CN112156072A - 一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂。本发明所述的载药脂肪乳,主要由以下成分组成:脂溶性药物或其衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂,其中,表面活性剂与动/植物油的用量比小于8%。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂。
背景技术
载药注射乳是近年来发展较快的一种新型药物制剂,主要应用于静脉注射[1]。自1962年静脉注射脂肪乳Intralipid成功上市以来[2],作为一种安全的能量补充剂,营养型静脉注射乳得到广泛应用。随着乳剂制备技术的不断发展以及临床治疗的迫切需求,在营养型静脉注射乳广泛使用的基础上,脂肪乳作为一种静脉递送药物的载体逐步发展起来。载药脂肪乳制剂主要是由油相、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗剂、注射用水等通过乳化作用制成稳定的水包油型(O/W)乳剂[3],其具备以下优点:对静脉无刺激性,粒径小且分布均匀,容易被人体吸收利用;将药物包裹于内相或者嵌合在界面膜中具有靶向作用,可降低其毒副作用,药物包封率高,稳定性好;载药量高,保证药物疗效[4]。鉴于脂肪乳作为药物载体无可比拟的优势,近年来,制药企业已成功开发并上市多种脂溶性药物脂肪乳制剂上市,如丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、前列腺素E1脂肪乳注射液、氟比洛芬酯脂肪乳注射液、依托咪酯注射液、丁酸氯维地平注射液、棕榈酸地塞米松脂肪乳注射液等。
随着载药脂肪乳制剂在临床上的广泛使用,其脂质载体产生的一系列不良反应也逐渐受到广大医生和相关研究人员的关注,如血浆脂代谢紊乱、高脂血症、肝脏脂肪病变、脂肪栓塞等[5],其中高磷脂血症越来越成为外科医生关注的重点。以在临床上广泛使用的丙泊酚脂肪乳为例,在长时间凭借静脉麻醉的手术中,维持足够的麻醉深度需要较大剂量的丙泊酚,其脂质载体随之进入血液循环,长时间输注脂肪乳剂超过肝脏代谢能力,就会发生高脂血症,这些问题在儿童及老年人群中更为显著。为解决围术期脂质载体的大量输注导致的高脂血症,经研究,此专利发明人在载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和动/植物油配比,使磷脂/油相小于8%,以加快油脂在人体内的代谢,同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性,制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构,更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人,便于临床治疗中广泛使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载药脂肪乳。该脂肪乳具有加快药物吸收和脂质代谢的功效,可以使药物在体内达峰时间更快,脂质代谢迅速。
本发明所述的载药脂肪乳,主要由以下成分组成:脂溶性药物或其衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂,
其中,表面活性剂与动/植物油的用量比小于8%。
经筛选,表面活性剂与动/植物油的用量比6%为最优选。
本发明所述的载药脂肪乳,主要成分的用量配比如下:
脂溶性药物或其衍生物的用量为0.1-10.0wt%,
动/植物油的用量为5.0%-30.0wt%,
表面活性剂的用量为0.2%-2.0wt%,
稳定剂的用量为0-3.0wt%,
抗氧剂的用量为0-2.0wt%,
等渗剂的用量为0-3.0wt%,
金属离子络合剂的用量为0-0.05%,
助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。
其中,脂溶性药物或其衍生物选自:丙泊酚、前列腺素E1、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、依托咪酯、两性霉素B、棕榈酸地塞米松、或其脂溶性衍生物。
其中,动/植物油为:大豆油、中链甘油三酸酯、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知动/植物油的一种;
其中,表面活性剂为卵磷脂;稳定剂为:油酸、油酸钾盐、油酸钠盐;助乳化剂为胆固醇;
其中,抗氧剂为维生素E,
其中,等渗剂为甘油,
其中,金属离子络合剂为:EDTA或其它阳离子络合剂。
其中,卵磷脂为:蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。
优选的,本发明所述的载药脂肪乳,由以下成分组成:
进一步优选的之一,本发明所述的载药脂肪乳,由以下成分组成:
进一步优选的之一,本发明所述的载药脂肪乳,由以下成分组成:
最优选的之一,本发明所述的载药脂肪乳,由以下成分组成:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇(注射用) | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
最优选的之一,本发明所述的载药脂肪乳,由以下成分组成:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 50.0g |
中链甘油三酸酯 | 50.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇(注射用) | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
本发明的另一个目的在于提供载药脂肪乳的制备方法。
本发明所述的制备方法,包括以下步骤:
取注射用油,加入表面活性剂、稳定剂、助乳化剂,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌充分溶解,然后加入脂溶性药物或其衍生物和抗氧剂,溶解混匀;另取适量注射用水,加入甘油,金属离子络合剂,在氮气保护的条件下,含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml,高压均质机均质,调节pH 7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。
本发明的载药脂肪乳相对于现有的载药脂肪乳,具有哪些有益效果:
相比市售载药脂肪乳制剂,本发明人在此载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制动/植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8%以内,以加快油脂在人体内的代谢,同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性,制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构,更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人,便于临床治疗中广泛使用。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为本发明的限制。
通过动物实验证明,在载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8%以下可以使药物在体内达峰时间更快,脂质代谢迅速;脂溶性药物及其脂溶性衍生物在0.1%-10%重量比范围内的任一用量都可以制成稳定的最终药物制剂产品。虽然原则上药物的含量在0.1%以下也可以制成稳定的脂肪乳制剂,但是其药物浓度达不到有效的药用浓度,无临床意义,故不在实施例中考察。同理主要药物10%以上的浓度太高,临床使用中很难控制给药的精确度,会给患者带来危险,不进行考察。
一、不同脂溶性药物含量的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法制备实施例(仅以丙泊酚、地塞米松棕榈酸酯、丁酸氯维地平为例,其他脂溶性药物衍生物的实验结果基本类同)
实施例1低含量丙泊酚脂肪乳制剂
处方
取大豆油100g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入1.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA0.5g。在氮气保护的条件下,含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例2高含量丙泊酚脂肪乳制剂
处方:
丙泊酚 | 100.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 6.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入100.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例3丙泊酚脂肪乳制剂
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇(注射用) | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例4低含量地塞米松棕榈酸酯制剂
处方
取大豆油100g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入1.0g地塞米松棕榈酸酯和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有地塞米松棕榈酸酯的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例5高含量地塞米松棕榈酸酯制剂
处方
地塞米松棕榈酸酯 | 30.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 6.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入30.0g地塞米松棕榈酸酯和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA0.5g。在氮气保护的条件下,含有地塞米松棕榈酸酯的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例6低含量丁酸氯维地平脂肪乳制剂
处方
丁酸氯维地平 | 1.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入1.0g丁酸氯维地平和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有丁酸氯维地平的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例7高含量丁酸氯维地平脂肪乳制剂
处方
丁酸氯维地平 | 30.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 6.0g |
维生素E(注射用) | 10ml |
甘油 | 25g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入30.0g丁酸氯维地平和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有丁酸氯维地平的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至平均粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
二、不同配比植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
实施例8最低含量植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法(仅以大豆油作为实施例)
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 50.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇(注射用) | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油50.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例9最高含量植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法(仅以大豆油作为实施例)
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 300.0g |
卵磷脂(注射用) | 12.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 12.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油300.0g,加入12.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、12.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25g,EDTA0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例10 50%大豆油和50%中链甘油三酸酯制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
取大豆油50.0g和中链甘油三酸酯50.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
三、不同配比胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
实施例11最低含量胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 8.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 2.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入8.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、2.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例12最高含量胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 15.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 12.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入15.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、12.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25g.0,EDTA0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
四、不同配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
实施例13最低配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方:
取大豆油100.0g,加入3.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10g丙泊酚和10ml维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH 7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例14最高配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 12.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 6.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入12.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
五、不同配比油酸或油酸钠含量制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
实施例15不加入油酸钠制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
胆固醇 | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例16最高配比油酸钠制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 12.0g |
胆固醇 | 3.0g |
维生素E(注射用) | 10.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、12.0g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
六、不同配比维生素E含量制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
实施例17不加入维生素E制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解混匀,然后加入10.0g丙泊酚溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
实施例18最高配比维生素E制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的制备方法
处方:
丙泊酚 | 10.0g |
大豆油(注射用) | 100.0g |
卵磷脂(注射用) | 6.0g |
油酸钠 | 0.3g |
胆固醇 | 3.0g |
维生素E(注射用) | 20.0g |
甘油 | 25.0g |
EDTA | 0.5g |
注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g,加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解,然后加入10.0g丙泊酚和20.0g维生素E,溶解混匀。另取注射用水800ml,加入甘油25.0g,EDTA 0.5g。在氮气保护的条件下,含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次,均质压力大约为100MPa,至粒径范围在150nm-300nm,调节pH7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。121±1℃旋转灭菌15min,灯检合格后,包装,在25℃以下贮藏。
试验例1、
七、一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳的动物实验研究
7.1以一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂为例考察药物达峰时间及半衰期
采用LC-MS/MS,以西安力邦制药生产的丙泊酚乳状注射液为对照制剂,同时测定一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳受试制剂,进行二者药代动力学参数比较。
7.1.1材料与仪器
丙泊酚乳状注射液由西安力邦制药有限公司生产。一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂,制剂配方为实施例3,为本发明最优选配方,由西安力邦制药有限公司实验中心提供。肝素钠,由上海懋康生物科技有限公司生产。高效液相色谱仪,安捷伦公司生产。GL-18B台式高速离心机,由上海医疗器械集团有限公司生产。AL104电子天平,由梅特勒-托利多仪器有限公司生产。
7.1.2动物
SPF级SD大鼠,体重120-250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.1.3给药方案与血样采集
7.1.3.1样品准备
样品分为给药组和对照组,给药组为实验室制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂,制剂配方为实施例3,其载药量为10mg/L,卵磷脂与油相之比小于8%;对照组为丙泊酚乳状注射液丙泊酚药物含量同为10mg/L,给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.1.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠,实验前12h禁食不禁水,实验期间自由饮水,实验12h后进食,随机分为给药组低、中、高3个剂量组和对照组,并按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
各组大鼠均尾静脉静脉滴注给药,滴注60min。在滴注开始后1、3、30、60min及滴注结束后1、3、5、15、30、60min时,于颈静脉取血约0.5mL,置于肝素管内。之后将血液样品置于高速离心机,4℃下3000r/min离心10min后移取上清得到血浆样品。取血浆100μL于离心管中,加入1mL乙腈,充分混匀,涡旋萃取1min;10000r/min离心10min后,移取上清,用N2吹干,离心管中未挥发物质用一定体积的流动相溶解,经0.22μm滤膜过滤后进样5μ,分析。
7.1.4数据处理结果
采用药动学软件DAS2.1处理血液浓度数据并进行分析。结果表明,低剂量组达峰时间比对照组快0.3min,中剂量组达峰时间比对照组快0.5min,高剂量组比对照组快0.8min;除低剂量组AUC0-t为对照组的0.96倍外,中剂量组、高剂量组AUC0-t明显大于对照组,分别是对照组的1.5、1.89倍;低剂量组半衰期比对照组短,中剂量组、高剂量组半衰期长于对照组,分别为对照组的2倍,2.69倍;中剂量组、高剂量组MRT分别为4.501±2.751h和6.328±2.091h,比对照组长。低剂量组、中剂量组、高剂量组的CL清除率均低于对照组;具体数据如下表1所示,除低剂量组各项数值和对照组相比无显著差异外,中剂量和高剂量组均具有极显著意义(p<0.01),证明本发明中的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂达峰时间比市售制剂更快,半衰期更长,清除率低,具有明显的缓释效果。
表1:一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂及市售丙泊酚乳状注射液主要药代药动学参数(n=24)
7.2以一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂为例考察脂质代谢情况
通过比较对照制剂和受试制剂对大鼠体内脂质水平的影响,确定受试制剂在加快脂质代谢方面的作用。
7.2.1材料
7.2.2动物
SPF级SD大鼠,体重120-250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.2.3给药方案与血样采集
7.2.3.1样品准备
样品分为正常组、给药组和对照组,给药组为实验室所制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂,制剂配方为实施例3,其载药量为10mg/L,卵磷脂与油相之比小于8%;对照组为丙泊酚乳状注射液丙泊酚药物含量同为10mg/L,给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.2.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠,实验前6h禁食,禁清饮,随机分为正常组、给药组和对照组,其中正常组饲喂基础饲料,给药组和对照组按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
通过尾静脉静脉滴注给药组和对照组,滴注60min。于颈静脉取血约3-5mL,置于含有抗凝剂的真空采血管中,静置1h后离心6min,转速3000r/min,分离上清液检验,测定标本中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白(ApoB)的浓度。
7.2.4试验结果
实验结果表明,相比对照组,给药组血浆中TC值比对照组低49%,TG值比对照组低67%,HDL值比对照组低62%,LDL值比对照组低66%,差异有统计学意义(P<0.05)。数据显示给药组能起到较好的脂质代谢作用,能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
表2:一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂及市售丙泊酚乳状注射液脂质代谢情况
7.3以一种加快药物吸收和脂质代谢的地塞米松棕榈酸酯制剂为例考察药物达峰时间及半衰期
7.3.1材料与仪器
地塞米松棕榈酸酯制剂由日本三菱制药株式会社生产。一种加快药物吸收和脂质代谢的地塞米松棕榈酸酯制剂,由西安力邦制药有限公司实验中心提供。高效液相色谱仪,安捷伦公司生产。GL-18B台式高速离心机,由上海医疗器械集团有限公司生产。AL104电子天平,由梅特勒-托利多仪器有限公司生产。
7.3.2动物
SPF级SD大鼠,体重120-250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.3.3给药方案与血样采集
7.3.3.1样品准备
样品分为给药组和对照组,给药组为实验室所制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的磷脂地塞米松棕榈酸酯,规格:1ml:4mg;对照组为地塞米松棕榈酸酯制剂规格1ml:4mg,卵磷脂与油相之比小于8%。给药剂量拟定为4mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.3.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠,实验前12h禁食不禁水,实验期间自由饮水,实验12h后进食,随机分为给药组低、中、高3个剂量组和对照组,并按照动物体重计算给药剂量(4mg/kg)。
各组大鼠均尾静脉静脉滴注给药,滴注60min。在滴注开始后1、3、30、60min及滴注结束后1、3、5、15、30、60min时,于颈静脉取血约1mL,加入内标标准溶液50μL(1μg/mL)涡旋混匀,再加入5mL乙醚,涡旋3min,于4000r/min离心10min,取上清液于另一离心管中,于30℃水浴中N2流吹干,120μL流动相复溶,16000r/min离心3min,取上清液转移至进样瓶中,进样分析。
7.3.4数据处理结果
采用药动学软件DAS2.1处理血液浓度数据并进行分析。结果表明,除低剂量组外,中剂量组、高剂量组达峰时间分别比对照组达峰时间快1.1h、1.13h;除低剂量组AUC0-8低于对照组外,中剂量组、高剂量组AUC0-t明显大于对照组,分别是对照组的1.25、1.33倍;低剂量组、中剂量组、高剂量组半衰期均长于对照组,分别比对照组长0.23h,0.77h、0.91h;中剂量组、高剂量组MRT分别为3.51±2.13h和5.28±2.01,比对照组长。低剂量组、中剂量组、高剂量组的CL清除率均低于对照组。具体数据如下表3所示,低剂量组各项数值和对照组相比无显著差异,中剂量和高剂量组均具有极显著意义(p<0.01),证明本发明中的一种加快药物吸收和脂质代谢的地塞米松棕榈酸酯制剂达峰时间比市售制剂更快,半衰期更长,清除率低。
7.4以一种加快药物吸收和脂质代谢的地塞米松棕榈酸酯制剂为例考察脂质代谢情况
7.4.1材料
7.4.2动物
SPF级SD大鼠,体重120-250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.4.3给药方案与血样采集
7.4.3.1样品准备
样品分为正常组、给药组和对照组,给药组为实验室所制备的低含量磷脂地塞米松棕榈酸酯制剂,规格:1ml:4mg;对照组为地塞米松棕榈酸酯制剂 规格:1ml:4mg;卵磷脂/油相小于8%(卵磷脂重量/油相体积比)。给药剂量拟定为4mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.4.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠,实验前6h禁食,禁清饮,随机分为正常组、给药组和对照组,其中正常组饲喂基础饲料,给药组和对照组按照动物体重计算给药剂量(4mg/kg)。
通过尾静脉静脉滴注给药组和对照组,滴注60min。于颈静脉取血约3-5mL,置于含有抗凝剂的真空采血管中,静置1h后离心6min,转速3000r/min,分离上清液检验,测定标本中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白(ApoB)的浓度。
7.4.4试验结果
实验结果表明,相比对照组,给药组血浆中TC值比对照组低51%,TG比对照组低75%,HDL值比对照组低70%,LDL值比对照组低70%,差异有统计学意义(P<0.05)。数据显示给药组能起到较好的脂质代谢作用,能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
组别 | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL(mmol/L) | LDL(mmol/L) |
正常组 | 3.25±0.27 | 1.19±0.46 | 0.72±0.05 | 1.58±0.07 |
给药组 | 1.92±0.21 | 0.45±0.19 | 0.51±0.12 | 0.82±0.14 |
对照组 | 3.95±0.23 | 1.77±0.28 | 1.69±0.17 | 2.76±0.42 |
实验结果显示:在不同脂溶性药物脂肪乳(以丙泊酚、地塞米松棕榈酸酯、丁酸氯维地平)处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,使磷脂与油相之比小于8%,同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性。动物实验结果表明,依据该处方制成的丙泊酚脂肪乳制剂、地塞米松棕榈酸酯制剂达峰时间比市售制剂更快,半衰期更长,清除率低,具有明显的缓释效果;在脂质代谢方面,实验数据表明,自制制剂能加快人体内脂质代谢。故该处方不同载药脂肪乳制剂更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人,便于临床治疗中广泛使用。
由于受到篇幅限制,以上实验中仅列举部分实施例的实验,其他实施例也具有相同或者相近的有益效果。
试验例2、筛选实验
通过磷脂和动/植物油的不同配比的脂质代谢实验结果,确定载药脂肪乳配方中磷脂和动/植物油之比小于8%时,脂质代谢最快。
7.5.1材料
实施例3(磷脂和油相之比为6%),实施例11(磷脂和油相之比为8%)、实施例14(磷脂和油相之比为12%)中的丙泊酚脂肪乳制剂均由西安力邦制药有限公司实验中心提供。
7.5.2动物
SPF级SD大鼠,体重120-250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.5.3给药方案与血样采集
7.5.3.1样品准备
样品分为实施例3组、实施例11组和实施例14组,均由西安力邦制药有限公司实验中心制备的不用磷脂和油相配比的丙泊酚脂肪乳制剂,其载药量均为10mg/L。给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.5.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠,实验前6h禁食,禁清饮,随机分为实施例3组、实施例10组和实施例12组,其中正常组饲喂基础饲料,给药组和对照组按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
通过尾静脉静脉滴注给药组和对照组,滴注60min。于颈静脉取血约3-5mL,置于含有抗凝剂的真空采血管中,静置1h后离心6min,转速3000r/min,分离上清液检验,测定标本中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白(ApoB)的浓度。
7.5.4试验结果
筛选实验结果表明,实施例3组血浆中TC值比实施例11组血浆中TC值低30%,比实施例14组血浆中TC值低47%;实施例3组血浆中TG值比实施例11组血浆中TG值低31%,比实施例14组血浆中TG值低60%;实施例3组血浆中HDL值比实施例11组血浆中HDL值低46%,比实施例14组血浆中HDL值低62%;实施例3组血浆中LDL值比实施例11组血浆中LDL值低16%,比实施例14组血浆中LDL值低50%,差异有统计学意义(P<0.05)。数据显示,相比磷脂和油相之比等于8%和大于8%的配方组,磷脂和油相之比小于8%的配方组更能起到很好的脂质代谢作用,更能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
表5:三种不同磷脂和油相配比的丙泊酚脂肪乳制剂脂质代谢情况
实验结果显示:相比磷脂和油相之比等于8%和大于8%的配方组,磷脂和油相之比小于8%的配方组更能起到很好的脂质代谢作用,更能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
由于受到篇幅限制,以上筛选实验中仅列出丙泊酚载药脂肪乳实施例的实验,其他脂溶性药物实施例也具有相同或者相近的有益效果。
参考文献
[1]李晓峰.载药脂肪乳的制备与质量评价[J].华西药学杂志,2019,(3):15.
[2]刘沙,熊非,朱家壁,顾宁.静脉注射用载药脂肪乳的研究近况[J].药学进展,2010,(34):105.
[3]陈涛,惠民权,傅经国,王九成.脂肪乳药物制剂的研究进展.世界最新医学信息文摘,2004,(5):19-22.
[4]仲晨.载药脂肪乳注射液的研究[D].2018,11-12
[5]张乐.2%丙泊酚对长时间手术患者血脂代谢的影响[D].2019,8-9.
Claims (11)
1.一种加快药物吸收和脂质代谢的载药脂肪乳制剂,其特征在于,主要由以下成分组成:脂溶性药物或其衍生物,动/植物油,表面活性剂,稳定剂,助乳化剂,抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂,
其中,表面活性剂与植物油的用量比大于0,小于8%。
2.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂,其特征在于,主要成分的用量配比如下:
脂溶性药物或其衍生物的用量为0.1-10.0wt%,
动/植物油的用量为5.0%-30.0wt%,
表面活性剂的用量为0.2%-2.0wt%,
稳定剂的用量为0-3.0wt%,
抗氧剂的用量为0-2.0wt%,
等渗剂的用量为0-3.0wt%,
金属离子络合剂的用量为0-0.05%,
助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。
3.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂,其特征在于,脂溶性药物或其衍生物选自:丙泊酚、前列腺素E1、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平、依托咪酯、两性霉素B、棕榈酸地塞米松、或其脂溶性衍生物。
4.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂,其特征在于,动/植物油为:大豆油、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知动/植物油的一种;表面活性剂为卵磷脂;稳定剂为:油酸、油酸钾盐、油酸钠盐;助乳化剂为胆固醇;抗氧剂为维生素E;等渗剂为甘油;金属离子络合剂为:EDTA或其它阳离子络合剂。
5.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂,其特征在于,卵磷脂为:蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。
8.根据权利要求1所述的载药脂肪乳制剂,其特征在于,由以下成分制成:
或者
。
11.权利要求1所述的载药脂肪乳制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:取注射用油,加入表面活性剂、稳定剂、助乳化剂,在氮气保护的条件下,加热至70±2℃,搅拌充分溶解,然后加入脂溶性药物或其衍生物和抗氧剂,溶解混匀;另取适量注射用水,加入甘油,金属离子络合剂,在氮气保护的条件下,含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中,制成初乳,并调节总量至1000ml,高压均质机均质,调节pH 7.0-8.0,过滤,分装,通入氮气,密封。
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CN104706574A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
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