CN102626427B

CN102626427B - 一种银杏达莫组合物及其制剂的制备方法

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Publication number: CN102626427B
Application number: CN 201210085484
Authority: CN
Inventors: 张志�; 郑湘临; 李长坤
Original assignee: TONGHUA GUHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TONGHUA GUHONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2032-03-23
Also published as: CN102626427A

Abstract

本发明公开了一种新的银杏达莫组合物及其制剂的制备方法。该银杏达莫药物组合物主要含有以下重量百分比的各成分：银杏总黄酮醇苷25～35％，双嘧达莫10～15％，银杏总内酯10～18％；其中，银杏总内酯由白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例组成。本发明银杏达莫组合物不仅有效成分含量高，而且所含的银杏酚类物质(例如银杏酸)、蛋白质、鞣质、热原物质等杂质量低，由此制备得到的药物制剂，尤其是注射剂，适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性等疾病，疗效显著，临床使用安全。

Description

一种银杏达莫组合物及其制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制剂的制备方法，尤其涉及一种含有银杏总黄酮醇苷、双嘧达莫、银杏总内酯(以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M的总量计)的银杏达莫组合物，由该药物组合物所制备的制剂及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

银杏叶具有改善心脑血管循环，提供记忆力，清除氧自由基，延缓衰老的作用，具有治疗和保健的双重功效。由银杏叶制备的注射液在临床中使用多年，取得了很好的效果。其主要活性成分为银杏总黄酮醇苷和银杏总内酯，银杏总内酯主要包括银杏内酯A、B、C、M和J以及白果内酯等，在银杏内酯A、B和C中以银杏内酯B活性为最高，银杏内酯A与其具有协同作用。而现有技术中的银杏叶注射液仅控制银杏总黄酮的含量，并未控制其中银杏内酯的含量，尤其没有控制白果内酯、银杏内酯A、B、C和M的比例，以及它们与总黄酮醇苷的比例，因此在治疗疾病时难以取得令人满意的疗效。此外，近年来，将银杏叶提取物与双嘧达莫制备成的复方制剂也己陆续上市，例如CN1454596A公开了一种银杏叶提取物与双嘧达莫复方静脉滴注液，其中每50至500毫升静脉滴注液中含有银杏总黄酮4至30毫克，双嘧达莫1.5至15毫克，由于该静脉滴注液中银杏内酯和总黄酮醇苷含量不高，且未控制银杏内酯各成分间的比例，所以该复方制剂难以取得令人满意的疗效，在临床上应用价值不高。同样的问题也存在于CN1176656C公开的银杏叶提取物与双嘧达莫的冻干粉针剂中，由于有效成分含量相对较低，也同样难以取得令人满意的疗效，而且该制剂中杂质(银杏酸、重金属等)等含量没有得到有效控制，所得药物制剂安全性和稳定性均较差，由于杂质含量较高，毒副作用较大，注射时容易发生过敏、注射疼痛等不良反应。

因此，一直需要制备疗效更高、稳定性和安全性更好，毒副作用小的银杏双嘧达莫复方制剂。

发明内容

本发明人经过深入研究，发现不同比例的白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M组合物在治疗疾病时具有不同的效果，尤其是当它们与银杏总黄酮醇苷、双嘧达莫以不同比例配制成组合物后，具有明显不同的治疗效果，并发现一些特定比例的组合物具有令人意想不到突出有益效果，不仅可以大大提高治疗效果，而且其毒副作用也有显著的降低，在此发现的基础上完成了本发明。

本发明所要解决的第一个技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的银杏达莫组合物，该银杏达莫组合物不仅银杏总黄酮醇苷物质含量高，而且双嘧达莫、银杏总内酯(以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M的总量计)的含量也高。

本发明所要解决的第一个技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种银杏达莫组合物，该组合物中含有以下重量百分比的各组分：银杏总黄酮醇苷10～65％，双嘧达莫5～35％，银杏总内酯5～30％；其中，所述的银杏总内酯由白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M按照4～40重量比例组成。

经过优选得出各组分的重量百分比为：银杏总黄酮醇苷25～35％，双嘧达莫10～15％，银杏总内酯10～18％；其中，银杏总内酯由白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例组成。

此外，本发明组合物中杂质银杏酚酸类物质(例如银杏酸)、蛋白质、鞣质、热原物质等含量低18ppm，其疗效比现有的银杏叶提取物和银杏达莫复方制剂具有令人意想不到的显著的提高，而且由于控制其中重金属含量以及其它杂质(银杏酸、蛋白质等)的含量在ppm级水平，本发明组合物的稳定性和安全性大大提高，注射时不会发生注射疼痛和过敏反应，便于临床使用。

本发明中的总黄酮醇苷主要是指槲皮素苷，山奈酚苷和异鼠李素苷，其测定方法按照中国药典2010年版的高效液相色谱法进行。同样，银杏内酯的含量也是按照中国药典2010年版的高效液相色谱法进行的。本发明中的银杏总内酯也叫银杏萜类内酯或银杏内酯、银杏总萜类内酯。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备上述银杏达莫组合物的方法。

本发明所要解决的第二个技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种制备上述银杏达莫组合物的方法，包括：按照以下重量百分比称取各组分：银杏总黄酮醇苷25～35％，双嘧达莫10～15％，银杏总内酯10～18％；其中，银杏总内酯由白果内酯(C₁₅H₁₈O₈)、银杏内酯A(C₂₀H₂₄O₉)、银杏内酯B(C₂₀H₂₄O₁₀)、银杏内酯C(C₂₀H₂₄O₁₁)和银杏内酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例组成，将上述各组分混合均匀即得。

银杏叶提取物按照以下方法制备而成：

1、提取、浓缩：将银杏叶粗丝净料置于提取罐中，用10倍量、8倍量70～80％乙醇浸泡1～2小时后，加热回流提取，时间分别为2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇。

2、水沉：上述药液加入适量纯化水，静置冷藏12小时后用滤纸滤过。

3、吸附分离：将上述滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用纯化水、20％乙醇、60％乙醇进行洗涤，收集60％乙醇的洗脱液，待用。

4、浓缩：将上述收集的洗脱液回收乙醇至无醇味，并浓缩。

5、干燥、粉碎、过筛：将收集后的药膏烘干、粉碎、过筛。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种银杏达莫药物组合物的制剂。

本发明所要解决的第三个技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种银杏达莫药物组合物制剂，由上述银杏达莫组合物与药用载体或稀释剂组成，该药物组合物中含有(以重量计)银杏总黄酮醇苷25～35％，双嘧达莫10～15％，银杏总内酯10～18％；其中，银杏总内酯由白果内酯(C₁₅H₁₈O₈)、银杏内酯A(C₂₀H₂₄O₉)、银杏内酯B(C₂₀H₂₄O₁₀)、银杏内酯C(C₂₀H₂₄O₁₁)和银杏内酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例组成，余量为药用载体或稀释剂。

上述银杏达莫药物组合物的制剂为注射剂。

在上述基础上，本发明人进一步完成了下述发明目的：由上述银杏达莫药物组合物制备的注射剂。

本发明的银杏双嘧达莫注射剂的pH值为4.0～7.0，最优选为4.5～5.5。

本发明涉及一种制备银杏达莫注射剂的方法，包括：向银杏达莫组合物中加入注射用水以及其他辅料，使其中各成分比例达到所述含量，灌装，灭菌制成。

本发明还涉及银杏达莫组合物及其制剂在用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病方面的用途。

本发明银杏达莫组合物不仅总黄酮醇苷和银杏总内酯(银杏总内酯由白果内酯(C₁₅H₁₈O₈)，银杏内酯A，银杏内酯B和银杏内酯C银杏内酯M含量高，而且含有西药双嘧达莫成份；且含杂质低，由此制备得到的注射剂疗效确切，不会引起注射疼痛，也不会引起热原反应。

银杏达莫组合物中白果内酯、银杏内酯A、B、C和M的比例直接影响到临床治疗效果(见表3)，本发明银杏达莫组合物的白果内酯、银杏内酯A、B、C和M的比例范围内，各有效成分的协同作用能发挥到最佳，从而使得本发明银杏叶提取物所制备的注射液与阳性对照药物相比具有更好的临床疗效。

将本发明产品进行稳定性考察，结果经过一年后，本发明产品有效成分未降低，各种检查均符合国家药品标准要求。

将本发明注射液与市售银杏达莫注射液的治疗心血管疾病的疗效进行了对比分析，其结果见表1。试验结果说明，本发明银杏达莫组合物注射液的总体疗效要明显高于市售银杏叶注射液的总体疗效，且未发现明显不良反应，其安全性也明显优于市售银杏叶注射液。

表1本发明银杏达莫组合物注射液与对照样品(市售银杏达莫注射液)

疗效试验结果对比

本发明产品经动物试验，证明对血管无刺激性，也未出现过敏反应。经动物急性毒性试验证明毒性小，非常有利于临床使用。

以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果。

具体实施方式

实施例1：银杏达莫组合物的制备方法

将银杏叶粗丝净料10kg，置于提取罐中，用10倍量、8倍量70～80％乙醇浸泡1～2小时后，加热回流提取，时间分别为2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，再入适量纯化水，静置冷藏12小时后用滤纸滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用纯化水、20％乙醇、60％乙醇进行洗涤，收集60％乙醇的洗脱液，，洗脱液回收乙醇至无醇味，并浓缩，将收集后的药膏烘干、粉碎、过筛。

向上述方法制备的银杏叶提取物中添加一定比例的双嘧达莫。

经检测，本实施例所制备的银杏达莫组合物中各成分的重量百分含量如下：总黄酮醇苷30.2％，双嘧达莫12％，银杏总内酯(以白果内酯、银杏内酯A、B、C、M的总量计)12.4％(白果内酯、银杏内酯A、B、C和M的重量比例为25∶16∶7∶12∶5)。

实施例2：银杏达莫组合物注射液的制备方法

取实施例1的银杏达莫组合物适量，放入搅拌器中，加入注射用水，搅拌溶解，补加注射用水稀释至配置量，用10％柠檬酸钠溶液调节pH值为5.0，过滤，灌装安瓿瓶中，灭菌，即得银杏达莫组合物注射液。

本实施例所制备的注射液各成分含量的检测结果见表2。

实施例3银杏达莫组合物注射液的制备

本实施例所制备的注射液各成分含量的检测结果见表2。

表2本发明注射液各成分含量的检测结果

试验例

本发明银杏达莫组合物注射液的药效学试验

一、试验材料

1、供试样品：

供试样品1：本发明实施例2所制备的银杏达莫注射剂[含银杏总黄酮醇苷55％、双嘧达莫20％、银杏总内酯25％(白果内酯、银杏内酯A、B C和M比例为40∶40∶30∶40∶20)]；

供试样品2：本发明实施例3所制备的银杏达莫注射剂[含银杏总黄酮醇苷27％、双嘧达莫10％、银杏总内酯10.8％(白果内酯、银杏内酯A、B C和M比例为4∶9∶6∶6∶2)]；

2、对照样品：市售银杏达莫注射液。

二、试验内容

1、选取健康的大鼠30只，随机分成6组，对6组大鼠进行麻醉，颈部套一止血带，加压至80-93千帕，减少脑血流量，使之造成大脑缺血症状，注射供试样品1-5和对照样品进行治疗，然后分别对脑电波进行定量分析，结果发现供试样品能显著增强大脑缺血大鼠脑电图各波恢复。该实验说明本发明银杏达莫注射液对减轻大脑缺血造成的损伤有显著作用(结果见表3)。

2、将30只健康大鼠随机分为6组，每组5只。喂食添加胆固醇的饲料以造模。造模成功后，分别用供试样品1-5和对照样品进行治疗，10周后取主动脉行组织形态学和电镜检查，用酶联免疫吸附试验测量可溶性血栓调节蛋白(sTM)水平。结果采用供试样品1-5治疗的大鼠甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平明显低于用对照样品治疗的大鼠甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。对照样品组的血管内膜下有大量单核细胞浸润，但供试样品组明显较少。对照样品组的血管内皮细胞存在明显的崩解现象，而供试样品组损伤轻微。供试样品组sTM小于对照样组。结果表明本发明银杏达莫注射液可以有效降低血脂水平、减轻动脉粥样斑块局部的炎症反应，保护血管内皮细胞而发挥防治动脉粥样硬化的作用(结果见表3)。

表3银杏达莫注射液含白果内酯、银杏内酯A、B、C和M不同比例的动物试验对比

	减轻大脑缺血造成的损伤	动脉粥样硬化的防治和康复
			供试样品1	总有效率88.60％	总有效率81.64％
供试样品2	总有效率92.66％	总有效率94.82％
			对照样品	总有效率55.87％	总有效率62.55％

Claims

1.一种银杏达莫组合物，其特征在于该组合物含有以下重量百分比的各成分：银杏总黄酮醇苷30.2%，双嘧达莫12%，银杏总内酯12.4%；其中，银杏总内酯由白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和银杏内酯M按照25:16:7:12:5的重量比例组成；所述的银杏达莫组合物的制备方法为：将银杏叶粗丝净料10kg，置于提取罐中，用10倍量、8倍量70～80%乙醇浸泡1～2小时后，加热回流提取，时间分别为2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，再入适量纯化水，静置冷藏12小时后用滤纸滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用纯化水、20%乙醇、60%乙醇进行洗涤，收集60%乙醇的洗脱液，洗脱液回收乙醇至无醇味，并浓缩，将收集后的药膏烘干、粉碎、过筛；向上述方法制备的银杏叶提取物中添加上述比例的双嘧达莫。

2.权利要求1所述的银杏达莫药物组合物的制备方法，其特征在于：将银杏叶粗丝净料10kg，置于提取罐中，用10倍量、8倍量70～80%乙醇浸泡1～2小时后，加热回流提取，时间分别为2小时、1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，再入适量纯化水，静置冷藏12小时后用滤纸滤过，滤液加于已处理好的大孔树脂柱上，依次用纯化水、20%乙醇、60%乙醇进行洗涤，收集60%乙醇的洗脱液，洗脱液回收乙醇至无醇味，并浓缩，将收集后的药膏烘干、粉碎、过筛；向上述方法制备的银杏叶提取物中添加上述比例的双嘧达莫。