CN101199480A - 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有镇痛药的复方丙泊酚注射剂及其制备方法，制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0～9.5，该脂肪乳注射剂含有静脉全麻药物丙泊酚、非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药、油溶性稀释剂精制植物油、作为乳化剂的磷脂、作为渗透压调节剂的甘油、作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠、维生素E，制备的脂肪乳剂注射剂，具有麻醉和镇痛双重作用，且具协同作用，可以直接用于病人的麻醉诱导、维持、术后及ICU镇痛，并减低病人注射部位疼痛，同时使用方便、可控的优点。是一种安全有效的复方静脉麻醉药。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及脂肪乳注射剂，特别是一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法。
背景技术
随着医学技术的发展，手术前及手术后，为使病人达到满意的麻醉、肌松、镇静、镇痛效果，临床上一般采用复合麻醉，即将几种麻醉药物或麻醉方法联合使用，利用药物之间的相加或协同作用，使小剂量的麻醉药物发挥较理想的麻醉效应，而减轻以至避免药物对人体的不良影响。这种复合麻醉已成为目前麻醉方法的一种趋势。一般是将几种不同的药物分别通过一定的途径给药，或将几种可配伍的药物在临用前相互配制，然后给药，这样就增加了药品的污染几率。
丙泊酚是一个静脉全麻药，丙泊酚诱导平稳、起效快、苏醒快而且安全，但其镇痛作用较弱，同时会引起注射部位疼痛。为弥补这一不足，在临床上常需与其他的局麻药物，或其他麻醉性镇痛药物、非麻醉性镇痛药联合使用。
丙泊酚与局麻药物联用，如利多卡因、普鲁卡因等，可以阻断神经的传导，减轻或消除注射部位疼痛。
丙泊酚与氯胺酮联用，可增强镇痛效果。氯胺酮具有较强的镇痛效果，起效快，且半衰期短；其缺点是少部分(5％～45％)存在精神症状等不良反应，且随剂量的增加而加重，因而限制了其在临床中的使用。同时丙泊酚对呼吸、循环系统有抑制作用。
丙泊酚与麻醉性镇痛药吗啡及芬太尼类的药物联用，可用于麻醉诱导和维持等。但这种临用前配制的方法，增加了药物的污染几率，药物的量较难控制，间接增加了临床的风险。
盐酸奈福泮是一种苯海拉明的环化类似物，为非麻醉性镇痛药，具有镇痛、肌肉松弛、轻度降温和抗忧郁的作用，无麻醉性，无镇静作用，且不抑制中枢神经系统，可与多种药物复合应用。其镇痛作用不被阿片受体拮抗药纳洛酮对抗，也不与吗啡产生交叉耐药性，对呼吸和循环系统未见抑制作用，与阿片类相比对呼吸、循环系统无作用，也没有耐受和依赖性。通过临床应用发现盐酸奈福泮在镇痛效果上与芬太尼没有明显差异，不良反应明显少于芬太尼，特别是减少了呼吸抑制、皮肤瘙痒和尿潴留的发生，值得在临床上推广应用。
现今还没有合理的、可供临床医师直接使用的复方麻醉药物上市。采用复合麻醉方法，在临床上是可以采用，并能起到较好的麻醉效果。而这种麻醉方式均是将现有的单方制剂分别或相互混合后给药，具有使用不方便的缺点。将镇痛药和麻醉药物在可相互配伍的条件下，制备成较稳定的复方制剂，供临床直接使用，不但可减轻丙泊酚注射引起的注射部位疼痛，而且可用于麻醉诱导、维持及术后镇痛等，与单方的丙泊酚注射剂交替使用，可使病人的生理状态达到手术或手术后镇痛的需要。
众所周知，脂肪乳剂是采用一些阴离子型表面活性剂作为乳化剂，如卵磷脂、豆磷脂等，其表面所带的负电荷在形成乳剂时整齐的排列在油相的表面，形成了一种水包油的热力学稳定体系，使乳剂保持相对的稳定性。其他带电荷的离子的加入，会对整个体系的稳定性造成一定的影响。
在丙泊酚注射剂的水相中加入一些药物的盐，会改变整个体系中的电荷，使油滴表面的负电荷受到抑制，减低了负电荷之间的排斥作用，使乳剂的稳定性降低。这种作用可通过测定油滴表面的zeta-电位来评价。当丙泊酚乳剂的zeta-电位降低时，会使油滴之间相互融合成大的油滴，甚至会产生油水分离，即破乳。因此加入少量的药物也许不会对整个体系的稳定性产生大的影响，但当加入较大量的药物时可能会产生较大的影响。
这种对体系的影响也体现在pH值的上，加入的药量相同的条件下，油滴表面的zeta-电位也不同。因此，加药后体系的稳定性可通过调节体系的pH值来改变。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含镇痛药的复方丙泊酚注射剂及制备方法。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂，其特征在于，制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0～9.5，该脂肪乳注射剂每100ml含有下列有效成分：
静脉全麻药物丙泊酚：用量为100mg～10000mg；
非麻醉性镇痛药：用量为5mg～250mg；
油溶性稀释剂精制植物油：用量为注射剂总量的0.1％～30％；
作为乳化剂的磷脂：用量为注射剂总量的5％～20％；
作为渗透压调节剂的甘油：用量为注射剂总量的15％～30％；
作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠：用量为精制植物油总量的30～35％；
维生素E，用量为油酸或油酸钠总量的10％；
所述的非麻醉性镇痛药为：盐酸奈福泮或奈福泮；
或在注射剂中以麻醉性镇痛药替换非麻醉性镇痛药，所述的麻醉性镇痛药为瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬达尼、洛芬太尼或卡芬太尼。
所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量为15μg～20mg，所述的美芬达尼的用量为5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量为5μg～10mg。
上述含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂的制备方法是：其特征在于，该方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸钠溶解丙泊酚、磷脂和维生素E，制成油相，并将非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药溶解于甘油和水中，制成水相；然后采用剪切的方法将油相分散于水相中，形成初乳；最后将得到的初乳均质，至粒径范围在80～300nm，定容至100ml，调节pH 50～9.5，经分装，通氮气，密封，灭菌，即制成脂肪乳注射剂。该含镇痛药的复方丙泊酚复方脂肪乳注射剂，可直接用于临床，包括麻醉诱导、麻醉维持、术后及ICU镇痛等。
附图说明
图1是本发明的制备工艺流程图；
以下结合附图和发明人给出的实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
一、处方及工艺
本发明参照申请人的“丙泊酚注射剂”处方和工艺，将其改进为含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂。其处方、原料、制备工艺及各辅料在处方中的作用详述如下。
1、处方组成及各成分在处方中的作用
| 丙泊酚 | 1.0g | 主药 |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g | 乳化剂 |
| 精制大豆油 | 10g | 分散稀释剂 |
| 甘油 | 22.5g | 渗透压调节剂 |
| 油酸或油酸钠 | 3.0g | 乳化及稳定剂 |
| 维生素E | 0.3g | 抗氧剂 |
| 盐酸奈福泮 | 5～250mg | 主药 |
| 或瑞芬太尼 | 0.25～10mg | 主药 |
| 或舒芬太尼 | 0.015～20mg | 主药 |
| 或美芬达尼 | 0.005～10mg | 主药 |
| 或洛芬太尼 | 0.005～10mg | 主药 |
| 或卡芬太尼 | 0.005～10mg | 主药 |
| 盐酸或氢氧化钠或油酸钠 | 适量 | pH调节剂 |
| 注射用水 | 适量 | 溶剂 |
共制成100ml
2、制备工艺
(1)油相的制备
取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E，加入到大豆油中，制成油相溶液，于50℃的水浴中加热搅拌溶解，放凉备用。
(2)水相的制备
取处方量的甘油，盐酸奈福泮、或瑞芬太尼、或舒芬太尼、或美芬达尼、或洛芬太尼、或卡芬太尼的盐加入到750ml的水中，60℃水浴中加热搅拌溶解，制成水相溶液，放凉备用。
(3)初乳的制备
将上述(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切边加入上述步骤(1)制备的油相溶液，加完后，以3000转/min的转速剪切15分钟，形成初乳溶液。
(4)均质
将上述(3)制备的形成初乳溶液经高压均质机均质3～5次，压力为50MPa，至粒径范围在80nm～300nm，定容至100ml，调节pH5.0～9.5。
(5)灌封
将上述(4)制得的溶液分装，通氮气，密封。
(6)灭菌
将上述(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检
将上述(6)制得的产品进行检漏、灯检，即得成品。
二、脂肪乳制剂的稳定性实验
上述含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂，其体系本身为一热力学稳定体系，若在其中添加其他带电荷的物质或药物，会降低其油滴表面的电荷，减弱油滴之间的排斥作用，使油滴相互融合，甚至破乳，即影响整个体系的稳定性。这种作用可通过测定油滴的zeta电位来考察，调节体系的pH值在合适的范围，可对抗加入的物质或药物对油滴的zeta电位的影响，从而增强或维持体系的稳定性。
实验1：丙泊酚脂肪乳注射剂中加入不同量的盐酸奈福泮后zeta电位的变化
由于含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂中的油滴的zeta电位的不同，会直接影响到乳液的稳定性。因此研究了在10ml的丙泊酚脂肪乳注射剂(20ml:200mg)中，加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg盐酸奈福泮后，制备成的复方丙泊酚脂肪乳注射液的zeta电位及pH值的变化。
10ml的丙泊酚脂肪乳注射剂(20ml:200mg)中，加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg盐酸奈福泮后，充分振摇。使用Nano ZS型纳米粒度仪测定其zeta电位和粒径，同时使用精密pH计测定pH值。结果如下。
表1.丙泊酚脂肪乳注射剂中加入盐酸奈福泮后zeta电位、pH值和粒径
| 加入量(mg) | 0 | 2.5 | 5.0 | 10.2 | 15.1 | 29.9 | 37.3 |
| pH值 | 7.78 | 6.56 | 6.09 | 5.75 | 5.58 | 5.28 | 5.20 |
| zeta电位(mV) | -50.4 | -35.1 | -23.5 | -8.33 | -1.45 | 9.28 | 9.60 |
| 平均粒径(nm) | 271 | 217 | 262 | 266 | 258 | 262 | 265 |
实验2：丙泊酚脂肪乳注射剂中加入不同量的盐酸奈福泮，调节pH值6.5～7.0后zeta电位的变化
将上述测试实验1中制备的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂是一种复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂，用氢氧化钠溶液调节pH为6.5～7.0后，测定其zeta电位和平均粒径的变化。结果如下。
表2：丙泊酚脂肪乳注射剂中加入盐酸奈福泮并调节pH值为6.5～7.0后zeta电位和粒径
| 加入量(mg) | 0 | 2.5 | 5.0 | 10.0 | 15.0 | 30.0 | 37.5 |
| pH值 | / | / | 6.65 | 6.82 | 6.67 | 6.66 | 6.77 |
| zeta电位(mV) | / | / | -29.4 | -28.3 | -19.3 | -13.3 | -12.5 |
| 平均粒径(nm) | / | / | 265 | 265 | 264 | 262 | 258 |
上述实验的测定结果表明，含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为7.78，平均粒径为271nm，zeta电位约为-50mv，体系处于相对稳定的状态；加入盐酸奈福泮后对体系粒径基本无影响，但对zeta-电位有较大的影响，其影响与加入的量有关，加入量愈大，zeta-电位下降愈大，体系的稳定性降低。经对加入盐酸奈福泮后pH低于6.5溶液的pH值进行调节(6.5～7.0)，其zeta电位略有上升，即体系的稳定性有增强趋势。
结果：加入不同量的药物，会影响整个体系的zeta电位和pH值的变化，从而影响体系的稳定性。这种作用可通过控制药物的加量和体系的pH值来减轻。
三、制备实施例
实施例1：复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂的制备
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 精制大豆油 | 10g |
| 甘油 | 22.5g |
| 油酸或油酸钠 | 3.0g |
| 维生素E | 0.3g |
| 盐酸奈福泮 | 0.1g |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
共制成100ml
(1)油相的制备 取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E，加入到处方量的大豆油中，制成油相溶液，于50℃的水浴中加热搅拌溶解，放凉备用。
(2)水相的制备 取处方量的甘油、盐酸奈福泮加入到75ml的水中，制成水相溶液，60℃水浴中加热搅拌溶解，放凉备用。
(3)初乳的制备 将上述步骤(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切边加入上述步骤(1)制备的油相溶液，加完后，以3000转/min的转速剪切15分钟，形成初乳溶液。
(4)均质 将上述步骤(3)制备的初乳溶液经高压均质机均质3～5次，压力为50MPa，至粒径范围在80～300nm，定容至100ml，调节pH 6.5～7.0。
(5)灌封 将上述步骤(4)制得的溶液分装，通氮气，密封。
(6)灭菌 将上述步骤(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检 将上述步骤(6)制得的产品进行检漏、灯检，即得成品。
实施例2：复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂的制备
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 精制大豆油 | 10g |
| 甘油 | 22.5g |
| 油酸或油酸钠 | 3.0g |
| 维生素E | 0.3g |
| 盐酸瑞芬太尼 | 0.01g |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
共制成100ml
(1)油相的制备 取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E，加入到处方量的大豆油中，于50℃的水浴中加热搅拌溶解，制成油相溶液，放凉备用。
(2)水相的制备 取处方量的甘油、盐酸瑞芬太尼加入到75ml的水中，制成水相溶液，60℃水浴中加热搅拌溶解，放凉备用。
(3)初乳的制备 将上述(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切，边加入上述步骤(1)制备的油相溶液，加完后，以3000转/min的转速剪切15分钟，形成初乳溶液。
(4)均质 将上述步骤(3)制备的初乳溶液经高压均质机均质3～5次，压力为50MPa，至粒径范围在80～300nm，定容至100ml，调节pH 6.5～7.0。
(5)灌封 将上述步骤(4)制得的溶液分装，通氮气，密封。
(6)灭菌 将上述步骤(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检 将上述步骤(6)制得的产品进行检漏、灯检，即得成品。
实施例3：复方丙泊酚-美芬达尼脂肪乳注射剂的制备
本实施例与实施例1制备方法相同，所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量美芬达尼即可。
实施例4：复方丙泊酚-洛芬太尼脂肪乳注射剂的制备
本实施例与实施例1制备方法相同，所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的洛芬太尼即可。
实施例5：复方丙泊酚-卡芬太尼注射剂的制备
本实施例与实施例4制备方法相同，所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的卡芬太尼即可。
实施例6：复方丙泊酚-舒芬太尼注射剂的制备
本实施例与实施例4制备方法相同，所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的舒芬太尼即可。
上述实施例还可以穷尽列举，如瑞芬太尼的用量为0.25mg～10mg之间，舒芬太尼的用量为15μg～20mg之间，美芬达尼的用量为5μg～10mg之间、洛芬太尼的用量为5μg～10mg之间，卡芬太尼的用量为5μg～10mg之间，均可以制备合格的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂。
四、药效学验证
以下以制备实施例1和2的脂肪乳注射剂进行药效学验证。
1、复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂麻醉镇痛作用观察
实验材料 ①药物：丙泊酚注射剂(20ml:200mg)，西安力邦制药有限公司生产；盐酸奈福泮脂肪乳注射剂，白色粉末，批号N060301，由安徽万和制药有限公司生产；复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂(上述制备试验1中方法制备)。②动物：ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
实验方法与结果 小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。第一组为阴性对照组，静脉注射生理盐水20ml/kg；第二组为丙泊酚组，静脉注射丙泊酚注射剂22.5mg/kg(10mg/ml，2.25ml/kg)(相当于人用高剂量的等效剂量)；第三组为盐酸奈福泮组，静脉注射盐酸奈福泮注射剂2.6mg/kg(0.2mg/ml，13ml/kg)(相当于人用剂量的等效剂量)；第四组为复方丙泊酚-盐酸奈福泮注射剂组(上述制备试验1中方法制备)，静脉注射(相当于丙泊酚22.5mg/kg和盐酸奈福泮2.6mg/kg)。静脉注射给药后，立即记录翻正反射消失时间和痛觉消失时间(用鳄鱼夹夹小鼠尾巴根部，观察疼痛反应)，然后每30秒观察翻正反射和痛觉是否存在，记录翻正反射恢复时间和痛觉恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间；给药后到痛觉消失的时间为镇痛起效时间，痛觉消失到痛觉恢复的时间为镇痛持续时间。以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱，以镇痛起效时间和镇痛持续时间表示镇痛作用的强弱。结果见表1和表2。
表1.复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂麻醉效应的相互作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 麻醉诱导时间(min) | 麻醉持续时间(min) | 麻醉持续时间延长率(％) |
| 第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第二组 | 22.5 | 10 | 0.00±0.00 | 4.61±1.23 | |
| 第三组 | 2.6 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第四组 | 22.5+2.6 | 9 | 0.00±0.00 | 6.67±2.25* | 44.69 |
注：①与丙泊酚组比较，*p＜0.05；②复方丙泊酚-盐酸奈福泮注射剂组注射后有1只小鼠死亡。
表2.复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂镇痛效应的相互作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 镇痛起效时间(min) | 镇痛持续时间(min) | 镇痛持续时间延长率(％) |
| 第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第二组 | 22.5 | 10 | 0.00±0.00 | 1.56±0.39 | |
| 第三组 | 2.6 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第四组 | 22.5+2.6 | 9 | 0.00±0.00 | 4.49±2.08** | 187.82 |
注：与丙泊酚组比较，**p＜0.01。
结论：在本实验条件和剂量下，本发明的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂具有麻醉和镇痛作用，盐酸奈福泮脂肪乳注射剂未观察到明显的麻醉镇痛作用；而复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂可使丙泊酚的麻醉、镇痛作用明显加强，使盐酸奈福泮的镇痛作用起效时间提前。
2、复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂的麻醉镇痛作用观察
实验材料 ①药物：丙泊酚注射剂(20ml:200mg)，西安力邦制药有限公司生产；注射用盐酸瑞芬太尼(冻干粉，1mg)，生理盐水溶解，宜昌人福药业有限责任公司生产；复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂(上述制备试验1中方法制备)。②动物：ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
实验方法与结果 小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。第一组为阴性对照组，静脉注射生理盐水20ml/kg；第二组为丙泊酚组，静脉注射丙泊酚注射剂22.5mg/kg(10mg/ml，2.25ml/kg)(相当于人用高剂量“2.5mg/kg”的等效剂量)；第三组为盐酸瑞芬太尼组，静脉注射注射用盐酸瑞芬太尼9μg/kg(0.9μg/ml，10ml/kg)(相当于人用剂量“1μg/kg”的等效剂量)；第四组为复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂组(上述制备试验实施例2中方法制备)，静脉注射(相当于丙泊酚22.5mg/kg和盐酸瑞芬太尼9μg/kg)。静脉注射给药后，立即记录翻正反射消失时间和痛觉消失时间(用鳄鱼夹夹小鼠尾巴根部，观察疼痛反应)，然后每30秒观察翻正反射和痛觉是否存在，记录翻正反射恢复时间和痛觉恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间；给药后到痛觉消失的时间为镇痛起效时间，痛觉消失到痛觉恢复的时间为镇痛持续时间。以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱，以镇痛起效时间和镇痛持续时间表示镇痛作用的强弱。结果见表3和表4。
表3.复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂麻醉效应的相互作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 麻醉诱导时间(min) | 麻醉持续时间(min) | 麻醉持续时间延长率(％) |
| 第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第二组 | 22.5 | 8 | 0.00±0.00 | 3.73±0.67 | |
| 第三组 | 9×10-3 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第四组 | 22.5+9×10-3 | 10 | 0.00±0.00 | 4.59±0.80* | 23.1 |
注：①与丙泊酚组比较，*p＜0.05；②丙泊酚注射剂组有2只静脉注射失败，故该组动物数为8只。
表4.复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂镇痛效应的相互作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 镇痛起效时间(min) | 镇痛持续时间(min) | 镇痛持续时间延长率(％) |
| 第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
| 第二组 | 22.5 | 8 | 0.00±0.00 | 2.21±0.68 | |
| 第三组 | 9×10-3 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 |
| 第四组 | 22.5+9×10-3 | 10 | 0.00±0.00 | 4.19±0.87** | 89.6 |
注：与丙泊酚组比较，**p＜0.01。
结论 在本实验条件和剂量下，本发明的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂具有麻醉和镇痛作用，注射用盐酸瑞芬太尼未观察到明显的麻醉镇痛作用。而复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼注射剂可使丙泊酚注射剂的麻醉、镇痛作用加强，使瑞芬太尼的镇痛作用起效时间提前。
Claims (8)
1.一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂，其特征在于，制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0～9.5，该脂肪乳注射剂每100ml含有下列有效成分：
静脉全麻药物丙泊酚：用量为100mg～10000mg；
非麻醉性镇痛药：用量为5mg～250mg；所述的非麻醉性镇痛药为：盐酸奈福泮或奈福泮；
油溶性稀释剂精制植物油：用量为注射剂总量的0.1％～30％；
作为乳化剂的磷脂：用量为注射剂总量的5％～20％；
作为渗透压调节剂的甘油：用量为注射剂总量的15％～30％；
作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠：用量为精制植物油总量的30～35％；
维生素E，用量为油酸或油酸钠总量的10％；
或在注射剂中以麻醉性镇痛药替换非麻醉性镇痛药，所述的麻醉性镇痛药为瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬达尼、洛芬太尼或卡芬太尼。
2.如权利要求1所述的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的作为油溶性稀释剂精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油。
3.如权利要求1所述的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的作为乳化剂的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成的磷脂。
4.如权利要求1所述的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的盐酸奈福泮用量为5mg～250mg，所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量为15μg～20mg，所述的美芬达尼的用量为5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量为5μg～10mg。
5.权利要求1所述的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂的制备方法，其特征在于，该方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸钠溶解丙泊酚、磷脂和维生素E，制成油相，并将非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药溶解于甘油和水中，制成水相；然后采用剪切的方法将油相分散于水相中，形成初乳；最后将得到的初乳均质，至粒径范围在80～300nm，定容至100ml，调节pH 5.0～9.5，经分装，通氮气，密封，灭菌，即制成脂肪乳注射剂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的作为油溶性稀释剂精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的作为乳化剂的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成的磷脂。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的盐酸奈福泮用量为5mg～250mg，所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg～10mg，所述的舒芬太尼的用量为15μg～20mg，所述的美芬达尼的用量为5μg～10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg～10mg，所述的卡芬太尼的用量为5μg～10mg。
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