CN102159180A - 含水化妆品制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含水化妆品制剂，其包括至少一种含有至少一种神经酰胺类似物的含神经酰胺类似物的颗粒，该颗粒的体积平均粒径为2nm-150nm，所述颗粒以油相组分分散于水相中，和具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐。所述含水化妆品制剂满足下述条件中的至少一个：pH是5.5或更大或电导率是5.0mS/cm或更小。

Description

含水化妆品制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含水化妆品制剂和制备这种含水化妆品制剂的方法。

背景技术

神经酰胺存在于皮肤的角质层中并构成保持水分所需的脂质屏障，从而起到保湿的重要作用。角质层中的神经酰胺是由称作脑苷脂酶的酶降解脑苷脂制得的。已知一部分神经酰胺用称作神经酰胺酶(ceramidase)的酶转变成植物鞘氨醇和鞘氨醇，并且它们是调节细胞增殖和分化的重要试剂。在人体皮肤内存在七种神经酰胺，并且分别起不同作用。

然而，由于神经酰胺是一种可结晶性高的物质，并且在其他油溶液中的溶解度低，在低温下沉淀结晶，因此当将其加入到化妆品中时难以保持稳定性。而且，含水神经酰胺分散液可以使用表面活性剂分散，但是难以使分散液的粒径足够小，因此在一些情况下会制得透明度差的分散液。

作为含有神经酰胺的组合物，公开了一种乳化组合物，它含有一组特定的具有增湿效果、防止对裂开皮肤的影响和乳化效果的鞘糖脂(例如，参见日本专利申请特开(JP-A)No.2000-51676)。

公开了一种组合有神经酰胺的化妆品添加剂，它含有胆甾醇、脂肪酸和水溶性聚合物(例如，参见JP-A No.7-187987)。作为一种外用组合物，且在快速变化的温度条件下稳定性优异并具有良好的用后感，公开了一种使用鞘氨醇和与特定脂肪酸形成的盐作为乳化剂并添加特定比例的油溶性抗氧化剂获得的一种油包水型乳化组合物(例如，参见JP-A No.2006-335692)。

作为药物制备技术，公开了一种制备化妆用添加剂的方法，其中使用特定喷射流使鞘糖脂的粗分散液微粒化以便足以呈现鞘糖脂的润肤效果(例如，参见JP-A No.11-310512)。

另一方面，作为透明溶解并稳定混合神经酰胺的技术，公开了一种混合特定脂肪酸和特定表面活性剂的方法(例如，参见JP-A Nos.2001-139796和2001-316217)。然而，由于神经酰胺具有如上所述的高结晶性，即使制得稳定的水分散的分散液，当其与常规化妆组分混合时其在很多情况下变混浊并产生沉淀。当神经酰胺经特定脂肪酸稳定时，仅有限量的化妆组分可以混合在一起。因此，化妆品中最终的混合浓度必定减小。

至于脂肪酸和神经酰胺与化妆品的混合，目前，还没有提供以高浓度将含神经酰胺的颗粒(以粒径小的状态)混合到化妆品中的技术/配方的指导原则。

另一方面，作为透明溶解神经酰胺并稳定混合的技术，公开了一种混合特定脂肪酸和特定表面活性剂的方法(例如，参见JP-A Nos.2001-139796和2001-316217)。然而，所述神经酰胺具有如上所述的高结晶性，因此，即使制得稳定的水乳化的分散液，当其与常规化妆组分混合时其在很多情况下变混浊或产生沉淀。当所述神经酰胺由特定脂肪酸稳定时，待混合在一起的化妆组分有限。因此，化妆品中最终的混合浓度必定减小。

至于脂肪酸和神经酰胺与化妆品混合的情形，目前，还没有提供以高浓度将含神经酰胺的颗粒(以粒径小的状态)混合到化妆品中的技术/配方的指导原则。

发明内容

本发明是鉴于上述情况完成的。本发明提供了一种含水化妆品制剂，其中稳定分散有粒径非常小的含神经酰胺类似物的颗粒并且相对时间具有优异的稳定性(随时间稳定性)，并提供了其制备方法。

根据本发明的第一方面，提供了一种含水化妆品制剂，其包括含神经酰胺类似物的颗粒，所述颗粒含有至少一种神经酰胺类似物并且体积平均粒径为2nm-150nm，所述颗粒以油相组分分散在水相中；和具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐，所述含水化妆品制剂满足下述条件中的至少一个：pH是5.5或更大或电导率是5.0mS/cm或更小。

根据本发明的第二方面，提供了第一方面的含水化妆品制剂，其中所述pH和电导率(mS/cm)满足下式(A)表示的关系：

电导率(mS/cm)≤2.2×pH-7 [式(A)]。

根据本发明的第三方面，提供了第一或第二方面的含水化妆品制剂，其中所述pH是5.5或更大且所述电导率是5.0mS/cm或更小。

根据本发明的第四方面，提供了第一至第三方面任一项的含水化妆品制剂，其中所述颗粒的体积平均粒径是5nm-100nm。

根据本发明的第五方面，第一至第四方面任一项的含水化妆品制剂还包括多元醇。

根据本发明的第六方面，第一至第五方面任一项的含水化妆品制剂还包括聚合物。

根据本发明的第七方面，提供了第一至第六方面任一项的含水化妆品制剂，其中所述具有10-30个碳原子的脂肪酸在30℃下处于液态。

根据本发明的第八方面，提供了第一至第七方面任一项的含水化妆品制剂，其中所述具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐选自至少一种下述化合物：月桂酸、异硬脂酸、油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸及它们各自的盐。

根据本发明的第九方面，提供了一种制备本发明的第一至第八方面任一项的含水化妆品制剂的方法，其包括：通过在40℃或更低温度下混合含至少一种神经酰胺类似物的油相组分和水相组分制备神经酰胺分散液；并将混合所述神经酰胺分散液和含水组合物。

根据本发明的第十方面，第九方面的制备含水化妆品制剂的方法还包括溶解所述神经酰胺类似物。

根据本发明的第十一方面，提供了第十方面的制备含水化妆品制剂的方法，其中所述神经酰胺类似物的良好溶剂是水溶性有机溶剂。

根据本发明的第十二方面，提供了第九至第十一方面任一项的制备含水化妆品制剂的方法，其中使所述油相组分和水相组分独立地通过最窄部分的横截面积为1μm²-1mm²的微流路(micro path)，之后将所述油相组分和水相组分组合并混合。

附图说明

图1是作为微混合器的一个实例的微型装置的分解透视图；

图2是显示具有T-型微反应器的混合机械的一个实例的T-型微反应器的示意性截面图；

图3是显示具有T-型微反应器的混合机械的一个实例的T-型微反应器的原理图；和

图4的图中沿水平轴绘制实施例1-10和对比实施例1的含水化妆品制剂的pH，并沿垂直轴绘制含水化妆品制剂的电导率(mS/cm)。

具体实施方案

1.含水化妆品制剂

本发明的含水化妆品制剂包括至少一种含神经酰胺类似物的颗粒，所述颗粒含有至少一种神经酰胺类似物并且体积平均粒径为2nm-150nm，所述颗粒以油相组分分散于水相中；和具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐；且所述含水化妆品制剂满足下述条件中至少一个：pH是5.5或更大或电导率是5.0mS/cm或更小。

本发明的含水化妆品制剂的pH和电导率满足下式(A)的关系，更优选满足下式(B)的关系，再优选满足下式(C)的关系。

电导率(mS/cm)≤2.2×pH-7式(A)

电导率(mS/cm)≤2.2×pH-9式(B)

电导率(mS/cm)≤2.2×pH-11式(C)

而且，特别优选的实施方案是本发明的含水化妆品制剂的pH为5.5或更大且电导率为5.0mS/cm或更小。

在具有这些特征的本发明的含水化妆品制剂中，含神经酰胺的颗粒稳定地分散在体系内，并可以呈现出良好的随时间稳定性。

当体系的pH低时，含有含神经酰胺类似物的颗粒和脂肪酸组分作为必要成分的含水化妆品制剂(例如本发明的含水化妆品制剂)的随时间稳定性会受到影响。这被认为是由于所述含水化妆品制剂中所含的脂肪酸组分起到含神经酰胺类似物的颗粒的分散剂的作用，并显示优异的分散性能；然而，含神经酰胺类似物的颗粒的分散性和稳定性受该体系中所含的脂肪酸组分的增加的影响，当pH低时它处于未离解状态(-COOH)。因此，当在低pH区域电解浓度高时，稳定性往往被进一步破坏。因此，化妆品中的盐浓度必须保持尽可能低。

另一方面，处于未离解状态(-COO^-)的本发明的含水化妆品制剂中所含的脂肪酸组分在高pH区域增加。为此，含神经酰胺类似物的颗粒的静电斥力增加并且分散液稳定性趋于改善。因此，当含水化妆品制剂的pH处于高区域时，即使含水化妆品制剂中的盐浓度高至一定程度，也可以预期含神经酰胺类似物的颗粒的分散性和稳定性。因此，可以说含有含神经酰胺类似物的颗粒和脂肪酸组分的含水化妆品制剂的pH和电解浓度对含神经酰胺类似物的颗粒的分散性和稳定性的影响很大。

至于含水化妆品制剂中所含的电解质，当电解质的含量高时化妆品的电导率变高。

在这种情况下，本发明人集中对含有含神经酰胺类似物的颗粒和脂肪酸组分的含水化妆品制剂的pH和电导率进行了研究。结果本发明人发现，本发明的特定pH和电导率与含神经酰胺类似物的颗粒的分散性和其稳定性相关，并获得一种含水化妆品制剂，其中含神经酰胺类似物的颗粒稳定分散并具有优异的随时间稳定性。

下面进一步描述本发明的含水化妆品制剂中具有上述关系的pH和电导率。

当本发明的含水化妆品制剂显示5.5或更大的pH时，pH优选是6.0或更大，并最优选6.5或更大。当pH是5.5时，因含神经酰胺类似物的颗粒聚集而粗化引起的化妆品中沉淀和悬浮物的产生以及混浊的产生，更有效地得到抑制，这是优选的。从化妆品涂敷到皮肤上时刺激减小的角度来看，pH的上限优选是10.0或更小，更优选9.0或更小，并最优选8.5或更小。

本发明的含水化妆品制剂的pH可以用碱或酸调节。当调节含水化妆品制剂的pH时，可以通过调节酸(如化妆品常用的盐酸、柠檬酸、乳酸或谷氨酸)和碱(如氢氧化钠或精氨酸)的量进行。本发明的pH是通过玻璃电极法测定的值。

当本发明的含水化妆品制剂显示5.0mS/cm或更小的电导率(mS/cm)时，电导率更优选是3.0mS/cm或更小，并最优选2.0mS/cm或更小。当电导率是5.0mS/cm或更小时，因含神经酰胺类似物的颗粒聚集而粗化引起的化妆品中沉淀和悬浮物的产生以及混浊的产生，更有效地得到抑制，这是优选的。

本发明的电导率是AC两电极法测定的值。

在这方面，本发明的含水化妆品制剂具有含神经酰胺类似物的颗粒以油相组分分散于水相中的结构。这里，本发明中的含神经酰胺类似物的颗粒以油相组分存在，所述颗粒在室温下可以处于液态或固态或者可以处于溶解或分散于其他油性组分中的状态，只要颗粒的粒径在本发明所述的范围内。

作为水相，它是分散有含神经酰胺类似物的颗粒的分散介质，可以使用含有含水载体如水作为主要组分的含水溶液。除了水之外，还可以在不影响本发明的效果的范围内加入多元醇和水溶性功能组分(如水溶性抗氧化剂或植物提取物)。

下面，更详细地描述本发明的含水化妆品制剂中所含的各组分。

1-1.含神经酰胺类似物的颗粒

本发明的含神经酰胺类似物的颗粒至少含有神经酰胺类似物并且体积平均粒径为2nm-150nm，它以油相组分分散于水相中。

本发明的神经酰胺类似物包括神经酰胺及其衍生物，它可以得自合成化合物或提取产物。这里所用的术语“神经酰胺类似物”包括下面所述的天然神经酰胺、具有天然神经酰胺作为基本骨架的化合物和可以由这些化合物得到的前体，其为天然神经酰胺、糖基化的神经酰胺(例如鞘糖脂)、合成神经酰胺、鞘氨醇、植物鞘氨醇及其衍生物总称。下面详细描述本发明的神经酰胺类似物。

(天然神经酰胺)

这里所用的术语“天然神经酰胺”是指具有与人皮肤的角质层中存在的神经酰胺结构相同的神经酰胺。而且，天然神经酰胺的更优选实施方案是不含鞘糖脂并且在分子结构中含有三个或更多羟基。

下面详细描述本发明中所用的天然神经酰胺。

可以优选用于本发明的天然神经酰胺的基本结构式的实例示于(1-1)至(1-10)。(1-1)称之为神经酰胺1，(1-2)称之为神经酰胺9，(1-3)称之为神经酰胺4，(1-4)称之为神经酰胺2，(1-5)称之为神经酰胺3，(1-6)称之为神经酰胺5，(1-7)称之为神经酰胺6，(1-8)称之为神经酰胺7，(1-9)称之为神经酰胺8，(1-10)称之为神经酰胺3B。

上面的结构式显示了各神经酰胺的一个实例。由于神经酰胺是天然物质，因此在实际得自人或动物的神经酰胺中，烷基链长存在各种不同实例，并且具有上面骨架的神经酰胺可以在烷基链长方面具有任意结构。

可选地，可以使用根据目的改性的神经酰胺，例如为了赋予溶解性而在分子中加入双键的神经酰胺，和为了赋予渗透性而加入疏水基团的神经酰胺。

具有一般结构的神经酰胺的实例称为天然神经酰胺，其包括天然产物(提取物)和通过微生物发酵法获得的产物。而且，也可以包含合成物和得自动物的物质。

使用天然(D(-)体)光学活性体作为这种神经酰胺。而且，如果需要的话，可以使用非-天然(L(+)体)光学活性体或者天然和非天然类型的混合物。上面化合物的相关结构可以是天然结构，或者是非-天然结构，或它们的混合物。

当将本发明的含水化妆品制剂用于润肤目的时，从屏障效果的角度，优选使用天然光学活性体。

这种天然神经酰胺也可以固体产品利用，并且实例包括神经酰胺I、神经酰胺III、神经酰胺IIIA、神经酰胺IIIB、神经酰胺IIIC和神经酰胺VI(都由Cosmofarm生产)、神经酰胺TIC-001(由Takasago International Corporation生产)、神经酰胺II(由Quest International生产)、DS-神经酰胺VI、DS-CLA-植物神经酰胺、C6-植物神经酰胺和DS-神经酰胺Y3S(由DOOSAN生产)，和神经酰胺2(由Sedama生产)，并且示例化合物(1-5)可以商品名神经酰胺3获得，由Evonik(前身Deggusa)生产，示例化合物(1-7)可以商品名神经酰胺6获得，由Evonik(前身Deggusa)生产。

含神经酰胺类似物的颗粒中所含的天然神经酰胺可以单独使用或者可以两种或多种组合使用。通常，神经酰胺类似物具有高熔点和高结晶性。因此，从乳化稳定性和操作性能的角度，优选两种或多种天然神经酰胺的组合。

(糖基化的神经酰胺)

糖基化的神经酰胺是在分子内含糖的神经酰胺化合物。神经酰胺化合物的分子内所含的糖的实例包括单糖例如葡萄糖或半乳糖；二糖例如乳糖或麦芽糖；和通过用糖苷键将这些单糖或二糖聚合获得的低聚糖和多糖。而且，糖可以是糖单元中的羟基用其他基团替换的糖衍生物。糖衍生物的实例包括葡萄糖胺、葡糖醛酸和N-乙酰基葡萄糖胺。其中，从分散稳定性的角度，优选具有1-5个糖单元的糖类。具体地说，优选葡萄糖和乳糖，更优选葡萄糖。

糖基化的神经酰胺的具体实例包括下面化合物。

糖基化的神经酰胺可以通过合成获得或者以商业产品获得。例如，示例化合物(4-1)可以商品名KOME SHINGOGLYCOLIPID获得，由OkayasuShoten Co.，Ltd.生产。

(合成神经酰胺)

合成神经酰胺是在模仿神经酰胺的结构下合成的。作为这种合成神经酰胺的已知化合物，例如，可以使用下面结构式所示的合成神经酰胺。

当使用合成神经酰胺时，例如，从用后感和用于本发明的含水化妆品制剂的组合物的加湿感的角度，优选模仿天然神经酰胺或糖基化的神经酰胺的结构合成的化合物，并且更优选模仿天然神经酰胺的结构合成的化合物。

(鞘氨醇、植物鞘氨醇)

作为鞘氨醇和植物鞘氨醇，可以使用天然鞘氨醇和鞘氨醇类似物，无论是合成产物还是天然产物。

天然鞘氨醇的具体实例包括鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、sphingadienine、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇，及其N-烷基化体(例如N-甲基化体)，和其乙酰基化体。

作为这些鞘氨醇，可以使用天然(D(-)体)光学活性体，或非-天然(L(+)体)光学活性体，或者另外，可以使用天然型和非-天然型的混合物。上面化合物的相应结构可以是天然结构、可以是其他非-天然结构，或者可以是它们混合物的结构。其中，可以优选用于本发明的植物鞘氨醇的实例包括PHYTOSPHINGOSINE(INCI名；第8版)和下面示例化合物。

植物鞘氨醇可以是天然提取物或合成化合物。它可以通过合成制得或者可以作为商业产品获得。可商购获得的天然鞘氨醇的实例包括D-鞘氨醇(4-鞘氨醇)(由SIGMA-ALDRICH生产)、D-S植物鞘氨醇(由DOOSAN生产)、植物鞘氨醇(由Cosmofarm生产)。另外，上面列举的化合物(5-5)可以商品名“PHYTOSPHINGOSINE”(由Evonik(前身Deggusa)生产)获得。

酸

当将鞘氨醇例如鞘氨醇或植物鞘氨醇用于本发明时，它们优选与具有能够与鞘氨醇形成盐的酸性残基的化合物组合使用。具有酸性残基的化合物的优选实例包括无机酸或具有5个或更少碳原子的有机酸。

无机酸的实例包括磷酸、盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸和碳酸，并优选磷酸和盐酸。

有机酸的实例包括一元羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸和戊酸；二羧酸例如琥珀酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、丙二酸和戊二酸；羟基羧酸例如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、苹果酸和酒石酸；氨基酸例如谷氨酸和天门冬氨酸。作为这些化合物，优选磷酸、盐酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、谷氨酸和天门冬氨酸，尤其优选乳酸、谷氨酸和天门冬氨酸。

一起使用的酸可以通过与鞘氨醇预混合使用，可以在形成含神经酰胺类似物的颗粒时加入，或者可以在形成含神经酰胺类似物的颗粒之后以pH调节剂加入。

当一起使用酸时，相对于100质量份的所用鞘氨醇，酸的添加量优选是约1质量份-50质量份。

(神经酰胺类似物的含量)

从希望在使用本发明的含水化妆品制剂时有效经皮吸收神经酰胺组分以及来自神经酰胺的效果的角度，相对于含神经酰胺类似物的颗粒中油相内所含的油组分的总质量，神经酰胺类似物的含量更优选是20％质量-100％质量，进一步优选30％质量-100％质量。因此，从希望天然神经酰胺的效果的角度，相对于神经酰胺类似物的总质量，优选天然神经酰胺是30％质量或更大。尤其优选天然神经酰胺的含量是100％质量。

本发明的含水化妆品制剂中神经酰胺类似物的含量优选在0.001-5％质量的范围内，更优选在0.01-3％质量的范围内。当含水化妆品制剂中神经酰胺类似物的含量在上述范围内时，获得本发明的含水化妆品制剂的湿润和屏障功能恢复效果。

(含神经酰胺类似物的颗粒的粒径)

含神经酰胺类似物的颗粒的体积平均粒径是2nm-150nm，优选3nm-150nm，更优选5nm-120nm，尤其优选5nm-100nm。当含神经酰胺类似物的颗粒的粒径是3nm-150nm时，保证了含水化妆品制剂的透明度，并且可以很好地产生含水化妆品制剂所需的效果，例如皮肤渗透性。

含神经酰胺类似物的颗粒的粒径可以用可商购获得的粒径分布仪测定。

测定粒径分布的方法的已知实例包括光学显微镜方法、共焦激光扫描显微镜方法、电子显微镜方法、原子力显微镜方法、静态光散射法、激光衍射法、动态光散射法、离心沉降法、电脉冲测量法、层析法和超声波衰减法。基于各个这些原理的设备都可商购获得。

在测定本发明的含神经酰胺类似物的颗粒的粒径时，从粒径范围和测量的简易性的角度，优选使用动态光散射法。使用动态光散射法的可商购获得的测量设备的实例包括Nanotrac UPA(由Nikkiso Co.，Ltd.生产)、动态光散射粒度分布测量仪LB-550(由HORIBA Ltd.生产)和浓缩系统粒径分析器FPAR-1000(由Otsuka Electronics Co.，Ltd.生产)。

本发明的含神经酰胺类似物的颗粒的粒径是使用动态光散射粒径分布测量仪LB-550(由HORIBA Ltd.生产)测定的值。具体地说，使用以下方式测定的值。

即，在测定含神经酰胺类似物的颗粒的粒径的方法中，将从本发明的含水化妆品制剂中分出的样品用纯净水稀释，使得样品中所含的油组分的浓度是1％质量，并用石英皿测定粒径。当样品的折射率是1.600，分散介质的折射率是1.333(纯水)，并且纯水的粘度设定为分散介质的粘度时，可以中间粒径确定粒径。

形成含神经酰胺类似物的颗粒的方法的实施方案包括：

方法1)预先以固体颗粒形成含神经酰胺类似物的颗粒(油相)，然后将它们分散在分散介质(水相)中；和

方法2)通过加热神经酰胺类似物以将其变成熔融状态或者将神经酰胺类似物溶解到适当溶剂中以将其变成液态在体系中形成含神经酰胺类似物的颗粒，然后将所得物加入到水相中分散它，接着降温至普通室温或者除去溶剂。另外，优选制备天然神经酰胺等，从而可溶于另一油组分中或者通过将其溶解在有机溶剂中制得。

(其他油组分)

本发明的含水化妆品制剂是透过将含神经酰胺类似物的颗粒作为油相分散在水相中制得的。含水化妆品制剂也可以具有这样的结构，其中在油相中含有与如上所述的神经酰胺类似物(例如天然神经酰胺)不同的油组分和/或溶剂(在本说明书中可以称之为“另一(其他)油组分”)，并且含有天然神经酰胺的油滴状分散颗粒以含天然神经酰胺的颗粒存在于油组分和/或溶剂中。当使用该实施方案时，本发明的含神经酰胺类似物的颗粒的平均粒径是指含有含神经酰胺类似物的颗粒的油滴状分散颗粒的平均粒径。

在这一点上，术语“另一油组分”是指在常温下不与神经酰胺类似物分离的油组分。术语“溶剂”是指可以溶解神经酰胺类似物的溶剂，并且其实例包括醇类。

这里，对本发明中一起使用的其他油组分没有特别的限制。其他油组分可以是，例如，根据含水化妆品制剂的所需用途添加的为活性组分的油组分。此外，它们可以是用于改善分散液稳定性和用后皮肤感觉并控制含水化妆品制剂的物理性能的油组分。下面描述用于本发明的其他油组分。这一点上，在含神经酰胺类似物的颗粒中可以包括“(2)具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐”的具有10-30个碳原子的脂肪酸作为另一油组分。后面将详细描述具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐。

(作为活性成分的油组分)

在本发明中，作为油组分，优选包含不溶于或者难溶于含水载体(特别是水)的化妆品的功能成分。当本发明的含水化妆品制剂含有后面所述的功能性油成分例如类胡萝卜素时，赋予本发明的含水化妆品制剂优异的润肤效果、皮肤的抗老化效果和抗氧化效果。

这里所用的术语“功能组分”是指当将该成分用于或者加入活体内时可以预料在活体内诱导某种生理效果的组分。

对可用于本发明的油组分没有特别的限制，只要它是不溶于或者难溶于含水介质(特别是水)中的组分，但是优选使用含油溶性维生素(例如类胡萝卜素和生育酚)的自由基清除剂，或者油脂例如椰子油。

术语“不溶于含水载体”是指25℃下在100mL的含水载体中的溶解度是0.01g或更小。术语“难溶于含水载体”是指25℃下在100mL的含水载体中的溶解度大于0.01g且为0.1g或更小。

类胡萝卜素

作为油组分，可以优选使用包括天然着色剂的类胡萝卜素。

可用于本发明的含水化妆品制剂的类胡萝卜素是黄色至红色的萜类色素，包括天然物质，例如植物、藻类和细菌。

此外，类胡萝卜素不限于天然得到的物质。本发明的类胡萝卜素包括任何种类的胡萝卜素，只要它们是按照常规的方法得到的。例如，下述类胡萝卜素中的大多数胡萝卜素也是经合成制得的，并且很多商品β-胡萝卜素是经合成制得的。

类胡萝卜素的实例包括烃类(胡萝卜素)及其被氧化的醇衍生物(叶黄素)。

类胡萝卜素的实例包括actinioerythrol、红木素、角黄素、辣椒红素、辣椒玉红素(capsorbin)、β-8′-阿朴-胡萝卜醛(阿朴胡萝卜醛)、β-12′-阿朴-胡萝卜醛、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、“胡萝卜素”(α-胡萝卜素和β-胡萝卜素的混合物)、γ-胡萝卜素、β-隐黄质、叶黄素、番茄红素、紫黄质、玉米黄质，以及它们中具有羟基或羧基的那些的酯。

很多类胡萝卜素以顺式和反式异构体的形式存在于大自然中，而合成的产品常常是顺反混合物。

通常可以从植物材料中提取所述类胡萝卜素。这些类胡萝卜素具有各种功能，例如，提取自金盏花花瓣的叶黄素被广泛地用作家禽饲料的原材料，并具有给家禽的皮肤和脂质以及家禽所产的蛋着色的功能。

类胡萝卜素可以含在含神经酰胺类似物的颗粒中。此外，类胡萝卜素可以与含神经酰胺类似物的颗粒分别含在所述含水化妆品制剂中。

油脂

用作其他油组分的油脂的实例包括在常温下为液态的油脂(脂肪油)和常温下为固态的油脂(脂肪)。

液态油脂的实例包括橄榄油、山茶油、澳洲坚果油(macadamia nut oil)、蓖麻油、鳄梨油、月见草油、海龟油、玉米油、貂油、菜籽油、卵黄油、芝麻油、桃仁油、麦胚芽油、油茶油(sasanqua oil)、亚麻籽油、棉籽油、紫苏籽油、大豆油、花生油、茶籽油、kaya oil、米糠油、桐油、日本桐油、希蒙得木油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、色拉油、红花油、棕榈油、椰子油、花生油、杏仁油、榛子油、核桃油和葡萄籽油。

固态油脂的实例包括牛脂、硬化牛脂、牛脚油(neatsfoot oil)、牛骨油(beefbone oil)、貂油、卵黄油、猪油、马脂、羊脂、硬化油、可可脂、棕榈油、硬化棕榈油、棕榈油、硬化棕榈油、日本蜡、日本蜡核油(Japan wax kernel oil)和硬化蓖麻油。

其中，从分散粒径的角度和含水化妆品制剂的稳定性的角度，优选使用为中链脂肪酸甘油三酯的椰子油。

在本发明中，作为所述油脂，可以使用可商购获得的产品。而且，在本发明中，油脂可以单独使用，或者可以将它们混合使用。

可用作本发明的其他油组分的具有酚羟基的化合物的实例包括多元酚(例如儿茶素)、愈疮木脂黄油、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸酯、BHT(丁基羟基甲苯)、BHA(丁基羟基茴香醚)、维生素E和双酚。没食子酸酯的实例包括没食子酸丙酯、没食子酸丁酯和没食子酸辛酯。

胺化合物的实例包括苯二胺、二苯基-对苯二胺和4-氨基-对二苯胺，更优选二苯基-对苯二胺或4-氨基-对二苯胺。

抗坏血酸的油溶性衍生物或异抗坏血酸的油溶性衍生物的实例包括L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸四异棕榈酸酯、L-抗坏血酸棕榈酸酯、异抗坏血酸棕榈酸酯(erisorbyl palmitate)和异抗坏血酸四异棕榈酸酯(erythorbyl tetraisopalmitate)。

其中，考虑到优异的安全性及抗氧化剂的功能，特别优选使用维生素E类。

所述维生素E类没有特别的限定。维生素E类的实例包括：由生育酚及其衍生物组成的一类化合物、以及由生育三烯酚及其衍生物组成的一类化合物。这些化合物可以单独使用，或者以它们的多种组合使用。可选地，可以组合使用选自下述两组化合物的化合物：由生育酚及其衍生物组成的一类化合物和由生育三烯酚及其衍生物组成的一类化合物。

由生育酚及其衍生物组成的化合物组的实例包括dl-α-生育酚、dl-β-生育酚、dl-γ-生育酚、dl-σ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚烟碱酸酯、dl-α-生育酚亚油酸酯和dl-α-生育酚琥珀酸酯。在这些化合物中，更优选dl-α-生育酚、dl-β-生育酚、dl-γ-生育酚、dl-σ-生育酚及其混合物(混合生育酚)。作为生育酚衍生物，优选使用它们的乙酸酯。

由生育三烯酚及其衍生物组成的化合物组的实例包括α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和σ-生育三烯酚。作为生育三烯酚衍生物，优选使用其乙酸酯。生育三烯酚是包含在小麦、米糠和棕榈油中的生育酚类似物，在生育酚的侧链上具有三个双键，并显示优异的抗氧化性能。

维生素E类尤其含在含水化妆品制剂的油相中作为油溶性抗氧化剂，因为可以有效地显示油组分的抗氧化性能。在维生素E类中，考虑到抗氧化性能，优选含有至少一种选自由生育三烯酚及其衍生物组成的化合物组中的化合物。

其他油组分例如类胡萝卜素和油脂的含量可以根据本发明的含水化妆品制剂的配方适当确定。

1-2.具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐

本发明的含水化妆品制剂含有具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐(下面，可以称之为“脂肪酸组分”)。当制备含水化妆品制剂时，在混合油相组分和水相组分的过程中，这种脂肪酸组分容易溶解在该体系中，由此包含在含水化妆品制剂中的含神经酰胺类似物的细粒呈现优异的分散稳定性。因此，例如在对含水化妆品制剂要求透明度的情况下对透明度没有影响。

当使用具有10-30个碳原子的脂肪酸作为脂肪酸组分时，脂肪酸含在含水化妆品制剂中作为油相组分，并优选包含作为含神经酰胺类似物的颗粒的一种结构组分。

此外，当使用具有10-30个碳原子的脂肪酸的盐(脂肪酸盐)作为脂肪酸组分时，由于脂肪酸盐可溶于含水载体中，脂肪酸盐可以是含水化妆品制剂的水相组分。作为本发明的脂肪酸组分，可以单独使用或者组合使用具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐。

具有10-30个碳原子的脂肪酸可以是饱和或不饱和的脂肪酸。考虑到乳化和分散稳定性，优选具有10-30个碳原子的脂肪酸在30℃下处于液态。

本发明的脂肪酸组分的具体实例包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、tolic acid、异硬脂酸、花生酸、山芋酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、芥酸及它们各自的盐。这些组分可以单独使用或者可以两种或多种组合使用。考虑到颜色、气味和皮肤刺激性，本发明的脂肪酸组分优选选自月桂酸、异硬脂酸、油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸及它们各自的盐中的至少一种，特别优选油酸。

当脂肪酸盐用作脂肪酸组分时，构成脂肪酸盐的盐结构的实例包括金属盐例如钠或钾；碱性氨基酸盐例如L-精氨酸、L-组氨酸或L-赖氨酸；和烷醇胺盐例如三乙醇胺。盐的类型根据所用脂肪酸的类型合适地选择。考虑到溶解性和分散性，优选金属盐例如钠盐。

本发明的含水化妆品制剂中所含的脂肪酸组分的量优选是可以充分分散神经酰胺类似物的量。考虑到保藏稳定性和透明度，其量优选是神经酰胺类似物总质量的0.01-1.0倍。考虑到保藏稳定性，其量优选是神经酰胺类似物总质量的0.05-0.5倍。当脂肪酸组分的量是神经酰胺类似物的总质量的1.0倍或更小时，优选抑制脂肪酸过度分离或沉淀。另一方面，当脂肪酸组分的量是神经酰胺类似物的总质量的0.01倍或更大时是优选的，因为脂肪酸组分充分固定在神经酰胺类似物上。

考虑到含水化妆品制剂的透明度，相对于含水化妆品制剂的总质量，脂肪酸组分的含量优选是0.00001％质量-3.0％质量，更优选0.00005％质量-2.0％质量。

1-3.表面活性剂

本发明的含水化妆品制剂可以含有表面活性剂。上述脂肪酸组分不包括在表面活性剂中。

除本发明的脂肪酸组分之外的表面活性剂的实例包括阳离子、阴离子、两性和非离子表面活性剂。

非离子表面活性剂的实例包括脂肪酸甘油酯、单有机酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸脂。这些非离子表面活性剂可以作为油相组分包含在本发明的含水化妆品制剂中。

在这些非离子表面活性剂中，考虑到乳化稳定性，优选聚甘油脂肪酸酯。特别是，更优选HLB为10-16的聚甘油脂肪酸酯(下面可以称之为“特定聚甘油脂肪酸酯”)。该聚甘油脂肪酸酯可以含在油相中。

优选表面活性剂例如所述特定聚甘油脂肪酸酯，这是由于所述特定聚甘油脂肪酸酯可以大大降低油相/水相的界面张力，由此含在含水化妆品制剂中作为油相的含神经酰胺类似物的颗粒的粒径可以较小。

这里，HLB是表面活性剂领域中常用的亲水性和疏水性之间的平衡，可以使用常用的计算等式，例如Kawakami等式等。在本发明中，使用下面的Kawakami等式。

HLB＝7+11.7 log(M_w/M_o)

在该等式中，M_w是亲水基团的分子量，M_o是疏水基团的分子量。

可选地，可以使用产品目录中所示的HLB数值。由所述等式清楚知道，利用HLB的可加性(additivity)，可以得到具有任意HLB值的表面活性剂。

至于聚甘油脂肪酸酯的优选实例，特别优选其中至少一个是平均聚合度为10的聚甘油和具有8-18个碳原子的脂肪酸(例如，辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、Barh Myzin acid、硬脂酸、油酸和亚油酸)的酯。

所述聚甘油脂肪酸酯的优选实例包括六甘油单油酸酯、六甘油单棕榈酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯、六甘油单月桂酸酯、十甘油单油酸酯、十甘油单硬脂酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯和十甘油单月桂酸酯。这些化合物的HLB值为10到16。这些化合物中，更优选十甘油单亚油酸酯(HLB＝12)、十甘油单油酸酯(HLB＝12)、十甘油单硬脂酸酯(HLB＝12)、十甘油单棕榈酸酯(HLB＝13)、十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝14)和十甘油单月桂酸酯(HLB＝16)。

作为聚甘油脂肪酸酯，尤其优选十甘油油酸酯。在本发明中，所述特定聚甘油脂肪酸酯可以单独使用或者可以它们中两种或多种组合使用。

对于本发明中的表面活性剂，可以将选自HLB为10-16的聚甘油脂肪酸酯中的一种和分子结构与前述聚甘油脂肪酸酯不同的选自HLB为5-15的聚甘油脂肪酸酯中的一种或多种组合。这一点上，HLB为5-15的聚甘油脂肪酸酯可以是含在上述聚甘油脂肪酸酯中的聚甘油脂肪酸酯，或者可以是其他聚甘油脂肪酸酯。

在本发明中，作为表面活性剂，优选实施方案含有十甘油油酸酯和甘油聚合度小于10并且脂肪酸的碳原子数为12-18的聚甘油脂肪酸酯。甘油聚合度小于10并且脂肪酸的碳原子数是12-18的聚甘油脂肪酸酯的更优选实例包括选自六甘油脂肪酸酯和四甘油脂肪酸酯中至少一种并且HLB值是5.0-15的聚甘油脂肪酸酯。

适用于与十甘油油酸酯一起使用的六甘油脂肪酸酯和四甘油脂肪酸酯的实例包括四甘油单硬脂酸酯(HLB＝6)、四甘油单油酸酯(HLB＝6)、六甘油单月桂酸酯(HLB＝14.5)、六甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝11)、六甘油单硬脂酸酯(HLB＝9)和六甘油单油酸酯(HLB＝9)。

本发明中当十甘油油酸酯与六甘油脂肪酸酯和/或四甘油脂肪酸酯组合使用时，含量比可以根据神经酰胺分散液的应用形式适当确定，并且(十甘油脂肪酸酯)/(四甘油脂肪酸酯和/或六甘油脂肪酸酯)优选是1/0至1/1，更优选1/0.5，进一步优选1/0.25。

可以使用聚甘油脂肪酸酯的可商购获得的产品，例如特定聚甘油脂肪酸酯。

聚甘油脂肪酸酯的可商购获得的产品的实例包括NIKKOL DGMS、NIKKOL DGMO-CV、NIKKOL DGMO-90V、NIKKOL DGDO、NIKKOLDGMIS、NIKKOL DGTIS、NIKKOL Tetraglyn 1-SV、NIKKOL Tetraglyn 1-O、NIKKOL Tetraglyn 3-S、NIKKOL Tetraglyn 5-S、NIKKOL Tetraglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOL Hexaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-SV、NIKKOL Hexaglyn 1-O、NIKKOL Hexaglyn 3-S、NIKKOL Hexaglyn 4-B、NIKKOL Hexaglyn 5-S、NIKKOL Hexaglyn 5-0、NIKKOL Hexaglyn PR-15、NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn1-O、和NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、NIKKOLDecaglyn 2-SV、NIKKOL Decaglyn 2-ISV、NIKKOL Decaglyn 3-SV、NIKKOLDecaglyn 3-OV、NIKKOL Decaglyn 5-SV、NIKKOL Decaglyn 5-HS、NIKKOLDecaglyn 5-IS、NIKKOL Decaglyn 5-OV、NIKKOL Decaglyn 5-O-R、NIKKOLDecaglyn 7-S、NIKKOL Decaglyn 7-O和NIKKOL Decaglyn 10-SV、NIKKOLDecaglyn 10-IS、NIKKOL Decaglyn 10-OV、NIKKOL Decaglyn 10-MAC、和NIKKOL Decaglyn PR-20(由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生产)。

Ryoto Polygly Ester，L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP、DS13W、DS3、HS11、HS9、TS4、TS2、DL15和DO13(由Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation生产)；Sunsoft Q-17UL、Sunsoft Q-14S，和Sunsoft A-141C(由Taiyo Kagaku Co.，Ltd.生产)；和Poem DO-100和Poem J-0021(由Riken Vitamin Co.，Ltd.生产)。

其中，优选NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOLDecaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O，和NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn1-LN、Ryoto Polygly Ester，L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D和LOP-120DP。

非离子表面活性剂的其他实例包括其他甘油脂肪酸酯、单有机酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。更优选失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。此外，这些表面活性剂不一定是通过蒸馏得到的高纯度产物，它们可以是反应混合物。

至于失水山梨糖醇脂肪酸酯，脂肪酸的碳原子数优选是8或更大，更优选12或更大。失水山梨糖醇脂肪酸酯的优选实例包括失水山梨糖醇单辛酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯、失水山梨糖醇异硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇三油酸酯。本发明中，这些失水山梨糖醇脂肪酸酯可以单独使用，或者可以将它们混合使用。

失水山梨糖醇脂肪酸酯的可商购获得的产品的实例包括NIKKOLSL-10和SP-10V、SS-10V、SS-10MV、SS-15V、SS-30V、SI-10RV、SI-15RV、S0-10V、SO-15MV、SO-15V、SO-30V、SO-10R、SO-15R、SO-30R、和SO-15EX(由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生产)；Solgen 30V、40V、50V、90、和110(由DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO.，LTD.生产)；和RHEODOLAS-10V、AO-10V、AO-15V、SP-L10、SP-P10、SP-S10V、SP-S30V、SP-O10V和SP-O30V(由Kao Corporation生产)。

至于蔗糖脂肪酸酯，脂肪酸中的碳原子数优选是12或更大，更优选12-20。蔗糖脂肪酸酯的优选实例包括二油酸蔗糖酯、二硬脂酸蔗糖酯、二棕榈酸蔗糖酯、二肉豆蔻酸蔗糖酯、二月桂酸蔗糖酯、单油酸蔗糖酯、单硬脂酸蔗糖酯、单棕榈酸蔗糖酯、单肉豆蔻酸蔗糖酯和单月桂酸蔗糖酯。其中，更优选单油酸蔗糖酯、单硬脂酸蔗糖酯、单棕榈酸蔗糖酯、单肉豆蔻酸蔗糖酯和单月桂酸蔗糖酯。

在本发明中，这些蔗糖脂肪酸酯可以单独使用，或者可以将它们混合使用。

蔗糖脂肪酸酯的市售产品的实例包括Ryoto糖酯S-070、S-170、S-270、S-370、S-370F、S-570、S-770、S-970、S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-070、P-170、P-1570、P-1670、M-1695、0-170、0-1570、OWA-1570、L-195、L-595、L-1695、LWA-1570、B-370、B-370F、ER-190、ER-290和POS-135(由Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation生产)；和DK Ester SS、F160、F140、F110、F90、F70、F50、F-A50、F-20W、F-10、F-A10E、Cosmelike B-30、S-10、S-50、S-70、S-110、S-160、S-190、SA-10、SA-50、P-10、P-160、M-160、L-10、L-50、L-160、L-150A、L-160A、R-10、R-20、O-10和O-150(由DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO.，LTD.生产)。

其中，优选Ryoto糖酯S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-1570、P-1670、M-1695、0-1570、L-1695、DK Ester SS、F160、F140、F110、CosmelikeS-110、S-160、S-190、P-160、M-160、L-160、L-150A、L-160A和O-150。

至于聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，脂肪酸的碳原子数优选是8或更大，更优选12或更大。聚氧乙烯的氧化乙烯的长度(加成摩尔数)优选是2-100，更优选4-50。

聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的优选实例包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单辛酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇倍半油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯。

聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯可以单独使用，或者可以将它们混合使用。

聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的可商购获得的产品的实例包括NIKKOL TL-10、NIKKOL TP-10V、NIKKOL TS-10V、NIKKOL TS-10MV、NIKKOL TS-106V、NIKKOL TS-30V、NIKKOL TI-10V、NIKKOL TO-10V、NIKKOL TO-1OMV、NIKKOL TO-106V和NIKKOL TO-30V(由NikkoChemicals Co.，Ltd.生产)；RHEODOL TW-L106、TW-L120、TW-P120、TW-S106V、TW-S120V、TW-S320V、TW-O106V、TW-O120V、TW-O320V、TW-IS399C、RHEODOL SUPER SP-L10和TW-L120(由Kao Corporation生产)；和SORGEN TW-20、TW-60V和TW-80V(由DAI-ICHI KOGYOSEIYAKU CO.，LTD.生产)。

1-4.多元醇

考虑到含神经酰胺类似物的颗粒的粒径、分散稳定性、保藏稳定性和防腐性能，优选本发明的含水化妆品制剂含有多元醇。

多元醇具有保湿功能和粘度调节功能。此外，多元醇还具有降低水和油脂组分之间的界面张力，以便于界面扩张，并易于形成微细而稳定的颗粒的功能。

如前所述，考虑到含水化妆品制剂的分散粒径可以更细，并且该粒径可以在粒径细的状态下稳定地保持长时间，优选含水化妆品制剂中包含多元醇。

此外，通过添加多元醇，可以降低含水化妆品制剂的水分活性，并且可以抑制微生物的繁殖。

可用于本发明的多元醇并无特别限制，只要它是二元醇或更多元醇。

多元醇的实例包括甘油、二甘油、三甘油、聚甘油、3-甲基-1，3-丁二醇、1，3-丁二醇、异戊二醇、聚乙二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二乙二醇、季戊四醇、新戊二醇、麦芽糖醇、还原淀粉糖浆、蔗糖、乳糖醇、palatinit、赤藓醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、木糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、肌醇、季戊四醇、麦芽三糖、失水山梨糖醇、海藻糖、淀粉分解糖以及通过还原淀粉分解糖而得到的糖醇。这些化合物可以单独使用，或者可以使用多种混合物的形式使用。

此外，优选使用每个分子中具有3个或更多羟基的多元醇。由此，可以更有效地降低含水溶剂和油脂组分之间的界面张力，并可以形成更细且稳定的颗粒。因此，例如，当将本发明的含水化妆品制剂涂敷于皮肤上时，皮肤渗透性进一步增加。

在满足上述条件的多元醇中，特别是当使用甘油时，外用局部组合物的油滴粒径变得更小，并且颗粒稳定地保持长时间且颗粒小，这是优选的。

除了粒径、稳定性和防腐性能，还考虑到纳米神经酰胺分散液的粘度和组成，相对于含水化妆品制剂的总质量，多元醇的含量优选是1％质量-20％质量，更优选2％质量-18％质量，再优选32％质量-15％质量。

当多元醇的含量是1％质量或更大时，优选容易获得足够的保藏稳定性和湿度，这取决于油脂组分的种类和含量。另一方面，当多元醇的含量大于20％质量时，引起针刺感(皮肤发麻感觉)。因此，多元醇的优选含量是20％质量或更小。

1-5.聚合物

本发明的含水化妆品制剂可以含有聚合物。聚合物的实例包括水溶性聚合物化合物、亲水性聚合物和非水溶性聚合物。

可以使用任意种类的合成聚合物、天然聚合物和半合成聚合物作为水溶性聚合物化合物。特别地，优选糖类、蛋白质及其配合物。

糖类的实例包括单糖、二糖、低聚糖、多糖、糊精、淀粉衍生物、树胶、粘多糖和纤维素，然而，本发明并不限于此。

其典型实例包括琼脂糖、阿拉伯糖、直链淀粉、支链淀粉、阿拉伯胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gum arabic)、阿拉伯半乳聚糖、烷基糖苷、海藻酸、海藻酸钠、藻酸丙二醇酯、醛醣、菊糖、低聚糖、印度胶(gatti gum)、凝胶多糖(curdlan)、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、半乳糖、黄原胶、木糖、木糖葡聚糖、几丁质、壳聚糖、瓜尔胶、簇糊精(cluster dextrin)、β-葡聚糖、葡糖醛酸、糖原、糖胺聚糖、甘油醛、葡糖胺、葡萄糖、葡甘露聚糖、酮糖、硫酸软骨素、车前籽胶(psyllium seed gum)、结冷胶(gellan gum)、环糊精、蔗糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、纤维二糖、山梨醇、脱氧核糖、糊精、转化糖、淀粉、大豆多糖、糖醇、糖蛋白、黄蓍胶、海藻糖、透明质酸、岩藻糖、果糖、支链淀粉(pullulan)、果胶、肝素、半纤维素、麦芽糖、甘露醇、甘露聚糖、乳糖和核糖。然而，本发明并不限于此。

考虑到由于粘度增加而引起的分散稳定性，在这些糖类中，优选树胶和多糖，考虑到类胡萝卜素的稳定性，更优选黄原胶、阿拉伯树胶和支链淀粉。

此外，可以使用任意种类的蛋白质，只要它是通过肽键将氨基酸聚合的聚合物或低聚物。然而，更优选天然来源且水溶性的蛋白质。

有由氨基酸组成的简单蛋白质，以及含有除氨基酸之外的结构组分的复合蛋白质。这两种蛋白质都可以使用。简单蛋白质的实例包括明胶、酪蛋白、丝心蛋白、丝胶蛋白、角蛋白和鱼精蛋白。复合蛋白质的实例包括糖蛋白(与碳水化合物结合的蛋白质)、脂蛋白(与脂质结合的蛋白质)、金属蛋白(与金属离子结合的蛋白质)、核蛋白(与核糖核酸结合的蛋白质)、以及磷蛋白(与磷酸基团结合的蛋白质)。

另一方面，通常依据蛋白质的原料来命名蛋白质。其实例包括动物肌肉蛋白、乳蛋白、卵蛋白、米蛋白、小麦蛋白(面筋)、大豆蛋白、酵母蛋白和细菌蛋白。

这一点上，这些蛋白质可以混合物使用。

而且，还优选可以将皮肤内存在的聚合物(例如，胶原、透明质酸、和弹性蛋白)添加到化妆品制剂中。上述聚合物可以单独使用或者可以两种或多种组合使用。

1-6.多糖脂肪酸酯

本发明的含水化妆品制剂可以含有多糖脂肪酸酯。通常，在如本发明的含水化妆品制剂的乳化/分散时，可以将具有不同功能的各组分以有机盐或无机盐的形式添加以便稳定地添加这些组分。因此，当增加有机盐或无机盐时，因为这些盐的存在易于出现如下现象：白色混浊、聚集、沉降、变稠或分离：所谓的盐析出。特别地，当配方强调透明度时，盐析出对透明度有害。当本发明的含水化妆品制剂含有多糖脂肪酸酯时，除了分散稳定性之外，即使添加各种有机盐或无机盐，所谓盐析出也可以得到有效抑制。

此外，可以改善作为含水化妆品制剂的随时间稳定性的神经酰胺分散液的沉降抑制。

在多糖脂肪酸酯中，多糖部分由糖单元例如葡萄糖或果糖构成，并且平均聚合度为2-140。其实例包括二糖例如蔗糖；和大于六糖的多糖例如低聚糖、菊粉(2-60个果糖单元与葡萄糖分子线性相连)、淀粉或糊精。考虑到因添加盐引起的含水化妆品制剂的盐析出现象(即，白色混浊、聚集、沉降、变稠和分离)的抑制效果，优选糊精、菊粉或其组合，更优选菊粉。菊粉是含D-果糖作为基本组分的低聚糖，具有β-1，2-键合的呋喃型果糖并在还原端连接蔗糖上的α-D-葡萄糖的结构的呋喃型果糖单元通常是约2-60个。

考虑到对盐析出的抑制效果，与多糖形成酯的脂肪酸部分优选是具有12-18个碳原子的脂肪酸部分。脂肪酸的实例包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、乙基己酸、山芋酸和山芋酸。

多糖脂肪酸酯的实例包括糊精脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、淀粉脂肪酸酯、低聚糖脂肪酸酯和菊粉脂肪酸酯。优选菊粉脂肪酸酯和糊精脂肪酸酯。菊粉脂肪酸酯的实例包括菊粉辛酸酯、菊粉癸酸酯、菊粉月桂酸酯、菊粉肉豆蔻酸酯、菊粉月桂酰基氨基甲酸酯、菊粉棕榈酸酯、菊粉硬脂酸酯、菊粉花生酸酯、菊粉山芋酸酯、菊粉油酸酯、菊粉2-乙基己酸酯、菊粉异肉豆蔻酸酯、菊粉异棕榈酸酯、菊粉异硬脂酸酯和菊粉异油酸酯。考虑到含水化妆品制剂的稳定性，优选菊粉硬脂酸酯、氨基甲酸月桂酸酯、糊精棕榈酸酯、糊精棕榈酸酯/辛酸酯和糊精肉豆蔻酸酯作为本发明的多糖脂肪酸酯。最优选菊粉月桂酰基氨基甲酸酯。

菊粉月桂酰基氨基甲酸酯的HLB值约为8并且在油性组分中溶解度低，然而，它具有良好的分散性、在水中溶解度低，并在水相中聚集。当菊粉骨架在水包油型乳液中水合时，菊粉月桂酰基氨基甲酸酯位于分散颗粒的表面上并形成三维屏障。然后，形成分散颗粒在水相中被所述三维屏障包围的乳化结构。

多糖脂肪酸酯可以单独使用或者可以两种或多种组合使用。多糖脂肪酸酯可以是神经酰胺分散液中神经酰胺类似物的量的0.1-2倍。考虑到含水化妆品制剂的稳定性，其量进一步优选是0.5-1.5倍。相对于神经酰胺分散液的总量，多糖脂肪酸酯的量优选是0.05％质量-2％质量，进一步优选0.5％-1.5％质量。当多糖脂肪酸酯的含量是0.05％质量或更大时是优选的，因为可以预料到足够的效果。当多糖脂肪酸酯的含量是2％质量或更小时是优选的，因为神经酰胺分散液可以保持在适当粘度。

可以将多糖脂肪酸酯加入到水相或油相中，它可以根据多糖脂肪酸酯的所选类型适当选择。例如，菊粉月桂酰基氨基甲酸酯可以作为水相组分包含在分散液中，并且糊精棕榈酸酯可以作为油相组分包含在分散液中。

1-7.水溶性有机溶剂

本发明的含水化妆品制剂可以含有水溶性有机溶剂。这一点上，水溶性有机溶剂不包含在本申请的“油组分”内。

本发明的水溶性有机溶剂用于与后面所述的水溶液混合作为含天然组分的油相。与此同时，水溶性有机溶剂是提取天然组分的提取物的主要组分。即，在本发明中，天然组分以其溶解在含有水溶性有机溶剂作为主要组分的提取物中的状态使用并与水溶液混合。

这里所用的术语“水溶性有机溶剂”是指其在水中的溶解度(在25℃)是10％质量或更大有机溶剂。考虑到制得的分散液的稳定性，在水中的溶解度优选是30％质量或更大，进一步优选50％质量或更大。

水溶性有机溶剂可以单独使用或者可以多种水溶性有机溶剂的混合溶剂使用。而且，可以与水混合使用。当使用与水的混合物时，水溶性有机溶剂的含量优选是50％体积或更大，更优选70％体积或更大。

优选使用水溶性有机溶剂混合油相组分，并在后面所述的制备含水化妆品制剂的方法中制备神经酰胺分散液时制备油相。优选在与水相混合之后除去水溶性有机溶剂。

水溶性有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮、二丙二醇单甲酯、乙酸甲酯、乙酰乙酸甲酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丙二醇、二乙二醇、三乙二醇及它们的混合物。其中，优选乙醇、丙二醇或丙酮，当其应用限于食品时尤其优选乙醇和水的混合溶液。

1-8.其他组分

除这些组分之外，还可以一起使用本领域常用的其他添加剂(例如，各种药用组分、防腐剂和着色剂)，这取决于本发明的含水化妆品制剂的应用，除非本发明的效果受到影响。

其他添加剂的实例包括保湿剂例如甘氨酸甜菜碱、木糖醇、海藻糖、脲、中性氨基酸或碱性氨基酸；药效剂例如尿囊素；有机粉例如纤维素粉、尼龙粉、交联硅酮粉、交联甲基聚硅氧烷、多孔纤维素粉和多孔尼龙粉；无机粉例如无水二氧化硅、氧化锌和氧化钛；清爽剂例如薄荷醇和樟脑、植物提取物、pH缓冲剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、防腐剂、香料、杀菌剂和着色物质。

在本发明的含水化妆品制剂中，当将含神经酰胺类似物的颗粒与另一油组分一起用于油相时，作为油相所含的分散颗粒的粒径可以在下面所述的神经酰胺分散液的制备方法中通过下述因素使其更小：例如搅拌条件(剪切力、温度和压力)、微混合器的使用条件、或者油相与水相之比、以及含水化妆品制剂中所含的组分引起的因素，这样可以获得粒径为150nm或更小的细粒油相颗粒。

本发明的含水化妆品制剂的透明度可以通过肉眼确定外观来粗略确定。通常，可以通过含水化妆品制剂的浊度来确定。含水化妆品制剂的浊度可以用25℃下在10mm的小室中用UV-VIBLE分光光度计UV-2550(由Shimadzu Corporation制造)测定660nm的吸光度来量度。当本发明的含水化妆品制剂的浊度用660nm的吸光度量度并且该值是0.050或更小时，含水化妆品制剂评价为透明含水化妆品制剂。含水化妆品制剂的透明度优选是0.040或更小。

本发明的含水化妆品制剂的pH优选是5-9，更优选6-8.5。当含水化妆品制剂的pH在该范围内时，获得具有良好分散稳定性和保藏稳定性的含水化妆品制剂。可以使用不同pH调节剂将含水化妆品制剂的pH调节至该范围内。

在含水化妆品制剂的制备过程中，可以在制备油相或水相时加入或混合pH调节剂以使pH在所述pH值范围内，或者可以直接加入到得到的含水化妆品制剂中。可以使用的pH调节剂的实例包括酸例如盐酸或磷酸；碱例如氢氧化钠；本领域常用的各种无机盐；及缓冲剂例如乳酸-乳酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠和琥珀酸-琥珀酸钠。

2.制备含水化妆品制剂的方法

本发明的含水化妆品制剂可以通过任意方法制得，只要它含有脂肪酸或其盐、作为油相组分分散在水相中的含神经酰胺类似物的颗粒，和至少含有天然多糖的水相组分。

考虑到形成呈现小尺寸并具有良好分散稳定性的含神经酰胺类似物的颗粒，本发明的一个优选的制备含水化妆品制剂的方法是这样一种方法，预先制备含脂肪酸或其盐和作为油相组分分散在水相中的含神经酰胺类似物的颗粒的神经酰胺分散液，然后将所述神经酰胺分散液与含其他必需成分或任选组分的含水组合物混合。

当使用该方法时，可以使用含有含水载体(例如水)作为主要组分的水溶液作为含水组合物。所述含水组合物可以包括天然多糖和多元醇。所述含水组合物可以根据所述神经酰胺分散液的水相组分适当选择。

所述神经酰胺分散液和含水组合物的混合比可以是任意的混合比，只要上述每一组分的含量在它们在含水化妆品制剂的含量的范围内。一般说来，该混合比优选是1∶0.1-1∶10000，进一步优选1∶0.1-1∶1000。

下面进一步详细描述可用于本发明的制备含水化妆品制剂的优选方法的神经酰胺分散液。

(神经酰胺分散液)

制备含水化妆品制剂时制得的神经酰胺分散液是透明神经酰胺分散液，其包括分散在水相中作为油相组分的含神经酰胺类似物的颗粒和为油相组分或水相组分的脂肪酸组分。所述神经酰胺分散液可以是通过包括以下步骤的制备方法获得：在40℃或更低温度下混合包括至少一种神经酰胺类似物的油相组分和水相组分。

根据该方法，将油相组分和水相组分在40℃或更低温度下混合，由此将油相组分充分溶解，并且可以获得具有优异的随时间稳定性和保藏稳定性的神经酰胺分散液。

当制备油相时，优选使用水溶性有机溶剂以溶解神经酰胺类似物。用于该目的的水溶性有机溶剂的实例可以包括上述实例。

在混合水相组分和油相组分时，可以使用已知方法，例如施加100MPa或更大的剪切力的高压乳化法，或者直接将油相组分注入水相组分中的喷射法。考虑到含神经酰胺类似物的颗粒的粒径、分散稳定性和保藏稳定性，优选采用以下方法：使用微混合器使油相组分和水相组分独立通过最窄部分的横截面积是1μm²-1mm²的微流路，然后将各相混合。

混合时，考虑到含神经酰胺类似物的颗粒的细分，优选水相的粘度是30mPa·s或更小。

当制备神经酰胺分散液时，油相组分与水相组分混合时的温度优选是40℃或更低。当油相组分与水相组分混合时可以实现混合时40℃或更低的温度，并且设定为该温度的时间可以根据所用混合(乳化)方法适当改变。在使用微混合器的方法中，至少混合之前即刻的温度和分散之后即刻的温度可以设定为40℃或更低。

制备神经酰胺分散液的方法的实例包括：

a)使用含有脂肪酸盐(当存在时)的含水载体(水等)制备水相；

b)使用包含至少一种神经酰胺类似物的油相组分制备油相；和

c)使用微混合器通过后面所述的方法混合和分散油相和水相，制得含有颗粒的神经酰胺分散液(乳液)，所述颗粒含体积平均粒径为1nm-100nm的含神经酰胺类似物的颗粒(分散颗粒)。

乳化分散液中油相和水相之比(质量)没有特别的限制。油相/水相比(质量％)优选是0.1/99.9-50/50，更优选0.5/99.5-30/70，进一步优选1/99-20/80。

当油相/水相比在上面范围内时是优选的，因为含有足够的活性组分，实际上获得足够的乳化稳定性。

当使用神经酰胺分散液制备粉状组合物时，粉状组合物可以通过增加通过喷雾干燥等干燥乳液状神经酰胺分散液的步骤获得。

在制备神经酰胺分散液的方法中，油相和水相中所含的组分与本发明的神经酰胺分散液的组分相同，并且优选实例及其添加量与神经酰胺分散液的相同，并且组分的优选组合也相同。

(微混合器)

在用于制备神经酰胺分散液的制备方法中，优选采用以下方法：使油相组分和水相组分分别通过最窄部分的横截面积是1μm²-1mm²的微流路，并组合和混合各组分，以稳定地形成体积平均粒径为1nm-100nm的含神经酰胺类似物的颗粒。

考虑到获得较细分散颗粒，油相组分和水相组分的混合优选是通过逆流碰撞混合的。

最适宜的逆流碰撞混合装置是逆流碰撞-型微混合器。该微混合器主要在细小空间混合两种不同液体，一种液体是含功能油组分的有机溶剂相，另一种是为水溶液的水相。

当使用微混合器制备具有小粒径的乳液时，这是一种微量化学法，容易获得良好的乳液或分散液，其具有相对低的能量且产生的热量小，与正常搅拌乳化分散系统或高压均质机乳化分散相比具有更均匀的粒径，并且还具有优异的贮藏稳定性。这是乳化容易热劣化的天然组分的最佳方法。

使用微混合器乳化或分散的方法概要包括将水相和油相分别分入细小空间中，并接触或碰撞各细小空间。该方法明显与膜乳化法或微通道乳化法不同，微通道乳化法仅仅是将一个相分入细小空间中，而另一个相是整体(bulk)，即使当其实际仅将一个相分入细小空间中，也不能获得如本发明的效果。作为已知的微混合器，有各种结构。当注意在微流路中流动和混合时，有两种混合方法，一种是在保持层状流动的同时混合，另一种是在干扰的同时，即在扰流下混合。在保持层流的同时混合的方法中，使流路深度尺寸大于流路宽度尺寸有效地进行混合，由此尽可能增加两种液体之间的界面的面积，并使两层的厚度较小。可选地，也设想以下方法：将两种液体的入口分成多个部分采用多层流，并使两种流体交替流过。

另一方面，在用扰流混合的方法中，通过将各个流分成窄流路以相对高速流动的方法是常见的。还提出了使用排列的微喷嘴将一种流体喷射到引入细小空间的另一流体中的方法。可选地，使用各种构件强制接触高速流动的液体的方法是良好的，特别是在混合效果方面。在使用层流的前一方法中，通常制得的颗粒大，并且分布相对均匀，另一方面使用扰流的后一方法，可以获得非常细的乳液。至于稳定性和透明度，在许多情况下优选使用扰流的方法。作为使用扰流的方法，梳齿型和碰撞型为代表。梳齿型微混合器的结构中两个梳齿状流路面对着相互交织在一起，可选地其代表是IMM生产的混合器。

碰撞型微混合器，以KM混合器为代表，其结构中使用动能试图强制接触。具体地，有Nagasawa等公开的中心碰撞型微混合器(″H.Nagasawa等，Chem.Eng.Technol.，28，No.3，324-330(2005)″，JP-A No.2005-288254)。在逆流碰撞水相和有机溶剂相的方法中，由于混合时间极短，并且很快形成油相滴，因此容易形成极细的乳液或分散液。

在本发明中，考虑到所得乳液的粒径均匀性，当通过用碰撞型微混合器微混合进行乳化时，乳化温度使得微混合在微混合器的前述各个细小空间的温度(微混合器的微混合部分的温度)下进行，优选为40℃或更低，更优选0℃-40℃，特别优选5℃-30℃。通过采用0℃或更高的乳化温度，由于分散介质的主要组分是水，因此可以控制乳化温度，这是优选的。微混合器的细小空间的保持温度优选是40℃或更低。通过采用40℃或更低的保持温度，可以容易地控制保持温度，可以排除对乳化性能带来不利影响的微暴沸现象。进一步优选保持温度控制在35℃或更低的温度。

在本发明中，尤其优选分入微混合器细小空间之前和之后水相和油相的保持温度、和微混合器的细小空间和各个细小空间内的水相和油相的保持温度高于室温，并且在微混合和乳化之后，将用微混合器获得的水包油乳液收集之后冷却至正常温度。

考虑到乳化颗粒的小型化和粒径分布的清晰度，本发明的微混合器的细小空间(流路)的最窄部分的横截面积是1μm²-1mm²，优选500μm²-50,000μm²。

考虑到混合稳定性，用于本发明的水相的微混合器的细小空间(流路)的最窄部分的横截面积尤其优选是1,000μm²-50,000μm²。

考虑到乳化粒径的小型化和粒径分布的清晰度，用于油相的微混合器的细小空间(流路)的最窄部分的横截面积尤其优选是500μm²-20,000μm²。

当用微混合器进行乳化和分散时，考虑到乳液粒径的小型化和粒径分布的清晰度，乳化和分散时的油相和水相的流速随所用微混合器而不同，水相的流速优选是10ml/min-500ml/min，更优选20ml/min-350ml/min，特别优选50ml/min-200ml/min。

考虑到溶液粒径的小型化和粒径分布的清晰度，油相的流速优选是1ml/min-100ml/min，更优选3ml/min-50ml/min，特别优选5ml/min-50ml/min。

考虑到颗粒的小型化和微混合器的设计，两相的流速除以微通道的横截面积获得的值，即，两相的流速比(Vo/Vw)优选在0.05-5的范围内，其中Vo是含水不溶性天然组分的有机溶剂相的流速，Vw是水相的流速。并且，考虑到进一步使颗粒小型化，流速比(Vo/Vw)为0.1-3是最优选范围。

此外，水相和油相的送液压力分别优选是0.030MPa-5MPa和0.010MPa-1MPa，更优选0.1MPa-2MPa和0.02MPa-0.5MPa，特别优选0.2MPa-1MPa和0.04MPa-0.2MPa。采用0.030MPa-5MPa的水相的送液压力是优选的，因为这易于保持稳定的送液流速。采用0.010MPa-1MPa的油相的送液压力是的，因为这易于获得均匀的混合性能。

在本发明中，流速、送液压力和保持温度更优选是各个优选实例的组合。

然后，使用微型装置(图1)的实例作为本发明微混合器的一个实例解释水相和油相加入微混合器中并以O/W乳液排放的路径。

如图1所示，微型装置100由供应元件102、合流元件(confluence element)104和排放元件106构成，各为圆柱形。

在与合流元件104相对的供应元件102的表面上，作为本发明的油相或水相的流路的横截面，同心地形成矩形环状通道108和110。在供应元件102中，形成导入每一环状通道的孔112和114，在其厚度(或高度)方向穿透。

在合流元件104中，形成在其厚度方向穿透的孔116。在孔116内，当在其上固定元件以构成微型装置100时，位于与供应元件102相对的合流元件104的表面上的孔116的端部120在环状通道108内开口。在所示的实施方案中，形成4个孔116，并且它们以相等间隔排列在环状通道108的周围方向。

在合流元件104内，形成孔118，和孔116一样穿透合流元件104。形成孔118，使其在环状通道110内开口，如同孔116。孔118以相同间隔排列在环状通道110的周围方向，并且孔116和孔118交替排列。

在与排放元件106相对的合流元件104的表面122上，形成微通道124和126。该微通道124或126的一端是孔116或118的开口部分，另一端是表面122的中心128，并且所有微通道从孔向该中心128延伸，并在该中心汇合。微通道的横截面可以是例如矩形。

在排放元件106中，形成通过其中心并在厚度方向穿透的孔130。因此，该孔在一端在合流元件104的中心128开口，并在另一端在微型装置的外面开口。

在该微型装置100中，在孔112和114的端部从微型装置100的外面供应的流体A和B分别经孔112和114流入环状通道108和110。

环状通道108和孔116相通，并且流入环状通道108的流体A经孔116进入微通道124。此外，环状通道110和孔118相通，并且流入环状通道110的流体B经孔118进入微通道126。流体A和B分别流入微通道124和126，朝中心128流动，并汇合。

汇合的流体以流C经孔130排放到微型装置的外面。

这种微型装置100可以具有以下特征。

环状通道108的横截面形状/宽度/深度/直径：矩形/1.5/1.5/25mm

环状通道110的横截面形状/宽度/深度/直径：矩形/1.5/1.5/20mm

孔112的直径和长度：1.5/10mm(环形横截面)

孔114的直径和长度：1.5/10mm(环形横截面)

孔116的直径和长度：0.5/4mm(环形横截面)

孔118的直径和长度：0.5/4mm(环形横截面)

微通道124的横截面形状/宽度/深度/长度/横截面积：矩形/350μm/100μm/12.5mm/35000μm²

微通道126的横截面形状/宽度/深度/长度/横截面积：矩形/50μm/100μm/10mm/5000μm²

孔130的直径和长度：500μm/10mm(环形横截面)

水相和油相碰撞的微通道(在图1中，124和126)的尺寸限定在水相和油相的流速的优选范围内。

在本发明中，也可以优选使用JP-A No.2004-33901中公开的微混合器。

图2是T-型微型反应器的横截面示意图，显示具有T-型微型反应器的混合机构的一个实例。图3是T-型微型反应器的概念图，显示具有T-型微型反应器的混合机构的一个实例。

在图2中，显示了T-型微型反应器的T-型通道200的横截面。在T-型流路200中，在箭头D方向流过入口202a的流体、和在箭头E方向流过入口202b的流体在T-型流路200的流路的中心部分汇合，并混合变成流体细粒。流体细粒在箭头F方向经出口204流出。当流路的容积小时该T-型微型反应器用于混合。

在图3中，显示了其他T-型微型反应器的流体混合机构(概念)300。在图3所示的流体混合机构中，经两个流路302a和302b流入的流体相互碰撞并混合成流体细粒。即，流体，一方面，在流路302a以箭头G的方向流入，并在箭头H的方向流出。另一方面，流体在流路302b以箭头I方向流过，并在箭头J的方向流出。分别经流路302a和302b流出的流体碰撞，混合，并以箭头G至J的方向接近垂直地流过。图3的流路图内所示的流体混合机构碰撞并混合经起雾步骤扩散的流体。通过该碰撞和混合，流体变得更细，并且可以获得大的接触面。

在可用于制备神经酰胺分散液的方法的生产方法中，优选所用水溶性有机溶剂在经微通道乳化和分散之后除去。作为除去溶剂的方法，已知使用旋转蒸发器、闪蒸器或超声雾化器的蒸发法，和膜分离法例如超滤膜和反渗透膜，并且尤其优选超滤膜法。

超滤器(缩写为UF)是这样的设备，它将原溶液(stock solution)(水，高分子物质、低分子物质和胶体物质的混合水溶液)加压，并将水倒入UF设备，由此原溶液可以分成渗透液(低分子物质)和浓缩液(高分子物质、胶体物质)的两体系溶液，并取出。

超滤膜是典型的通过Leob-Sourirajan法制得的非对称膜。所用聚合物材料包括聚丙烯腈、聚氯乙烯-聚丙烯腈共聚物、聚砜、聚醚砜、二氟乙烯、芳香聚酰胺和乙酸纤维素酯。近来，开始使用陶瓷膜。与反渗透法不同，在超滤法中，由于不进行预处理，发生结诟，其中聚合物沉积在膜表面。为此，周期性地用化学物质或温水洗涤膜是正常的。为此，要求膜材料耐化学物质并耐热。作为超滤膜的膜组件，有各种例如平膜型、管型、中空螺纹型和螺旋型。超滤膜的性能指数是馏分分子量，具有1,000-300,000的馏分分子量的各种膜可商购获得。作为可商购获得的膜组件，有Microsa UF(Asahi Kasei Chemicals Corporation)，和毛细管类元件(商品名：NTU-3306，由Nitto Denko Corporation生产)，不限于此。

为了除去所得乳液中的溶剂，考虑到耐溶剂性，膜材料特别优选聚砜、聚醚砜和芳香聚酰胺。作为膜组件的形状，在试验室规模主要使用平膜，工业上使用中空碎片型和螺旋型，尤其优选中空碎片型。此外，根据活性成分的类型，馏分分子量不同，通常使用5,000-100,000的范围。

考虑到活性成分的劣化，操作温度可以是0℃-80℃，尤其优选10℃-40℃的范围。

作为试验室规模的超滤装置，有ADVANTEC-UHP(ADVANTEC)、FlowType Labotest Unit RUM-2(Nitto Denko Corporation)，使用平膜型组件。工业上，各个膜组件的大小和数量取决于所需效能，可以随意组合构成装置。作为实验室小型装置，可商购获得RUW-5A(Nitto Denko Corporation)。

在可用于制备神经酰胺分散液的方法的生产方法中，可以在除去溶剂后加入浓缩所得乳液的步骤。作为浓缩方法，可以使用与除去溶剂相同的方法和装置，例如蒸发法和过滤膜法。同样在浓缩时，超滤膜法是优选方法。当可以使用与除去溶剂相同的膜时，这是优选的，并且如果需要的话，也可以使用具有不同馏分分子量的超滤膜。可选地，通过在与除去溶剂不同的温度下操作可以提高浓缩效率。

通过用微混合器混合获得的神经酰胺分散液是O/W乳液。在本发明中，神经酰胺分散液中所含的含神经酰胺类似物的颗粒的体积平均粒径(中间粒径)是2nm-150nm。考虑到所得分散液的透明度，直径更优选是5nm-50nm。含神经酰胺类似物的颗粒(分散颗粒)的粒径可以用可商购获得的粒径分布仪测定，并且其细节如上所述。

3.含水化妆品制剂的应用

本发明的化妆品制剂可以是洗面剂、香料、凝胶、沐浴奶、霜、洗面的任意配方，其为化妆品制剂已知的常规配方。为了充分利用本发明的含神经酰胺类似物的颗粒的粒径小的特征，优选使用高度透明的配方。具体地，优选洗面剂、香料和凝胶制品。

将日本专利申请2008-254538的内容全文以引用的方式并入本申请。本说明书中所述的所有文献、专利申请和技术标准全文以引用的方式并入本申请中，如同每个单独文献、专利申请或技术标准各自单独以引用的方式并入本申请中。

在本申请中，“至”所述的范围包括作为最小值和最大值的“至”之前和之后的数值。

实施例

下面通过实施例进一步具体解释本发明，但是本发明并不限于下面的实施例，只要其不背离本发明的主旨。除非另有说明，“份”以质量基础计。

(神经酰胺分散液-1的制备)

将油相液体1的下面组成中所述的各组分在室温下搅拌约30分钟以制备油相液体1。

在制备水相液体1时，将水相液体1的下面组成中所述的菊粉月桂酰基氨基甲酸酯加入到纯水中，加热至约50℃，并充分搅拌和溶解。之后，向其中加入剩余组分，并将液体温度调整至30℃。

<油相液体1的组成>

神经酰胺3B[天然神经酰胺，具体实例1-10]  0.9份

神经酰胺6[天然神经酰胺，具体实例1-7]    1.1份

油酸(熔点：14℃)                        0.4份

乙醇[水溶性有机溶剂]                    97.6份

<水相液体1的组成>

将所得油相液体1(油相)和水相液体1(水相)以比(质量比)为1∶7用KM-型微混合器100/100(其为碰撞型)微混合，获得液体温度为30℃的神经酰胺分散液-1。微混合器的使用条件如下。

-微通道-

油相侧微通道

横截面形状/宽度/深度/长度＝矩形/70μm/100μm/10mm

水相侧微通道

横截面形状/宽度/深度/长度＝矩形/490μm/100μm/10mm

-流速-

将水相以流速21.0ml/min加入到外圆环中，将油相以流速3.0ml/min加入到内圆环中，并将它们微混合。

使用OKAWARA CORPORATION制造的EVAPOR(CEP-lab)将所得神经酰胺分散液液体1重复脱除溶剂至乙醇含量比为0.1％或更小，并将其浓缩以调节神经酰胺含量比至1.0％，以获得pH为7.5的神经酰胺分散液A。这里所指的神经酰胺含量比是基于神经酰胺分散液总质量的神经酰胺类似物的含量。

(神经酰胺分散液-2的制备)

将下面油相液体2的组成中所述的各组分在室温下搅拌1小时以制备油相液体2。

以与神经酰胺分散液-1的制备中所述相同的方式获得神经酰胺分散液液体2，区别在于将油相液体1变为油相液体2，并在制备神经酰胺分散液-1时将具有下面组成的油相液体2(油相)和水相液体2分别加热至40℃。另外，将所得神经酰胺分散液液体2浓缩并以与神经酰胺分散液-1的制备所述相同的方式调整，从而获得pH为6.2的神经酰胺分散液B。

<油相液体2的组成>

神经酰胺3B[天然神经酰胺，具体实例1-10]         0.9份

神经酰胺6[天然神经酰胺，具体实例1-7]           1.1份

异硬脂酸(熔点：-10℃)                          0.4份

乙醇[水溶性有机溶剂]                           76.0份

<水相溶液2的组成>

纯水

氢氧化钠  适量

(神经酰胺分散液-3的制备)

以与神经酰胺分散液-1的制备中所述相同的方式获得神经酰胺分散液液体3，区别在于将油相液体2变为具有下面组成的油相液体3，并在神经酰胺分散液-2的制备时将所得油相液体2(油相)和水(水相)分别加热至30℃。另外，将所得神经酰胺分散液液体3浓缩并以与神经酰胺分散液-2的制备所述相同的方式调整，获得pH为7.3的神经酰胺分散液C。

<油相溶液3的组成>

神经酰胺3B[天然神经酰胺，具体实例1-10]        0.9份

神经酰胺6[天然神经酰胺，具体实例1-7]          1.1份

油酸(熔点：14℃)                              0.4质量份

乙醇[水溶性有机溶剂]              76.0份

实施例1-10，对比实施例1

(含水化妆品制剂的制备)

在室温下将除神经酰胺分散液之外的各组分混合并溶解，使得所得含水化妆品制剂中所含的组分基于表1中所述的类型和量。之后，加入神经酰胺分散液，使得所得含水化妆品制剂中所含的神经酰胺分散液基于表1中所述的类型和量，并用水调整剩余量至总共100质量份。

<评价>

1.pH的测定

使用pH计(F-54，由HORIBA Ltd.生产)以玻璃电极法测定pH。结果示于表1中。

2.电导率的测定

使用电导率仪(F-54，由HORIBA Ltd.生产)经AC两电极法测定电导率。结果示于表1中。

3.含神经酰胺类似物的颗粒的粒径

使用动力学光散射粒径分布仪LB-550(由HORIBA Ltd.生产)测定制备之后即刻各个含水化妆品制剂中含神经酰胺类似物的颗粒(或含有其的油滴状分散液颗粒)的粒径。在粒径测定时，含神经酰胺类似物的颗粒用纯水稀释以具有1％质量的浓度，并用石英皿测定粒径。以样品折射率为1.600、分散介质的折射率为1.333(纯水)时的中间粒径确定为粒径，并设定纯水的粘度为分散介质的粘度。根据下面标准评价所得粒径。从实践角度来看，A或B是令人满意的水平。

A：小于30nm

B：30nm或更大并小于50nm

C：150nm或更大

4.含水化妆品制剂的随时间稳定性的评价

通过以下方法使用浊度进行随时间稳定性的评价。

在10mm的器皿中用UV-VIBLE分光光度计UV-2550(由ShimadzuCorporation制造)基于波长为660nm的光的吸光度测定制备之后即刻实施例1-5和对比实施例1各个含水化妆品制剂的浊度。(测定温度：25℃.)

另外，将下述步骤进行7个循环(2周)：将各个含水化妆品制剂在恒温箱中在60℃下贮藏24小时，然后将其在冰箱中在4℃下贮藏24小时。之后，使温度回到25℃并再次测定浊度。

为了改变每个含水化妆品制剂的浊度，计算临时贮藏之后的浊度与制备之后即刻的浊度之差，并根据下面标准进行评价。结果示于表1中。

C：浊度变化是0.1或更大(作为化妆产品，该水平没有商业价值)

B：浊度变化是0.05-小于0.1(作为化妆产品，该水平的商业价值可接受)。

A：浊度变化小于0.05(在该水平发现浊度变化，但是作为化妆品，在商业价值方面没有问题)。

由于实施例1-10的含水化妆品制剂各自含有具有细粒径的含神经酰胺类似物的颗粒并且浊度变化小，发现这些含水化妆品制剂具有优异的随时间稳定性。另一方面，发现对比实施例1的含水化妆品制剂具有低的随时间稳定性。

在图4中，实施例1-10和对比实施例1的含水化妆品制剂液体的pH作为水平轴绘制，并将电导率(mS/cm)作为垂直轴绘制。如图4所示，证实实施例1-10的含水化妆品制剂的pH和电导率，呈现优异的效果，满足式(A)的关系(电导率(mS/cm)≤2.2×pH-7的关系)，即，本发明的适宜范围。

Claims (12)

1.含水化妆品制剂，其包含：含有至少一种神经酰胺类似物的含神经酰胺类似物的颗粒，该颗粒的体积平均粒径为2nm-150nm，所述颗粒以油相组分分散在水相中；和具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐，所述含水化妆品制剂满足下述条件中的至少一个：pH是5.5或更大或电导率是5.0mS/cm或更小。

2.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其中所述pH和电导率(mS/cm)满足下式(A)表示的关系：

电导率(mS/cm)≤2.2×pH-7    [式(A)]

3.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其中所述pH是5.5或更大并且所述电导率是5.0mS/cm或更小。

4.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其中所述颗粒的体积平均粒径是5nm-100nm。

5.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其还包含多元醇。

6.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其还包含大分子化合物。

7.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其中所述具有10-30个碳原子的脂肪酸在30℃下处于液态。

8.根据权利要求1所述的含水化妆品制剂，其中所述具有10-30个碳原子的脂肪酸或其盐是选自月桂酸、异硬脂酸、油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸及它们各自的盐中的至少一种化合物。

9.制备根据权利要求1所述的含水化妆品制剂的方法，其包括：

通过在40℃或更低温度下混合含有至少一种神经酰胺类似物的油相组分和水相组分来制备神经酰胺分散液；并

混合所述神经酰胺分散液和含水组合物。

10.根据权利要求9所述的制备含水化妆品制剂的方法，其还包括将所述神经酰胺类似物溶解在神经酰胺类似物的良好溶剂中。

11.根据权利要求10所述的制备含水化妆品制剂的方法，其中所述神经酰胺类似物的良好溶剂是水溶性有机溶剂。

12.根据权利要求9所述的制备含水化妆品制剂的方法，其中使所述油相组分和水相组分独立地通过在其最窄部分的横截面积为1μm²-1mm²的微流路，之后将所述油相组分和水相组分组合并混合。

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