造方法，其特征在于：溶液的pH为8以下。
（10）如上述（8）所述的制造方法，其特征在于：溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐的浓度为0.0001～2重量％，糖为0.5～50重量％。
（11）如上述（8）所述的制造方法，其特征在于：溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的重量比为1∶1～200∶0.1～30。
（12）如上述（8）所述的制造方法，其特征在于：还包括将溶液均匀化的工序。
（13）一种由上述（8）所述的制造方法制得的脂质体组合物。
发明效果
根据本发明，提供一种含有发挥细胞增殖促进功能的浓度范围宽、稳定性高的PQQ的脂质体组合物及其有效的制造方法，在这一点是非常有利的。
附图说明
图1是表示实施例1的2％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图2是表示实施例2的10％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图3是表示实施例3的20％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图4是表示实施例4的40％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图5是表示比较例1的0％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图6是表示比较例2的10％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图7是表示比较例3的小粒径10％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
图8是表示使用培养细胞的增殖性试验的图。
图9是表示实施例5的10％山梨糖醇脂质体的粒度分布的图。
具体实施方式
在本申请说明书中，“脂质体”意味着由脂质双层构成、内部带有水相的封闭小胞。
在本申请说明书中，“脂质体组合物”意味着由多个脂质体构成。脂质体组合物优选为脂质体分散液。
在本发明中，脂质体在脂质体膜的内部含有下述式（1）的结构的PQQ游离体或其盐、和糖。
本发明中使用的吡咯并喹啉醌，可以以吡咯并喹啉醌（游离体）使用，也可以以吡咯并喹啉醌的盐使用。
作为本发明中使用的“吡咯并喹啉醌的盐”，可以列举吡咯并喹啉醌的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，优选碱金属盐。
作为本发明中使用的吡咯并喹啉醌的碱金属盐，可以列举钠、钾、锂、铯、铷等的盐。从容易获得的观点出发，优选钠盐和钾盐。吡咯并喹啉醌可以是由1～3个碱金属置换的吡咯并喹啉醌的碱金属盐，可以是单碱金属盐、二碱金属盐、三碱金属盐的任意种，优选二碱金属盐。作为吡咯并喹啉醌的碱金属盐，特别优选二钠盐和二钾盐。
本发明中使用的吡咯并喹啉醌或其盐可以使用特别容易获得的游离体、二钠体、二钾体。
本发明中使用的吡咯并喹啉醌或其盐可以使用市售品，可以通过公知的方法制造。
糖优选为水溶性，可以使用单糖、二糖、寡糖、多糖類、糖醇。具体而言，作为单糖，可以列举甘油醛、苏阿糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、核酮糖、木酮糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔格糖、阿洛糖、醛糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、山梨糖、阿洛酮糖、果糖等。作为二糖，可以列举海藻糖、蔗糖、乳糖等。作为寡糖，可以列举麦芽三糖、棉籽糖、环糊精。作为多糖类，可以列举糖稀、氢化糖稀等。作为糖醇，可以列举苏糖醇、赤藓糖醇、阿东糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、塔罗糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、艾杜糖醇、半乳糖醇、肌醇等。优选单糖、二糖和糖醇，更优选糖醇。单糖优选葡萄糖。二糖优选蔗糖。糖醇优选山梨糖醇、木糖醇。糖醇通过在一般的糖类或糖稀中加氢而制作，不具有活性的羰基。因此对于酸和热稳定、卡路里低。通过添加糖，能够扩大PQQ发挥功能性的浓度范围。
本发明中使用的糖可以使用市售品，也可以通过公知的方法制造。
脂质体（脂质体膜）由脂质成分构成，例如由磷脂质或糖脂质单独构成或混合构成。
作为磷脂质，生物体所含的磷脂质的主要成分有磷脂酰胆碱，也称为卵磷脂。作为磷脂质，可以使用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂、双十六烷基磷酸、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷酯酰肌醇胺、心磷脂、磷脂酰乙醇胺神经酰胺、磷脂酰甘油神经酰胺以及它们的混合物等。磷脂质优选使用经过精制的磷脂质。
在本发明中，磷脂质可以使用市售的磷脂酰胆碱。例如，可以使用日油制COATSOMENC－21（氢化大豆磷脂质、PC含量90％以上）、NIKKOCHEMICALSCO.,LTD.生产的NIKKOLLecinolS－10EX（氢化大豆磷脂质、PC含量95％以上）。并且，蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、精制大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂质容易获得而优选。
作为糖脂质，可以使用二半乳糖苷甘油二酯、半乳糖苷甘油二酯硫酸酯、半乳糖苷神经酰胺、半乳糖苷神经酰胺硫酸酯、乳糖基酰基鞘氨醇、神经节苷脂G7、神经节苷脂G6、神经节苷脂G4、二半乳糖苷神经酰胺以及它们的混合物等。
作为脂质体的膜的构成成分，可以添加磷脂质、糖脂质的脂质以及固醇。相对于磷脂质或糖脂质的添加量的上限优选为1／5重量，更优选为1／10重量。作为固醇，最优选胆固醇，但也可以使用其他的固醇。
脂质体可以通过一般的常规方法制造。例如可以通过下述方法制作，将卵磷脂溶解在有机溶剂中，例如溶解在氯仿中，利用旋转蒸发器除去溶剂，在附着于烧瓶壁面上的脂质的膜上添加PQQ溶液而制造。但是，该方法操作繁杂、存在具有毒性的有机溶剂残留的危险性，并且需要为此进行分析，耗费费用，不能说是令人满意的。
本发明的脂质体组合物可以通过调制含有吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的40～190℃的溶液来制造。
溶液可以通过将吡咯并喹啉醌或其盐、糖、脂质成分和溶剂混合而制成。代表性地可以通过在溶剂中添加吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分而实施。添加的顺序没有特别限定。
所使用的溶剂，只要能够进行反应就没有特别限定，可以使用水、乙醇等，但是从即使残留在制品中也没有大问题的观点出发，优选水（水溶液）。
溶液中的吡咯并喹啉醌或其盐的浓度例如可以为0.0001～2重量％，优选为0.01～1.5重量％，更优选为0.1～1重量％。
溶液中的糖的浓度例如可以为0.5～50重量％，优选为2～50重量％，更优选为5～30重量％，进一步优选为10～20重量％。
在溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐与糖的重量比为1∶0.1～200，优选为1∶1～200，更优选为1∶1～100，进一步优选为1∶10～100，特别优选为1∶30～70。
溶液中的脂质成分的浓度可以为0.001～10重量％。例如，在使用磷脂质作为脂质成分的情况下，可以为0.001～10重量％，优选为0.01～8重量％，更优选为0.1～5重量％。
在溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐与脂质成分的重量比为1∶0.1～30，优选为1∶1～20。
在溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的重量比为1∶0.1～200∶0.1～30，优选为1∶1～200∶0.1～30，更优选为1∶1～100∶1～20，进一步优选为1∶10～100∶1～20，特别优选为1∶30～70∶1～20。特别是在溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐、糖和磷脂质的重量比为1∶0.1～200∶0.1～30，优选为1∶1～200∶0.1～30，更优选为1∶1～100∶1～20，进一步优选为1∶10～100∶1～20，特别优选为1∶30～70∶1～20。
所获得的溶液的pH为pH8以下，优选为pH1～6，更优选为pH2～5，进一步优选为pH3～4。为了调节pH，可以使用酸性物质（例如盐酸、醋酸等）或碱性物质（例如氢氧化钠、碳酸氢钠等）。
所获得的溶液的温度为室温～190℃，优选为40～190℃，更优选为60～190℃，进一步优选为60～150℃，更进一步优选为60～120℃，特别优选为60～100℃，更特别优选为60～80℃。该温度可以通过调节溶剂的温度来进行调节。
所获得的溶液被供给到温度调节工序。温度的“调节”，考虑所获得的溶液的温度，通过加温（也包括维持温度）、放置或冷却而进行。具体而言，将所获得的溶液调节为40～190℃、优选60～190℃、更优选60～150℃、进一步优选60～120℃、更进一步优选60～100℃、特别优选60～80℃。
对于溶液的温度，优选预先获得60～190℃（更优选60～150℃、进一步优选60～120℃、更进一步优选60～100℃、特别优选60～80℃）的溶液，将该温度维持在60℃以上（60～190℃、优选60～150℃、更优选60～120℃、进一步优选60～100℃、特别优选60～80℃）。
经过温度调节后的溶液可以进一步供给到均匀化工序。均匀化工序意味着将获得的溶液中的成分高分散化的工序。
在均匀化工序中，溶液维持在调节的温度，即40～190℃、优选60～190℃、更优选60～150℃、进一步优选60～120℃、更进一步优选60～100℃、特别优选60～80℃。
在均匀化工序中，可以使用均化器（乳化机）。在乳化机中，作为搅拌乳化机，可以使用株式会社日本精机制作所生产的NISSEIAM-3均化器、IKA生产的ULTRA-TURRAXT25等。
在均匀化工序中，也可以使用高圧乳化机。作为高圧乳化机，可以使用PRIMIXCorporation生产的薄膜旋转型高速均化器（T.KFILMIX）、Microfluidics生产的超高圧均化器（MICROFLUIDIZER）、M?TECHNIQUE生产的内部剪切力型混合器（CLEARMIX）、吉田机械兴业生产的湿式无介质型微粒化装置（NANOMIZER）等。
均匀化的条件可以根据使用的装置适当决定，例如在使用株式会社日本精机制作所生产的NISSEIAM-3均化器时，可以以0.5～180分钟（优选1～60分钟）、1000～10000转进行。
均匀化工序还可以在室温进行。均匀化的方法和条件如上所述，均匀化工序的时间优选为10分钟以下。
优选在溶解有0.0001～2重量％PQQ和2～50重量％糖的水溶液中，根据需要添加固醇、多元醇、pH调节剂，升温到60～190℃，利用均化器进行分散而制造。通过使用均化器，能够以高生产率制造。在此，PQQ的上限浓度是溶解度的限度，在高于该上限浓度时容易析出，在低于下限浓度时无法获得PQQ的功能。
PQQ在碱性条件下稳定性低，因而pH优选为8以下，更优选为1～6。在pH高于8时，PQQ发生分解。形成酸性虽然在稳定性方面没有问题，但是由于溶解性下降，难以以高含量含有。
经过上述工序能够获得本发明的脂质体组合物。
在本发明中，脂质体的粒径可以使用通常的脂质体的粒径0.5～100μm。更优选脂质体的粒径为1～10μm。
在本发明中，相对于全部脂质体，1～10μm粒径的脂质体的含量优选为45％以上，更优选为50％以上，进一步优选为80～100％，特别优选为90～100％。在此，“％”表示“体积％”。小的脂质体（例如0.1～0.9μm粒径的脂质体）虽然提高吸收性的效果好，但是扩大吡咯并喹啉醌发挥其功能的浓度范围的效果差。大的脂质体（例如20～200μm粒径的脂质体）的提高吸收性的功能差、制造也困难，因而不优选。
在本发明中，脂质体的体积平均粒径可以为0.5～20μm，优选为1～10μm。
在本发明中，粒径可以使用公知的机器测定。例如可以使用粒度分布测定器（例如SEISHINENTERPRISECO.LTD.生产的SEISHINLMS－350）进行测定。
其中，本发明的粒径，如实施例中的记载，在脂质体分散在水中的状态下进行测定。
如上所述，脂质体的粒径可以通过原料的选择、制造条件等控制。或者，通过利用过滤器等对暂时制造的脂质体进行过滤来控制，这是容易实现的。还可以通过实施透析、冻结溶解、冻结干燥、离心分离等处理，进行脂质体的精制和尺寸的控制。
众所周知脂质体小的吸收性优异，但是本发明中大的尺寸吸收性优异。并且能够扩大发挥PQQ特有的功能的最佳浓度范围。
在本发明中，吡咯并喹啉醌的“功能”意味着细胞增殖促进功能、抗氧化性，特别指细胞增殖促进功能。
本发明的脂质体也可以是与脂质体一起外部存在PQQ的游离体或其盐和糖的脂质体组合物的形态。在调制脂质体组合物时，在不损害本发明效果的范围内，可以配合其他的固醇、聚氧乙烯固醇醚、多元醇、pH调节剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、油剂、保湿剂、水溶性高分子、抗氧化剂、紫外线吸收剂、螯合剂、防腐剂、抗菌剂、着色剂、香料等。还可以配合辅酶Q10、抗坏血酸衍生物、生育酚、花生四烯酸、DHA、视黄醇衍生物等的维生素类、银杏提取物、肉苁蓉提取物等的植物提取液等。
本发明的脂质体组合物可以为水溶液、水包油型乳化组合物、油包水型乳化组合物、多重乳化组合物、多层状剂的任意形态。在此，水溶液意味着脂质体分散的水溶液。
在脂质体组合物中，还可以通过常规方法适当添加混合药剂学上允许的其他的制剂原料。作为能够添加的制剂原料没有特别限定，例如可以列举乳化剂、等张剂、缓冲剂、溶解辅助剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂等。
作为本发明的脂质体组合物的保存方法没有特别限定，例如可以采用低温保存、利用密闭容器的无氧保存、遮光保存等。这样调制的本发明的组合物，在冷藏或室温保存时，没有析出物，能够稳定地保存。
本发明的脂质体能够在医疗用、化妆品用、食品用、园艺用、畜牧用等广泛的范围使用。作为具体的形态，可以列举注射剂、输液、液剂、滴眼剂、内服用液剂、洗液剂、护发剂、化妆品用乳液、喷洗液、气溶胶、饮料液、液体肥料、保存用溶液等。
动物细胞的培养能够用于研究或医药品制造，通过添加在其培养基中，能够有效地进行抗体医药的生产和实验。
根据本发明的优选方式，提供一种脂质体组合物，该脂质体组合物中的脂质体含有吡咯并喹啉醌或其盐、以及选自单糖、二糖和糖醇中的糖，并且1～10μm粒径的脂质体为50％以上。
根据本发明更加优选的方式，提供一种脂质体组合物，该脂质体组合物中的脂质体含有吡咯并喹啉醌或其盐、以及选自单糖、二糖和糖醇中的糖，并且1～10μm粒径的脂质体为90％以上。
根据本发明的优选方式，提供一种脂质体组合物的制造方法，该方法包括调制含有吡咯并喹啉醌或其盐、选自单糖、二糖和糖醇中的糖和磷脂质的、pH8以下、且60～120℃（优选60～80℃）的溶液，并将该溶液均匀化的工序。
根据本发明更加优选的方式，提供一种脂质体组合物的制造方法，该方法包括调制以重量比1∶1～200∶0.1～30的比例含有吡咯并喹啉醌或其盐、选自单糖、二糖和糖醇中的糖和磷脂质的、pH8以下、且60～120℃（优选60～80℃）的溶液，并将该溶液均匀化的工序。
根据本发明，还提供以下的发明。
〔1〕一种脂质体，其含有下述式（1）所示的吡咯并喹啉醌或其盐、和糖，1～10μm粒径的含量为50％以上。
〔2〕如上述〔1〕所述的脂质体，糖为山梨糖醇或木糖醇。
〔3〕一种含有上述〔2〕所述的脂质体的食品。
〔4〕一种含有上述〔2〕所述的脂质体的医药品。
〔5〕一种含有上述〔2〕所述的脂质体的培养基。
〔6〕一种脂质体的制造方法，包括将溶解有吡咯并喹啉醌和糖的水溶液的pH调节为8以下，之后升温到60℃～190℃的工序。
〔7〕如上述〔6〕所述的脂质体的制造方法，上述水溶液中的吡咯并喹啉醌或其盐的浓度为0.0001～2重量％，糖为2～50重量％。
〔8〕如上述〔7〕所述的制造方法，包括使用均化器的工序。
实施例
下面列举实施例和调制例，对本发明进行更详细的说明，但是本发明不仅限定于这些实施例和调制例。
试剂
吡咯并喹啉醌二钠使用三菱瓦斯化学的试剂，COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）使用日本油脂的试剂，其他使用WAKO的试剂。
脂质体粒径测定
使用SEISHINLMS－350（SEISHINENTERPRISECO.LTD.生产），分散在水中求出粒度分布。该装置的检测下限为0.1μm。
比较例1：脂质体组合物的制作
使用PQQ二钠0.3g、COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g，混合水使得整体为100g。此时的pH为3.5。将得到的溶液升温至60℃以上，同时利用NISSEIAM-3均化器（株式会社日本精机制作所生产）以30分钟、7000转，之后降到室温，以10分钟、7000转进行处理。之后，补充蒸发减少的水分。将其作为比较例1的脂质体组合物。
实施例1－4
使用PQQ二钠0.3g、COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g，添加2、10、20、40g的山梨糖醇，混合水使得整体为100g。此时的pH为3.5。并且温度为60℃。将得到的溶液与比较例1同样进行处理，制作实施例1－4的脂质体组合物。
比较例2：不含PQQ、含糖的脂质体组合物的制作
使用COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g、山梨糖醇10g，混合水使得整体为100g。与比较例1同样处理，制作脂质体组合物。
比较例3：含有小尺寸的脂质体组合物的制作
使用大豆卵磷脂0.3g、PQQ二钠0.3g、山梨糖醇10g，混合水使得整体为100g。与比较例1同样进行操作，制作脂质体组合物。
将实施例1～4、比较例1～3中制作的脂质体的粒径测定结果示于以下的表1，将各粒度分布结果示于图1～7。
[表1]
粒径测定结果
对于实施例1～4、比较例1～2，图1～6可知大部分脂质体落入1～10μm的粒径。
可知由于添加山梨糖醇而带来的粒径的变化小，添加糖对脂质体的粒径没有影响。是否添加PQQ添加也对粒径没有影响。
比较例3为一般的大豆卵磷脂，因而能够制作含有小颗粒的脂质体，能够看到小颗粒的影响。
增殖性试验
将中国鼠卵巣细胞（CHO－DHFR，从大日本住友制药购入）用α－MEM＋10％胎牛血清的培养基以5％CO2、37℃进行培养。使用IWAKI公司生产的96孔板，在1个孔内加入100μl的培养基使得达到5000个细胞，培养一晚。取出培养液，加入含有规定的试验浓度的实施例1-4、比较例1-3中调制的脂质体组合物的培养基。培养1天后，替换培养基，使用同仁化学WSTAssayKit，反应1小时，测定450nm的吸光度。此时的吸光度与细胞数成比例。
作为试样，使用实施例1～4、比较例1～3中调制的脂质体组合物和PQQ二钠（比较例4），将这些试样用培养基稀释进行试验。试验浓度以500、250、125、62、31、16、8、4、2、1、0.5、0μM进行。比较例2为脂质体组合物的浓度。对于各试样进行2次试验取平均值。结果示于图8。纵轴是以无添加的细胞浓度为100的值。
将总细胞数与无添加相比少10％左右的添加量作为增殖停止浓度（该浓度下降时吸收性提高），并将细胞浓度与无添加相比高5％左右的浓度作为增殖促进浓度，将各试样的试验结果示于表2。
[表2]
增殖性试验结果
总细胞数与仅有培养基的情况相比少10％的添加量，比较例4的PQQ二钠为500μM、比较例1的未添加山梨糖醇的脂质体组合物为62μM。相对于此，在含有小的脂质体组合物的比较例3中为31μM。由于脂质体化而使得吸收性提高，增殖停止浓度以低浓度显现效果。
关于增殖促进浓度，与比较例1相比，实施例1～4在宽的浓度范围内有效。
向脂质体中添加PQQ和糖时，增殖停止浓度升高，增殖抑制效果由于糖的添加而减小。
在比较例2的不添加PQQ、添加糖的脂质体组合物中，在相当于500μM时观察到对细胞增殖的影响，但是其他情况没有影响。此外，在比较例3的小的脂质体组合物中，以低浓度表现出增殖抑制，观察不到增殖促进效果（可以预料为低于试验范围的浓度）。
此外，出乎意料地，观察到通过PQQ的5％左右的增殖促进的浓度，通过糖添加的增加而得到宽的浓度范围。在从低浓度到高浓度的范围有效。
促进细胞增殖的浓度变宽，使向培养基中添加时的组成选择变得容易。
实施例5
在PQQ二钠0.3g、山梨糖醇10g、COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g中混合水，使得整体为100g。此时的pH为3.5。并且温度为40℃。一边升高所得到的溶液的温度，最终升温至60℃以上，一边用NISSEIAM－3均化器以30分钟、7000转进行处理，之后，降到室温，以30分钟、7000转进行处理。处理后，补充蒸发减少的水分，使得合计重量为100g。
实施例5中制作的脂质体的粒径测定结果如以下的表3所示，粒度分布结果如图9所示。
[表3]
实施例6和7
在PQQ二钠0.3g、山梨糖醇50或0.5g、COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g中混合水，使得整体为100g。此时的pH为3.5。并且温度为60℃。与实施例1～4同样进行处理，制作脂质体组合物。
在实施例6和7中制作的脂质体的粒径测定结果示于以下的表4。
[表4]
实施例5～7的增殖性试验的结果如以下的表5所示。
[表5]
1～10μm的存在量为53％，确认能够在宽的浓度范围实现增殖促进（实施例5）。
并且确认在糖的浓度为0.5重量％、50重量％的情况下，也能够以宽的浓度范围实现增殖促进（实施例6和7）。
实施例8～12
使用PQQ二钠0.3g、COATSOMENC-21（氢化大豆磷脂质）3.0g、表6所示的重量的糖，并混合水使得整体为100g。此时的pH为3.5。并且温度为60℃。如下所述利用NISSEIAM－3均化器对得到的溶液进行处理，制作实施例8～12的脂质体组合物。
实施例8：一边升温至80℃以上，一边以1小时、7000转进行处理。
实施例9：一边升温至40℃以上，一边以30分钟、7000转进行处理。
实施例10：一边升温至60℃以上，一边以30分钟、7000转进行处理，之后，降至室温，以1小时、7000转进行处理。
实施例11和12：一边升温至60℃以上，一边以30分钟、7000转进行处理。
在实施例8～12中制作的脂质体的粒径测定结果如以下的表6所示。
[表6]
粒径测定结果
实施例8～12的增殖性试验的结果如以下的表7所示。
[表7]
1～10μm的存在量为49.55％，确认能够在宽的浓度范围实现增殖促进（实施例9）。
并且确认对于糖而言，不仅是糖醇，单糖、二糖也能够在宽的浓度范围实现增殖促进（实施例11和12）。
产业上的可利用性
本发明能够在化妆品、食品、医药、农药等领域中有效利用。
Claims (12)
1.一种脂质体组合物，其特征在于：
该脂质体组合物中的脂质体含有下述式(1)所示的吡咯并喹啉醌或其盐、和糖，并且，1～10μm粒径的脂质体为50％以上，
糖选自单糖、二糖和糖醇，
并且，制造脂质体组合物所使用的溶液中，糖的浓度为0.5～50重量％，
2.如权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于：
脂质体的体积平均粒径为0.5～20μm。
3.如权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于：
糖为山梨糖醇或木糖醇。
4.一种食品，其特征在于：
含有权利要求1～3中任一项所述的脂质体组合物。
5.一种医药品，其特征在于：
含有权利要求1～3中任一项所述的脂质体组合物。
6.一种培养基，其特征在于：
含有权利要求1～3中任一项所述的脂质体组合物。
7.一种脂质体组合物的制造方法，其特征在于：
包括调制含有下述式(1)所示的吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的60～190℃的溶液的步骤，
糖选自单糖、二糖和糖醇，
溶液中，糖的浓度为0.5～50重量％，
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
溶液的pH为8以下。
9.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐的浓度为0.0001～2重量％。
10.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
溶液中，吡咯并喹啉醌或其盐、糖和脂质成分的重量比为1∶1～200∶0.1～30。
11.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
还包括将溶液均匀化的工序。
12.一种由权利要求7所述的制造方法制得的脂质体组合物。
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