CN104622810B - 一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,提供一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法。该难溶性抗肿瘤药物脂质体包括:疏水性抗肿瘤药物3~10%(W/W),磷脂8~35%(W/W),白蛋白55~89%(W/W)。制备过程包括以下步骤:1)将一种疏水性抗肿瘤药物与磷脂溶解在有机溶剂中,形成有机相。2)将白蛋白加入到水中,溶解后作为水相。3)运用蠕动泵在低温搅拌条件下将水相滴加进有机相中,维持搅拌一段时间。4)搅拌充分后进行高压均质处理,再旋蒸除去有机溶剂,得到具有淡蓝色乳光的脂质体溶液。平均粒径在50nm~200nm之间。本发明制备工艺简单,制得的脂质体载药量高,粒径小而均一,分散性优良。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法。
背景技术
有许多天然来源的抗肿瘤药物,例如紫杉烷类、喜树碱类、三尖杉碱类等,其抗肿瘤活性很高,但由于其水溶性较低,缺少合适的制剂,从而限制了这些药物的临床应用。目前临床上常用的疏水性抗肿瘤药物注射剂通常是采用复合溶媒、增溶剂等制成,虽然解决了给药问题,但却增加了处方的刺激性或毒性,临床应用时会引起过敏反应、神经毒性等。因此如何提高这类药物的溶解性来解决给药问题,以及如何提高药物的肿瘤靶向性来提高药物的疗效,成为研究和开发难溶性抗肿瘤药物制剂的热点和主要方向。
脂质体是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡,可以改变被包封药物的体内分布。提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性,体内易降解、无毒、无免疫原性,已广泛包载各类药物尤其是抗肿瘤药物。由于脂质体有良好的生物相容性,局部给药后可明显减少制剂材料引起的组织刺激性。并且脂质材料易得、制备工艺完善、方法简单。脂质体内水相和脂质双分子层极性不同且均可载药,使脂质体可载药范围广,载药量相对较大。但普通脂质体粒径分布不均,同时在放置过程中表现出稳定性差,易聚集及渗漏等缺点。
白蛋白(研究中常用的是牛血清白蛋白(BSA)和人血清白蛋白(HSA))常作为靶向给药载体以提高药物在体内的靶向性,主要基于它是内源性物质,不会产生毒性或免疫反应;同时具有良好的稳定性。利用白蛋白独特的空间结构,以物理包裹或化学键偶联的方式将药物与白蛋白连接,可增加难溶性药物在血浆中的溶解度,显著降低药物毒性;白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官,显示出一定的靶向作用。白蛋白的诸多优点使其成为一种良好的药物靶向载体,目前已被应用于各种靶向制剂,近年有关白蛋白微球和白蛋白纳米粒的研究比较多。
中国专利CN1291474公开了一种紫杉醇组合物及其制备方法,制备出了毒性小、成本较低的紫杉醇脂质体,但是制剂的载药量和包封率较低。中国专利CN200710041810.1公开了一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法,提高了药物的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低、制备成本较高,难以实现工业化生产。中国专利CN201210489755.3公开了“一种多西他赛冻干脂质体及其制备方法”,将多西他赛采用环糊精包合提高其溶解度,然后采用薄膜分散法及冻融法制备多西他赛冻干脂质体,提高了多西他赛的水溶性和脂质体的稳定性,但是制备工艺比较复杂,药物需进行预处理形成环糊精包合的多西他赛,且因为环糊精本身固有的毒性导致其临床应用前景较差。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中脂质体包容的疏水性抗肿瘤药物稳定性差、包封率低、载药量低等问题,提供一种新型的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,增强疏水性抗肿瘤药物的临床应用。
1.本发明提供一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,该脂质体包括疏水性抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白,其中,抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白占该脂质体的质量比分别为3~10%、8~35%、55~89%。
2.上述1提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,该脂质体还包括胆固醇,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、胆固醇、白蛋白占该脂质体的质量比分别为3~10%、8~35%、1~5%、55~88%。
3.本发明还提供一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,该脂质体包括疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、冻干保护剂,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、冻干保护剂占该脂质体的质量比分别为2~5%、5~25%、18~40%、40~70%。
4.上述3提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,其中,该脂质体还包括胆固醇,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、胆固醇和冻干保护剂占该脂质体的质量比分别为2~5%、5~25%、18~40%、0.5~3%、40~70%。
5.上述1~4任一项提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,其中,所述疏水性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西他赛、三甲曲沙、索拉菲尼、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、他莫昔芬、顺铂、甲氨蝶呤、吉西他滨、长春碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替坎、伊立替康、喜树碱、羟喜树碱、9-氨基喜树碱、柔红霉素、多柔比星、更生霉素、伊达比星、博来霉素、依维莫司、他莫昔芬。
6.上述5提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,其中,所述白蛋白为血清白蛋白;进一步地,为人血清白蛋白。
7.上述5提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,其中,所述磷脂包括天然磷脂或合成磷脂;进一步地,选自卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或二种。
其中天然磷脂包括:磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)中的一种或多种;合成磷脂包括:二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰基卵磷脂(DSPC)、二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰基卵磷脂(DMPC)、二油酰基磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二芥酰基卵磷脂(DEPC)、二癸酰基卵磷脂(DDPC)。
8.上述3或4提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体,其中,冻干保护剂选自以下物质的一种或几种:1)糖类物质:葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖;2)氨基酸类物质:甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、精氨酸和赖氨酸。
9.本发明还提供上述1-8任一项稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,该制备过程包括如下步骤:
(1)将疏水性抗肿瘤药物、磷脂加入有机溶剂中,搅拌溶解后作为有机相;
(2)将白蛋白加入到蒸馏水中,搅拌溶解后作为水相;
(3)在0~10℃的低温条件下运用蠕动泵将水相逐滴加入有机相中,并持续以转速不低于300转/分钟搅拌2h-6h;
(4)上述步骤3)获得的溶液在300~800bar条件下进行高压均质处理3~5次,再通过常温下的旋转蒸发除去液体中的有机溶剂,得到所述稳定型难溶性抗肿瘤药物。
10.上述9提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其中,经过步骤4)制成的脂质体进行冷冻干燥,得到表面规整、质地疏松的冻干粉。
冷冻干燥的过程包括:预冻结段的预冻温度为-50~-30℃,预冻时间为3~4h;第一次升温到-30~-20℃,保温时间12h;第二次升温到-10~-0℃,保温时间4h;最终升温到20℃,保温时间4h。
11.上述9或10提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其中,所述步骤1)中有机溶剂为低沸点的有机溶剂。
12.上述9或10提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其中,所述步骤1)中加入处方量的胆固醇;
13.上述9或10提供的稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其中,所述步骤2)中可以加入处方量的冻干保护剂。
有益效果:
1.本发明可以解决难溶性药物在水中溶解度差的问题,制剂中不含CremophoreEL、Tween80、Tween20、乙醇等增溶剂,避免了注射给药时这些增溶剂引起的毒副作用。
2.本发明与普通脂质体相比,普通脂质体的药脂比最高仅为5mol%,根据本发明提供的配方和结果,本发明的脂质体药脂比可以达到20~40mol%,明显增加了脂质体的载药量。
3.所制备的疏水性抗肿瘤药物,白蛋白修饰在脂质体表面,避免了外露药物分子之间的相互作用,增加脂质体稳定性,且包封率高,粒径小而均一,分散性明显提高,冻干粉剂在复溶后24h内不会有药物析出。本发明的实施案例中,稳定型多西他赛脂质体是一种全新剂型的紫杉烷类药物。多西他赛脂质体中多西他赛分子嵌合于磷脂双分子层中,其中有的药物分子仅仅部分结构嵌合于磷脂双分子层,由于多西他赛的血浆蛋白结合率达94~97%,在制备过程中,没有完全嵌合的药物分子与白蛋白自主地结合,从而使白蛋白包裹于脂质体表面,自组装形成稳定型多西他赛脂质体。
4.本发明所述的疏水性性抗肿瘤药物利用了白蛋白的自然生物特性,通过gp-60介导的内皮细胞跨膜转运和一种与白蛋白结合的蛋白SPARC(一种酸性的富含半胱氨酸的分泌蛋白)的相互作用而增加肿瘤组织对药物的摄取和蓄积,增加制剂的靶向性。本发明提供的脂质体可以通过静脉注射的方式给药,从而借助肿瘤组织的EPR效应和药物分子的靶向作用实现对肿瘤的靶向性,药物疗效得以提高。
附图说明
图1.稳定型紫杉醇脂质体的粒径
图2.稳定型紫杉醇脂质体冻干粉针剂的粒径
图3.稳定型紫杉醇脂质体冻干粉针剂的Zeta电位
图4.稳定型多西他赛脂质体的粒径
图5普通多西他赛脂质体、稳定型多西他赛脂质体的X射线光电子能谱分析
A:普通多西他赛脂质体;B.稳定型多西他赛脂质体
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照本领域的公知手段,或按照制造厂商的建议条件,本领域的技术人员可以很容易地从公开是商业渠道获得。
实施例1
稳定型紫杉醇脂质体的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取紫杉醇与磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃的低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)保持低温条件,用蠕动泵将水相以220ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以320转/分钟搅拌混合液,持续搅拌6h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质3次,均质过后的溶液进行常温下的旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到稳定型紫杉醇脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,加塞,加盖。
得到的脂质体具有淡蓝色乳光;粒径均一,平均粒径为80.29nm,PDI=0.181(见图1),分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
实施例2
稳定型紫杉醇脂质体的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取紫杉醇与磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃的低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)保持低温条件,用蠕动泵将水相以220ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以620转/分钟搅拌混合液,持续搅拌2h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质3次,均质过后的溶液进行常温下的旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到稳定型紫杉醇脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,加塞,加盖。
得到的脂质体具有淡蓝色乳光,粒径均一,分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
实施例3
稳定型紫杉醇脂质体的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取紫杉醇、磷脂和胆固醇,加入二氯甲烷中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃的低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白,加入到双蒸水中,搅拌溶解后得到水相;
3)保持低温条件,用蠕动泵将水相以150ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以300转/分钟搅拌混合液,持续搅拌3.5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,380Psi均质3次,均质过后的溶液在常温下进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂二氯甲烷。最终得到的稳定型紫杉醇脂质体。
得到的脂质体具有淡蓝色乳光,利用马尔文粒度仪测量粒径,结果表明本品粒径均一,分散性好,平均粒径为119.4nm,多分散系数PDI为0.162(见图2)。
实施例4
稳定型紫杉醇脂质体的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取紫杉醇、磷脂和胆固醇,加入二氯甲烷中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃的低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白,加入到双蒸水中,搅拌溶解后得到水相;
3)保持低温条件,用蠕动泵将水相以200ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以350转/分钟搅拌混合液,持续搅拌4.5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,380Psi均质5次,均质过后的溶液在常温下进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂二氯甲烷。最终得到的稳定型紫杉醇脂质体。
实施例5
稳定型紫杉醇脂质体的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取紫杉醇、磷脂和胆固醇,加入乙醚中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白,加入到双蒸水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以250ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以350转/分钟搅拌混合液,持续搅拌5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,700Psi均质3次,均质过后的溶液在常温下进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型紫杉醇脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,加塞,加盖。
得到的脂质体具有淡蓝色乳光;粒径均一,分散性好,Zeta电位为-34.9mv(见图3),放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
实施例6
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入丙酮中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃的低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和蔗糖,加入到双蒸水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以190ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以450转/分钟搅拌混合液,持续搅拌4h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,500Psi均质3次,均质过后的溶液在常温下进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂丙酮。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-45℃,预冻时间为3.5h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到5℃,保温时间3h;最终升温到20℃,保温时间4h。得到冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末,可以加任意量的注射用水稀释。加水后,粉末立即分散溶解,形成具有淡蓝色乳光的溶液。利用马尔文粒度仪测量粒径,结果表明本品粒径均一,分散性好,平均粒径为121.9nm,多分散系数PDI为0.205(见图4),放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
表1.实施例1~6的各项数据统计
实施例7
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和葡萄糖,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以190ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以450转/分钟搅拌混合液,持续搅拌3.5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质3次,均质过后的溶液进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-50℃,预冻时间为4h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到-5℃,保温时间4h;最终升温到20℃,保温时间4h。得到冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末,可以加任意量的注射用水稀释。加水后,粉末立即分散溶解,形成具有淡蓝色乳光的溶液;粒径均一,分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
取稳定型多西他赛脂质体和普通多西他赛脂质体适量,进行X射线光电子能谱分析。P元素为磷脂的特征元素,S元素为白蛋白的特征元素。测得结果见图5。由结果分析,本发明提供的稳定型多西他赛脂质体的C、N、O、P元素在两种类别脂质体表面同时存在,但是S元素仅仅存在于白蛋白修饰的脂质体表面,表明白蛋白结合于脂质体的表面,避免了外露药物分子之间的相互作用。试验测得脂质体表面带负电荷且电位较高,这样可使得脂质体之间有较大的斥力作用,粒子不易聚集。增加脂质体稳定性,分散性明显提高。
实施例8
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和葡萄糖,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以190ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以400转/分钟搅拌混合液,持续搅拌4h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质3次,均质过后的溶液进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-45℃,预冻时间为3.5h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到-5℃,保温时间4h;最终升温到20℃,保温时间4h。得到冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末,可以加任意量的注射用水稀释。加水后,粉末立即分散溶解,形成具有淡蓝色乳光的溶液;粒径均一,分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
实施例9
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和葡萄糖,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以190ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以550转/分钟搅拌混合液,持续搅拌2.5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质3次,均质过后的溶液进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-50℃,预冻时间为4h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到-10℃,保温时间3h;最终升温到15℃,保温时间4h。得到冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末,可以加任意量的注射用水稀释。加水后,粉末立即分散溶解,形成具有淡蓝色乳光的溶液;粒径均一,分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
取一支稳定型稳定型多西他赛冻干制剂,加入2ml注射用水溶解,摇匀,得到脂质体溶液。精密吸取该脂质体溶液0.2ml上样于已平衡的凝胶色谱柱中,以蒸馏水进行洗脱,自出现浑浊开始进行收集,共收集15ml;取1ml上述乳浊液加入甲醇定容至10ml后以HPLC进行测定得CE。吸干柱层上方液层后加入乙醇进行梯度洗脱,自第10ml开始收集洗脱液共收集5ml,直接进样以HPLC进行测定,得CF。包封率=CE*150/CE*150+CF*10,得到包封率为95.4%,RSD为0.69%。
实施例10
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入氯仿中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和蔗糖,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以200ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以420转/分钟搅拌混合液,持续搅拌3h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,550Psi均质3次,均质过后的溶液进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-50℃,预冻时间为4h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到-5℃,保温时间4h;最终升温到20℃,保温时间5h。得到冻干粉针制剂。
取本品与普通脂质体同时加入等量的注射用水溶解,放置在37℃水浴条件中,恒温24h,分别在0h、1h、2h、4h、8h、12h时取本品和普通脂质体,用显微镜观察脂质体的形态,并测量脂质体的粒径,试验结果见表2。在恒温水浴24h后,观察到稳定型脂质体的形态良好,粒子均匀分散,测得平均粒径为136.2nm,稳定性很好。
表2.稳定性实验
实施例11
稳定型多西他赛脂质体冻干粉针制剂的制备及其质量评价
处方组成:
制备工艺:
1)按处方量称取多西他赛、磷脂,加入丙酮中振摇溶解,得到有机相,放置在0~10℃低温条件中;
2)按处方量称取白蛋白和葡萄糖,加入到注射用水中,溶解后得到水相;
3)用蠕动泵将水相以170ul/s的速度缓慢加入到有机相中,同时利用磁力搅拌器以450转/分钟搅拌混合液,持续搅拌3.5h;
4)将步骤3得到的溶液进行高压均质,600Psi均质4次,均质过后的溶液进行旋转蒸发处理,除去有机溶剂氯仿。最终得到的稳定型多西他赛脂质体。
5)将得到的溶液按2ml每只装入西林瓶中,置于冷冻干燥仪中进行冷冻干燥处理,预冻结段的预冻温度为-50℃,预冻时间为4h;第一次升温到-25℃,保温时间12h;第二次升温到-5℃,保温时间4h;最终升温到20℃,保温时间4h。得到冻干粉针制剂。
冻干后的产品为光洁平整的白色粉末,可以加任意量的注射用水稀释。加水后,粉末立即分散溶解,形成具有淡蓝色乳光的溶液;粒径均一,分散性好,放置在37℃水浴恒温24h后粒度无显著变化。
可以知道,上述实施例仅为了说明发明原理而采用的示例性实施方式,然而本发明不仅限于此,本领域技术人员在不脱离本发明实质情况下,可以做出各种改进和变更,这些改进和变更也属于本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:该脂质体包括疏水性抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂和白蛋白占该脂质体的质量比分别为 3~10%、8~35%、55~89%;
该脂质体的制备过程包括如下步骤:
(1)将疏水性抗肿瘤药物、磷脂加入有机溶剂中,搅拌溶解后作为有机相;
(2)将白蛋白加入到蒸馏水中,搅拌溶解后作为水相;
(3)在0~10℃的低温条件下将水相逐滴加入有机相中,并持续以转速不低于300转/分钟搅拌2h-6h;
(4)上述步骤3)获得的溶液在300~800bar条件下进行高压均质处理3~5次,再通过常温下的旋转蒸发除去液体中的有机溶剂,得到所述稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体;
所述疏水性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西他赛;
所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白;
所述磷脂为DPPC、卵磷脂、EPC、DPPE和DSPC中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:该脂质体还包括胆固醇,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、胆固醇、白蛋白占该脂质体的质量比分别为3~10%、8~35%、1~5%、55~88%。
3.一种稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:该脂质体包括疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、冻干保护剂,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、冻干保护剂占该脂质体的质量比分别为2~5%、5~25%、18~40%、40~70%;
该脂质体的制备过程包括如下步骤:
(1)将疏水性抗肿瘤药物、磷脂加入有机溶剂中,搅拌溶解后作为有机相;
(2)将白蛋白、冻干保护剂加入到蒸馏水中,搅拌溶解后作为水相;
(3)在0~10℃的低温条件下将水相逐滴加入有机相中,并持续以转速不低于300转/分钟搅拌2h-6h;
(4)上述步骤3)获得的溶液在300~800bar条件下进行高压均质处理3~5次,再通过常温下的旋转蒸发除去液体中的有机溶剂,得到所述稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体;
所述疏水性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西他赛;
所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白;
所述磷脂为DPPC、卵磷脂、EPC、DPPE和DSPC中的至少一种;
所述的冻干保护剂为蔗糖和葡萄糖中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:该脂质体还包括胆固醇,其中,疏水性抗肿瘤药物、磷脂、白蛋白、胆固醇和冻干保护剂占该脂质体的质量比分别为2~5%、5~25%、 18~40%、0.5~3%、40~70%。
5.根据权利要求1~4任一项所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:所述的血清白蛋白为人血清白蛋白。
6.根据权利要求1~4任一项所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体,其特征在于:所述的磷脂选自卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或二种。
7.权利要求1所述稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其特征在于,该制备过程包括如下步骤:
(1)将疏水性抗肿瘤药物、磷脂加入有机溶剂中,搅拌溶解后作为有机相;
(2)将白蛋白加入到蒸馏水中,搅拌溶解后作为水相;
(3)在0~10℃的低温条件下将水相逐滴加入有机相中,并持续以转速不低于300转/分钟搅拌2h-6h;
(4)上述步骤3)获得的溶液在300~800bar条件下进行高压均质处理3~5次,再通过常温下的旋转蒸发除去液体中的有机溶剂,得到所述稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体。
8.权利要求7所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其特征在:经过步骤4)制成的脂质体进行冷冻干燥,得到表面规整、质地疏松的冻干粉。
9.权利要求7所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中有机溶剂为低沸点的有机溶剂。
10.权利要求7所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中加入处方量的胆固醇。
11.权利要求7所述的稳定型疏水性抗肿瘤药物脂质体的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中加入处方量的冻干保护剂。
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