CN104873469A - 一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，将七叶皂苷钠溶于非极性有机溶剂，然后与卵磷脂、油酸一起加入到注射用油中，搅拌均匀，然后除去非极性有机溶剂，得油相；将甘油、EDTA-2Na溶于注射用水中，得水相；将油相加至水相中，剪切，得初乳；调节初乳pH至5-7，均质，得乳剂；取冻干保护剂加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经微孔滤膜过滤，分装、冻干，即得。本发明制备的冻干乳剂性质稳定，产品复溶性好，复溶后能形成粒径均匀、稳定的乳液，没有发生破乳现象，制剂中七叶皂苷钠A、B组分的含量稳定。

Description

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法。

背景技术

七叶皂苷又称七叶皂苷酸，是从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称，属于三萜皂苷类。七叶皂苷的水溶解度较差，为增加其溶解度，常将其制成钠盐。七叶皂苷主要含有4种成分，我国国家标准按液相色谱出峰前后，依次命名为七叶皂苷A、七叶皂苷B、七叶皂苷C和七叶皂苷D。

七叶皂苷钠具有抗炎、抗水肿等多种功效，可用于脑水肿、创伤等疾病的治疗。由于七叶皂苷钠主要的不良反应为血管刺激性，静脉炎，泌尿道系统的刺激性，目前的采用七叶皂苷钠静脉注射剂临床应用受到了巨大的影响。CN101084911A公开了一种七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其配方为七叶皂苷钠、凝脂、乳化剂、水溶性辅料和冻干稳定剂，制备方法是先将七叶皂苷钠制成内水相，加入含有磷脂、乳化剂的油相中制备初乳，再加入外水相制成w/o/w的乳液，最后冻干，其作用是七叶皂苷钠受水溶性辅料中稳定剂和凝脂的保护，注射入血管后，不直接与血管壁接触，大大减少了刺激作用，增加了临床的耐受性。

但是，由于七叶皂苷不稳定，导致现有的注射用七叶皂苷钠冻干乳剂稳定性较差，尤其是七叶皂苷钠A、B组分的含量偏低，从而影响了疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好，七叶皂苷钠A、B组分含量高的注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法：将0.1-5g七叶皂苷钠溶于10-50ml非极性有机溶剂，然后与2-10g卵磷脂、0.05-0.35g油酸一起加入到50-200ml注射用油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去非极性有机溶剂，得油相；将5-20g甘油、0.01-0.05gEDTA-2Na溶于200-600ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在40-80℃、转速为3000-12000rpm条件下剪切10-60min，得初乳；调节初乳pH至5-7，并在600-1200bar压力下均质5-10次，得乳剂；取25-150g冻干保护剂加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.1-0.5μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

优选地，所述的非极性有机溶剂为四氢呋喃或丙酮。

优选地，所述注射用油为大豆油或橄榄油或茶油。

优选地，所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精的一种或多种组合。

进一步优选地，所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精三种的组合，所述乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精分别占冻干保护剂的重量百分比依次为20-50％、30-60％、10-30％。

优选地，所述冻干包括以下步骤：

1)预冻：将过滤后的溶液置于-25℃保温3小时；

2)一次升华：在真空度低于20Pa，温度为-16℃条件下升华8小时；

3)再干燥：在真空度低于20Pa，温度为55℃再干燥10小时。

本发明的有益效果是：

1)本发明制备的冻干乳剂性质稳定，产品复溶性好，复溶后能形成粒径均匀、稳定的乳液，没有破乳现象发生，制剂中七叶皂苷钠A、B组分的含量高。

2)本发明制备的冻干乳剂在水中复溶后形成o/w型乳液，注射入血管后，七叶皂苷钠不直接与血管壁接触，大大减少了刺激作用，增加了临床的耐受性。

3)生产周期短，成本低。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行详细地说明。

实施例1

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法：将2g七叶皂苷钠溶于20ml丙酮，然后与6g卵磷脂、0.15g油酸一起加入到100ml注射用大豆油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去丙酮，得油相；将12g甘油、0.025g EDTA-2Na溶于400ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在70℃、转速为8000rpm条件下剪切30min，得初乳；调节初乳pH至5，并在800bar压力下均质8次，得乳剂；取80g冻干保护剂(乳糖24g、海藻糖40g、磺丁基醚-β-环糊精16g)加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.22μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

所述冷冻干燥包括以下步骤：

1)预冻：将过滤后的溶液置于-25℃保温3小时；

2)一次升华：在真空度低于20Pa，温度为-16℃条件下升华8小时；

3)再干燥：在真空度低于20Pa，温度为55℃再干燥10小时。

实施例2

一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法：将0.1g七叶皂苷钠溶于10ml四氢呋喃，然后与2g卵磷脂、0.05g油酸一起加入到50ml橄榄油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去四氢呋喃，得油相；将5g甘油、0.01g EDTA-2Na溶于200ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在80℃、转速为3000rpm条件下剪切60min，得初乳；调节初乳pH至6，并在600bar压力下均质10次，得乳剂；取25g冻干保护剂(乳糖12.5g、海藻糖7.5g、磺丁基醚-β-环糊精5g)加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.1μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

实施例3

将5g七叶皂苷钠溶于50ml丙酮，然后与10g卵磷脂、0.35g油酸一起加入到200ml注射用油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去丙酮，得油相；将20g甘油、0.05g EDTA-2Na溶于600ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在40℃、转速为12000rpm条件下剪切10min，得初乳；调节初乳pH至7，并在1200bar压力下均质5次，得乳剂；取150g冻干保护剂(乳糖30g、海藻糖75g、磺丁基醚-β-环糊精45g)加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.5μm滤膜过滤，分装、冻干。

试验例1 pH值对初乳稳定性的影响

按实施例1的方法制备1000ml七叶皂苷钠初乳，将初乳分成5份，分别调节pH值为5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，并将上述不同pH值的七叶皂苷钠初乳样品置于70℃水浴中，于2、4、8小时取样测定七叶皂苷钠A、B的含量，并计算出占投料量的百分比。结果如下：

表1 pH值对七叶皂苷钠含量的影响

试验结果：调节初乳pH值为5.01和5.54时，样品70℃水浴下2、4、8小时后，七叶皂苷钠A、B组分的含量变化较其它几个pH值小，因此将制备的初乳调节pH值为5.0至5.5，有利于提高初乳的稳定性。

试验例2高压均质和灭菌工艺对乳剂中七叶皂苷钠A、B含量的影响

按照实施例1的方法制备一批七叶皂苷钠初乳，调节初乳pH至5.5，高压均质8次后，按照常规的高温灭菌，测高压均质后和灭菌后的七叶皂苷钠A、B组分的含量，同时以未调节pH的初乳为对照，考察高压均质和灭菌工艺对乳剂中七叶皂苷钠A、B含量的影响，结果见表2。

表2高压均质和灭菌工艺对七叶皂苷钠含量的影响

试验结果表明：未调pH的初乳在均质和灭菌后A、B组分的含量下降幅度较大，而调pH的初乳仅在灭菌后的含量有所下降。说明将初乳的pH值调节为5.0至5.5，有利于提高后续工艺的稳定性，同时也说明本品不适合采用高温灭菌。

试验例3冻干保护剂对制剂稳定性的影响

按实施例1的方法进行制备，加入不同的常用冻干保护剂，用量均为80g，检测冻干前和复溶后的平均粒径和七叶皂苷钠A、B组分的含量，结果见表3。

表3冻干保护剂对制剂稳定性的影响

以上结果可以看出，采用不同的冻干保护剂制备的冻干乳剂在冻干前后的粒径范围和分布没有明显改变，冻干品的外观形状、复溶情况也都比较理想，七叶皂苷钠A、B组分的含量也比较稳定，其中乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精的复合冻干保护剂的含量最稳定。

试验例4冷冻干燥工艺参数对制剂稳定性的影响

按实施例1的方法制备乳剂，加入乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精的复合冻干保护剂，微孔滤膜过滤除菌后采用不同的冻干工艺参数进行干燥，检测冻干后七叶皂苷钠A、B组分的含量，工艺参数见表4，检测结果见表5。

表4冻干工艺参数

表5不同冷冻干燥工艺参数对制剂稳定性的影响

	溶解性	组分A含量	组分B含量
				工艺1	在水中溶解较慢	27.62	19.58
工艺2	在水中溶解较慢	27.89	19.46
				工艺3	在水中溶解快	28.17	19.63
工艺4	在水中溶解快	28.74	19.89
				工艺5	在水中溶解快	28.32	19.71

从以上结果可以看出，冷冻干燥的工艺参数对制剂的性状和含量有一定影响，工艺4和5的组分含量最高，而且整个工艺所用时间相对更短，综合评价后，采用在-25℃预冻3小时，-16℃升华8小时，55℃干燥10小时的冻干工艺。

Claims (6)

1.一种注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：将0.1-5g七叶皂苷钠溶于10-50ml非极性有机溶剂，然后与2-10g卵磷脂、0.05-0.35g油酸一起加入到50-200ml注射用油中，搅拌均匀，然后旋转蒸发除去非极性有机溶剂，得油相；将5-20g甘油、0.01-0.05g EDTA-2Na溶于200-600ml注射用水中，得水相；将油相加至水相中，并在40-80℃、转速为3000-12000rpm条件下剪切10-60min，得初乳；调节初乳pH至5-7，并在600-1200bar压力下均质5-10次，得乳剂；取25-150g冻干保护剂加入到均质好的乳剂中，搅拌，直至冻干保护剂完全溶解，然后经0.1-0.5μm滤膜过滤，分装、冻干，即得。

2.如权利要求1所述注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：所述的非极性有机溶剂为四氢呋喃或丙酮。

3.如权利要求1所述注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：所述注射用油为大豆油或橄榄油或茶油。

4.如权利要求1所述注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精的一种或多种组合。

5.如权利要求4所述注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂为乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精三种的组合，所述乳糖、海藻糖和磺丁基醚-β-环糊精分别占冻干保护剂的重量百分比依次为20-50％、30-60％、10-30％。

6.如权利要求1所述注射用七叶皂苷钠冻干乳剂的制备方法，其特征在于：所述冻干包括以下步骤：

1)预冻：将过滤后的溶液置于-25℃保温3小时；

2)一次升华：在真空度低于20Pa，温度为-16℃条件下升华8小时；

3)再干燥：在真空度低于20Pa，温度为55℃再干燥10小时。